JP6799673B2 - 炎症制御遺伝子の発現促進用組成物 - Google Patents

炎症制御遺伝子の発現促進用組成物 Download PDF

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Description

本発明は、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物に関する。
腸の健康は、腸という１器官のみならず全身の健康に重要である。腸管組織はバリア機能を有するとともに、ヒト生体内の免疫細胞の約６０％を動員する等、病原微生物の生体内への侵入阻止を担っている。
腸管組織に過剰な炎症が生ずると、免疫細胞により産生された炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α，ＩＬ−１β，ＩＬ−６等）が他器官に作用して発熱やＣ反応性タンパク質産生などを誘発するとともに、腸管バリア機能の破綻をきたし、全身性の慢性疾患に拡大することもある。
例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患は原因不明の腸疾患で、消化管以外の合併症を伴うこともあり、指定難病に定められている。
このような炎症性腸疾患を含む炎症性疾患の治療法としては、例えば、抗ＩＬ−２３抗体薬等のヒト型抗体医薬品（非特許文献１）や、ステロイド医薬品による治療法が知られている。
近年、腸管組織の炎症制御に、血管の収縮及び拡張を調節して血圧を制御する生体システムであるレニン−アンジオテンシン系が関与することが明らかにされている。（非特許文献１）。レニン−アンジオテンシン系をつかさどる酵素の一つであるアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、血管収縮を誘導するＡｎｇＩＩを、これに拮抗するＡｎｇ１−７に変換する酵素であり、炎症発生に対し抑制的に働くことが知られている（非特許文献２）。
また、ＡＣＥ２は、小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を抑制することが知られている（非特許文献３）。
また、Ｍｕｃｉｎ１（Ｍｕｃ−１）は広範なＴＬＲシグナルを介した炎症性シグナルを抑制することが知られている（非特許文献４）
ところで、ビフィドバクテリウム属細菌をはじめとした健康維持に有益に働く微生物の利用は「プロバイオティクス」と呼ばれ、多くの研究が行われている。ビフィドバクテリウム属細菌による炎症性疾患の予防又は改善作用についても報告されている（特許文献１〜３）。
特開２０１２−１５８５６８号公報 国際公開第２００７／１２２８８５号パンフレット 特開２０１１−０３２１７０号公報
Ｎａｔｕｒｅ，４８７：４７７−４８１，２０１２ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１６ Ｍａｒ １０；１１（３）：ｅ０１５０８６１. Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４３：７３９−７５０，２０１５ Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，３８：２６３−２６８，２００８
前述したように、炎症性腸疾患をはじめとする重篤な炎症性疾患の治療にはヒト型抗体医薬品やステロイド医薬品による治療法が用いられている。しかし、これらの薬物療法は副作用の問題が生じやすい。
特に、これらの問題は乳幼児や小児にとってより重大なものとなる。
そこで、本発明は、安全であり、かつ高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物及び、炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することを課題とする。
本発明は、特に、乳幼児や小児に対する安全性に優れ、かつ高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物及び、炎症性サイトカインの産生抑制用組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、安全であり、高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分を求め鋭意研究に励んだ結果、乳幼児の体内に多く存在する菌種のうち特定の菌から得られた培養物に炎症制御遺伝子の発現促進作用、及び炎症性サイトカインの産生抑制作用があることを見出し、本発明を完成させた。
前記課題を解決する第一の発明は、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を有効成分とする、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進剤又は発現促進用組成物である。なお本明細書において、組成物及び剤の用語は、同一の意味である。
また、本発明は、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を有効成分とする、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制剤又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物でもある。
本発明の好ましい形態では、組成物の有効成分は、前記ビフィドバクテリウム属細菌の培養上清である。
本発明の好ましい形態では、組成物は医薬組成物または飲食品組成物である。
本発明の組成物は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる1又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いることが好ましい。
また、本発明の有効成分である前記細菌又はその培養物は、乳幼児や小児に対しても安全性が高い。そのため、本発明の炎症制御遺伝子の発現促進剤又は発現促進用組成物、又は、炎症性サイトカイン産生抑制剤又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は、乳幼児又は小児の炎症性疾患に対して好適に用いることができる。
すなわち、本発明の組成物は乳幼児又は小児の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いることが好ましい。
また、前記課題を解決する第二の発明は、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進のために用いられるビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清であり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、本発明はＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制のために用いられるビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清でもあり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、第二の発明は、以下を好ましい形態としている。
本発明の好ましい形態では、組成物は医薬組成物または飲食品組成物である。
本発明の好ましい形態では、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる１又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いられるためのものである。
また、本発明の好ましい形態では、前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の炎症性疾患である。
また、前記課題を解決する第三の発明は、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進剤又は発現促進用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清の使用であり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、本発明は、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清の使用でもあり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、第三の発明は、以下を好ましい形態としている。
本発明の好ましい形態では、組成物は医薬組成物または飲食品組成物である。
本発明の好ましい形態では、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる１又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いられるためのものである。
また、本発明の好ましい形態では、前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の炎症性疾患である。
また、前記課題を解決する第四の発明は、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清をＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進が必要な対象に投与することを含む、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進方法であり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、本発明は、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ） ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌，又はその培養物若しくは培養上清をＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制が必要な対象に投与することを含む、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制方法でもあり、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清の好ましい形態は前述した通りである。
また、第四の発明は、以下を好ましい形態としている。
本発明の好ましい形態では、組成物は医薬組成物または飲食品組成物である。
本発明の好ましい形態では、前記細菌，又はその培養物若しくは培養上清は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる１又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いられるためのものである。
また、本発明の好ましい形態では、前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の炎症性疾患である。
本発明によれば、安全で、高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することができる。本発明によれば、特に、乳幼児や小児に対しても安全性に優れ、高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することができる。
また、本発明の好ましい形態によれば、有効成分として培養上清を用いるため、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を用いて医薬組成物や飲食品組成物を設計する場合に、処方、原材料の自由度を損なうことなく、効果を奏する製品を設計することができる。
また、培養上清はビフィドバクテリウム属細菌の工業生産における副産物として廃棄される。したがって本発明の好ましい形態によれば、有効成分として培養上清を用いるため、副産物の有効利用が可能となる。
次に、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができる。
本発明の炎症制御遺伝子の発現促進剤又は炎症制御遺伝子の発現促進用組成物（以下、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物という）、又は、炎症性サイトカイン産生抑制剤又は炎症制御遺伝子の発現促進用組成物（以下、炎症性サイトカイン産生抑制用組成物という）は、ビフィドバクテリウム・インファンティス ＬＭＧ２３７２８（以下、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８という）及び／又はビフィドバクテリウム・ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５（以下、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５という）のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を有効成分とする。
後述する実施例に示す通り、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清はＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０といった炎症制御遺伝子の発現促進作用を有する。また、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３といった炎症性サイトカインの産生抑制作用を有する。培養上清には、これらのビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物が含まれることから、該代謝産物を含む培養物は炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分として用いることができる。
さらに、前記ビフィドバクテリウム属細菌が生存状態で腸まで到達することによっても、腸内でビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物が産生され、抗炎症作用が発揮されると考えられる。したがって、前記ビフィドバクテリウム属細菌も有効成分として用いることができる。
Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５は、それらのビフィドバクテリウム属細菌を含む種々の試料から、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５を分離して用いることもできるし、市販のビフィドバクテリウム属細菌や寄託菌株を用いることもできる。
なお、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８のビフィドバクテリウム属細菌は、ＢＥＬＧＩＡＮ ＣＯ−ＯＲＤＩＮＡＴＥＤ ＣＯＬＬＥＣＴＩＯＮＳ ＯＦ ＭＩＣＲＯ−ＯＲＧＡＮＩＳＭＳ（ＢＣＣＭ）から一般に入手することが可能である。
B.インファンティス LMF23728は、M-63（森永乳業社製）と同一の菌株である。
また、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌は、平成２１年８月２５日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター（郵便番号：292-0818、住所：千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室）に、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされ、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５が付与されている。
また、培養物は、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８やＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌を常法により培養することで得ることができる。
培養条件は、好ましくは、嫌気条件下で、２５℃〜４２℃、１２時間〜数日間が挙げられる。
例えば、２％の割合でグルコ−ス（ナカライテスク社製）を添加したＧＡＭ液体培地（ニッスイ社製）にＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８やＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５を接種し、嫌気条件にて３７℃で１２時間培養する方法、１１％還元脱脂粉乳、及び０．６％酵母エキスをイオン交換水に溶解し、９０℃で３０分間オートクレーブ殺菌した培地にＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８やＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５を接種し、嫌気ジャー内（ＣＯ２：２０％、Ｎ２：８０％）で、３７℃で１６時間培養する方法により、培養物を得ることができる。
ここで、培養物とは前述した方法等により培養して得られた前記ビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物を含む組成物である。すなわち、培養物として、前記ビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物、培地成分及び菌体を含む組成物をそのまま用いることもできるし、該組成物から前記ビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物を含む画分を、濾過、遠心分離、抽出などの方法により、分離、精製したものを用いることもできる。
また、培養物は濃縮、乾燥工程を経たものであってもよい。
本発明の有効成分として、培養上清を用いることが好ましい。有効成分として培養上清を用いることで、後述する医薬組成物や飲食品組成物などを設計する際に、有効成分の濃度を十分に保持しながら培養物由来の固形分を低減し、後述する医薬組成物の処方や飲食品組成物の原材料の設計の自由度を高めることが可能となる。
また、ビフィドバクテリウム属細菌製剤やこれを用いた発酵乳等の工業的生産において、一般的に、培養上清は一時軽液として分離され、廃棄されている。このような副産物の有効利用の観点からも、培養上清が好ましく用いられる。
なお、本発明において「培養上清」は、遠心分離等の方法により培地成分や細菌を含む固形分が完全に除去されたものである必要はなく、前記ビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物を含む液層を主とするものであれば、「培養上清」といえる。
本発明の有効成分として、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の何れか単一のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を用いてもよいし、両方のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を組み合わせて用いてもよい。
本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与形態としては、患者の症状等に応じて経口投与及び非経口投与の何れを選択してもよい。
本発明の有効成分として培養物を用いる場合、培養物の投与量は、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の剤形及び食品形態、患者の症状、年齢等によって異なるが、１日当たり、培養上清中の固形分相当量で０．００１ｇ／ｋｇ体重以上、好ましくは０．０１〜０．１ｇ／ｋｇ体重を目安とすることができる。また、投与は、１日に１回又は数回に分けて行うことができ、投与期間は、数日以上継続することが好ましい。
また、本発明の有効成分として、ビフィドバクテリウム属細菌を用いる場合の菌体（生菌）の投与量は、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の剤形及び食品形態、患者の症状、年齢等によって異なるが、１日当たり、１×１０６ＣＦＵ／ｋｇ体重以上、好ましくは１×１０７〜１×１０１２ＣＦＵ／ｋｇ体重を目安とすることができる。なお、ＣＦＵは、コロニー形成単位：Colony Forming unitを意味する。なお、当該ビフィドバクテリウム属細菌が死菌の場合、ＣＦＵは個細胞（cells）と置き換えることができる。
また、投与は１日に１回又は数回に分けて行うことができ、投与期間は数日以上継続することが好ましい。
本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選ばれる一又は複数の炎症制御遺伝子の発現を促進させる作用を有する。
ＡＣＥ２は腸管組織の炎症制御に関与するレニン−アンジオテンシン系において、ＡｎｇＩＩ（ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ）をＡｎｇ１−７に変換する（非特許文献１）。
ここで、ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１Ｒを介して血管収縮を強く誘導する他、活性酸素を誘導して組織に酸化ストレスを生じさせ、炎症反応を増大させる。
そして、Ａｎｇ１−７はＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１を介して抗酸化ストレス、抗炎症能を発揮することが知られている（非特許文献１）。
すなわちＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２及びＭａｓ−１から選ばれる炎症制御遺伝子の発現を促進させることにより、抗酸化ストレス作用、抗炎症能作用が発揮される。
従って、本発明のＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２及びＭａｓ−１から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、抗酸化剤、抗炎症剤等として用いることができる。
また、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２及びＭａｓ−１から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物として用いることができる。
ＭＫＰ−１（マイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ１）はｐ３８ＭＡＰＫとｃ−ＪＵＮ末端キナーゼを選択的に脱リン酸化することにより、ＴＬＲの活性化による炎症を抑制する。
また、Ｍｕｃ−１（Ｍｕｃｉｎ １）もＴＬＲの活性化による炎症を抑制する（非特許文献４）。
そのため、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１の遺伝子発現量を増加させることにより、ＴＬＲの活性化による炎症の予防又は改善作用が発揮される。
従って、本発明のＭＫＰ−１及びＭｕｃ−１から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、ＴＬＲの活性化による炎症の予防又は改善用組成物として用いることができる。
また、ＩＬ−１０はＴ細胞やマクロファージに作用して細胞の活性化抑制、抗原提示能低下を誘導し、Ｔ細胞やマクロファージ細胞の活性化による炎症を鎮静化させる。そのため、ＩＬ−１０の遺伝子発現量を増加させることにより、細胞の活性化抑制作用や抗原提示能低下作用が発揮される。
そのため、本発明のＩＬ−１０の遺伝子の発現促進用組成物は、自己免疫疾患を含むＴ細胞やマクロファージ細胞の活性化による炎症の予防又は改善用組成物として用いることができる。
より具体的には、本発明のＩＬ−１０の遺伝子の発現促進用組成物は、自己免疫性溶血性貧血、多腺性自己免疫症候群、アルツハイマーなどの疾患の予防又は改善用組成物として用いることができる。
そして、本発明の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３等の炎症性サイトカイン産生を抑制する作用を有する。
ＴＮＦ−αは、炎症性サイトカインの一種であり、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｅｒ １を介してアポトーシスを誘導し、またＮＦ−κＢあるいはＡＰ−１等の転写因子の活性化を誘導して種々の炎症性メディエーターの産生・放出を増強する。
そのため、ＴＮＦ−αの産生を抑制させることにより、炎症性メディエーターの産生・放出による炎症の予防又は改善作用が発揮される。
ＩＬ−２３は炎症性サイトカインの一種であり、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの発現を誘導している。また、ＩＬ−２３は、炎症性大腸炎、結腸炎、クローン病、乾癬、敗血症ショック等と深く関わっていることが知られている（非特許文献３）。
そのため、ＩＬ−２３の産生を抑制することにより、炎症性大腸炎、結腸炎、クローン病、乾癬、敗血症ショック等の予防又は改善作用が発揮される。
前述の通り、ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０といった炎症制御遺伝子の発現促進作用やＴＮＦ−α、ＩＬ−２３といった炎症性サイトカイン産生抑制作用により、ＡｎｇＩＩによるＡＴ１Ｒを介した炎症反応、ＴＬＲの活性化による炎症、Ｔ細胞やマクロファージ細胞の活性化による炎症、ＴＮＦ−αによる種々の炎症性メディエーターの産生・放出による炎症、ＩＬ―２３の産生による炎症に起因して発症する広範な炎症性疾患の予防又は改善作用が発揮される。
すなわち、本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は炎症性腸疾患、炎症性皮膚疾患、炎症性関節疾患、創傷、動脈硬化性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、腫瘍疾患等を含む炎症性疾患の予防及び／又は改善用組成物として、広く用いることができる。
また、具体的な疾患名としては、リウマチ、若年性特発性関節炎、リウマチ様全身性エリテマトーデス、強皮症、抗糸球体基底膜病、全身性エリテマトーデス、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、ＩｇＡ糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、特発性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、疱疹性デューリング皮膚炎、膜性糸球体腎炎、グレーヴス病、交感性眼炎、多腺性自己免疫症候群、多発性硬化症、ライター病、急性肺損傷（ＡＬＩ）、クローン病、心筋梗塞・脳血管障害、アルツハイマー、潰瘍性大腸炎、乾癬、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等が挙げられる。
なお、本明細書において、「予防」の概念は、疾患が発生するリスクの低減を含む。また、「改善」の概念は、治療、症状の緩和の何れも含む。
また、後述する実施例に示す通り、本発明の有効成分は、炎症性疾患の罹患に伴う体重の減少を抑制する作用にも優れる。そのため、本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は、炎症性疾患罹患に伴う体重減少の抑制用組成物として用いることもできる。
また、本発明の有効成分は、乳幼児に多く存在するビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物であることから、乳幼児や小児の炎症性疾患に対して好適に用いることができる。具体的には、乾癬などの炎症性皮膚疾患、若年性特発性関節炎などの炎症性関節疾患が挙げられる。
本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物は、医薬組成物又は飲食品組成物の形態とすることができる。
本発明の医薬組成物は、前述した本発明の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分であるＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、又はその培養物を薬学的に許容され得る賦形剤等、任意の添加剤を用いて製剤化することにより製造できる。
本発明の医薬組成物は、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態とすることができる。また、本発明の医薬組成物は経腸投与や非経口投与での形態とすることも可能であり、例えば非経口投与の場合は、座剤、噴霧剤等が挙げられる。
製剤担体、添加剤は、剤形に応じ慣用の各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、上記賦形剤の他、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、マグロゴール等が挙げられる。
崩壊剤としては、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
液剤の場合には、水などの溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
また、培養物を有効成分として用いた医薬組成物とする場合の、該医薬組成物中のＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養物の含有量は、培養上清中の固形分相当量で０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％である。
また、菌体を有効成分として用いた医薬組成物とする場合の、該医薬組成物中のＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の菌体の含有量は、１日当たり、１×１０６ＣＦＵ／ｋｇ以上、好ましくは１×１０７〜１×１０１２ＣＦＵ／ｋｇを目安とすることができる。
本発明の飲食品組成物は、例えば、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、又はその培養物を食品衛生学上許容される基剤、担体、添加剤や、その他食品添加剤として利用される公知の成分・材料を適宜配合し、加工することにより製造することができる。飲食品組成物とすることで、乳幼児や小児であっても、継続的に、容易に、有効成分を摂取することができる。なお、本発明において、「飲食品組成物」には、人間が摂取する飲食品の他、人間以外の動物が摂取する飼料も含まれる。
本発明の飲食品組成物は、加工乳、発酵乳等の乳製品；乳酸菌飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；飴、チューインガム、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；経腸栄養食；機能性食品等の形態とすることができる。
中でも、発酵乳、乳酸菌飲料等は、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物を含むものとして製造することが可能であり、菌体を含む形態で提供することも可能であるため、製造効率の観点から好ましい形態として挙げられる。
また、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む）が、前記有効成分を効率よく摂取する観点から特に好ましい。
また、機能性食品の形態として、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントであることも、摂取者が有効成分の摂取量を把握し易いという点で好ましい。
また、本発明の飲食品組成物には、通常の食品に汎用される担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等の添加剤を使用することができる。
例えば、前記飲食品組成物の形態を、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントとする場合には、有効成分である前記ビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を、例えば、ラクチュロース、マルチトール、及びラクチトール等の糖類、及びそれ以外の糖類、例えばデキストリン、デンプン等；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等と共に、製剤化することも好ましい。
また、培養物を有効成分として用いる場合の、飲食品組成物中のＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養物の含有量は、培養上清中の固形分相当量で０．００１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％である。
また、菌体を有効成分として用いる場合の、飲食品組成物中のＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及び／又はＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の菌体（生菌）の含有量は、１日当たり、通常１×１０６ＣＦＵ／ｋｇ以上、好ましくは１×１０７〜１×１０１２ＣＦＵ／ｋｇを目安とすることができる。該細菌が死菌の場合、ＣＦＵは個細胞（cells）と置き換えることができる。
本発明の飲食品組成物は、好ましくは機能性食品である。「機能性食品」とは、疾患の予防効果、又は疾患の発生リスクの低減効果が、直接的又は間接的に表示された食品を意味する。例えば、現在、日本において、特定保健用食品、機能性表示食品、健康補助食品の態様で販売される食品が挙げられる。
また、このような機能性食品には、「炎症性疾患の予防又は改善のため」の用途の表示が付された形態とすることも好ましい。
前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有する全ての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、食品用組成物（製品）を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品組成物に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表もしくは取引書類（電磁的方法により提供されるものを含む）への前記用途の記載行為が例示できる。
一方、表示される内容（表示内容）としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、機能性表示食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清の投与が、大腸炎モデルマウスに及ぼす効果を検討した。試験は以下の方法にて行った。
（１）試験
（１−１）培養上清の調製
１１％還元脱脂粉乳、及び０．６％酵母エキスをイオン交換水に溶解し、９０℃で３０分間オートクレーブ殺菌したものを培地として用意した。当該培地にＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８を接種し、嫌気ジャー内（ＣＯ２：２０％、Ｎ２：８０％）で、３７℃で１６時間培養し、得られた培養液を遠心分離した後の培養上清を被験試料とした。
なお、比較例として、インターロイキン（ＩＬ）−１７産生に対して抑制作用を有することが知られているビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ） ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９（以下、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９という）と、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＬＭＧ２３７２９（以下、Ｂ．ブレーベ ＬＭＧ２３７２９という）を用いた（特許文献３参照）。比較例のビフィドバクテリウム属細菌についても同様に培養上清を調製し、試験に用いた。
（１−２）使用動物及び試験方法
（i）使用動物
試験には、９週齢のＣＢＡ／Ｊマウス（雌、日本チャールスリバー社製）を用いた。マウス８匹を一群とした。
（ii）試験方法
９週齢のＣＢＡ／Ｊマウスに対して１０μＬ／ｇ体重に相当する培養上清の連続投与を開始した。マウスへの培養上清の投与は経口ゾンデを用いて胃内投与することにより行われた。なお、試験期間中は毎日体重測定、糞便の性状観察、糞便採取を行った。
培養上清投与６日経過後（７日目）から、培養上清の連続投与に併せてＤＳＳ（ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）の投与を開始し、ＤＳＳ誘導大腸炎モデルマウスの作成を開始した。なお、ＤＳＳの投与は、マウスに３％ ＤＳＳ溶液を飲水させることにより行われた。
そして、ＤＳＳ投与１０日目（培養上清投与１６日目）に体重測定、糞便採取を行い、その後にマウスを麻酔下で安楽死させ大腸を採取した。大腸の長さを計測した後、大腸粘膜組織を採取し、直ちに凍結保存した。
対照として、ＤＳＳ及び培養上清の投与を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを無処置群とした。また、培養上清の投与を行わない以外は上記と同様の処理を行い、これを菌無投与群とした。
（２）炎症改善効果の評価方法及び炎症制御遺伝子の発現量測定方法
（２−１）炎症の評価方法
実施例１では、炎症の改善効果を、（ｉ）体重、（ｉｉ）大腸の長さ、（ｉｉｉ）ＤＡＩ、炎症制御遺伝子の発現量（（ｉｖ）ＡＣＥ２、（ｖ）ＡｇｔＲ２、（ｖｉ）Ｍａｓ−１）、及び炎症性サイトカインの発現量（（ｖｉｉ）ＴＮＦ−α、（ｖｉｉｉ）ＩＬ−２３）で評価した。
（２−２）炎症制御遺伝子及び炎症性サイトカインの発現量の測定方法
（１−２）で凍結保存した大腸粘膜組織からＴｒｉｚｏｌ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてＲＮＡを抽出し、ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔ ＲＴ ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（タカラバイオ社製）を用いてｃＤＮＡを作製した。
作成したｃＤＮＡを鋳型としてＡＣＥ２のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号１（フォワードプライマー）、配列番号２（リバースプライマー））、ＡｇｔＲ２（ＡｇｔＲ２）のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号３（フォワードプライマー）、配列番号４（リバースプライマー））、Ｍａｓ−１（ＭＡＳＲ）のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号５（フォワードプライマー）、配列番号６（リバースプライマー））、ＴＮＦ−αのプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号７（フォワードプライマー）、配列番号８（リバースプライマー））、又はＩＬ−２３のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号９（フォワードプライマー）、配列番号１０（リバースプライマー））、及びＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ ＥｘＴａｑ ＩＩ試薬を用いて、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ（ｉＣｙｃｌｅｒ、ＢｉｏＲａｄ社製）で定量ＰＣＲを行い、遺伝子発現量を測定した。測定した遺伝子発現量をＧＡＤＰＨの発現量当たりに換算し標準化することで評価を行った。
（３）結果
結果を表１に示す。
（３−１）（ｉ）体重、（ｉｉ）大腸の長さ、（ｉｉｉ）ＤＡＩについて
（ｉ）体重は、ＤＳＳ投与１０日目（培養上清投与１６日目）のマウスの体重／試験開始前のマウスの体重を百分率で表すことにより維持率（％）を算出した。
また、（ｉｉ）大腸の長さは、ＤＳＳ投与１０日目（培養上清投与１６日目）の大腸の長さである。
また、（ｉｉｉ）ＤＡＩ（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）は、組織の陰窩（いんか）や炎症の存在可能性と深い関係がある（Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ６９（２）：２３８−２４９,１９９３参照）。ＤＡＩは、体重の減少率、便性状、潜血／出血の三項目についての得点（表２参照）の合計により表される。
このＤＡＩが低いほど、組織の陰窩（いんか）や炎症の存在可能性が低いと評価することができる。
表１に示すとおり、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群に比して、体重の減少が有意に抑制されていた。また、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、他のビフィドバクテリウム属細菌の培養上清を投与したマウスと比較して、有意に最も体重の減少が抑制されていた。
また、大腸の長さについても、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群や他のビフィドバクテリウム属細菌の培養上清を投与したマウスに比して長く、有意に大腸の収縮が抑制されていた。
そして、菌無投与群や他のビフィドバクテリウム属細菌の培養上清を投与したマウスに比して、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、そのＤＡＩが低かった。すなわち、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群のマウスや他のビフィドバクテリウム属細菌の培養上清を投与したマウスに比して炎症の存在可能性が低いことが示された。
（３−２）（ｉｖ）ＡＣＥ２、（ｖ）ＡｇｔＲ２、（ｖｉ）Ｍａｓ−１について
（ｉｖ）ＡＣＥ２（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ２）とは、カルボキシペプチダーゼの一種である。そして、ＡＣＥ２は小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を抑制することが知られている（非特許文献２）。したがってＡＣＥ２の遺伝子発現量が高いほど、炎症作用を抑制する能力が高いと評価することができる。
そして、ＡＣＥ２はレニン−アンジオテンシン系において、ＡｎｇＩＩ（ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ）をＡｎｇ１−７に変換する（Ｎａｔｕｒｅ，４８７：４７７−４８１，２０１２）。
ここで、ＡｎｇＩＩはＡＴ１Ｒを介して血管収縮を強く誘導する他、活性酸素を誘導して組織に酸化ストレスを生じさせ、炎症反応を増大させる。
それに対し、Ａｎｇ１−７はＡｎｇＩＩに拮抗する作用を有する。この際、Ａｎｇ１−７はＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１を介して抗酸化ストレス、抗炎症能を発揮することが知られている（Ｎａｔｕｒｅ，４８７：４７７−４８１，２０１２）。
すなわちＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１の遺伝子発現量が高いほど、高い抗炎症能を発揮すると評価することができる。
表１の結果より、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９やＢ．ブレーベ ＬＭＧ２３７２９の培養上清を投与したマウスよりも、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスはＡＣＥ２の遺伝子発現量が有意に高かった。
表１の結果より、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９やＢ．ブレーベ ＬＭＧ２３７２９の培養上清を投与したマウスよりも、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスはＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１の遺伝子発現量が高かった。
（３−３）（ｖｉｉ）ＴＮＦ−α、（ｖｉｉｉ）ＩＬ−２３について
（ｖｉｉ）ＴＮＦ−αは炎症性サイトカインの一種であり、ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｅｒ １を介してアポトーシスを誘導し、またＮＦ−κＢあるいはＡＰ−１等の転写因子の活性化を誘導して種々の炎症性メディエーターの産生・放出を増強する。したがって、ＴＮＦ−αの遺伝子発現量が低いほど炎症が起こりにくいと評価することができる。
（ｖｉｉｉ）ＩＬ−２３は炎症性サイトカインの一種であり、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−α等の炎症性サイトカインの発現を誘導している。したがって、ＩＬ−２３の遺伝子発現量が低いほど炎症が起こりにくいと評価することができる。また、ＩＬ−２３は、炎症性大腸炎、結腸炎、クローン病、乾癬、敗血症ショック等と深く関わっており、抗ＩＬ−２３抗体薬が炎症性腸疾患に対して顕著な改善効果を発現することも知られていることから（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４３：７３９−７５０，２０１５）、ＩＬ−２３の発現を抑制することにより炎症性腸疾患の他、自己免疫疾患、特に乾癬等の炎症性皮膚疾患に対する予防効果や改善効果が期待できる。
表１の結果より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９やＢ．ブレーベ ＬＭＧ２３７２９の培養上清を投与したマウスよりも、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３の遺伝子発現量が有意に低かった。
（３−４）考察
前述の結果より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスでは、ＡＣＥ２が、ＡｎｇＩＩをＡｎｇ１−７に変換することで、ＡｇｎＩＩによる炎症増加を抑制させ、また小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を強く抑制させる効果を有するといえる。
また、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスでは、Ａｎｇ１−７がＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１を介して高い抗炎症能を発揮させる効果を有するといえる。
また、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスではＴＮＦ−α、ＩＬ−２３が炎症を抑制する効果を有するといえる。
以上より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清には、高い抗炎症作用があることが認められた。これより、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の代謝産物に高い抗炎症作用が存在することが分かった。そのため、前記ビフィドバクテリウム属細菌自体を生存したまま腸内に到達させることによっても同様の抗炎症作用が発揮されると推察される。
以上より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患をはじめとした炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分として用いることができる。
［実施例２］
Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８、及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清の投与が、大腸炎モデルマウスに及ぼす効果を検討した。試験は以下の方法にて行った。
（１−１）培養上清の調製
実施例１と同様の方法でＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清を調製し、被験試料とした。
（１−２）使用動物及び試験方法
実施例１と同じマウスを用い、同様の試験を行った。
（２）炎症改善効果の評価方法及び炎症制御遺伝子の発現量測定方法
（２−１）炎症の評価方法
実施例２では、炎症の改善効果を、（ｉ）体重変化、（ｉｉ）大腸の長さ、（ｉｉｉ）ＤＡＩ、及び炎症制御遺伝子の発現量（（iｘ）ＭＫＰ−１、（ｘ）Ｍｕｃ−１、（ｘi）ＩＬ−１０）での評価を行った。
（２−２）炎症制御遺伝子発現量の測定方法
実施例１と同様の方法でｃＤＮＡを作成した。作成したｃＤＮＡを鋳型としてＭＫＰ−１のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号１１（フォワードプライマー）、配列番号１２（リバースプライマー））、Ｍｕｃ−１（ＭＵＣ１）のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号１３（フォワードプライマー）、配列番号１４（リバースプライマー））、又はＩＬ−１０のプライマーセット（タカラバイオ社製 配列番号１５（フォワードプライマー）、配列番号１６（リバースプライマー））、及びＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ ＥｘＴａｑ ＩＩ試薬を用いて、ｒｅａｌ ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒ（ｉＣｙｃｌｅｒ、ＢｉｏＲａｄ社製）で定量ＰＣＲを行い、遺伝子発現量を測定した。その測定した遺伝子発現量をＧＡＤＰＨの発現量当たりに換算し標準化することで評価を行った。
（３）結果
結果を表３に示す。
（３−１）（ｉ）体重、（ｉｉ）大腸の長さ、（ｉｉｉ）ＤＡＩについて
表３に示すとおり、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群に比して、それぞれ体重の減少が有意に抑制されていた。また、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスでは、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９の培養上清を投与したマウスに比しても、それぞれ体重の減少が顕著に抑制されていた。
また、大腸の長さについても、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群やＢ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９の培養上清を投与したマウスに比して、それぞれ大腸の収縮が有意に抑制されていた。
そして、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群に比して、それぞれＤＡＩが低かった。特に、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清は、炎症の存在可能性を低くする効果を有していた。
（３−２）（ｉｘ）ＭＫＰ−１、（ｘ）Ｍｕｃ−１について
（ｉｘ）ＭＫＰ−１（マイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ１）は、核内に局在する二重特異性ホスファターゼであり、ｐ３８ＭＡＰＫとｃ−ＪＵＮ末端キナーゼを選択的に脱リン酸化することにより、ＴＬＲによるリガンド認識から誘導される炎症性サイトカインの産生を抑制することが知られている。そのため、ＭＫＰ−１には、敗血症、炎症性関節疾患（リウマチ、若年性特発性関節炎）及びアレルギー等の抑制効果が期待できる。
したがって、ＭＫＰ−１の遺伝子発現量が高いほど炎症性疾患の予防効果が高いと評価することができる。
また、（ｘ）Ｍｕｃ−１（Ｍｕｃｉｎ １）は、腸管上皮組織における上皮表層の保護的な粘膜障壁を構成するＯ-グリコシル化された糖タンパク質、ムチンタンパクの一つである。そしてＭｕｃ−１タンパクは細胞内シグナル伝達分子としての機能を有し、広範なＴＬＲシグナル（ＴＬＲ２、３、４、５、７、９）を介した炎症性シグナルを抑制することが知られている（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，３８：２６３−２６８，２００８）。そのため、Ｍｕｃ−１の発現上昇によって、敗血症、炎症性関節疾患（リウマチ、若年性特発性関節炎）及びアレルギー抑制効果が期待できる。
さらに樹状細胞においてもＭｕｃ−１が発現しており、ＴＬＲ４及びＴＬＲ５シグナルを介した炎症性サイトカインの産生を制御又は抑制している。すなわち、Ｍｕｃ−１の遺伝子発現量が高いほど炎症性疾患の予防又は改善効果が高いと評価することができる。
表３の結果より、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９の培養上清を投与したマウスよりも、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスでは、ＭＫＰ−１の遺伝子発現量が有意に高かった。
また、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清を投与したマウスでは、Ｍｕｃ−１の遺伝子発現量が顕著に高かった。
（３−３）（ｘｉ）ＩＬ−１０について
（ｘｉ）ＩＬ−１０はＴ細胞やマクロファージに作用して細胞の活性化抑制、抗原提示能低下を誘導し炎症を鎮静化することが知られている。すなわち、ＩＬ−１０の遺伝子発現量が高いほど炎症性疾患の予防又は改善効果が高いと評価することができる。
表３の結果より、Ｂ．ロンガム ＡＴＣＣ ＢＡＡ−９９９の培養上清を投与したマウスよりも、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５及びＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスは、ＩＬ−１０の遺伝子発現量が有意に高かった。
（３−４）考察
前述の結果より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清を投与したマウスでは、ＭＫＰ−１やＭｕｃ−１が炎症性サイトカインの産生を強く抑制しているといえる。
また、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清を投与したマウスでは、ＩＬ−１０がＴ細胞やマクロファージに作用して細胞の活性化抑制、抗原提示能低下を誘導し、炎症を鎮静化している。
したがって、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清には、高い抗炎症作用があることが認められる。これより、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の代謝産物に高い抗炎症作用が存在することが分かった。そのため、前記ビフィドバクテリウム属細菌自体を生存したまま腸内に到達させることによっても同様の抗炎症作用が発揮されると推察される。
以上より、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８及びＢ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物は、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分として用いることができることがわかった。
また、実施例２において、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清を投与したマウスにおいて、実施例１で抗炎症作用が示されたＢ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスよりも、（ｉ）体重変化、（ｉｉ）大腸の長さ、（ｉｉｉ）ＤＡＩ、及び炎症制御遺伝子の発現量（（iｘ）ＭＫＰ−１、（ｘ）Ｍｕｃ−１、（ｘi）ＩＬ−１０）がより顕著な（良好な）値となっていた。
すなわち、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清は、実施例１の比較例であるＢ．ブレーベ ＬＭＧ２３７２９の培養上清よりも、高い抗炎症作用を有することがわかった。
したがって、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清には、実施例１の評価項目であるＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１の遺伝子発現についても、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスと同等もしくはそれ以上の遺伝子発現促進効果が認められるといえる。また、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養上清には、実施例１の評価項目であるＴＮＦ−α、ＩＬ−２３の遺伝子発現量について、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８の培養上清を投与したマウスと同等もしくはそれ以下であると認められ、よってＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制効果が認められるといえる。
以上より、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物には、Ｂ．インファンティス ＬＭＧ２３７２８のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物と同等もしくはそれ以上の炎症性疾患に対する予防又は改善効果があることがわかった。
［製造例］
還元難消化性デキストリン１ｋｇ及びソルビトール１ｋｇに、実施例１で得られた培養上清の乾燥粉末１０ｇを加えて均一に混合し、Ｂ．ブレーベ ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５の培養物を含有する飲食品組成物約２ｋｇを得た。
本発明によれば、高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することができる。特に、乳幼児や小児への抵抗が少なく、安全性に優れた炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することができる。
ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５

Claims (10)

  1. ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８又はその培養物を有効成分とし、
    炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる１又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いられる、
    ＡＣＥ２、ＡｇｔＲ２、Ｍａｓ−１、ＭＫＰ−１、Ｍｕｃ−１、及びＩＬ−１０からなる群から選択される１又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
  2. 前記有効成分がビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８の培養上清である、請求項１に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
  3. 医薬組成物または飲食品組成物である、請求項１又は２に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
  4. 前記組成物が体重減少抑制に用いられる、請求項１〜３の何れか一項に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
  5. 前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の乾癬及び／又は若年性特発性関節炎である、請求項１〜４の何れか一項に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
  6. ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８又はその培養物を有効成分とし、
    炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる１又は複数の炎症性疾患の予防及び／又は改善に用いられる、ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−２３の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
  7. 前記有効成分がビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｉｎｆａｎｔｉｓ） ＬＭＧ２３７２８の培養上清である、請求項６に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
  8. 医薬組成物または飲食品組成物である、請求項６又は７に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
  9. 前記組成物が体重減少抑制に用いられる、請求項６〜８の何れか１項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
  10. 前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の乾癬及び／又は若年性特発性関節炎である、請求項６〜９の何れか一項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
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