WO2022202403A1 - 口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤 - Google Patents
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- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
Definitions
- the present invention relates to an agent for increasing Neisseria mucosa in the oral cavity.
- microorganisms build and live indigenous flora based on complex interactions.
- the composition of the resident flora differs among individuals, and in recent years, the relationship between this individual difference and the health condition of the host has been pointed out and attracted attention.
- the oral cavity like the intestine, is a microbial ecosystem in which a wide variety of bacteria coexist.
- Several types of pathogenic bacteria have been identified for oral infections represented by dental caries and periodontal disease, and these bacteria also live symbiotically in the oral cavity as members of the normal ecosystem. Therefore, it is speculated that interactions with other indigenous bacteria in the environment play a major role in the onset of diseases.
- the goal has been to eliminate pathogenic bacteria that directly cause disease. It is
- Neisseria mucosa is a non-pathogenic indigenous bacteria in the oral cavity along with Neisseria spp. known to exist.
- the present applicant has recently found that Neisseria mucosa cells or cultures thereof suppress the infection of periodontal pathogens to gingival cells and are useful for the prevention or treatment of periodontal disease (Patent document 1).
- Neisseria bacteria possess nitrate reductase and nitrite reductase, and have the ability to reduce nitrate ions (NO 3 ⁇ ) to nitrite ions (NO 2 ⁇ ) and nitric oxide (NO). have been reported (Non-Patent Document 1).
- Nitric oxide is an important compound that exerts effects such as intercellular communication, antibacterial action, biological defense against pathogens, vasodilatory action, muscle contractility, etc. in various parts of the body, especially antibacterial action against periodontal pathogens.
- Non-Patent Documents 2-5 It is also expected to lower blood pressure based on the improvement of blood vessel function, and to improve or improve motor function based on the improvement or enhancement of muscle contractility (Non-Patent Documents 2-5). Therefore, it is useful to increase the intraoral content of Neisseria.
- Non-Patent Document 6 potassium ions have the effect of reducing hypersensitivity of pulpal nerves, and potassium nitrate and the like are known to be effective for hypersensitivity.
- many sugar alcohols have the effect of promoting saliva secretion and tooth remineralization, and erythritol, xylitol, and sorbitol are also reported to have a caries-preventing effect (Non-Patent Document 7).
- Non-Patent Document 7 it has been reported that sugar alcohols such as erythritol have a biofilm formation inhibitory effect (Patent Document 2).
- the effects of potassium nitrate and sugar alcohols on intraoral Neisseria spp. are not known at all.
- Patent Document 1 Japanese Patent Application No. 2020-200517
- Patent Document 2 JP-A-2005-29484
- Non-Patent Document 1 Barth KR et al., Microbiology (2009), 155:4093-4103
- Non-Patent Document 2 Carlstrom M et al., Acta Physiol (Oxf). (2016), 224: e13080
- Non-Patent Document 3 Masaru Shibata, Agriculture and Science Apr. 2019, 1-8
- Non-Patent Document 4 Omar SA et al., J Intern Med.
- Non-Patent Document 5 CJ Backlund et al., J Dent Res 93(11):1089-1094, 2014
- Non-Patent Document 6 Poulsen S et al., Cochrane Database Syst Rev.; (2006): CD001476
- Non-Patent Document 7 Peter de Cock P et al., Int J Dent. (2016), 2016:9868421.
- the present invention relates to the following 1) to 40).
- An agent for increasing Neisseria mucosa in the oral cavity containing, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- An agent for increasing intraoral Neisseria bacteria comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- An oral flora-improving agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a periodontal pathogen infection inhibitor comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a prophylactic or ameliorating agent for periodontal disease comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a nitric oxide increasing agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a hypertensive preventive or ameliorating agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a motor function improving or improving agent containing, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- Non-therapeutic use of a combination of a nitrate-providing compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to prevent or ameliorate hypertension.
- a method for increasing intraoral Neisseria mucosa comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for increasing intraoral Neisseria bacteria comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for improving oral flora comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- a method for inhibiting periodontal pathogen infection comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for preventing or improving periodontal disease comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for increasing nitric oxide comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for preventing or improving hypertension comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for improving or improving motor function comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- the present invention relates to providing a material useful for increasing the content of Neisseria mucosa in the oral cavity.
- the present inventors have found that the content of Neisseria mucosa and the content of Neisseria bacteria in the oral cavity can be increased by combining a nitrate ion-providing compound with a specific sugar alcohol. It was found to be useful for the prevention or treatment of periodontal diseases.
- the content of Neisseria mucosa and the content of Neisseria bacteria in the oral cavity can be increased, it is possible to prevent or treat periodontal disease.
- the supply of nitric oxide it is possible to improve blood vessel function and skeletal muscle contractility, prevent or improve hypertension, and improve or improve motor function.
- the nitrate ion-supplying compound includes compounds capable of producing nitrate ions when in contact with water, and nitrates are preferred.
- Nitrates include, for example, alkali metal nitrates and alkaline earth metal nitrates. Specific examples include sodium nitrate, potassium nitrate, calcium nitrate, etc. Potassium nitrate is preferred.
- Nitrates are preferably of synthetic origin, but may be of natural origin.
- one or more selected from erythritol, xylitol and mannitol can be used as the sugar alcohol.
- the sugar alcohol it is preferable to use at least erythritol from the viewpoint of increasing the content of Neisseria mucosa in the oral cavity.
- Such a nitrate ion-providing compound and sugar alcohol are used in combination. It may also be a kit in which single formulations containing the amount of drug can be used simultaneously or separately at intervals. Preferably, it is in the form of a formulation.
- the ratio of the combination of the nitrate ion-providing compound and the sugar alcohol can be appropriately selected. More preferably 5 parts by mass or more, more preferably 10 parts by mass or more, and preferably 40 parts by mass or less, more preferably 30 parts by mass or less, and more preferably 20 parts by mass or less. Also, it is preferably 2.5 to 40 parts by mass, more preferably 5 to 20 parts by mass, and more preferably 10 to 20 parts by mass.
- dental plaque suspensions containing dental plaque collected from healthy individuals are cultured in a medium containing potassium nitrate and various sugar alcohols (erythritol, xylitol, mannitol) alone or in combination to obtain dental plaque biomass.
- potassium nitrate or various sugar alcohols alone, and when potassium nitrate and sorbitol or maltitol were used in combination, compared to the control group.
- a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol can be an oral Neisseria mucosa increasing agent, an oral Neisseria spp. increasing agent or an oral flora improving agent, It can be used for producing an oral Neisseria mucosa-enhancing agent, an oral Neisseria-spp.
- a combination of a nitrate ion-providing compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol is used to increase oral Neisseria mucosa, increase oral Neisseria spp., or improve oral flora.
- the use may be administration to a human or non-human animal, or use in a specimen derived therefrom, and may be therapeutic or non-therapeutic.
- non-human animals include non-human mammals such as apes, other primates, mice, rats, horses, cows, pigs, sheep, dogs, cats, hamsters, and companion animals.
- Neisseria mucosa is a Gram-negative coccus belonging to the genus Neisseria in the family Neisseria family, and is a non-pathogenic oral resident bacterium.
- the Neisseria genus refers to non-pathogenic oral bacteria belonging to the Neisseria family Neisseria genus, and in addition to Neisseria mucosa, Neisseria sicca, Neisseria flava , Neisseria subflava, Neisseria flavescens, Neisseria elongata, and the like.
- increase in oral Neisseria mucosa means that the content of Neisseria mucosa in the oral cavity is increased by activating the metabolism of at least Neisseria mucosa among oral Neisseria spp. means.
- increase in intraoral Neisseria spp. means an increase in intraoral Neisseria spp.
- oral flora improvement means that the content of oral Neisseria mucosa or oral Neisseria spp. increases, the physiological functions of Neisseria mucosa or oral Neisseria spp. It means that the bacterial flora changes in a direction that is good for the host.
- the content of Neisseria mucosa can be determined, for example, by using the nitrate reductase gene (narG) of Neisseria mucosa as a target gene and measuring the copy number of the gene by real-time PCR, as shown in the examples described later. It can be calculated by determining the ratio to the copy number of the rRNA16S gene in all bacteria.
- the content of Neisseria spp. is determined by measuring the copy number of the gene by real-time PCR using a probe that specifically detects the rRNA16S gene of all Neisseria spp. It can be calculated by finding the ratio of
- Neisseria mucosa is useful for the prevention or treatment of periodontal disease because its bacterial cells or its culture suppresses the infection of periodontal pathogens to gingival cells and suppresses gingival inflammation ( Patent document 1).
- Periodontal pathogens mean bacteria such as Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum that infect periodontal tissue and cause gingivitis and periodontal tissue destruction.
- Neisseria bacteria have the ability to reduce nitrate ions (NO 3 - ) to nitrite ions (NO 2 - ) and nitric oxide (NO) (Non-Patent Document 1)
- nitrate ion-supplying compounds is reduced to nitrite by Neisseria spp. and further converted to nitric oxide including nitric oxide.
- Non-Patent Documents 2, 3, 4 Therefore, the oral Neisseria mucosa-enhancing agent, Neisseria-spp.
- the preventive or ameliorating agent for periodontal disease exerts its effect by suppressing the infection of periodontal pathogens to gingival cells by Neisseria mucosa, so the amount of bactericide used can be suppressed, and it is safer. It can be an expensive formulation.
- nitric oxide means increasing the innate nitric oxide concentration in the body.
- Prevention or amelioration of decreased vascular function caused by nitric oxide deficiency e.g., vascular endothelial dysfunction, arteriosclerosis, etc.
- associated pathologies hypertension, myocardial infarction, cerebral infarction, etc.
- an increase in nitric oxide improves the contractility of skeletal muscles, making it possible to improve or improve motor function.
- Periodontal disease means an inflammatory disease in which inflammation is induced in the gums by bacteria in dental plaque, and includes gingivitis and periodontitis.
- prevention refers to preventing or delaying the onset of a disease or condition in an individual, or reducing an individual's risk of developing a disease or condition.
- improvement means amelioration of a disease, symptom or condition, prevention or delay of worsening of a disease, symptom or condition, or reversal, prevention or delay of progression of a disease or symptom, and the concept of so-called “treatment” is included.
- improvement means that the physical function, etc., from the present time goes in a better direction or in an excellent state.
- the agent for increasing oral Neisseria mucosa the agent for increasing Neisseria spp., the agent for improving oral flora, the agent for preventing or improving periodontal disease, the agent for increasing nitric oxide, the agent for preventing or improving hypertension, and the agent for improving or improving motor function of the present invention.
- the agent itself is for increasing oral Neisseria mucosa, for increasing oral Neisseria spp., for improving oral flora, for preventing or improving periodontal disease, and for increasing nitric oxide.
- foods for the prevention or improvement of hypertension, or for the improvement or improvement of motor function, pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, or oral compositions, and are incorporated in such pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, or oral compositions It can be a material or formulation used as a
- foods include: increase of oral Neisseria mucosa, increase of oral Neisseria spp., improvement of oral flora, suppression of periodontal pathogen infection, prevention or improvement of periodontal disease, increase of nitric oxide, prevention or improvement of hypertension , Foods with the concept of improving or enhancing motor function, etc., and labeled as necessary, foods with function claims, foods for specified health uses, foods for the sick, and supplements.
- the form of oral administration is preferable, and the dosage form is, for example, a liquid agent; Various forms such as capsules containing solid agents, oral sprays, troches and the like are included.
- the forms When used as a food, the forms include beverages such as fruit or vegetable juice drinks, carbonated drinks, tea drinks, milk drinks, fermented milk, fermented fruit juices, fermented vegetable juices, alcoholic beverages, soft drinks, jelly foods, and various other beverages.
- beverages such as fruit or vegetable juice drinks, carbonated drinks, tea drinks, milk drinks, fermented milk, fermented fruit juices, fermented vegetable juices, alcoholic beverages, soft drinks, jelly foods, and various other beverages.
- Various foods such as snacks, baked goods, cakes, chocolate, jam, bread, gum, candy, soups, pickles, and tsukudani, as well as forms similar to those for oral administration (tablets, capsules, syrups, etc.) supplements, etc.
- oral composition examples include mouthwash, mouthwash, toothpaste, toothpaste, toothpaste, oral ointment, gel, tablet, granule, fine granule, gummy jelly, Examples include troches, tablets, capsules, candies, chewing gums, etc., preferably toothpaste, mouthwash, gummy jelly, and troches.
- the pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, and oral compositions contain nitrate ion-providing compounds and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol, and mannitol as other active ingredients, pharmaceuticals, foods, etc. It can be prepared according to a conventional method by appropriately combining with additives used, arbitrary food materials, and the like.
- the contents of the nitrate ion-providing compound and sugar alcohol in the pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, and oral compositions are not particularly limited, and may be appropriately adjusted according to the daily dosage.
- the intake or dosage can be appropriately determined according to various conditions such as patient weight, age, sex, and symptoms. 60 mg or more, preferably 200 mg or more, more preferably 600 mg or more, and 6000 mg or less, preferably 2000 mg or less, more preferably 1000 mg or less of the nitrate ion supplying compound per day.
- the sugar alcohol is 300 mg or more, preferably 1000 mg or more, more preferably 3000 mg or more, and 30000 mg or less, preferably 10000 mg or less, more preferably 5000 mg or less.
- Oral Neisseria mucosa increasing agent of the present invention oral Neisseria spp. increasing agent, oral flora improving agent, periodontal pathogen infection inhibitor, periodontal disease preventing or improving agent, nitric oxide increasing agent, hypertension prevention or
- the agent to improve or improve motor function is preferably applied to humans infected with periodontal pathogens, humans developing gingivitis such as gingivitis or periodontitis, and developing gingivitis. people who want to prevent hypertension, people who want to lower blood pressure, people who want to improve or improve motor function, and the like.
- An agent for increasing intraoral Neisseria bacteria which comprises, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- An oral flora-improving agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a periodontal pathogen infection inhibitor comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a prophylactic or ameliorating agent for periodontal disease comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a nitric oxide increasing agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a hypertensive preventive or ameliorating agent comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a motor function-improving or improving agent containing, as active ingredients, a nitrate ion-providing compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for increasing intraoral Neisseria mucosa containing as active ingredients a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for increasing intraoral Neisseria bacteria containing as active ingredients a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food product for improving oral flora comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for suppressing infection with periodontal pathogens containing as active ingredients a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for preventing or improving periodontal disease containing as active ingredients a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a nitric oxide-increasing food containing, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for preventing or improving hypertension comprising, as active ingredients, a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- a food for improving or improving motor function containing as active ingredients a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol.
- ⁇ 17> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing an oral Neisseria mucosa increasing agent or an oral Neisseria mucosa increasing food.
- ⁇ 18> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing an agent for increasing intraoral Neisseria spp. or a food for increasing intraoral Neisseria spp.
- ⁇ 19> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing an agent for improving oral flora or a food for improving oral flora.
- ⁇ 20> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing a periodontal pathogen infection inhibitor or food for periodontal pathogen infection inhibition.
- ⁇ 23> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing an agent for preventing or improving hypertension or a food for preventing or improving hypertension.
- ⁇ 24> Use of a combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for producing an agent for improving or improving motor function or a food for improving or improving motor function.
- ⁇ 25> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in increasing intraoral Neisseria mucosa.
- ⁇ 26> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in increasing intraoral Neisseria bacteria.
- ⁇ 27> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in improving oral flora.
- ⁇ 28> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in suppressing periodontal pathogen infection.
- ⁇ 29> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in preventing or improving periodontal disease.
- ⁇ 30> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in increasing nitric oxide.
- ⁇ 31> A combination of a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in preventing or improving hypertension.
- ⁇ 32> A combination of a nitrate ion-providing compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol for use in improving or enhancing motor function.
- ⁇ 41> A method for increasing intraoral Neisseria mucosa, comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- ⁇ 42> A method for increasing intraoral Neisseria bacteria, comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- ⁇ 43> A method for improving oral flora comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- a method for suppressing periodontal pathogen infection comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- ⁇ 45> A method for preventing or improving periodontal disease, comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- ⁇ 46> A method for increasing nitric oxide, comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- a method for preventing or improving hypertension comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol in effective amounts to a subject in need thereof.
- a method for improving or improving motor function comprising administering or ingesting a nitrate ion supplying compound and one or more sugar alcohols selected from erythritol, xylitol and mannitol to a subject in need thereof in effective amounts.
- the sugar alcohol is preferably erythritol, erythritol and xylitol, erythritol and mannitol, or erythritol, xylitol and mannitol.
- the nitrate ion supplying compound is preferably a nitrate, more preferably sodium nitrate or potassium nitrate.
- the ratio of the combination of the nitrate ion-providing compound and the sugar alcohol is preferably 2.5 parts by mass or more of the sugar alcohol per 1 part by mass of the nitrate ion-providing compound. It is preferably 5 parts by mass or more, more preferably 10 parts by mass or more, and preferably 40 parts by mass or less, more preferably 30 parts by mass or less, and more preferably 20 parts by mass or less. Also, it is preferably 2.5 to 40 parts by mass, more preferably 5 to 20 parts by mass, and more preferably 10 to 20 parts by mass.
- the intake or dosage of the nitrate ion-providing compound and the sugar alcohol is 60 mg or more, preferably 200 mg or more, more preferably 600 mg or more per adult per day as the nitrate ion-providing compound. is 6000 mg or less, preferably 2000 mg or less, more preferably 2000 mg or less, and the sugar alcohol is 300 mg or more, preferably 1000 mg or more, more preferably 3000 mg or more, and 30000 mg or less, preferably 10000 mg or less, more preferably 5000 mg or less. is.
- the improvement of the oral flora is an increase in the content of intraoral Neisseria mucosa or intraoral Neisseria spp.
- Plaque collection and pretreatment Plaque adhering to the tooth surface was collected from a healthy male in his twenties using a dental scaler. The cells were placed in a 1.5 mL tube and washed twice with PBS(-) by centrifugation at 7,000 g for 2 minutes at room temperature. The plaque-containing pellet was suspended in 300 ⁇ L of CELLBANKER 1Plus (Juji Field), and the prepared plaque suspension was stored at ⁇ 80° C. until use.
- plaque biofilm model by plaque suspension culture Tests of potassium nitrate (Wako), erythritol (Wako), xylitol (Wako), mannitol (Wako), sorbitol (Wako), and maltitol (Wako)
- the plaque suspension was diluted 1000-fold with a compound-dissolved Brain Heart Infusion (BHI) medium (Japan BD) to prepare a culture solution containing bacterial cells.
- BHI Brain Heart Infusion
- Neisseria mucosa and Neisseria bacteria were quantified by real-time PCR using Taqman probes.
- Taqman probes and primers were prepared (Table 1).
- Taqman probes and primers for specifically detecting the rRNA16S gene of all Neisseria species were also prepared (Table 1).
- Taqman probes and primers for detecting the rRNA16S gene of all bacteria were prepared with sequences described in a previous report (Nadkarni, MA, et al. Microbiology (2002) 148, 257-266) (Table 1).
- Table 2 shows the reaction solution composition and reaction conditions for real-time PCR.
- a calibration curve is prepared using a PCR product with a known copy number as a standard, and the copy number of the Neisseria mucosa nitrate reductase gene (narG) and the rRNA16S gene of the Neisseria spp. and the rRNA16S gene of all bacteria are calculated, Neisseria mucosa content rate and Neisseria content rate were calculated by the following formula.
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Abstract
口腔内において、ナイセリア・ムコサの含有率を増加するために有用な素材を提供する。 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
Description
本発明は口腔内におけるナイセリア・ムコサ増加剤に関する。
ヒトの体内では様々な部位において、微生物が複雑な相互作用に基づく常在細菌叢（フローラ）を構築し生息している。常在フローラの構成は個体間で異なり、この個体差と宿主の健康状態との関連が近年数多く指摘され注目を集めている。
口腔も腸内と同様に、多種多数の細菌が共生する一つの微生物生態系である。齲蝕や歯周疾患に代表される口腔感染症については数種の病原性細菌が同定されているが、これらの細菌も通常生態系の一員として口腔に共生している。従って、疾患の発症においてはとりまく他の常在細菌との相互作用が大きな役割を担っているものと推測される。従来、口腔疾患の予防、治療においては、直接疾患を引き起こす病原細菌の除去が目標とされてきたが、病原細菌が繁栄しにくい常在フローラへの誘導も口腔疾患予防におけるアプローチになり得ると考えられている。
口腔も腸内と同様に、多種多数の細菌が共生する一つの微生物生態系である。齲蝕や歯周疾患に代表される口腔感染症については数種の病原性細菌が同定されているが、これらの細菌も通常生態系の一員として口腔に共生している。従って、疾患の発症においてはとりまく他の常在細菌との相互作用が大きな役割を担っているものと推測される。従来、口腔疾患の予防、治療においては、直接疾患を引き起こす病原細菌の除去が目標とされてきたが、病原細菌が繁栄しにくい常在フローラへの誘導も口腔疾患予防におけるアプローチになり得ると考えられている。
ナイセリア・ムコサ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｕｃｏｓａ）は、ナイセリア・シッカ、ナイセリア・フラバ、ナイセリア・サブフラバ、ナイセリア・フラべセンス、ナイセリア・エロンガータ等のナイセリア属菌と共に、口腔内における非病原性の常在菌として、その存在が知られている。本出願人は、最近、ナイセリア・ムコサの菌体又はその培養物が歯周病原菌の歯肉細胞への感染を抑制し、歯周病の予防又は治療に有用であることを見出している（特許文献１）。
また、ナイセリア属菌は、硝酸還元酵素と亜硝酸還元酵素を保有し、硝酸イオン（ＮＯ3 -）を亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）や一酸化窒素（ＮＯ）に還元する能力を有することが報告されている（非特許文献１）。硝酸イオンを経口摂取すると、体内に吸収された硝酸イオンの一部が血中から唾液中に高濃度で移行し、口腔内に常在する硝酸還元細菌により亜硝酸塩に還元された後、胃内や種々の組織において酵素的または非酵素的に、一酸化窒素（ＮＯ）を産生すると考えられている。一酸化窒素は細胞間の情報伝達、抗菌作用、病原体に対する生体防御、血管拡張作用、筋収縮性への効果などを体内各所で発揮している重要な化合物であり、特に歯周病原菌に対する抗菌作用およびその血管機能改善に基づく血圧降下やその筋収縮性の改善又は向上に基づく運動機能の改善、又は向上作用が期待されている（非特許文献２－５）。
よって、ナイセリア属菌の口腔内含有率を増加させることは有用である。
また、ナイセリア属菌は、硝酸還元酵素と亜硝酸還元酵素を保有し、硝酸イオン（ＮＯ3 -）を亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）や一酸化窒素（ＮＯ）に還元する能力を有することが報告されている（非特許文献１）。硝酸イオンを経口摂取すると、体内に吸収された硝酸イオンの一部が血中から唾液中に高濃度で移行し、口腔内に常在する硝酸還元細菌により亜硝酸塩に還元された後、胃内や種々の組織において酵素的または非酵素的に、一酸化窒素（ＮＯ）を産生すると考えられている。一酸化窒素は細胞間の情報伝達、抗菌作用、病原体に対する生体防御、血管拡張作用、筋収縮性への効果などを体内各所で発揮している重要な化合物であり、特に歯周病原菌に対する抗菌作用およびその血管機能改善に基づく血圧降下やその筋収縮性の改善又は向上に基づく運動機能の改善、又は向上作用が期待されている（非特許文献２－５）。
よって、ナイセリア属菌の口腔内含有率を増加させることは有用である。
一方、カリウムイオンは、歯髄神経の過敏性を軽減させる作用を有し、硝酸カリウム等が知覚過敏に有効であることが知られている（非特許文献６）。また、多くの糖アルコールには唾液の分泌や歯の再石灰化を促進する作用があり、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールには、むし歯予防効果があることも報告されている（非特許文献７）。また、エリスリトール等の糖アルコールにはバイオフィルム形成阻害作用があることが報告されている（特許文献２）
しかしながら、硝酸カリウムや糖アルコールの口腔内ナイセリア属菌に対する作用は全く知られていない。
しかしながら、硝酸カリウムや糖アルコールの口腔内ナイセリア属菌に対する作用は全く知られていない。
〔特許文献１〕特願２０２０－２００５１７
〔特許文献２〕特開２００５－２９４８４号公報
〔非特許文献１〕Barth KR et al., Microbiology (2009), 155:4093-4103
〔非特許文献２〕Carlstrom M et al., Acta Physiol (Oxf). (2018), 224:e13080
〔非特許文献３〕柴田勝，農業と科学 2019年04月, 1-8
〔非特許文献４〕Omar SA et al., J Intern Med.(2016), 279:315-336
〔非特許文献５〕C.J. Backlund et al., J Dent Res 93(11):1089-1094, 2014
〔非特許文献６〕Poulsen S et al.,Cochrane Database Syst Rev.;(2006):CD001476
〔非特許文献７〕Peter de Cock P et al.,Int J Dent.(2016), 2016:9868421.
〔特許文献２〕特開２００５－２９４８４号公報
〔非特許文献１〕Barth KR et al., Microbiology (2009), 155:4093-4103
〔非特許文献２〕Carlstrom M et al., Acta Physiol (Oxf). (2018), 224:e13080
〔非特許文献３〕柴田勝，農業と科学 2019年04月, 1-8
〔非特許文献４〕Omar SA et al., J Intern Med.(2016), 279:315-336
〔非特許文献５〕C.J. Backlund et al., J Dent Res 93(11):1089-1094, 2014
〔非特許文献６〕Poulsen S et al.,Cochrane Database Syst Rev.;(2006):CD001476
〔非特許文献７〕Peter de Cock P et al.,Int J Dent.(2016), 2016:9868421.
本発明は、以下の１）～４０）に係るものである。
１）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
２）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加剤。
３）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善剤。
４）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制剤。
５）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善剤。
６）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加剤。
７）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善剤。
８）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上剤。
１）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
２）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加剤。
３）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善剤。
４）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制剤。
５）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善剤。
６）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加剤。
７）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善剤。
８）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上剤。
９）口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１０）口腔内ナイセリア属菌増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１１）口腔菌叢改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１２）歯周病原菌感染抑制剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１３）歯周病の予防又は改善剤品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１４）一酸化窒素増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１５）高血圧予防又は改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１６）運動機能改善又は向上剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１０）口腔内ナイセリア属菌増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１１）口腔菌叢改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１２）歯周病原菌感染抑制剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１３）歯周病の予防又は改善剤品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１４）一酸化窒素増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１５）高血圧予防又は改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１６）運動機能改善又は向上剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
１７）口腔内ナイセリア・ムコサの増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
１８）口腔内ナイセリア属菌の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
１９）口腔菌叢改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２０）歯周病原菌感染抑制に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２１）歯周病の予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２２）一酸化窒素の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２３）高血圧予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２４）運動機能改善又は向上に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
１８）口腔内ナイセリア属菌の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
１９）口腔菌叢改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２０）歯周病原菌感染抑制に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２１）歯周病の予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２２）一酸化窒素の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２３）高血圧予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２４）運動機能改善又は向上に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
２５）口腔内ナイセリア・ムコサを増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２６）口腔内ナイセリア属菌を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２７）口腔菌叢を改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２８）歯周病原菌感染を抑制するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２９）歯周病を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３０）一酸化窒素を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３１）高血圧を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３２）運動機能を改善又は向上するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２６）口腔内ナイセリア属菌を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２７）口腔菌叢を改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２８）歯周病原菌感染を抑制するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
２９）歯周病を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３０）一酸化窒素を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３１）高血圧を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３２）運動機能を改善又は向上するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
３３）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア・ムコサ増加方法。
３４）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア属菌増加方法。
３５）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔菌叢改善方法。
３６）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病原菌感染抑制方法。
３７）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病の予防又は改善方法。
３８）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する一酸化窒素増加方法。
３９）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する高血圧予防又は改善方法。
４０）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する運動機能改善又は向上方法。
３４）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア属菌増加方法。
３５）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔菌叢改善方法。
３６）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病原菌感染抑制方法。
３７）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病の予防又は改善方法。
３８）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する一酸化窒素増加方法。
３９）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する高血圧予防又は改善方法。
４０）硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する運動機能改善又は向上方法。
本発明は、口腔内において、ナイセリア・ムコサの含有率を増加するために有用な素材を提供することに関する。
本発明者らは、硝酸イオン供給化合物と特定の糖アルコールを組み合わせることにより、口腔内におけるナイセリア・ムコサの含有率及びナイセリア属菌の含有率を増加させることができ、一酸化窒素の増加や歯周病の予防又は治療に有用であることを見出した。
本発明によれば、口腔内におけるナイセリア・ムコサの含有率及びナイセリア属菌の含有率を増加できることから、歯周病の予防又は治療が可能となる。また、一酸化窒素の供給を介して血管機能の改善や骨格筋収縮性の向上をし、高血圧の予防又は改善や運動機能改善又は向上が可能となる。
本発明において、硝酸イオン供給化合物としては、水と接触したときに硝酸イオンを生成可能な化合物が挙げられ、硝酸塩が好ましい。硝酸塩としては、例えば、硝酸アルカリ金属塩、硝酸アルカリ土類金属塩が挙げられ、具体例としては、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸カルシウム等を挙げることができ、好ましくは硝酸カリウムである。硝酸塩は合成起源のものが好ましいが、自然起源のものでも構わない。
本発明において、糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上を使用することができる。糖アルコールとしては、口腔内におけるナイセリア・ムコサの含有率増加の観点から、少なくともエリスリトールを用いるのが好ましい。
斯かる硝酸イオン供給化合物と糖アルコールは組み合わせて使用されるが、その態様は、配合剤としてそれぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したものでもよく、またそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるようにしたキットであってもよい。好ましくは、配合剤の形態である。
本発明において、硝酸イオン供給化合物と糖アルコールの組み合わせの割合は、適宜選択することができるが、例えば硝酸イオン供給化合物１質量部に対して、糖アルコールは、好ましくは２．５質量部以上、より好ましくは５質量部以上、より好ましくは１０質量部以上であり、且つ好ましくは４０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、より好ましくは２０質量部以下である。また、好ましくは２．５～４０質量部、より好ましくは５～２０質量部、より好ましくは１０～２０質量部である。
後記実施例に示すように、健常人から採取した歯垢を含む歯垢懸濁液を、硝酸カリウムと各種糖アルコール（エリスリトール、キシリトール、マンニトール）を単独又は組み合わせて含む培地で培養して歯垢バイオフィルムを作製し、ナイセリア・ムコサの含有率とナイセリア属菌の含有率を算出すると、硝酸カリウム又は各種糖アルコール単独、及び硝酸カリウムとソルビトール又はマルチトールとの併用した場合では対照群と比較してナイセリア・ムコサの含有率及びナイセリア属菌の含有率に有意な変化は示さないが、硝酸カリウムとエリスリトール、キシリトール又はマンニトールの併用では、ナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌の含有率が顕著に増加する。
従って、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤となり得、口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤を製造するために使用できる。
また、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、口腔内ナイセリア・ムコサの増加、口腔内ナイセリア属菌の増加又は口腔菌叢改善のために使用できる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物への投与、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物、例えば類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ハムスター、及びコンパニオン動物等が挙げられる。
従って、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤となり得、口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤を製造するために使用できる。
また、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、口腔内ナイセリア・ムコサの増加、口腔内ナイセリア属菌の増加又は口腔菌叢改善のために使用できる。ここで、当該使用は、ヒト若しくは非ヒト動物への投与、又はそれらに由来する検体における使用であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、非ヒト動物としては、非ヒト哺乳動物、例えば類人猿、その他霊長類、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ハムスター、及びコンパニオン動物等が挙げられる。
本発明において、ナイセリア・ムコサ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｕｃｏｓａ）とは、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）科ナイセリア属に属するグラム陰性球菌であり、非病原性の口腔常在菌である。
また、ナイセリア属菌としては、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）科ナイセリア属に属する非病原性の口腔常在菌を指し、ナイセリア・ムコサの他に、ナイセリア・シッカ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｉｃｃａ）、ナイセリア・フラバ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｆｌａｖａ）、ナイセリア・サブフラバ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｕｂｆｌａｖａ）、ナイセリア・フラべセンス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）、ナイセリア・エロンガータ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｅｌｏｎｇａｔａ）等が包含される。
また、ナイセリア属菌としては、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）科ナイセリア属に属する非病原性の口腔常在菌を指し、ナイセリア・ムコサの他に、ナイセリア・シッカ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｉｃｃａ）、ナイセリア・フラバ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｆｌａｖａ）、ナイセリア・サブフラバ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｕｂｆｌａｖａ）、ナイセリア・フラべセンス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）、ナイセリア・エロンガータ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｅｌｏｎｇａｔａ）等が包含される。
本発明において、「口腔内ナイセリア・ムコサの増加」とは、口腔内ナイセリア属菌のうち少なくともナイセリア・ムコサの代謝を活性化する等により、ナイセリア・ムコサの口腔内における含有率が増加することを意味する。また、「口腔内ナイセリア属菌の増加」とは、口腔内ナイセリア属菌が増加することを意味する。
また、「口腔菌叢改善」とは、口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率が増加し、ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌が有する生理機能がより有効に発揮され、口腔細菌叢が宿主にとってよい方向に変動することを指す。
また、「口腔菌叢改善」とは、口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率が増加し、ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌が有する生理機能がより有効に発揮され、口腔細菌叢が宿主にとってよい方向に変動することを指す。
尚、ナイセリア・ムコサの含有率は、例えば、後述する実施例に示すように、ナイセリア・ムコサの硝酸還元酵素遺伝子（ｎａｒＧ）を標的遺伝子として、リアルタイムＰＣＲ法により当該遺伝子のコピー数を測定し、全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子のコピー数との比を求めることにより算出することができる。
また、ナイセリア属菌の含有率は、全ナイセリア属菌種のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を特異的に検出するプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ法により当該遺伝子のコピー数を測定し、全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子のコピー数との比を求めることにより算出することができる。
また、ナイセリア属菌の含有率は、全ナイセリア属菌種のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を特異的に検出するプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ法により当該遺伝子のコピー数を測定し、全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子のコピー数との比を求めることにより算出することができる。
前述したとおり、ナイセリア・ムコサは、その菌体又はその培養物が歯周病原菌の歯肉細胞への感染を抑制し、歯肉炎症を抑制することから、歯周病の予防又は治療に有用である（前記特許文献１）。なお、歯周病原菌とは、歯周組織に感染し、歯肉炎、さらには歯周組織破壊を引き起こす、ポルフィロモナス・ジンジヴァリス、フソバクテリウム・ヌクレアタム等の細菌を意味する。
また、ナイセリア属菌は、硝酸イオン（ＮＯ3 -）を亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）や一酸化窒素（ＮＯ）に還元する能力を有することから（前記非特許文献１）、硝酸イオン供給化合物は、ナイセリア属菌により亜硝酸塩に還元され、さらに一酸化窒素を含む窒素酸化物に変換され、血管機能改善に基づく血圧低下作用や骨格筋収縮性向上に基づく運動機能向上作用を発揮する（前記非特許文献２、３、４）と考えられる。
したがって、本発明の口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤、すなわち、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、一酸化窒素増加剤、高血圧予防又は改善剤、運動機能向上剤、歯周病の予防又は改善剤となり、一酸化窒素増加、運動機能改善又は向上、高血圧予防又は改善、歯周病の予防又は改善のために使用できる。
ここで、歯周病の予防又は改善剤は、ナイセリア・ムコサによる歯周病原菌の歯肉細胞への感染抑制作用によりその効果を発揮することから、殺菌剤の使用量を抑制でき、より安全性の高い製剤となり得る。
また、ナイセリア属菌は、硝酸イオン（ＮＯ3 -）を亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）や一酸化窒素（ＮＯ）に還元する能力を有することから（前記非特許文献１）、硝酸イオン供給化合物は、ナイセリア属菌により亜硝酸塩に還元され、さらに一酸化窒素を含む窒素酸化物に変換され、血管機能改善に基づく血圧低下作用や骨格筋収縮性向上に基づく運動機能向上作用を発揮する（前記非特許文献２、３、４）と考えられる。
したがって、本発明の口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、ナイセリア属菌増加剤又は口腔菌叢改善剤、すなわち、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせは、一酸化窒素増加剤、高血圧予防又は改善剤、運動機能向上剤、歯周病の予防又は改善剤となり、一酸化窒素増加、運動機能改善又は向上、高血圧予防又は改善、歯周病の予防又は改善のために使用できる。
ここで、歯周病の予防又は改善剤は、ナイセリア・ムコサによる歯周病原菌の歯肉細胞への感染抑制作用によりその効果を発揮することから、殺菌剤の使用量を抑制でき、より安全性の高い製剤となり得る。
ここで、「一酸化窒素の増加」とは、生体内における生来の一酸化窒素濃度を増加することを意味する。一酸化窒素増加により、一酸化窒素の欠乏によって生じる血管機能の低下（例えば、血管内皮機能低下、動脈硬化等）及びそれに伴って生じる病態（高血圧症、心筋梗塞、脳梗塞等）の予防又は改善が可能となる。また一酸化窒素増加により、骨格筋の収縮性が向上し運動機能の改善又は向上が可能となる。
「歯周病」とは、歯垢中の細菌によって歯肉に炎症がひき起こされる炎症性疾患を意味し、歯肉炎と歯周炎が包含される。
また、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延を意味し、所謂「治療」の概念が包含される。
また、「向上」とは、身体機能等が現時点から、よりよい方向又はすぐれた状態に向かうことをいう。
「歯周病」とは、歯垢中の細菌によって歯肉に炎症がひき起こされる炎症性疾患を意味し、歯肉炎と歯周炎が包含される。
また、「予防」とは、個体における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転、疾患、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延を意味し、所謂「治療」の概念が包含される。
また、「向上」とは、身体機能等が現時点から、よりよい方向又はすぐれた状態に向かうことをいう。
本発明の口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、ナイセリア属菌増加剤、口腔菌叢改善剤、歯周病の予防又は改善剤、一酸化窒素増加剤、高血圧予防又は改善剤、運動機能の改善又は向上剤は、それ自体で、口腔内ナイセリア・ムコサの増加のため、口腔内ナイセリア属菌の増加のため、口腔菌叢改善のため、歯周病の予防又は改善のため、一酸化窒素増加のため、高血圧予防又は改善のため、又は運動機能の改善又は向上のための医薬品、医薬部外品、食品、口腔用組成物となり、また当該医薬品、医薬部外品、食品、口腔用組成物に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
なお、食品には、口腔内ナイセリア・ムコサの増加、口腔内ナイセリア属菌の増加、口腔菌叢改善、歯周病原菌感染抑制、歯周病の予防又は改善、一酸化窒素増加、高血圧予防又は改善、運動機能の改善又は向上等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品、サプリメントが包含される。
なお、食品には、口腔内ナイセリア・ムコサの増加、口腔内ナイセリア属菌の増加、口腔菌叢改善、歯周病原菌感染抑制、歯周病の予防又は改善、一酸化窒素増加、高血圧予防又は改善、運動機能の改善又は向上等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用食品、サプリメントが包含される。
医薬品や医薬部外品として用いる場合の形態としては経口投与の形態が好ましく、その剤型は、例えば、液剤；錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、タブレット等の固形剤；或いは当該液剤又は固形剤を封入したカプセル剤、口腔用スプレー、トローチ等の様々な形態が挙げられる。
食品として用いる場合の形態としては、果汁又は野菜汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、乳飲料、発酵乳、発酵果汁、発酵野菜汁、アルコール飲料、清涼飲料等の飲料や、ゼリー状食品や各種スナック類、焼き菓子、ケーキ類、チョコレート、ジャム、パン、ガム、飴、スープ類、漬物、佃煮等の各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）のサプリメント等が挙げられる。
口腔用組成物として用いる場合の具体的な形態としては、洗口剤、マウスウオッシュ、練歯磨、粉歯磨、水歯磨、口腔用軟膏剤、ゲル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、グミゼリー、トローチ、タブレット、カプセル、キャンディー、チューインガム等が挙げられ、好ましくは、練歯磨、洗口剤、グミゼリー、トローチが挙げられる。
当該医薬品、医薬部外品、食品、口腔用組成物は、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを、他の有効成分、又は医薬品、食品等に許容される添加物、任意の食品材料等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。
上記医薬品、医薬部外品、食品、口腔用組成物への硝酸イオン供給化合物及び糖アルコールの含有量は、特に限定されず、一日投与量等に合わせて適宜調節すれば良い。
上記医薬品、医薬部外品、食品、口腔用組成物において、摂取又は投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状などの種々の条件に応じて適宜決定することができるが、成人一人、一日当たり、硝酸イオン供給化合物として６０ｍｇ以上、好ましくは２００ｍｇ以上、より好ましくは６００ｍｇ以上で、６０００ｍｇ以下、好ましくは２０００ｍｇ以下、より好ましくは１０００ｍｇ以下が挙げられる。また、糖アルコールとして、３００ｍｇ以上、好ましくは１０００ｍｇ以上、より好ましくは３０００ｍｇ以上で、３００００ｍｇ以下、好ましくは１００００ｍｇ以下、より好ましくは５０００ｍｇ以下が挙げられる。
本発明の口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤、口腔内ナイセリア属菌増加剤、口腔菌叢改善剤、歯周病原菌感染抑制剤、歯周病の予防又は改善剤、一酸化窒素増加剤、高血圧予防又は改善剤、運動機能の改善又は向上剤の適用対象としては、好ましくは歯周病原菌に感染しているヒト、歯肉炎や歯周炎のような歯肉炎症を発症しているヒト、歯肉炎症の発症の予防を望むヒト、高血圧症のヒト、血圧低下を望むヒト、運動機能を改善又は向上させたいヒト等が挙げられる。
上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
＜２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加剤。
＜３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善剤。
＜４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制剤。
＜５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善剤。
＜６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加剤。
＜７＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善剤。
＜８＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上剤。
＜１＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
＜２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加剤。
＜３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善剤。
＜４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制剤。
＜５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善剤。
＜６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加剤。
＜７＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善剤。
＜８＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上剤。
＜９＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加用食品。
＜１０＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加用食品。
＜１１＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善用食品。
＜１２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制用食品。
＜１３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善用食品。
＜１４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加用食品。
＜１５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善用食品。
＜１６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上用食品。
＜１０＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加用食品。
＜１１＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善用食品。
＜１２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制用食品。
＜１３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善用食品。
＜１４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加用食品。
＜１５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善用食品。
＜１６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上用食品。
＜１７＞口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤又は口腔内ナイセリア・ムコサ増加用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜１８＞口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔内ナイセリア属菌増加用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜１９＞口腔菌叢改善剤又は口腔菌叢改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２０＞歯周病原菌感染抑制剤又は歯周病原菌感染抑制用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２１＞歯周病の予防又は改善剤又は歯周病の予防又は改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２２＞一酸化窒素増加剤又は一酸化窒素増加用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２３＞高血圧予防又は改善剤又は高血圧予防又は改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２４＞運動機能改善又は向上剤又は運動機能改善又は向上用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜１８＞口腔内ナイセリア属菌増加剤又は口腔内ナイセリア属菌増加用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜１９＞口腔菌叢改善剤又は口腔菌叢改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２０＞歯周病原菌感染抑制剤又は歯周病原菌感染抑制用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２１＞歯周病の予防又は改善剤又は歯周病の予防又は改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２２＞一酸化窒素増加剤又は一酸化窒素増加用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２３＞高血圧予防又は改善剤又は高血圧予防又は改善用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２４＞運動機能改善又は向上剤又は運動機能改善又は向上用食品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
＜２５＞口腔内ナイセリア・ムコサの増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２６＞口腔内ナイセリア属菌の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２７＞口腔菌叢改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２８＞歯周病原菌感染抑制に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２９＞歯周病の予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３０＞一酸化窒素の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３１＞高血圧予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３２＞運動機能改善又は向上に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２６＞口腔内ナイセリア属菌の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２７＞口腔菌叢改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２８＞歯周病原菌感染抑制に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜２９＞歯周病の予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３０＞一酸化窒素の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３１＞高血圧予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３２＞運動機能改善又は向上に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
＜３３＞口腔内ナイセリア・ムコサを増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３４＞口腔内ナイセリア属菌を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３５＞口腔菌叢を改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３６＞歯周病原菌感染を抑制するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３７＞歯周病を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３８＞一酸化窒素を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３９＞高血圧を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜４０＞運動機能を改善又は向上するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３４＞口腔内ナイセリア属菌を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３５＞口腔菌叢を改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３６＞歯周病原菌感染を抑制するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３７＞歯周病を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３８＞一酸化窒素を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜３９＞高血圧を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜４０＞運動機能を改善又は向上するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
＜４１＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア・ムコサ増加方法。
＜４２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア属菌増加方法。
＜４３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔菌叢改善方法。
＜４４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病原菌感染抑制方法。
＜４５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病の予防又は改善方法。
＜４６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する一酸化窒素増加方法。
＜４７＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する高血圧予防又は改善方法。
＜４８＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する運動機能改善又は向上方法。
＜４９＞＜１＞～＜４８＞において、糖アルコールは、好ましくはエリスリトール、又はエリスリトール及びキシリトール、又はエリスリトール及びマンニトール、又はエリスリトール、キシリトール及びマンニトールである。
＜５０＞＜１＞～＜４９＞において、硝酸イオン供給化合物は、好ましくは硝酸塩であり、より好ましくは硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである。
＜５１＞＜１＞～＜５０＞において、硝酸イオン供給化合物と糖アルコールの組み合わせの割合は、硝酸イオン供給化合物１質量部に対して、糖アルコールが、好ましくは２．５質量部以上、より好ましくは５質量部以上、より好ましくは１０質量部以上であり、且つ好ましくは４０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、より好ましくは２０質量部以下である。また、好ましくは２．５～４０質量部、より好ましくは５～２０質量部、より好ましくは１０～２０質量部である。
＜５２＞＜１＞～＜５０＞において、硝酸イオン供給化合物と糖アルコールの摂取又は投与量は、成人一人、一日当たり、硝酸イオン供給化合物として６０ｍｇ以上、好ましくは２００ｍｇ以上、より好ましくは６００ｍｇ以上で、６０００ｍｇ以下、好ましくは２０００ｍｇ以下、より好ましくは２０００ｍｇ以下であり、糖アルコールとして、３００ｍｇ以上、好ましくは１０００ｍｇ以上、より好ましくは３０００ｍｇ以上で、３００００ｍｇ以下、好ましくは１００００ｍｇ以下、より好ましくは５０００ｍｇ以下である。
＜５３＞＜３＞、＜１１＞、＜１９＞、＜２７＞又は＜３５＞において、口腔菌叢の改善は、口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である。
＜４２＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア属菌増加方法。
＜４３＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔菌叢改善方法。
＜４４＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病原菌感染抑制方法。
＜４５＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病の予防又は改善方法。
＜４６＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する一酸化窒素増加方法。
＜４７＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する高血圧予防又は改善方法。
＜４８＞硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する運動機能改善又は向上方法。
＜４９＞＜１＞～＜４８＞において、糖アルコールは、好ましくはエリスリトール、又はエリスリトール及びキシリトール、又はエリスリトール及びマンニトール、又はエリスリトール、キシリトール及びマンニトールである。
＜５０＞＜１＞～＜４９＞において、硝酸イオン供給化合物は、好ましくは硝酸塩であり、より好ましくは硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである。
＜５１＞＜１＞～＜５０＞において、硝酸イオン供給化合物と糖アルコールの組み合わせの割合は、硝酸イオン供給化合物１質量部に対して、糖アルコールが、好ましくは２．５質量部以上、より好ましくは５質量部以上、より好ましくは１０質量部以上であり、且つ好ましくは４０質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、より好ましくは２０質量部以下である。また、好ましくは２．５～４０質量部、より好ましくは５～２０質量部、より好ましくは１０～２０質量部である。
＜５２＞＜１＞～＜５０＞において、硝酸イオン供給化合物と糖アルコールの摂取又は投与量は、成人一人、一日当たり、硝酸イオン供給化合物として６０ｍｇ以上、好ましくは２００ｍｇ以上、より好ましくは６００ｍｇ以上で、６０００ｍｇ以下、好ましくは２０００ｍｇ以下、より好ましくは２０００ｍｇ以下であり、糖アルコールとして、３００ｍｇ以上、好ましくは１０００ｍｇ以上、より好ましくは３０００ｍｇ以上で、３００００ｍｇ以下、好ましくは１００００ｍｇ以下、より好ましくは５０００ｍｇ以下である。
＜５３＞＜３＞、＜１１＞、＜１９＞、＜２７＞又は＜３５＞において、口腔菌叢の改善は、口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である。
硝酸塩と糖アルコール併用が歯垢バイオフィルム菌叢中のナイセリア・ムコサに及ぼす影響
（１）歯垢採取と前処理
２０代の健常男性から歯面に付着している歯垢を歯科用スケーラーで採取し、１．５ｍＬチューブに入れ、ＰＢＳ（－）で７，０００ｇ、２分間、室温の遠心で２回洗浄した。歯垢菌体を含むペレットをＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ １Ｐｌｕｓ（十慈フィールド）３００μＬで懸濁し、調製された歯垢懸濁液は使用まで－８０℃で保存した。
（１）歯垢採取と前処理
２０代の健常男性から歯面に付着している歯垢を歯科用スケーラーで採取し、１．５ｍＬチューブに入れ、ＰＢＳ（－）で７，０００ｇ、２分間、室温の遠心で２回洗浄した。歯垢菌体を含むペレットをＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ １Ｐｌｕｓ（十慈フィールド）３００μＬで懸濁し、調製された歯垢懸濁液は使用まで－８０℃で保存した。
（２）歯垢懸濁液培養による歯垢バイオフィルムモデルの作製
硝酸カリウム（Ｗａｋｏ）、エリスリトール（Ｗａｋｏ）、キシリトール（Ｗａｋｏ）、マンニトール（Ｗａｋｏ）、ソルビトール（Ｗａｋｏ）、マルチトール（Ｗａｋｏ）の各被験化合物を溶解したＢｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）培地（日本ＢＤ）で歯垢懸濁液を１０００倍希釈し、歯垢菌体を含む培養液を調製した。Ｐｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔ ２４Ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（ＡＧＣ ＴＥＣＨＮＯ ＧＬＡＳＳ）に調製した培養液を１ｍＬずつ添加し、温度３７℃、アネロパック・ビコウキ（三菱ガス化学）を使用した微好気条件下にて４８時間培養し、歯垢バイオフィルムを作製した。４８時間培養後、底面の歯垢バイオフィルムを崩さないよう丁寧に上清を吸引し歯垢バイオフィルムサンプルを調製した。
硝酸カリウム（Ｗａｋｏ）、エリスリトール（Ｗａｋｏ）、キシリトール（Ｗａｋｏ）、マンニトール（Ｗａｋｏ）、ソルビトール（Ｗａｋｏ）、マルチトール（Ｗａｋｏ）の各被験化合物を溶解したＢｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）培地（日本ＢＤ）で歯垢懸濁液を１０００倍希釈し、歯垢菌体を含む培養液を調製した。Ｐｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ Ｃｏａｔ ２４Ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（ＡＧＣ ＴＥＣＨＮＯ ＧＬＡＳＳ）に調製した培養液を１ｍＬずつ添加し、温度３７℃、アネロパック・ビコウキ（三菱ガス化学）を使用した微好気条件下にて４８時間培養し、歯垢バイオフィルムを作製した。４８時間培養後、底面の歯垢バイオフィルムを崩さないよう丁寧に上清を吸引し歯垢バイオフィルムサンプルを調製した。
（３）歯垢バイオフィルムからのゲノムＤＮＡの抽出
プレート底面に付着した歯垢バイオフィルムサンプルに２０ｍｇ／ｍＬリゾチーム（ＷＡＫＯ）溶液（２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐｈ８．０）、２ｍＭＥＤＴＡ、１．２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００含有）を２００μＬ／Ｗｅｌｌで添加し、振盪（１６０ｒｐｍ）しながら温度３７℃でインキュベートした。ゲノムＤＮＡの抽出はＤｎｅａｓｙ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，）を用いてキットの標準プロトコールに従い行った。最終的に３００μＬの溶出液で溶出しゲノムＤＮＡサンプルを調製した。
プレート底面に付着した歯垢バイオフィルムサンプルに２０ｍｇ／ｍＬリゾチーム（ＷＡＫＯ）溶液（２０ｍＭＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐｈ８．０）、２ｍＭＥＤＴＡ、１．２％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００含有）を２００μＬ／Ｗｅｌｌで添加し、振盪（１６０ｒｐｍ）しながら温度３７℃でインキュベートした。ゲノムＤＮＡの抽出はＤｎｅａｓｙ Ｂｌｏｏｄ ＆ Ｔｉｓｓｕｅ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，）を用いてキットの標準プロトコールに従い行った。最終的に３００μＬの溶出液で溶出しゲノムＤＮＡサンプルを調製した。
（４）ゲノムＤＮＡサンプルにおけるナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌の定量
ナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌の定量はＴａｑｍａｎプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ法により行った。ナイセリア・ムコサの特異的検出のために、ナイセリア属菌種の中でナイセリア・ムコサのみが硝酸還元酵素遺伝子（ｎａｒＧ）を保有している（前記非特許文献１参照）ことから、ｎａｒＧを標的遺伝子として、Ｔａｑｍａｎプローブとプライマーを作製した（表１）。また全ナイセリア属菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を特異的に検出するＴａｑｍａｎプローブとプライマーを作製した（表１）。また全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を検出するＴａｑｍａｎプローブとプライマーは既報（Nadkarni, MA, et al. Microbiology(2002) 148, 257-266）に記載の配列で作製した（表１）。リアルタイムＰＣＲの反応溶液組成と反応条件は表２に示した。
ナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌の定量はＴａｑｍａｎプローブを用いたリアルタイムＰＣＲ法により行った。ナイセリア・ムコサの特異的検出のために、ナイセリア属菌種の中でナイセリア・ムコサのみが硝酸還元酵素遺伝子（ｎａｒＧ）を保有している（前記非特許文献１参照）ことから、ｎａｒＧを標的遺伝子として、Ｔａｑｍａｎプローブとプライマーを作製した（表１）。また全ナイセリア属菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を特異的に検出するＴａｑｍａｎプローブとプライマーを作製した（表１）。また全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子を検出するＴａｑｍａｎプローブとプライマーは既報（Nadkarni, MA, et al. Microbiology(2002) 148, 257-266）に記載の配列で作製した（表１）。リアルタイムＰＣＲの反応溶液組成と反応条件は表２に示した。
コピー数が明らかなＰＣＲ産物を標品として検量線を作成し、ナイセリア・ムコサ硝酸還元酵素遺伝子（ｎａｒＧ）とナイセリア属菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子のコピー数及び全細菌のｒＲＮＡ１６Ｓ遺伝子のコピー数を算出し、次式によりナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌含有率を算出した。
（５）結果
１％（Ｗ／Ｖ）硝酸カリウムと５％（Ｗ／Ｖ）各糖アルコール（エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール）が歯垢バイオフィルム菌叢中のナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌に及ぼす効果を図１及び図２に示す。
図１、２より、硝酸カリウム、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール単独では対照群と比較してナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌の含有率に有意な効果を示さず、また硝酸カリウムとソルビトール及びマルチトールとの併用でも有意な効果を示さなかったが、硝酸カリウムとエリスリトール、キシリトール又はマンニトールの併用では、著明なナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌含有率の増加作用が認められた。
さらに硝酸カリウムとエリスリトール併用によるナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率増加効果の用量依存性を図３及び図４に示す。
図３、４より硝酸カリウム単独では０．２％硝酸カリウムでのみ弱いナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率増加効果が認められたが、エリスリトールとの併用ではエリスリトール用量依存的に著明なナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率の増加作用が認められた。
１％（Ｗ／Ｖ）硝酸カリウムと５％（Ｗ／Ｖ）各糖アルコール（エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール）が歯垢バイオフィルム菌叢中のナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌に及ぼす効果を図１及び図２に示す。
図１、２より、硝酸カリウム、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、マルチトール単独では対照群と比較してナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌の含有率に有意な効果を示さず、また硝酸カリウムとソルビトール及びマルチトールとの併用でも有意な効果を示さなかったが、硝酸カリウムとエリスリトール、キシリトール又はマンニトールの併用では、著明なナイセリア・ムコサ含有率及びナイセリア属菌含有率の増加作用が認められた。
さらに硝酸カリウムとエリスリトール併用によるナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率増加効果の用量依存性を図３及び図４に示す。
図３、４より硝酸カリウム単独では０．２％硝酸カリウムでのみ弱いナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率増加効果が認められたが、エリスリトールとの併用ではエリスリトール用量依存的に著明なナイセリア・ムコサ及びナイセリア属菌含有率の増加作用が認められた。
Claims (55)
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔内ナイセリア属菌増加剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする口腔菌叢改善剤。
- 口腔菌叢改善が口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である、請求項３記載の口腔菌叢改善剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病原菌感染抑制剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする歯周病の予防又は改善剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする一酸化窒素増加剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする高血圧予防又は改善剤。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールを有効成分とする運動機能改善又は向上剤。
- 硝酸イオン供給化合物が硝酸塩である、請求項１～９のいずれか１項記載の剤。
- 硝酸塩が硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである、請求項１０記載の剤。
- 口腔内ナイセリア・ムコサ増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 口腔内ナイセリア属菌増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 口腔菌叢改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 口腔菌叢改善が口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である、請求項１４記載の使用。
- 歯周病原菌感染抑制剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 歯周病の予防又は改善剤品を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 一酸化窒素増加剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 高血圧予防又は改善剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 運動機能改善又は向上剤を製造するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの使用。
- 硝酸イオン供給化合物が硝酸塩である、請求項１２～２０のいずれか１項記載の使用。
- 硝酸塩が硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである、請求項２１記載の使用。
- 口腔内ナイセリア・ムコサの増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 口腔内ナイセリア属菌の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 口腔菌叢改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 口腔菌叢改善が口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である、請求項２５記載の組み合わせ。
- 歯周病原菌感染抑制に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 歯周病の予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 一酸化窒素の増加に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 高血圧予防又は改善に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 運動機能改善又は向上に使用するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせ。
- 硝酸イオン供給化合物が硝酸塩である、請求項２３～３１のいずれか１項記載の組み合わせ。
- 硝酸塩が硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである、請求項３２記載の組み合わせ。
- 口腔内ナイセリア・ムコサを増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 口腔内ナイセリア属菌を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 口腔菌叢を改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 口腔菌叢改善が口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である、請求項３６記載の非治療的使用。
- 歯周病原菌感染を抑制するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 歯周病を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 一酸化窒素を増加するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 高血圧を予防又は改善するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 運動機能を改善又は向上するための、硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールの組み合わせの非治療的使用。
- 硝酸イオン供給化合物が硝酸塩である、請求項３４～４２のいずれか１項記載の非治療的使用。
- 硝酸塩が硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである、請求項４３記載の非治療的使用。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア・ムコサ増加方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔内ナイセリア属菌増加方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する口腔菌叢改善方法。
- 口腔菌叢改善が口腔内ナイセリア・ムコサ又は口腔内ナイセリア属菌の含有率の増加である、請求項４７記載の方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病原菌感染抑制方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する歯周病の予防又は改善方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する一酸化窒素増加方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する高血圧予防又は改善方法。
- 硝酸イオン供給化合物と、エリスリトール、キシリトール及びマンニトールから選ばれる１種以上の糖アルコールをそれを必要とする対象に有効量で投与又は摂取する運動機能改善又は向上方法。
- 硝酸イオン供給化合物が硝酸塩である、請求項４５～５３のいずれか１項記載の方法。
- 硝酸塩が硝酸ナトリウム又は硝酸カリウムである、請求項５４記載の方法。
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