WO2023002939A1 - 炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物 - Google Patents

炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物 Download PDF

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WO2023002939A1
WO2023002939A1 PCT/JP2022/027835 JP2022027835W WO2023002939A1 WO 2023002939 A1 WO2023002939 A1 WO 2023002939A1 JP 2022027835 W JP2022027835 W JP 2022027835W WO 2023002939 A1 WO2023002939 A1 WO 2023002939A1
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tryptophan
inflammatory bowel
bowel disease
group
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PCT/JP2022/027835
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Inventor
倫基 金
Original Assignee
明治ホールディングス株式会社
慶應義塾
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or ameliorating inflammatory bowel disease and a composition for regulating intestinal flora.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • IBD ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the number of patients with inflammatory bowel disease is increasing year by year, and symptoms such as chronic diarrhea, constipation, bloody stools, abdominal pain, weight loss, vomiting, nausea, stenosis, and perforation impair the patient's social life. ing.
  • inflammatory bowel disease it is believed that autoimmune disorders, intestinal microflora, and the like disrupt the immune function and barrier function of the intestinal tract, leading to the development and persistence of enteritis.
  • the cause has not yet been completely elucidated, and no cure has been found at present.
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 2018-504404
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2018-504405
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 2018-504406
  • proline, serine, and threonine methods for promoting healing of the intestinal mucosa
  • nutritional compositions useful in treating patients with inflammatory diseases and methods for treating inflammation, respectively.
  • compositions and methods are still insufficient in preventing or improving inflammatory bowel disease, and further development of compositions and methods for preventing or improving inflammatory bowel disease is desired.
  • the intestinal flora is thought to contribute to the onset and cure of inflammatory bowel disease as described above, but it is also used for intestinal regulation such as prevention and improvement of constipation, digestive aid, and immune system. It is thought to play various roles such as reaction regulation and anti-inflammation. Therefore, further development of compositions and methods for regulating intestinal microflora is desired.
  • JP 2012-201625 A Japanese Patent Application Publication No. 2018-504404 Japanese Patent Application Publication No. 2018-504405 Japanese translation of PCT publication No. 2018-504406
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and provides a novel composition having an effect of preventing or improving inflammatory bowel disease, and a novel composition having an effect of regulating intestinal microflora. intended to
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and have found that inflammatory bowel disease using mice (DSS colitis model mice) in which colitis is induced in the large intestine by administering dextran sodium sulfate (DSS).
  • DSS colitis model mice mice
  • colitis is induced in the large intestine by administering dextran sodium sulfate (DSS).
  • DSS dextran sodium sulfate
  • the present inventors found that the D-tryptophan-administered mice had a significantly lower Histological score, which indicates the degree of inflammation in the large intestine, and that inflammatory cytokines (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6 ) gene expression levels were also significantly reduced, and the administration of D-tryptophan inhibited the onset of enteritis.
  • inflammatory cytokines TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6
  • mice administered with the above D-tryptophan found that in mice administered with the above D-tryptophan, the occupancy of Bacteroidaceae and Lactobacillaceae in the intestinal flora was significantly increased, while the occupancy of Lachnospiraceae, Prevotellaceae, etc. decreased, and D - We also found that administration of tryptophan caused changes in the intestinal flora.
  • a composition for preventing or improving inflammatory bowel disease, containing D-tryptophan as an active ingredient is an oral composition or an enteral composition.
  • the composition of [6] which is an oral composition or an enteral composition.
  • the composition according to [6] or [7] which is a food or drink composition, a pharmaceutical composition, or a quasi-drug composition.
  • composition according to any one of [6] to [8], wherein the daily dose for humans is 0.001 to 50 mg/kg in terms of free D-tryptophan.
  • a method for preventing or improving inflammatory bowel disease comprising administering D-tryptophan to a subject.
  • the method of [10] wherein the inflammatory bowel disease is at least one selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, and necrotic enteritis.
  • the method of [10] or [11] wherein 0.01 to 1000 mg/kg of free D-tryptophan is administered to humans per day.
  • Use of D-tryptophan for prevention or amelioration of inflammatory bowel disease.
  • the present invention it is possible to provide a novel composition that has a preventive or ameliorating effect on inflammatory bowel disease, and a novel composition that has an intestinal microflora-modulating effect.
  • the composition of the present invention can be provided as a food or drink composition, it is easy to take and to make it a habit.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in body weight of a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the length of the large intestine (Colon length (cm)) of the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring colon weight (g) of a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in body weight of a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the length of the large intestine (Colon length (cm)) of the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of calculating the colon weight (g/cm) per 1 cm of the colon of the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 1 is micrographs of hematoxylin-eosin (HE)-stained colon tissue sections in a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results (Histological score) of the degree of inflammation in the large intestine of the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 1 is micrographs of hematoxylin-eosin (HE)-stained colon tissue sections in a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing the results (Histological score) of the degree
  • FIG. 14 is a graph showing the results of group comparison analysis by linear discriminant analysis (LDA) between the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) on Day 14 of Test Example 2.
  • LDA linear discriminant analysis
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the length of the large intestine (Colon length (cm)) of each group (Cont, L-Trp, D-Trp) in Test Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of measuring the colon weight (g) of each group (Cont, L-Trp, D-Trp) in Test Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of calculating the weight per 1 cm of the large intestine (Colon weight (g/cm)) of each group (Cont, L-Trp, D-Trp) in Test Example 3.
  • FIG. 10 is micrographs of hematoxylin-eosin (HE)-stained colon tissue sections in each group (Cont, L-Trp, D-Trp) of Test Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the results (Histological score) of scoring the degree of colonic inflammation in each group (Cont, L-Trp, D-Trp) in Test Example 3.
  • FIG. 2 is a graph showing the relative expression of TNF ⁇ gene in each group (Cont, L-Trp, D-Trp) of Test Example 3.
  • FIG. 3 is a graph showing the relative expression of IL-1 ⁇ gene in each group (Cont, L-Trp, D-Trp) of Test Example 3.
  • FIG. 2 is a graph showing the relative expression of IL-6 gene in each group (Cont, L-Trp, D-Trp) of Test Example 3.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in body weight of a control group (Cont) and a D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 4.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of measuring the length of the large intestine (Colon length (cm)) of the control group (Cont) and the D-tryptophan group (D-Trp) in Test Example 4.
  • composition for regulating intestinal flora The present invention provides a composition for the prevention or amelioration of inflammatory bowel disease containing D-tryptophan as an active ingredient (hereinafter sometimes referred to as "a composition for the prevention or amelioration of inflammatory bowel disease"), and D - to provide a composition for regulating intestinal flora containing tryptophan as an active ingredient (hereinafter sometimes referred to as "composition for regulating intestinal flora");
  • composition of the present invention The active ingredient contained in the composition for preventing or improving inflammatory bowel disease and the composition for regulating intestinal microflora of the present invention (hereinafter collectively referred to as the "composition of the present invention") is D-tryptophan.
  • the present inventors have found that among amino acids, tryptophan, particularly the D-isomer, exerts an excellent preventive or ameliorating effect on inflammatory bowel disease and an effect of regulating intestinal microflora.
  • Tryptophan is one of the essential amino acids for humans, and there are L- and D-isomers as optical isomers, but most of tryptophan that exists in nature is the L-isomer.
  • D-tryptophan according to the present invention is D-tryptophan, and its Cas No. is 153-94-6 and is sometimes referred to as (R)-(+)-2-amino-3-(3-indolyl)propionic acid.
  • Trp or "W” may be used as an abbreviation for tryptophan.
  • D-tryptophan according to the present invention may be in a free form (free form) or in a hydrate or salt form. Any of these are included.
  • the salt is not particularly limited as long as it does not inhibit the effects of the present invention, and includes food- or pharmaceutical-acceptable salts, and more specifically, for example, organic acids (e.g., acetic acid, tartaric acid, fatty acids, etc.). , inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, perchloric acid, etc.), inorganic bases (e.g., potassium, sodium, zinc, etc.) and the like, and one of these salts It may be a species or a combination of two or more species.
  • the form of D-tryptophan according to the present invention can be appropriately selected according to the form of the composition, the method of administration or intake, and the like.
  • D-tryptophan according to the present invention is not particularly limited. It can be obtained using conventionally known methods such as concentration, purification, crystallization, and extraction, or methods based thereon.
  • the solvent used for the extraction is not particularly limited. Solvents to be used are listed, and one of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • D-tryptophan according to the present invention may be produced using microorganisms such as fermented products of lactic acid bacteria (genus Lactobacillus, Bifidobacterium, etc.), or chemically synthesized. good too. Furthermore, commercially available products may be obtained as appropriate.
  • the content of D-tryptophan (in terms of free form, hereinafter the same) is appropriately adjusted according to the form of the composition, dosage or intake, purpose and method of administration or intake, etc. Therefore, it is not particularly limited, and can be 0.01 to 100% by mass with respect to the total mass of the composition.
  • the composition of the present invention is a food or drink composition
  • 0.1 It is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 1 to 5% by mass
  • a pharmaceutical composition preferably 1 to 100% by mass, preferably 1 to 80% by mass. More preferably, in the case of a quasi-drug composition, the content is preferably 1 to 100% by mass, more preferably 1 to 90% by mass.
  • the dosage or intake of the composition of the present invention includes the form of the composition; purpose and method of administration or intake; target species, age, body weight, sex, disease, symptoms It can be determined as appropriate for each individual case, taking into consideration the degree of Therefore, although not particularly limited, for example, when aiming to treat or improve inflammatory bowel disease, the dose for humans (preferably adults) is the amount of D-tryptophan (free body equivalent, hereinafter the same), preferably 0.01 to 5000 mg per day, for example, 0.01 to 1000 mg, 0.1 to 500 mg, more preferably 1 to 200 mg, 10 to 10 More preferably 100 mg.
  • the dose for humans is 1 kg of D-tryptophan and 0.001 to 1000 mg per day. preferably 0.01 to 1000 mg, even more preferably 0.01 to 100 mg, even more preferably 0.1 to 50 mg.
  • the dose for humans is 1 kg of D-tryptophan and 0.001 to 50 mg per day. is preferred, 0.01 to 10 mg is more preferred, and 0.1 to 5 mg is even more preferred.
  • composition of the present invention may further contain other food or pharmaceutically acceptable ingredients as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • the other ingredients include, but are not limited to, water, lipids, sugars, sugar alcohols, minerals, vitamins, proteins, peptides, amino acids other than D-tryptophan, organic acids, and lactic acid bacteria. (Lactobacillus, Bifidobacterium, etc.), the lactic acid bacteria treated product (crushed product, heat-treated product, etc.), the fermented product of the lactic acid bacteria, formulation aids, active ingredients other than D-tryptophan. be done.
  • the lipid is not particularly limited, but more specifically, for example, soybean oil, corn oil, palm oil, perilla oil, canola oil, safflower oil, sunflower oil, sesame oil, rice oil, grape seed oil, fish oil. , safflower oil, rapeseed oil, and peanut oil; and synthetic oils such as medium-chain fatty acid triglycerides (MCT) having about 6 to 12 carbon atoms.
  • MCT medium-chain fatty acid triglycerides
  • the sugars are not particularly limited, but more specifically, for example, starch, dextrin, maltodextrin, fructooligosaccharide, galactooligosaccharide, milk oligosaccharide, lactulose, inulin, maltose, sucrose, glucose, and cyclodextrin. is mentioned.
  • sugar alcohols are not particularly limited, but more specific examples include sweeteners such as sorbitol, mannitol, maltitol, erythritol, reduced starch syrup, and reduced palatinose.
  • sweeteners such as sorbitol, mannitol, maltitol, erythritol, reduced starch syrup, and reduced palatinose.
  • the minerals are not particularly limited, but more specifically include calcium, magnesium, sodium, potassium, phosphorus, iron, manganese, copper, zinc, iodine, zinc, selenium, chromium, and molybdenum.
  • the vitamins are not particularly limited, and include vitamins A, B1, B2, B6, B12, C, D, E, and K.
  • the formulation aids are not particularly limited, but more specifically, for example, solvents, dispersants, emulsifiers, thickeners, thickening stabilizers (such as carboxymethylcellulose), gelling agents, surfactants, Buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspending agents, coating agents, carriers (solid carriers, liquid carriers such as water), preservatives, fragrances , coloring agents, and pH adjusters.
  • solvents dispersants, emulsifiers, thickeners, thickening stabilizers (such as carboxymethylcellulose), gelling agents, surfactants, Buffers, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspending agents, coating agents, carriers (solid carriers, liquid carriers such as water), preservatives, fragrances , coloring agents, and pH adjusters.
  • Active ingredients other than D-tryptophan are not particularly limited, but more specifically, for example, dietary fiber (indigestible dextrin, etc.), fruits/vegetables and their processed products, animal and plant crude drug extracts, Examples include naturally derived polymers (collagen, hyaluronic acid, chondroitin, etc.).
  • one type may be contained alone, or two or more types may be contained.
  • the content of the other ingredients is not particularly limited, and can be appropriately adjusted according to the form of the composition, dose, purpose and method of administration or ingestion, and the like.
  • composition of the present invention is preferably administered or taken orally or enterally, and depending on the method, it can be an oral composition or an enteral composition.
  • composition of the present invention is, for example, a pharmaceutical composition, a quasi-drug composition, a food composition, or a feed composition, depending on the purpose, subject, method, dose, etc. of administering or ingesting the composition. be able to.
  • the pharmaceutical composition and quasi-drug composition according to the present invention can be, for example, a formulation, and the form thereof is not particularly limited. Examples include tablets, pills, granules, powders, powders, and capsules. solid formulations such as; general liquid formulations, suspensions, emulsions, liquid formulations such as syrups; jelly formulations; enteral administration formulations;
  • the formulation is prepared by, for example, D-tryptophan by adding one or more of the formulation adjuvants and, if necessary, one or more of the other ingredients, by a known method. Or it can be manufactured by a method according to it.
  • the form of the food and drink composition according to the present invention is not particularly limited. Forms such as oil (semi-solid oil) and powder can be used.
  • the food composition may be liquid food, powdered liquid food, nutritional paste, oral/tube nutrition, beverage, gel food, etc., for nutritional management of oral/enteral nutrition patients, the elderly, infants, etc. can also be used.
  • Examples of the food and drink composition according to the present invention are not particularly limited, but for example, beverages (tea, carbonated beverages, cocoa, coffee, lactic acid bacteria beverages, soy milk beverages, fruit juice/vegetable juice beverages, soft drinks, nutritional drinks, alcohol beverages, etc.), processed foods (chocolate, gum, gummy, jelly, baked goods (bread, cakes, cookies, biscuits, etc.), candy, etc.), dairy products (formulated milk (powdered milk), modified milk, milk drinks, fermented milk , yogurt, ice cream, cheese, cream, butter, margarine, condensed milk, etc.), seasonings (sauces, soups, dressings, mayonnaise, mayonnaise-type seasonings, cream, etc.), supplements, edible oils, functional edible oils and fats.
  • beverages such as a, carbonated beverages, cocoa, coffee, lactic acid bacteria beverages, soy milk beverages, fruit juice/vegetable juice beverages, soft drinks, nutritional drinks, alcohol beverages, etc.
  • processed foods chocolate, gum, g
  • Such a food/drink composition can be produced, for example, by a method of adding the D-tryptophan according to the present invention to an existing food/drink or its raw material or an intermediate product in the manufacturing process.
  • the D-tryptophan to be blended in this case may be in the form of the aforementioned pharmaceutical composition or quasi-drug composition.
  • Examples of food and drink compositions according to the present invention include general foods, health foods, functional foods, foods with health claims (for example, foods for specified health uses, foods with nutrient function claims, dietary supplements, foods with function claims, etc.), foods for special dietary uses (e.g. infant foods, foods for pregnant women, foods for the sick, etc.), medical foods (foods prescribed under the supervision of a physician as defined by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the Orphan Drug Act); It may be a therapeutic food (those that serve the purpose of treatment and are cooked based on a menu prepared by a nutritionist or the like according to a dietary prescription by a doctor), or a diet therapy food.
  • the action/efficacy for example, prevention or improvement of inflammatory bowel disease brought about by D-tryptophan according to the invention may be indicated.
  • Examples of the feed composition according to the present invention include those obtained by appropriately modifying the above food and drink composition according to the purpose, subject, method, dose, etc. of administering or ingesting the feed composition.
  • composition of the present invention is preferably packaged (preferably enclosed) in a packaging container from after production to administration or intake.
  • packaging container include, but are not limited to, wrapping paper, packaging bags, soft bags, tubes, chia packs, paper containers, cans, bottles, and capsules.
  • the composition of the present invention can be used to prevent or improve inflammatory bowel disease. Therefore, the present invention also provides the use of D-tryptophan for preventing or improving inflammatory bowel disease, and the use of D-tryptophan for producing a composition for preventing or improving inflammatory bowel disease. do.
  • the inflammatory bowel disease includes Crohn's disease, ulcerative colitis, necrotic enteritis, and the like.
  • the "improvement" of the inflammatory bowel disease includes healing or remission of the inflammatory bowel disease, suppression or improvement of inflammation in the intestines (large intestine and small intestine) due to inflammatory bowel disease, and exacerbation of the inflammation. Including suppression.
  • the composition of the present invention may be used to prevent or improve allergic diseases and irritable bowel disease, which are diseases associated with inflammatory bowel disease. Furthermore, the prevention, treatment or treatment of symptoms (e.g., shortening of the large intestine, changes in intestinal flora, diarrhea, constipation, bloody stools, abdominal pain, weight loss, vomiting, nausea, stenosis, perforation, etc.) caused by the inflammatory bowel disease May be used for improvement or remission.
  • symptoms e.g., shortening of the large intestine, changes in intestinal flora, diarrhea, constipation, bloody stools, abdominal pain, weight loss, vomiting, nausea, stenosis, perforation, etc.
  • the amelioration or prevention of the inflammatory bowel disease means clinical improvement of the symptoms, suppression of the onset,
  • the length of the large intestine which is known to be shortened in the onset of dextran sulfate sodium-induced enteritis, is longer than before; the weight per 1 cm of the large intestine, which is an index of thickening of the large intestine mucosa, is decreased; Wirtz et al. (S. Wirtz, et al., Nat. Protoc., 2, 2007, p. 541-546), the histopathological activity score indicating the degree of colonic inflammation is can be confirmed by a decrease in the expression level of inflammatory cytokine (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, etc.) genes in the intestine.
  • TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6, etc. a decrease in the expression level of inflammatory cytokine
  • composition of the present invention can be used for regulating intestinal flora by containing the above D-tryptophan as an active ingredient. Therefore, the present invention also provides the use of D-tryptophan for regulating intestinal flora, and the use of D-tryptophan for the manufacture of compositions for regulating intestinal flora.
  • the regulation of the intestinal microflora means changing the intestinal microflora. More specifically, such a change is selected from the group consisting of Bacteroidaceae and Lactobacillus in the intestine based on a group to which the composition was not administered or before administration. increase in occupancy of at least one species; decrease in occupancy of at least one species selected from the group consisting of Prevotellaceae and Lachnospiraceae in the intestine; decrease in the number of species of bacteria in the intestine, etc. mentioned.
  • composition of the present invention can be used for the prevention or improvement of such inflammatory bowel disease, as well as for intestinal regulation, constipation, constipation, and constipation, which are effective in regulating the intestinal flora. It may be used for prevention, treatment, amelioration, or alleviation of diarrhea, abdominal pain, bloody stool, and the like.
  • composition of the present invention can also be used to reduce the expression level of inflammatory cytokine genes in the intestine by containing the above D-tryptophan as an active ingredient.
  • the inflammatory cytokines include TNF ⁇ , IL-1 ⁇ and IL-6.
  • the effect of reducing the expression level of such inflammatory cytokine genes is considered to be one of the reasons why the above-mentioned preventive or ameliorative effect on inflammatory bowel disease is exhibited.
  • the composition of the present invention can be used for intestinal regulation and for reducing the expression level of the inflammatory cytokine gene by reducing the expression level of the inflammatory cytokine gene. It may be used for the prevention, treatment, amelioration, or remission of constipation, diarrhea, abdominal pain, bloody stool, etc., which are effective in
  • the present invention provides a method for preventing or improving inflammatory bowel disease by administering D-tryptophan to a subject, and a method for regulating intestinal flora by administering D-tryptophan to a subject (hereinafter sometimes referred to as "the present invention (collectively referred to as "Methods of
  • the method of the present invention includes the step of administering an effective amount of D-tryptophan according to the present invention to a subject.
  • Subjects according to the present invention include human or non-human animals, preferably mammals. Examples of mammals include humans, as well as sheep, cows, pigs, horses, and monkeys.
  • the subject may be a subject already suffering from an inflammatory bowel disease, or a subject for the purpose of preventing the onset of such a disease, regulating the intestinal microflora, or the like.
  • D-tryptophan is preferably orally or enterally administered to the subject as it is, more preferably as the composition of the present invention.
  • oral administration includes ingestion of the food composition, the feed composition, and the like.
  • the effective amount of D-tryptophan is appropriately determined on a case-by-case basis, taking into consideration the purpose and method of administration; the species, age, body weight, sex, disease, degree of symptoms, etc. of the subject.
  • it is not particularly limited because it is intended to be )
  • it is preferably 0.01 to 5000 mg, for example, 0.01 to 1000 mg, 0.1 ⁇ 500 mg, more preferably 1-200 mg, even more preferably 10-100 mg.
  • the amount is preferably 0.001 to 1000 mg, more preferably 0.01 to 1000 mg, and further preferably 0.01 to 100 mg.
  • the amount is preferably 0.001 to 50 mg, more preferably 0.01 to 10 mg, even more preferably 0.1 to 5 mg.
  • the administration frequency can be divided between once a day and appropriate times.
  • the present invention will be described in more detail below based on examples and comparative examples, but the present invention is not limited to the following examples.
  • the display of "%" indicating concentration indicates weight/volume (w/v: g/mL) percentage unless otherwise specified.
  • Example 1 Comparative Example 1
  • Six-week-old female C57BL/6J mice manufactured by Sankyo Labo Service Co., Ltd.
  • All experimental animals were bred in an environment of light period: 8:00 to 20:00, dark period: 20:00 to 8:00, room temperature: 25 ⁇ 2 ° C., humidity: 50 ⁇ 5%, and an acclimation period of 1 week or more. After passing through, it was subjected to the following test.
  • FIG. 5 shows micrographs of hematoxylin-eosin (HE)-stained tissue sections of the large intestine that were subjected to the measurement of the large intestine.
  • HE hematoxylin-eosin
  • Example 2 Comparative Examples 2-3
  • Six-week-old female C57BL/6J mice manufactured by Sankyo Labo Service Co., Ltd. were used as experimental animals. All experimental animals were bred in an environment of light period: 8:00 to 20:00, dark period: 20:00 to 8:00, room temperature: 25 ⁇ 2 ° C., humidity: 50 ⁇ 5%, and an acclimation period of 1 week or more. After passing through, it was subjected to the following test.
  • Feces were collected on the administration start day (Day: 0) and 2 weeks after the administration start (Day: 14), and 16S metagenomic analysis of the intestinal flora was performed.
  • V3-V4-Forward primer (nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1)
  • V3-V4-Reverse primer (nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 2) were used.
  • the amplified product was purified and size-selected using AMPure XP (manufactured by Beckman Coulter). PCR was also performed using primers from the Nextera XT index kit (manufactured by Illumina), and library DNAs added with different indexes for each sample were pooled. Sequence analysis was performed on the pooled library DNA using Miseq Reagent Kit V3 (manufactured by Illumina) and Miseq sequencer (manufactured by Illumina).
  • sequence data obtained from the above analysis is used with QIIME (v.1.9.1) software and RDP v. Analyzed on 10.27 and CORE update 2 September 2012, control group (Cont) and D-tryptophan group (D-Trp) on Day: 0 and Day: 14 occupancy ratio of each bacterial group to all bacterial groups in feces was calculated. The results are shown in FIG. 8 as a stacked graph with a total of 100%. Furthermore, the sequence data obtained above are processed by QIIME (v.1.9.1) software and RDP v.1.
  • FIG. 9 shows the results of the comparative analysis. As shown in FIGS.
  • Example 3 The effect of D-tryptophan on the composition and growth of intestinal flora in inflammatory model animals was investigated.
  • CD4 + CD25 ⁇ regulatory T cells were isolated from the spleens of wild-type female C57BL/6J mice using a commercially available kit (manufactured by Miltenyi Biotech Co., Ltd.), and 5 ⁇ 10 5 cells of these were intraperitoneally injected into Rag1 ⁇ / ⁇ mice.
  • a chronic inflammation model animal prepared by intraperitoneal administration was used as an experimental animal.
  • Fig. 10 shows the results of measuring the length of the large intestine (Colon length (cm))
  • Fig. 11 shows the results of measuring the weight of the large intestine (Colon weight (g)) for each individual after administration of each feeding for 3 weeks. , respectively, and the results of calculating the weight per 1 cm of the large intestine (Colon weight (g/cm)) from these are shown in FIG.
  • the length of the large intestine showed significantly higher values in the D-tryptophan group (D-Trp) than in the control group (Cont) (one-way ANOVA with Dunnett's multiple comparison P value by test: 0.05 or less), no intergroup difference was observed between the control group and the L-tryptophan group (L-Trp).
  • D-Trp D-tryptophan group
  • Cont control group
  • the weight per 1 cm of the large intestine which is an index of thickening of the large intestine mucosa, was significantly lower in the D-tryptophan group than in the control group (one-way ANOVA with Dunnett P value by 's multiple comparison test: 0.001 or less), but no intergroup difference was observed between the control group and the L-tryptophan group.
  • FIG. 13 shows micrographs of hematoxylin-eosin (HE)-stained tissue sections of the large intestine that were subjected to the measurement of the large intestine.
  • HE hematoxylin-eosin
  • FIG. 14 shows the result of scoring the degree of colonic inflammation (Histological score) according to the method of Wirtz et al. As shown in FIG.
  • the D-tryptophan group showed a significantly lower score than the control group (P value by one-way ANOVA with Dunnett's multiple comparison test: 0.001 or less), but the control group No inter-group difference was observed between the L-tryptophan group and the L-tryptophan group.
  • q-PCR targeting inflammatory cytokine (TNF ⁇ , IL-1 ⁇ , IL-6) genes was performed, and the expression level of each gene was analyzed.
  • primers primer sets with nucleotide sequences shown in the SEQ IDs listed in Table 1 below were used.
  • q-PCR was similarly performed using a primer set common to the 16S RNA gene (total 16s) shown in Table 1 below.
  • FIG. 15 shows the expression level of TNF ⁇ gene (mRNA level of TNF ⁇ gene/mRNA level of control, Relative expression) in each group (Cont, L-Trp, D-Trp), and the expression level of IL-1 ⁇ gene (IL-1 ⁇
  • FIG. 16 shows the gene mRNA level/control mRNA level, relative expression
  • FIG. 17 shows the IL-6 gene expression level (IL-6 gene mRNA level/control mRNA level, relative expression).
  • the expression level of each inflammatory cytokine gene showed significantly lower values in the D-tryptophan group (D-Trp) than in the control group (Cont) (one-way ANOVA P value by Dunnett's multiple comparison test: 0.05 or less (Fig. 15), 0.05 or less (Fig. 16), 0.001 or less (Fig. 17)), the control group and the L-tryptophan group (L- Trp) and no between-group differences were observed.
  • Example 4 (Example 4, Comparative Example 6) Six-week-old female C57BL/6J mice (manufactured by Sankyo Labo Service Co., Ltd.) were used as experimental animals. All experimental animals were bred in an environment of light period: 8:00 to 20:00, dark period: 20:00 to 8:00, room temperature: 25 ⁇ 2 ° C., humidity: 50 ⁇ 5%, and an acclimation period of 1 week or more. After passing through, it was subjected to the following test.
  • the control group (Comparative Example 6, Cont, 24 individuals) was given a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution
  • the D-tryptophan group (implemented Example 4, D-Trp, 24 individuals) was treated with 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution containing 5% D-tryptophan (D-tryptophan, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) at 1 mL/animal per day. It was orally administered weekly.
  • the D-tryptophan group showed a significantly higher body weight value than the control group (one- P value by way ANOVA with Sidak's multiple comparisons test: all 0.05 or less), weight loss was suppressed.
  • D-tryptophan was found to have the effect of preventing or improving the onset of dextran sulfate sodium-induced colitis (DSS colitis), which is used as a representative model of inflammatory bowel disease. A regulating effect on the internal flora was also observed. Furthermore, it was confirmed that the action of tryptophan on dextran sodium sulfate-induced enterocolitis was specific to D-type tryptophan.
  • DSS colitis dextran sulfate sodium-induced colitis
  • compositions for preventing or ameliorating inflammatory bowel disease and the composition for regulating intestinal flora of the present invention can be used for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and necrotizing enterocolitis. It is also useful as a composition for prevention or improvement, a composition for intestinal regulation, or a food and drink composition.

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Abstract

Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物。

Description

炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物
　本発明は、炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物に関する。
　炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）は、潰瘍性大腸炎やクローン病等に代表される、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引きおこす疾患の総称である。炎症性腸疾患の患者数は年々増加傾向にあり、慢性的な下痢、便秘、血便、腹痛、体重減少、嘔吐、吐き気、狭窄、穿孔といった症状によって患者の社会生活が損なわれることが問題となっている。炎症性腸疾患では、自己免疫異常や腸内細菌叢等によって腸管の免疫機能やバリア機能が破綻し、腸炎が進展・持続化すると考えられている。しかしながら、その原因は未だ完全には解明されておらず、現時点では根治に至る治療法が見い出されていない。
　そのため、炎症性腸疾患の新規治療法の開発は盛んに行われており、例えば、特開２０１２－２０１６２５号公報（特許文献１）には、ヒスチジンやイソロイシン等のヒトの必須アミノ酸で構成される炎症性疾患用栄養組成物が記載されている。また、例えば、特表２０１８－５０４４０４号公報（特許文献２）、特表２０１８－５０４４０５号公報（特許文献３）、及び特表２０１８－５０４４０６号公報（特許文献４）には、プロリン、セリン、及びスレオニンを用いた、腸管粘膜の治癒を促進する方法、炎症性疾患患者の治療に有用な栄養組成物、及び炎症を治療するための方法がそれぞれ記載されている。しかしながら、これらの従来の組成物や方法によっても、炎症性腸疾患の予防又は改善作用は未だ十分ではなく、さらなる炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物や方法の開発が望まれている。
　また、腸内細菌叢は、上記のように炎症性腸疾患の発症や治癒に寄与していると考えられているが、他にも、便秘の予防、改善といった整腸や、消化補助、免疫反応調節、抗炎症等の多様な役割を担っていると考えられている。そのため、腸内細菌叢調節のための組成物や方法についても、さらなる開発が望まれている。
特開２０１２－２０１６２５号公報 特表２０１８－５０４４０４号公報 特表２０１８－５０４４０５号公報 特表２０１８－５０４４０６号公報
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、炎症性腸疾患の予防又は改善作用を有する新規の組成物、及び腸内細菌叢調節作用を有する新規の組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ね、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することによって大腸に腸炎を誘導させたマウス（ＤＳＳ大腸炎モデルマウス）を用いて炎症性腸疾患の予防又は改善に有効な成分を探索したところ、前記マウスにＤ－トリプトファンを投与することにより、Ｌ－トリプトファンを投与した場合や、これらを投与しなかった場合に比べて、デキストラン硫酸ナトリウム誘導性の腸炎発症で短縮することが知られている大腸の長さが有意に長くなり、かつ、大腸粘膜の肥厚の指標となる大腸１ｃｍあたりの重さが有意に減少することを見い出した。また、本発明者らは、上記のＤ－トリプトファンを投与したマウスにおいては、大腸の炎症度合いを示すＨｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅも有意に低くなり、さらには、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６）遺伝子の発現量も有意に減少し、Ｄ－トリプトファンの投与によって前記腸炎の発症が抑制されることを見い出した。
　さらに、本発明者らは、上記のＤ－トリプトファンを投与したマウスにおいては、腸内細菌叢におけるＢａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅの占有率が著しく増加する一方で、ＬａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅやＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ等の占有率が低下し、Ｄ－トリプトファンの投与によって腸内細菌叢の変化が認められることも見い出した。
　よって、Ｄ－トリプトファンを有効成分とする組成物を投与又は摂取せしめることにより、炎症性腸疾患を予防又は改善できることや、腸内細菌叢を調節できることが明らかとなり、本発明を完成するに至った。かかる知見により得られた本発明の態様は次のとおりである。
［１］
　Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物。
［２］
　経口用組成物又は経腸用組成物である、［１］に記載の組成物。
［３］
　飲食組成物、医薬組成物、又は医薬部外組成物である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］
　前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎からなる群から選択される少なくとも１種である、［１］～［３］のうちのいずれか一項に記載の組成物。
［５］
　ヒトに対する１日あたりの投与量が、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇである、［１］～［４］のうちのいずれか一項に記載の組成物。
［６］
　Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する、腸内細菌叢調節のための組成物。
［７］
　経口用組成物又は経腸用組成物である、［６］に記載の組成物。
［８］
　飲食組成物、医薬組成物、又は医薬部外組成物である、［６］又は［７］に記載の組成物。
［９］
　ヒトに対する１日あたりの投与量が、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．００１～５０ｍｇ／ｋｇである、［６］～［８］のうちのいずれか一項に記載の組成物。
［１０］
　Ｄ－トリプトファンを対象に投与する、炎症性腸疾患の予防又は改善方法。
［１１］
　前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎からなる群から選択される少なくとも１種である、［１０］に記載の方法。
［１２］
　ヒトに対して、１日あたり、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇで投与する、［１０］又は［１１］に記載の方法。
［１３］
　炎症性腸疾患の予防又は改善のための、Ｄ－トリプトファンの使用。
［１４］
　前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎からなる群から選択される少なくとも１種である、［１３］に記載の使用。
［１５］
　ヒトに対して、１日あたり、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇで投与する、［１３］又は［１４］に記載の使用。
［１６］
　炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物の製造のための、Ｄ－トリプトファンの使用。
［１７］
　前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎からなる群から選択される少なくとも１種である、［１６］に記載の使用。
［１８］
　Ｄ－トリプトファンを対象に投与する、腸内細菌叢調節方法。
［１９］
　ヒトに対して、１日あたり、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．００１～５０ｍｇ／ｋｇで投与する、［１８］に記載の方法。
［２０］
　腸内細菌叢調節のための、Ｄ－トリプトファンの使用。
［２１］
　ヒトに対して、１日あたり、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．００１～５０ｍｇ／ｋｇで投与する、［２０］に記載の使用。
［２２］
　腸内細菌叢調節用組成物の製造のための、Ｄ－トリプトファンの使用。
　本発明によれば、炎症性腸疾患の予防又は改善作用を有する新規の組成物、及び腸内細菌叢調節作用を有する新規の組成物を提供することが可能となる。また、本発明の組成物は、飲食組成物としても提供することができるため、摂取しやすく、また、摂取を習慣化しやすい。
試験例１における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の体重推移を示すグラフである。 試験例１における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を示すグラフである。 試験例１における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））を測定した結果を示すグラフである。 試験例１における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸１ｃｍあたりの重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ／ｃｍ））を算出した結果を示すグラフである。 試験例１の対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）における大腸の組織切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した顕微鏡写真である。 試験例１における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の炎症度合いをスコア化した結果（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅ）を示すグラフである。 試験例２の各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）のＤａｙ：０及びＤａｙ：１４における腸内細菌叢を主成分分析（ＰＣＡ）によりプロットした結果を示すグラフである。 試験例２の対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）のＤａｙ：０及びＤａｙ：１４における糞便中の全細菌群に対する各細菌群の占有率を示すグラフである。 試験例２のＤａｙ：１４における対照群（Ｃｏｎｔ）とＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）との間で線形判別分析（ＬＤＡ）により群間比較解析を行った結果を示すグラフである。 試験例３における各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を示すグラフである。 試験例３における各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））を測定した結果を示すグラフである。 試験例３における各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸１ｃｍあたりの重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ／ｃｍ））を算出した結果を示すグラフである。 試験例３の各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）における大腸の組織切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した顕微鏡写真である。 試験例３における各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の炎症度合いをスコア化した結果（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅ）を示すグラフである。 試験例３の各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）におけるＴＮＦα遺伝子の発現量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示すグラフである。 試験例３の各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）におけるＩＬ－１β遺伝子の発現量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示すグラフである。 試験例３の各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）におけるＩＬ－６遺伝子の発現量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示すグラフである。 試験例４における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の体重推移を示すグラフである。 試験例４における対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）の大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を示すグラフである。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　＜炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物、腸内細菌叢調節用組成物＞
　本発明は、Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物（以下、場合により「炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物」という）、並びに、Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する腸内細菌叢調節のための組成物（以下、場合により「腸内細菌叢調節用組成物」という）を提供する。
　本発明の炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物、及び腸内細菌叢調節用組成物（以下、これらを場合により「本発明の組成物」と総称する）に含有される有効成分は、Ｄ－トリプトファンである。本発明者らは、アミノ酸の中でもトリプトファンが、さらにその中でも特にＤ体が、優れた炎症性腸疾患の予防又は改善作用、及び腸内細菌叢調節作用を奏することを見い出した。
　トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）はヒトにおける必須アミノ酸のうちの１つであり、光学異性体であるＬ体とＤ体とが存在するが、自然界に存在するトリプトファンの大部分はＬ体である。本発明に係るＤ－トリプトファンは、Ｄ体のトリプトファンであり、そのＣａｓ　Ｎｏ．は１５３－９４－６であり、（Ｒ）－（＋）－２－アミノ－３－（３－インドリル）プロピオン酸と称されることもある。また、トリプトファンの略号として「Ｔｒｐ」又は「Ｗ」を用いる場合もある。
　本発明に係るＤ－トリプトファンとしては、遊離の形態（フリー体）であっても、水和物や塩の形態であってもよく、本明細書中、単に「Ｄ－トリプトファン」という場合にはこれらのいずれも包含する。前記塩としては、本発明の効果が阻害されない限り特に限定されず、食品又は医薬品上許容可能な塩が挙げられ、より具体的には、例えば、有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、脂肪酸等）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等）、無機塩基（例えば、カリウム、ナトリウム、亜鉛等）などとの塩が挙げられ、これらの塩のうちの１種であっても２種以上の組み合わせであってもよい。本発明に係るＤ－トリプトファンの形態は、組成物の形態、投与又は摂取の方法等に応じて適宜選択することができる。
　本発明に係るＤ－トリプトファンの由来としては特に限定されず、それぞれ独立に、例えば、素材や食品（肉類、乳、卵、大豆、甲殻類（エビ、カニ）、貝類）等から、搾汁、濃縮、精製、結晶化、及び抽出等の従来公知の方法又はそれに準じた方法を用いて得ることができる。前記抽出に用いる溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、水、アルコール類、炭化水素類、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、超臨界流体等の、抽出に通常に用いられる溶媒が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、本発明に係るＤ－トリプトファンとしては、乳酸菌（ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属等）の発酵物などの、微生物を用いて生産したものや、化学的に合成したもの等であってもよい。さらに、市販のものを適宜入手してもよい。
　本発明の組成物において、Ｄ－トリプトファンの含有量（フリー体換算、以下同じ）としては、組成物の形態、投与量又は摂取量、投与又は摂取の目的や方法等に応じて適宜調整するものであるため、特に限定されず、組成物の全質量に対して０．０１～１００質量％とすることができるが、例えば、本発明の組成物が飲食組成物である場合には０．１～１０質量％であることが好ましく、１～５質量％であることがより好ましく、医薬組成物である場合には１～１００質量％であることが好ましく、１～８０質量％であることがより好ましく、医薬部外組成物である場合には１～１００質量％であることが好ましく、１～９０質量％であることがより好ましい。
　本発明の組成物の投与量又は摂取量（以下、場合により「用量」という）としては、組成物の形態；投与又は摂取の目的や方法；対象の種、年齢、体重、性別、疾患、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定することができる。よって、特に限定されるものではないが、例えば、炎症性腸疾患の治療や改善を目的とする場合、ヒト（好ましくは、成人）に対する用量としては、Ｄ－トリプトファンの量（フリー体換算、以下同じ）で、対象１ｋｇ、かつ、１日あたり、０．０１～５０００ｍｇであることが好ましく、例えば、０．０１～１０００ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、１～２００ｍｇであることがより好ましく、１０～１００ｍｇであることがさらに好ましい。また例えば、炎症性腸疾患の予防を目的とする場合、ヒト（好ましくは、成人）に対する用量としては、Ｄ－トリプトファンの量で、対象１ｋｇ、かつ、１日あたり、０．００１～１０００ｍｇであることが好ましく、０．０１～１０００ｍｇであることがより好ましく、０．０１～１００ｍｇであることがさらに好ましく、０．１～５０ｍｇであることがさらにより好ましい。さらに例えば、腸内細菌叢調節を目的とする場合、ヒト（好ましくは、成人）に対する用量としては、Ｄ－トリプトファンの量で、対象１ｋｇ、かつ、１日あたり、０．００１～５０ｍｇであることが好ましく、０．０１～１０ｍｇであることがより好ましく、０．１～５ｍｇであることがさらに好ましい。
　本発明の組成物は、本発明の効果が阻害されない限り、Ｄ－トリプトファンの他に、さらに、食品又は医薬品上許容可能な他の成分を含有していてもよい。前記他の成分としては、特に限定されるものではないが、例えば、水、脂質、糖類、糖アルコール類、ミネラル類、ビタミン類、タンパク質、ペプチド、Ｄ－トリプトファン以外のアミノ酸類、有機酸、乳酸菌（ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属等）、前記乳酸菌処理物（破砕処理物、加熱処理物等）、前記乳酸菌の発酵物、製剤化補助剤、Ｄ－トリプトファン以外の他の有効成分が挙げられる。
　前記脂質としては、特に限定されないが、より具体的には、例えば、大豆油、コーン油、パーム油、エゴマ油、キャノーラ油、サフラワー油、ひまわり油、ごま油、米油、ぶどう種子油、魚油、べに花油、なたね油、及び落花生油等の天然油脂；炭素数６～１２程度の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等の合成油脂が挙げられる。
　前記糖類としては、特に限定されないが、より具体的には、例えば、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクツロース、イヌリン、麦芽糖、ショ糖、グルコース、及びシクロデキストリンが挙げられる。
　前記糖アルコール類としては、特に限定されないが、より具体的には、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、還元水飴、還元パラチノース等の甘味料が挙げられる。
　前記ミネラル類としては、特に限定されないが、より具体的には、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、リン、鉄、マンガン、銅、亜鉛、ヨウ素、亜鉛、セレン、クロム、及びモリブデンが挙げられる。
　前記ビタミン類としては、特に限定されず、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋが挙げられる。
　前記製剤化補助剤としては、特に限定されないが、より具体的には、例えば、溶剤、分散剤、乳化剤、増粘剤、増粘安定剤（カルボキシメチルセルロース等）、ゲル化剤、界面活性剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解助剤、懸濁剤、コーティング剤、担体（固体担体、水等の液体担体）、保存剤、香料、着色剤、ｐＨ調整剤が挙げられる。
　前記Ｄ－トリプトファン以外の他の有効成分としては、特に限定されないが、より具体的には、例えば、食物繊維（難消化性デキストリン等）、果実・野菜及びその加工品、動物及び植物生薬エキス、天然由来高分子（コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン等）等が挙げられる。
　前記他の成分としては、１種が単独で含有されていても２種以上が含有されていてもよい。また、前記他の成分を含有する場合、当該他の成分の含有量は特に限定されず、組成物の形態、用量、投与又は摂取の目的や方法等に応じて適宜調整することができる。
　本発明の組成物は、経口又は経腸によって投与又は摂取することが好ましく、その方法に応じて、経口用組成物又は経腸用組成物とすることができる。また、本発明の組成物は、組成物を投与又は摂取する目的、対象、方法、用量等に応じて、例えば、医薬組成物、医薬部外組成物、飲食組成物、又は飼料組成物とすることができる。
　本発明に係る医薬組成物及び医薬部外組成物としては、例えば、製剤とすることができ、その形態は特に限定されないが、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤；一般液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液剤；ゼリー剤；経腸投与剤；坐剤等が挙げられる。前記製剤は、例えば、Ｄ－トリプトファンに前記製剤化補助剤のうちの１種又は２種以上、さらに必要に応じて前記他の成分のうちの１種又は２種以上を加えて、公知の方法又はそれに準じた方法によって製造することができる。
　本発明に係る飲食組成物の形態としては、特に限定されず、例えば、バーのような固形状、飲料や流動食のような液状、ペースト状、半液体状、ゲル状（ゼリー状）、ゲル状油脂（半固形状油脂）、粉末状等の形態が挙げられる。また、前記飲食組成物としては、流動食、粉末流動食、栄養ペースト、経口・経管栄養剤、飲料、ゲル状食品などとして、経口・経腸栄養患者や高齢者、乳幼児等の栄養管理に用いることもできる。
　本発明に係る飲食組成物の例としては、特に限定されないが、例えば、飲料（茶類、炭酸飲料、ココア、コーヒー、乳酸菌飲料、豆乳飲料、果汁・野菜汁飲料、清涼飲料、栄養飲料、アルコール飲料等）、加工食品（チョコレート、ガム、グミ、ゼリー、焼菓子（パン、ケーキ、クッキー、ビスケット等）、キャンデー等）、乳製品（調製粉乳（粉末ミルク）、調整乳、乳飲料、発酵乳、ヨーグルト、アイスクリーム、チーズ、クリーム、バター、マーガリン、練乳等）、調味料（ソース、スープ、ドレッシング、マヨネーズ、マヨネーズタイプ調味料、クリーム等）、サプリメント、食用油、機能性食用油脂が挙げられる。このような飲食組成物は、例えば、既存の飲食品又はその原料若しくは製造過程の中間産物に、本発明に係るＤ－トリプトファンを配合する方法等によって製造することができる。この場合に配合するＤ－トリプトファンは、前記医薬組成物又は医薬部外組成物の形態であってもよい。
　また、本発明に係る飲食組成物としては、例えば、一般食品、健康食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、栄養補助食品、機能性表示食品等）、特別用途食品（例えば、幼児用食品、妊産婦用食品、病者用食品等）、メディカルフード（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及びオーファンドラッグ法により定義された医師の管理において処方される食品）、治療食（治療の目的を果たすものであり、医師による食事箋に従って栄養士等が作成した献立に基づいて調理されたもの）、食事療法食としてもよく、前記飲食組成物には、その製品において本発明に係るＤ－トリプトファンによりもたらされる作用・効能（例えば、炎症性腸疾患の予防又は改善）が表示されていてもよい。
　本発明に係る飼料組成物としては、飼料組成物を投与又は摂取する目的、対象、方法、用量等に応じて、上記飲食組成物を適宜改変したものが挙げられる。
　本発明の組成物としては、製造後から投与又は摂取までの間、包装容器内に包装（好ましくは封入）されていることが好ましい。前記包装容器としては、特に限定されるものではないが、例えば、包装紙、包装袋、ソフトバック、チューブ、チアパック、紙容器、缶、ボトル、カプセルが挙げられる。
　本発明の組成物は、上記のＤ－トリプトファンを有効成分として含有することで、炎症性腸疾患の予防又は改善のために用いることができる。そのため、本発明は、炎症性腸疾患の予防又は改善のための、Ｄ－トリプトファンの使用、並びに、炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物の製造のための、Ｄ－トリプトファンの使用も提供する。
　本発明において、前記炎症性腸疾患としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎等が挙げられる。また、本発明において、前記炎症性腸疾患の「改善」には、炎症性腸疾患の治癒又は寛解、炎症性腸疾患による腸（大腸、小腸）における炎症の抑制又は改善、前記炎症の悪化の抑制を含む。
　本発明の組成物は、前記炎症性腸疾患に関連する疾患であるアレルギー疾患や過敏性腸疾患の予防又は改善のために用いてもよい。さらに、前記炎症性腸疾患に起因する症状（例えば、大腸の短縮、腸内細菌叢の変化、下痢、便秘、血便、腹痛、体重減少、嘔吐、吐き気、狭窄、穿孔等）の予防、治療若しくは改善、又は寛解のために用いてもよい。
　本発明において、前記炎症性腸疾患が改善又は予防されることは、臨床的に前記症状が改善されたことや発症が抑制されたことの他、例えば、組成物を投与しなかった群又は投与前を基準として、デキストラン硫酸ナトリウム誘導性の腸炎発症で短縮することが知られている大腸の長さが長いこと；大腸粘膜の肥厚の指標となる大腸１ｃｍあたりの重さが減少すること；Ｗｉｒｔｚらの方法（Ｓ．Ｗｉｒｔｚ，　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．，２，２００７，ｐ．５４１－５４６）で算出される、大腸の炎症度合いを示す病理組織学的活動性スコア（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅ）が低下すること；腸における炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６等）遺伝子の発現量が減少すること等によって確認することができる。
　また、本発明の組成物は、上記のＤ－トリプトファンを有効成分として含有することで、腸内細菌叢調節のために用いることができる。そのため、本発明は、腸内細菌叢調節のための、Ｄ－トリプトファンの使用、並びに、腸内細菌叢調節用組成物の製造のための、Ｄ－トリプトファンの使用も提供する。
　本発明において、前記腸内細菌叢調節とは、腸内の細菌叢を変化させることを示す。このような変化として、より具体的には、例えば、組成物を投与しなかった群又は投与前を基準として、腸内におけるバクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）及びラクトバシラス科（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）からなる群から選択される少なくとも１種の占有率の増加；腸内におけるプレボテラ科（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ）及びラクノスピラ科（Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）からなる群から選択される少なくとも１種の占有率の減少；腸内における細菌の種数の減少等が挙げられる。
　かかる腸内細菌叢調節作用は、上記の炎症性腸疾患の予防又は改善作用が奏される一因と考えられる。また、本発明の組成物は、かかる炎症性腸疾患の予防又は改善の用途の他に、当該腸内細菌叢調節作用により、整腸のためや、腸内細菌叢調節が奏功する、便秘、下痢、腹痛、血便等の予防、治療若しくは改善、又は寛解のために用いてもよい。
　さらに、本発明の組成物は、上記のＤ－トリプトファンを有効成分として含有することで、腸における炎症性サイトカイン遺伝子の発現量を減少させるために用いることもできる。前記炎症性サイトカインとしては、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６が挙げられる。かかる炎症性サイトカイン遺伝子の発現量減少作用は、上記の炎症性腸疾患の予防又は改善作用が奏される一因と考えられる。また、本発明の組成物は、かかる炎症性腸疾患の予防又は改善の用途の他に、当該炎症性サイトカイン遺伝子の発現量減少作用により、整腸のためや、炎症性サイトカイン遺伝子の発現量減少が奏功する、便秘、下痢、腹痛、血便等の予防、治療若しくは改善、又は寛解のために用いてもよい。
　＜炎症性腸疾患の予防又は改善方法、腸内細菌叢調節方法＞
　上記のＤ－トリプトファンを対象に投与することで、同対象の炎症性腸疾患を予防又は改善させることができ、また、腸内細菌叢を調節することができる。そのため、本発明は、Ｄ－トリプトファンを対象に投与する、炎症性腸疾患の予防又は改善方法、並びに、Ｄ－トリプトファンを対象に投与する、腸内細菌叢調節方法（以下、場合により「本発明の方法」と総称する）も提供する。
　さらに、上述したように、上記の炎症性腸疾患や腸内細菌叢に関連する各疾患や症状の予防又は改善も可能となるため、本発明の方法は、アレルギー疾患や過敏性腸疾患の予防又は改善の方法；炎症性腸疾患に起因する各症状の予防、治療若しくは改善、又は寛解の方法；腸における炎症性サイトカイン遺伝子の発現量を減少させる方法；整腸方法；腸内細菌叢調節や炎症性サイトカイン遺伝子の発現量減少が奏功する各症状の予防、治療若しくは改善、又は寛解の方法とすることもできる。
　本発明の方法は、本発明に係るＤ－トリプトファンの有効量を対象に投与する工程を含む。本発明に係る対象としては、ヒト又は非ヒト動物が挙げられ、好ましくは哺乳動物である。前記哺乳動物としては、ヒトの他、ヒツジ、ウシ、ブタ、ウマ、サル等が挙げられる。前記対象としては、既に炎症性腸疾患に罹患している者であっても、かかる疾患の罹患の予防や腸内細菌叢調節等を目的とする者であってもよい。
　本発明の方法において、Ｄ－トリプトファンは、そのまま、より好ましくは本発明の組成物として、前記対象に経口又は経腸で投与することが好ましい。なお、本発明において、経口投与には、前記飲食組成物や前記飼料組成物等の摂取も含む。
　本発明の方法において、Ｄ－トリプトファンの有効量としては、投与の目的や方法；対象の種、年齢、体重、性別、疾患、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるものであるため、特に限定されないが、上述の本発明の組成物の用量と同じく、例えば、ヒト（好ましくは、成人）に対しては、Ｄ－トリプトファンの量（フリー体換算、以下同じ）で、対象１ｋｇ、かつ、１日あたり、炎症性腸疾患の治療や改善を目的とする場合には、０．０１～５０００ｍｇであることが好ましく、例えば、０．０１～１０００ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、１～２００ｍｇであることがより好ましく、１０～１００ｍｇであることがさらに好ましい。また例えば、炎症性腸疾患の予防を目的とする場合には、０．００１～１０００ｍｇであることが好ましく、０．０１～１０００ｍｇであることがより好ましく、０．０１～１００ｍｇであることがさらに好ましく、０．１～５０ｍｇであることがさらにより好ましい。さらに例えば、腸内細菌叢調節を目的とする場合には、０．００１～５０ｍｇであることが好ましく、０．０１～１０ｍｇであることがより好ましく、０．１～５ｍｇであることがさらに好ましい。また、本発明の方法において、投与回数は、１日１回～適当な回数に分けることができる。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において、濃度を示す「％」の表示は、特に記載のない場合、重量／容量（ｗ／ｖ：ｇ／ｍＬ）パーセントを示す。
　＜試験例１＞
　（実施例１、比較例１）
　実験動物として、６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（三協ラボサービス株式会社製）を用いた。全ての実験動物は、明期：８時～２０時、暗期：２０時～８時、室温：２５±２℃、湿度：５０±５％の環境下で飼育し、１週間以上の馴化期間を経過した後に下記の試験に供した。
　対照群（比較例１、Ｃｏｎｔ、２４個体）には、０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を１日あたり１ｍＬ／匹で３週間経口投与した。Ｄ－トリプトファン群（実施例１、Ｄ－Ｔｒｐ、２４個体）には、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－トリプトファン、東京化成工業株式会社製）を５％含有する０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を１日あたり１ｍＬ／匹で３週間経口投与した。この間、両群とも水を自由飲水させたが、このうち、各経口投与開始日（Ｄａｙ：－７）から１週間後（Ｄａｙ：０）、自由飲水の水を２％デキストラン硫酸ナトリウム（質量３６―５０ｋＤａ、ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）水溶液に代えて、全ての個体に５日間自由飲水させて投与し、５日目（Ｄａｙ：５）からは水に戻した。
　各群のうち、それぞれ１２個体について、試験開始日（Ｄａｙ：－７）から２１日目（Ｄａｙ：１４）まで状態観察を行った。２％デキストラン硫酸ナトリウム水溶液の投与開始日（Ｄａｙ：０）における各個体の体重を１００％としたときの、当該投与開始日（Ｄａｙ：０）から１４日目（Ｄａｙ：１４）までの各日（Ｄａｙｓ　ａｆｔｅｒ　ＤＳＳ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）における対照群（Ｃｏｎｔ、ｎ＝１２）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ、ｎ＝１２）の各体重の割合の平均（体重推移、Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈｅｎｇｅ（％））を図１に示す。図１に示すように、対照群では、２％デキストラン硫酸ナトリウム水溶液の投与によって、その投与開始から６日目（Ｄａｙ：６）以降に著しい体重減少が認められた。一方、Ｄ－トリプトファン群では、対照群と比較して、Ｄａｙ：６以降の体重が有意に高い値を示し（ｔｗｏ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｓｉｄａｋ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）、体重減少が抑制された。
　また、上記各群のうち、それぞれ残りの１２個体について、試験開始日（Ｄａｙ：－７）から１６日目（Ｄａｙ：９）における大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を図２に、大腸の重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））を測定した結果を図３に、それぞれ示し、さらに、これらから大腸１ｃｍあたりの重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ／ｃｍ））を算出した結果を図４に示す。デキストラン硫酸ナトリウム誘導性の腸炎発症では大腸の長さが短縮することが知られているが、図２に示すように、大腸の長さは、対照群（Ｃｏｎｔ）に比べて、Ｄ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）で有意に高い値を示した（Ｗｅｌｃｈ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）。また、図４に示すように、大腸粘膜の肥厚の指標となる大腸１ｃｍあたりの重さは、対照群に比べて、Ｄ－トリプトファン群で有意に低い値を示した（Ｗｅｌｃｈ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）。
　さらに、上記大腸の測定に供した大腸の組織切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した顕微鏡写真を図５に示す。図５に示すように、対照群（Ｃｏｎｔ）では、粘膜固有層からの粘膜下組織の細胞浸潤や腺管構造の乱れが認められたが、Ｄ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）では、それらの変化は認められなかった。また、Ｗｉｒｔｚらの方法（Ｓ．Ｗｉｒｔｚ，　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｔｏｃ．，２，２００７，ｐ．５４１－５４６）にしたがい、大腸の炎症度合いをスコア化した結果（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅ）を図６に示す。図６に示すように、Ｄ－トリプトファン群は対照群に比べて有意に低いスコアを示した（Ｗｅｌｃｈ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔによるＰ値：０．０１以下）。
　上記結果より、対照群ではデキストラン硫酸ナトリウムの投与により大腸に腸炎が誘導されたのに対して、Ｄ－トリプトファン群ではそれが抑制されたことが確認された。
　＜試験例２＞
　（実施例２、比較例２～３）
　実験動物として、６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（三協ラボサービス株式会社製）を用いた。全ての実験動物は、明期：８時～２０時、暗期：２０時～８時、室温：２５±２℃、湿度：５０±５％の環境下で飼育し、１週間以上の馴化期間を経過した後に下記の試験に供した。
　対照群（比較例２、Ｃｏｎｔ、ｎ＝１２）には、標準飼料としてＣＥ－２（日本クレア社製）を、Ｌ－トリプトファン群（比較例３、Ｌ－Ｔｒｐ、ｎ＝１１）には、Ｌ－トリプトファン（ナカライテスク株式会社製）を含有量が５％となるように添加したＣＥ－２を、Ｄ－トリプトファン群（実施例２、Ｄ－Ｔｒｐ、ｎ＝１２）には、Ｄ－トリプトファン（東京化成工業株式会社製）を含有量が５％となるように添加したＣＥ－２を、それぞれ試験終了まで２週間給餌投与した。投与開始日（Ｄａｙ：０）及び当該投与開始から２週間後（Ｄａｙ：１４）の糞便を採取し、腸内細菌叢の１６Ｓメタゲノム解析を行った。
　各糞便からのＤＮＡ抽出には、Ｅ．Ｚ．Ｎ．Ａ（Ｒ）　Ｓｔｏｏｌ　ＤＮＡ　ｋｉｔ（ＯＭＥＧＡ社製）を用いた。抽出したＤＮＡからの１６ＳｒＲＮＡの可変Ｖ３－Ｖ４領域の増幅には、ＫＡＰＡ　ＨｉＦｉ　ＨｏｔＳｔａｒｔ　ＲｅａｄｙＭｉｘ（日本ジェネティクス社製）を用いた。前記増幅には、Ｖ３－Ｖ４－Ｆｏｒｗａｒｄ　プライマー（ヌクレオチド配列を配列番号：１に示す）及びＶ３－Ｖ４－Ｒｅｖｅｒｓｅ　プライマー（ヌクレオチド配列を配列番号：２に示す）を用いた。
　増幅産物は、ＡＭＰｕｒｅ　ＸＰ（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｃｏｕｌｔｅｒ社製）を用いて精製及びサイズセレクションを行った。また、Ｎｅｘｔｅｒａ　ＸＴ　ｉｎｄｅｘ　ｋｉｔ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ社製）のプライマーを用いてＰＣＲを行い、サンプル毎に異なるインデックスを付加したライブラリーＤＮＡをプールした。プールしたライブラリーＤＮＡについて、Ｍｉｓｅｑ　Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｋｉｔ　Ｖ３（Ｉｌｌｕｍｉｎａ社製）及びＭｉｓｅｑ　ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ社製）を用いてシーケンス解析を実施した。
　上記解析で得られたシーケンスデータをＱＩＩＭＥ（ｖ．１．９．１）ｓｏｆｔｗａｒｅ及びＲＤＰ　ｖ．１０．２７　ａｎｄ　ＣＯＲＥ　ｕｐｄａｔｅ　２　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１２で解析し、各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）のＤａｙ：０及びＤａｙ：１４における腸内細菌叢を主成分分析（ＰＣＡ：Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）によりプロットした結果を図７に示す。図７に示すように、Ｄａｙ：１４時点のＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）のクラスターと、対照群（Ｃｏｎｔ）及びＬ－トリプトファン群（Ｌ－Ｔｒｐ）のクラスターとは明らかに分離した。
　また、上記解析で得られたシーケンスデータをＱＩＩＭＥ（ｖ．１．９．１）ｓｏｆｔｗａｒｅ及びＲＤＰ　ｖ．１０．２７　ａｎｄ　ＣＯＲＥ　ｕｐｄａｔｅ　２　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１２で解析し、対照群（Ｃｏｎｔ）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）のＤａｙ：０及びＤａｙ：１４における糞便中の全細菌群に対する各細菌群の占有率を算出した。結果を合計１００％の積み上げグラフで図８に示す。さらに、上記で得られたシーケンスデータをＱＩＩＭＥ（ｖ．１．９．１）ｓｏｆｔｗａｒｅ及びＲＤＰ　ｖ．１０．２７　ａｎｄ　ＣＯＲＥ　ｕｐｄａｔｅ　２　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１２で解析し、Ｄａｙ：１４時点の対照群（Ｃｏｎｔ）とＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）との間で線形判別分析（ＬＤＡ：Ｌｉｎｅａｒ　Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ　Ａｎａｌｙｓｉｓ）により群間比較解析を行った結果を図９に示す。図８及び図９に示すように、Ｄａｙ：１４時点の腸内細菌叢の構成では、Ｄ－トリプトファン群ではＢａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅの占有率が著しく増加し、他方、ＥｕｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅやＲｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、未同定のＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ（ＵｎｄＣｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ）や未同定のＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ（ＵｎｄＢａｃｔｅｒｏｉｄａｌｅｓ）の占有率は低下した。
　上記結果より、Ｄ－トリプトファン群では腸内細菌叢が変化し、特に、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ及びＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅの占有率が増加すること、及び細菌の種数が減少することが確認された。
　＜試験例３＞
　（実施例３、比較例４～５）
　炎症モデル動物の腸内細菌叢構成・グロースに対してＤ－トリプトファンが及ぼす影響を調べた。野生型の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの脾臓から市販キット（ミルテニーバイオテク株式会社製）を用いてＣＤ４＋ＣＤ２５－制御性Ｔ細胞を分離し、それら５×１０５ｃｅｌｌｓをＲａｇ１－／－マウスへ腹腔内投与して作製した慢性炎症モデル動物を実験動物として用いた。全ての実験動物は、明期：８時～２０時、暗期：２０時～８時、室温：２５±２℃、湿度：５０±５％の環境下で飼育し、１週間以上の馴化期間を経過した後に下記の試験に供した。
　対照群（比較例４、Ｃｏｎｔ、ｎ＝６）には、標準飼料としてＣＥ－２（日本クレア社製）を、Ｌ－トリプトファン群（比較例５、Ｌ－Ｔｒｐ、ｎ＝６）には、Ｌ－トリプトファン（Ｌ－トリプトファン、ナカライテスク株式会社製）を含有量が５％となるように添加したＣＥ－２を、Ｄ－トリプトファン群（実施例３、Ｄ－Ｔｒｐ、ｎ＝６）には、Ｄ－トリプトファン（Ｄ－トリプトファン、東京化成工業株式会社製）を含有量が５％となるように添加したＣＥ－２を、それぞれ試験終了まで３週間給餌投与した。
　各給餌３週間投与後の各個体について、大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を図１０に、大腸の重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ））を測定した結果を図１１に、それぞれ示し、さらに、これらから大腸１ｃｍあたりの重さ（Ｃｏｌｏｎ　ｗｅｉｇｈｔ（ｇ／ｃｍ））を算出した結果を図１２に示す。
　図１０に示すように、大腸の長さは、対照群（Ｃｏｎｔ）に比べて、Ｄ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）で有意に高い値を示した（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．０５以下）が、対照群とＬ－トリプトファン群（Ｌ－Ｔｒｐ）との間に群間差は認められなかった。また、図１２に示すように、大腸粘膜の肥厚の指標となる大腸１ｃｍあたりの重さは、対照群に比べて、Ｄ－トリプトファン群で有意に低い値を示した（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）が、対照群とＬ－トリプトファン群との間に群間差は認められなかった。
　さらに、上記大腸の測定に供した大腸の組織切片をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した顕微鏡写真を図１３に示す。図１３に示すように、対照群（Ｃｏｎｔ）及びＬ－トリプトファン群（Ｌ－Ｔｒｐ）では、粘膜固有層からの粘膜下組織の細胞浸潤や腺管構造の乱れが認められたが、Ｄ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）では、それらの変化は認められなかった。また、前記Ｗｉｒｔｚらの方法にしたがい、大腸の炎症度合いをスコア化した結果（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｃｏｒｅ）を図１４に示す。図１４に示すように、Ｄ－トリプトファン群は対照群に比べて有意に低いスコアを示した（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）が、対照群とＬ－トリプトファン群との間に群間差は認められなかった。
　さらに、上記大腸の測定に供した大腸からＰｕｒｅＬｉｎｋ　ＲＮＡ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）によりＲＮＡを抽出し、ＲｅｖｅｒＴｒａ　Ａｃｅ　ｑＰＣＲ　ＲＴ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ　ｗｉｔｈ　ｇＤＮＡ　Ｒｅｍｏｖｅｒ（ＴＯＹＯＢＯ、Ｊａｐａｎ）でこれを逆転写したｃＤＮＡを鋳型ＤＮＡとし、炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＬ－６）遺伝子を標的としたｑ－ＰＣＲを行い、各遺伝子の発現量を解析した。プライマーには、下記の表１に記載の配列番号に示されるヌクレオチド配列のプライマーセットをそれぞれ用いた。また、コントロールとして下記の表１に記載の１６Ｓ　ＲＮＡ遺伝子（ｔｏｔａｌ　１６ｓ）に共通なプライマーセットを用いて同様にｑ－ＰＣＲを行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　各群（Ｃｏｎｔ、Ｌ－Ｔｒｐ、Ｄ－Ｔｒｐ）におけるＴＮＦα遺伝子の発現量（ＴＮＦα遺伝子のｍＲＮＡ量／コントロールのｍＲＮＡ量、Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を図１５に、ＩＬ－１β遺伝子の発現量（ＩＬ－１β遺伝子のｍＲＮＡ量／コントロールのｍＲＮＡ量、Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を図１６に、ＩＬ－６遺伝子の発現量（ＩＬ－６遺伝子のｍＲＮＡ量／コントロールのｍＲＮＡ量、Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を図１７に、それぞれ示す。図１５～図１７に示すように、各炎症性サイトカイン遺伝子の発現量は、対照群（Ｃｏｎｔ）に比べてＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）で有意に低い値を示した（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．０５以下（図１５）、０．０５以下（図１６）、０．００１以下（図１７））が、対照群とＬ－トリプトファン群（Ｌ－Ｔｒｐ）との間に群間差は認められなかった。
　＜試験例４＞
　（実施例４、比較例６）
　実験動物として、６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（三協ラボサービス株式会社製）を用いた。全ての実験動物は、明期：８時～２０時、暗期：２０時～８時、室温：２５±２℃、湿度：５０±５％の環境下で飼育し、１週間以上の馴化期間を経過した後に下記の試験に供した。
　試験開始日（Ｄａｙ：０）より、全ての個体に２％デキストラン硫酸ナトリウム（質量３６―５０ｋＤａ、ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）水溶液を５日間自由飲水させて投与し、５日目（Ｄａｙ：５）からは水に切り替えた。また、試験開始日（Ｄａｙ：０）から６日目（Ｄａｙ：６）より、対照群（比較例６、Ｃｏｎｔ、２４個体）には０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を、Ｄ－トリプトファン群（実施例４、Ｄ－Ｔｒｐ、２４個体）にはＤ－トリプトファン（Ｄ－トリプトファン、東京化成工業株式会社製）を５％含有する０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を、それぞれ１日あたり１ｍＬ／匹で２週間経口投与した。
　各群のうち、それぞれ１２個体について、試験開始日（Ｄａｙ：０）から１４日目（Ｄａｙ：１４）まで状態観察を行った。試験開始日（Ｄａｙ：０）における各個体の体重を１００％としたときの、試験開始日（Ｄａｙ：０）から１４日目（Ｄａｙ：１４）までの各日（Ｄａｙｓ　ａｆｔｅｒ　ＤＳＳ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）における対照群（Ｃｏｎｔ、ｎ＝１２）及びＤ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ、ｎ＝１２）の各体重の割合の平均（体重推移、Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈｅｎｇｅ（％））を図１８に示す。図１８に示すように、試験開始から７日目（Ｄａｙ：７）～１１日目（Ｄａｙ：１１）において、対照群に比べ、Ｄ－トリプトファン群で体重が有意に高い値を示し（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｓｉｄａｋ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ　ｔｅｓｔによるＰ値：いずれも０．０５以下）、体重減少が抑制された。
　また、上記各群のうち、それぞれ残りの１２個体について、試験開始日（Ｄａｙ：０）から９日目（Ｄａｙ：９）における大腸の長さ（Ｃｏｌｏｎ　ｌｅｎｇｔｈ（ｃｍ））を測定した結果を図１９に示す。図１９に示すように、大腸の長さは、対照群（Ｃｏｎｔ）に比べて、Ｄ－トリプトファン群（Ｄ－Ｔｒｐ）で有意に高い値を示した（ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ　ｗｉｔｈ　Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔによるＰ値：０．００１以下）。
　上記結果より、Ｄ－トリプトファンには、炎症性腸疾患の代表的なモデルとして用いられているデキストラン硫酸ナトリウム誘導性腸炎（ＤＳＳ大腸炎）の発症を予防又は改善する作用が認められ、また、腸内細菌叢を調節する作用も認められた。さらに、デキストラン硫酸ナトリウム誘導性腸炎に対するトリプトファンの作用は、Ｄ型のトリプトファンに特異的な作用であることが確認された。
　以上説明したように、本発明によれば、炎症性腸疾患の予防又は改善作用を有する新規の組成物、及び腸内細菌叢調節作用を有する新規の組成物を提供することが可能となる。本発明の炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎の予防若しくは改善のための組成物、又は整腸のための組成物として、或いは飲食組成物としても有用である。
配列番号：１
＜２２３＞　Ｖ３－Ｖ４－Ｆｏｒｗａｒｄプライマー
＜２２３＞　ｎは、ａ、ｃ、ｇ、又はｔ
配列番号：２
＜２２３＞　Ｖ３－Ｖ４－Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー
＜２２３＞　ｎは、ａ、ｃ、ｇ、又はｔ
配列番号：３
＜２２３＞　Ｔｎｆａ－Ｆｏｒｗａｒｄプライマー
配列番号：４
＜２２３＞　Ｔｎｆａ－Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー
配列番号：５
＜２２３＞　ＩＬ１ｂ－Ｆｏｒｗａｒｄプライマー
配列番号：６
＜２２３＞　ＩＬ１ｂ－Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー
配列番号：７
＜２２３＞　ＩＬ６－Ｆｏｒｗａｒｄプライマー
配列番号：８
＜２２３＞　ＩＬ６－Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー
配列番号：９
＜２２３＞　１６Ｓ－Ｆｏｒｗａｒｄプライマー
配列番号：１０
＜２２３＞　１６Ｓ－Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー

Claims (9)

  1. 　Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物。
  2. 　経口用組成物又は経腸用組成物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　飲食組成物、医薬組成物、又は医薬部外組成物である、請求項１に記載の組成物。
  4. 　前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び壊死性腸炎からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
  5. 　ヒトに対する１日あたりの投与量が、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
  6. 　Ｄ－トリプトファンを有効成分として含有する、腸内細菌叢調節のための組成物。
  7. 　経口用組成物又は経腸用組成物である、請求項６に記載の組成物。
  8. 　飲食組成物、医薬組成物、又は医薬部外組成物である、請求項６に記載の組成物。
  9. 　ヒトに対する１日あたりの投与量が、Ｄ－トリプトファンのフリー体換算量で０．００１～５０ｍｇ／ｋｇである、請求項６に記載の組成物。
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