JPWO2018180728A1 - 炎症制御遺伝子の発現促進用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
腸管組織に過剰な炎症が生ずると、免疫細胞により産生された炎症性サイトカイン(TNF−α,IL−1β,IL−6等)が他器官に作用して発熱やC反応性タンパク質産生などを誘発するとともに、腸管バリア機能の破綻をきたし、全身性の慢性疾患に拡大することもある。
例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患は原因不明の腸疾患で、消化管以外の合併症を伴うこともあり、指定難病に定められている。
また、ACE2は、小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を抑制することが知られている(非特許文献3)。
特に、これらの問題は乳幼児や小児にとってより重大なものとなる。
そこで、本発明は、安全であり、かつ高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物及び、炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を提供することを課題とする。
本発明は、特に、乳幼児や小児に対する安全性に優れ、かつ高い効果を奏する炎症制御遺伝子の発現促進用組成物及び、炎症性サイトカインの産生抑制用組成物を提供することを課題とする。
すなわち、本発明の組成物は乳幼児又は小児の炎症性疾患の予防及び/又は改善に用いることが好ましい。
また、本発明の好ましい形態によれば、有効成分として培養上清を用いるため、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物を用いて医薬組成物や飲食品組成物を設計する場合に、処方、原材料の自由度を損なうことなく、効果を奏する製品を設計することができる。
また、培養上清はビフィドバクテリウム属細菌の工業生産における副産物として廃棄される。したがって本発明の好ましい形態によれば、有効成分として培養上清を用いるため、副産物の有効利用が可能となる。
さらに、前記ビフィドバクテリウム属細菌が生存状態で腸まで到達することによっても、腸内でビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物が産生され、抗炎症作用が発揮されると考えられる。したがって、前記ビフィドバクテリウム属細菌も有効成分として用いることができる。
B.インファンティス LMF23728は、M-63(森永乳業社製)と同一の菌株である。
培養条件は、好ましくは、嫌気条件下で、25℃〜42℃、12時間〜数日間が挙げられる。
例えば、2%の割合でグルコ−ス(ナカライテスク社製)を添加したGAM液体培地(ニッスイ社製)にB.インファンティス LMG23728やB.ブレーベ FERM BP−11175を接種し、嫌気条件にて37℃で12時間培養する方法、11%還元脱脂粉乳、及び0.6%酵母エキスをイオン交換水に溶解し、90℃で30分間オートクレーブ殺菌した培地にB.インファンティス LMG23728やB.ブレーベ FERM BP−11175を接種し、嫌気ジャー内(CO2:20%、N2:80%)で、37℃で16時間培養する方法により、培養物を得ることができる。
また、培養物は濃縮、乾燥工程を経たものであってもよい。
また、ビフィドバクテリウム属細菌製剤やこれを用いた発酵乳等の工業的生産において、一般的に、培養上清は一時軽液として分離され、廃棄されている。このような副産物の有効利用の観点からも、培養上清が好ましく用いられる。
なお、本発明において「培養上清」は、遠心分離等の方法により培地成分や細菌を含む固形分が完全に除去されたものである必要はなく、前記ビフィドバクテリウム属細菌の代謝産物を含む液層を主とするものであれば、「培養上清」といえる。
ここで、AngIIは、AT1Rを介して血管収縮を強く誘導する他、活性酸素を誘導して組織に酸化ストレスを生じさせ、炎症反応を増大させる。
そして、Ang1−7はAgtR2、Mas−1を介して抗酸化ストレス、抗炎症能を発揮することが知られている(非特許文献1)。
従って、本発明のACE2、AgtR2及びMas−1から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、抗酸化剤、抗炎症剤等として用いることができる。
また、ACE2、AgtR2及びMas−1から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患の予防又は改善用組成物として用いることができる。
また、Muc−1(Mucin 1)もTLRの活性化による炎症を抑制する(非特許文献4)。
そのため、MKP−1、Muc−1の遺伝子発現量を増加させることにより、TLRの活性化による炎症の予防又は改善作用が発揮される。
従って、本発明のMKP−1及びMuc−1から選ばれる炎症制御遺伝子の発現促進用組成物は、TLRの活性化による炎症の予防又は改善用組成物として用いることができる。
より具体的には、本発明のIL−10の遺伝子の発現促進用組成物は、自己免疫性溶血性貧血、多腺性自己免疫症候群、アルツハイマーなどの疾患の予防又は改善用組成物として用いることができる。
そのため、TNF−αの産生を抑制させることにより、炎症性メディエーターの産生・放出による炎症の予防又は改善作用が発揮される。
そのため、IL−23の産生を抑制することにより、炎症性大腸炎、結腸炎、クローン病、乾癬、敗血症ショック等の予防又は改善作用が発揮される。
本発明の医薬組成物は、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態とすることができる。また、本発明の医薬組成物は経腸投与や非経口投与での形態とすることも可能であり、例えば非経口投与の場合は、座剤、噴霧剤等が挙げられる。
また、菌体を有効成分として用いた医薬組成物とする場合の、該医薬組成物中のB.インファンティス LMG23728及び/又はB.ブレーベ FERM BP−11175の菌体の含有量は、1日当たり、1×106CFU/kg以上、好ましくは1×107〜1×1012CFU/kgを目安とすることができる。
中でも、発酵乳、乳酸菌飲料等は、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物を含むものとして製造することが可能であり、菌体を含む形態で提供することも可能であるため、製造効率の観点から好ましい形態として挙げられる。
また、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等の飲料(これらの飲料の濃縮原液及び調製用粉末を含む)が、前記有効成分を効率よく摂取する観点から特に好ましい。
また、機能性食品の形態として、顆粒状、タブレット状又は液状のサプリメントであることも、摂取者が有効成分の摂取量を把握し易いという点で好ましい。
また、菌体を有効成分として用いる場合の、飲食品組成物中のB.インファンティス LMG23728及び/又はB.ブレーベ FERM BP−11175の菌体(生菌)の含有量は、1日当たり、通常1×106CFU/kg以上、好ましくは1×107〜1×1012CFU/kgを目安とすることができる。該細菌が死菌の場合、CFUは個細胞(cells)と置き換えることができる。
前記「表示」は、需要者に対して前記用途を知らしめる機能を有する全ての表示を含む。すなわち、前記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て前記「表示」に該当する。
また、前記「表示が付された」とは、前記表示と、食品用組成物(製品)を関連付けて認識させようとする表示行為が存在していることをいう。
表示行為は、需要者が前記用途を直接的に認識できるものであることが好ましい。具体的には、本発明の飲食品組成物に係る商品又は商品の包装への前記用途の記載行為、商品に関する広告、価格表もしくは取引書類(電磁的方法により提供されるものを含む)への前記用途の記載行為が例示できる。
例えば、健康食品、機能性飲食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、医薬用部外品等の表示を例示することができる。特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品制度、機能性表示食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。
[実施例1]
B.インファンティス LMG23728の培養上清の投与が、大腸炎モデルマウスに及ぼす効果を検討した。試験は以下の方法にて行った。
(1−1)培養上清の調製
11%還元脱脂粉乳、及び0.6%酵母エキスをイオン交換水に溶解し、90℃で30分間オートクレーブ殺菌したものを培地として用意した。当該培地にB.インファンティス LMG23728を接種し、嫌気ジャー内(CO2:20%、N2:80%)で、37℃で16時間培養し、得られた培養液を遠心分離した後の培養上清を被験試料とした。
(i)使用動物
試験には、9週齢のCBA/Jマウス(雌、日本チャールスリバー社製)を用いた。マウス8匹を一群とした。
9週齢のCBA/Jマウスに対して10μL/g体重に相当する培養上清の連続投与を開始した。マウスへの培養上清の投与は経口ゾンデを用いて胃内投与することにより行われた。なお、試験期間中は毎日体重測定、糞便の性状観察、糞便採取を行った。
(2−1)炎症の評価方法
実施例1では、炎症の改善効果を、(i)体重、(ii)大腸の長さ、(iii)DAI、炎症制御遺伝子の発現量((iv)ACE2、(v)AgtR2、(vi)Mas−1)、及び炎症性サイトカインの発現量((vii)TNF−α、(viii)IL−23)で評価した。
(1−2)で凍結保存した大腸粘膜組織からTrizol(Thermo Fisher Scientific社製)を用いてRNAを抽出し、PrimeScript RT reagent kit(タカラバイオ社製)を用いてcDNAを作製した。
結果を表1に示す。
(i)体重は、DSS投与10日目(培養上清投与16日目)のマウスの体重/試験開始前のマウスの体重を百分率で表すことにより維持率(%)を算出した。
また、(ii)大腸の長さは、DSS投与10日目(培養上清投与16日目)の大腸の長さである。
このDAIが低いほど、組織の陰窩(いんか)や炎症の存在可能性が低いと評価することができる。
(iv)ACE2(angiotensin converting enzyme2)とは、カルボキシペプチダーゼの一種である。そして、ACE2は小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を抑制することが知られている(非特許文献2)。したがってACE2の遺伝子発現量が高いほど、炎症作用を抑制する能力が高いと評価することができる。
ここで、AngIIはAT1Rを介して血管収縮を強く誘導する他、活性酸素を誘導して組織に酸化ストレスを生じさせ、炎症反応を増大させる。
それに対し、Ang1−7はAngIIに拮抗する作用を有する。この際、Ang1−7はAgtR2、Mas−1を介して抗酸化ストレス、抗炎症能を発揮することが知られている(Nature,487:477−481,2012)。
すなわちAgtR2、Mas−1の遺伝子発現量が高いほど、高い抗炎症能を発揮すると評価することができる。
(vii)TNF−αは炎症性サイトカインの一種であり、TNF recepter 1を介してアポトーシスを誘導し、またNF−κBあるいはAP−1等の転写因子の活性化を誘導して種々の炎症性メディエーターの産生・放出を増強する。したがって、TNF−αの遺伝子発現量が低いほど炎症が起こりにくいと評価することができる。
前述の結果より、B.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスでは、ACE2が、AngIIをAng1−7に変換することで、AgnIIによる炎症増加を抑制させ、また小腸のアミノ酸吸収を制御することにより腸内環境を維持し、炎症作用を強く抑制させる効果を有するといえる。
また、B.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスでは、Ang1−7がAgtR2、Mas−1を介して高い抗炎症能を発揮させる効果を有するといえる。
また、B.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスではTNF−α、IL−23が炎症を抑制する効果を有するといえる。
以上より、B.インファンティス LMG23728のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物は、炎症性腸疾患、炎症性関節疾患をはじめとした炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分として用いることができる。
B.インファンティス LMG23728、及びB.ブレーベ FERM BP−11175の培養上清の投与が、大腸炎モデルマウスに及ぼす効果を検討した。試験は以下の方法にて行った。
実施例1と同様の方法でB.インファンティス LMG23728及びB.ブレーベ FERM BP−11175の培養上清を調製し、被験試料とした。
実施例1と同じマウスを用い、同様の試験を行った。
(2−1)炎症の評価方法
実施例2では、炎症の改善効果を、(i)体重変化、(ii)大腸の長さ、(iii)DAI、及び炎症制御遺伝子の発現量((ix)MKP−1、(x)Muc−1、(xi)IL−10)での評価を行った。
実施例1と同様の方法でcDNAを作成した。作成したcDNAを鋳型としてMKP−1のプライマーセット(タカラバイオ社製 配列番号11(フォワードプライマー)、配列番号12(リバースプライマー))、Muc−1(MUC1)のプライマーセット(タカラバイオ社製 配列番号13(フォワードプライマー)、配列番号14(リバースプライマー))、又はIL−10のプライマーセット(タカラバイオ社製 配列番号15(フォワードプライマー)、配列番号16(リバースプライマー))、及びSYBR Premix ExTaq II試薬を用いて、real time PCR Thermal cycler(iCycler、BioRad社製)で定量PCRを行い、遺伝子発現量を測定した。その測定した遺伝子発現量をGADPHの発現量当たりに換算し標準化することで評価を行った。
結果を表3に示す。
表3に示すとおり、B.ブレーベ FERM BP−11175、及びB.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群に比して、それぞれ体重の減少が有意に抑制されていた。また、B.ブレーベ FERM BP−11175、及びB.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスでは、B.ロンガム ATCC BAA−999の培養上清を投与したマウスに比しても、それぞれ体重の減少が顕著に抑制されていた。
また、大腸の長さについても、B.ブレーベ FERM BP−11175、及びB.インファンティス LMG23728の培養上清を投与したマウスは、菌無投与群やB.ロンガム ATCC BAA−999の培養上清を投与したマウスに比して、それぞれ大腸の収縮が有意に抑制されていた。
(ix)MKP−1(マイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ1)は、核内に局在する二重特異性ホスファターゼであり、p38MAPKとc−JUN末端キナーゼを選択的に脱リン酸化することにより、TLRによるリガンド認識から誘導される炎症性サイトカインの産生を抑制することが知られている。そのため、MKP−1には、敗血症、炎症性関節疾患(リウマチ、若年性特発性関節炎)及びアレルギー等の抑制効果が期待できる。
したがって、MKP−1の遺伝子発現量が高いほど炎症性疾患の予防効果が高いと評価することができる。
また、B.ブレーベ FERM BP−11175の培養上清を投与したマウスでは、Muc−1の遺伝子発現量が顕著に高かった。
(3−3)(xi)IL−10について
(xi)IL−10はT細胞やマクロファージに作用して細胞の活性化抑制、抗原提示能低下を誘導し炎症を鎮静化することが知られている。すなわち、IL−10の遺伝子発現量が高いほど炎症性疾患の予防又は改善効果が高いと評価することができる。
前述の結果より、B.インファンティス LMG23728及びB.ブレーベ FERM BP−11175の培養上清を投与したマウスでは、MKP−1やMuc−1が炎症性サイトカインの産生を強く抑制しているといえる。
また、B.インファンティス LMG23728及びB.ブレーベ FERM BP−11175の培養上清を投与したマウスでは、IL−10がT細胞やマクロファージに作用して細胞の活性化抑制、抗原提示能低下を誘導し、炎症を鎮静化している。
以上より、B.インファンティス LMG23728及びB.ブレーベ FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物は、炎症制御遺伝子の発現促進用組成物又は炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の有効成分として用いることができることがわかった。
還元難消化性デキストリン1kg及びソルビトール1kgに、実施例1で得られた培養上清の乾燥粉末10gを加えて均一に混合し、B.ブレーベ FERM BP−11175の培養物を含有する飲食品組成物約2kgを得た。
Claims (16)
- ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を有効成分とする、ACE2、AgtR2、Mas−1、MKP−1、Muc−1、及びIL−10からなる群から選択される1又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
- 前記有効成分がビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175の培養上清である、請求項1に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
- 医薬組成物または飲食品組成物である、請求項1又は2に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
- 前記組成物が炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる1又は複数の炎症性疾患の予防及び/又は改善に用いられる、請求項1〜3の何れか1項に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
- 前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の炎症性疾患である、請求項4に記載の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物。
- ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌又はその培養物を有効成分とする、TNF−α及び/又はIL−23の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
- 前記有効成分がビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175の培養上清である、請求項6に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
- 医薬組成物または飲食品組成物である、請求項6又は7に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
- 前記組成物が炎症性腸疾患、炎症性関節疾患、炎症性皮膚疾患から選ばれる1又は複数の炎症性疾患の予防及び/又は改善に用いられる、請求項6〜8の何れか1項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
- 前記炎症性疾患が乳幼児又は小児の炎症性疾患である、請求項9に記載の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物。
- ACE2、AgtR2、Mas−1、MKP−1、Muc−1、及びIL−10からなる群から選択される1又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進のために用いられるビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清。
- TNF−α及び/又はIL−23の炎症性サイトカイン産生抑制のために用いられるビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清。
- ACE2、AgtR2、Mas−1、MKP−1、Muc−1、及びIL−10からなる群から選択される1又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清の使用。
- TNF−α及び/又はIL−23の炎症性サイトカイン産生抑制用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清の使用。
- ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清をACE2、AgtR2、Mas−1、MKP−1、Muc−1、及びIL−10からなる群から選択される1又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進が必要な対象に投与することを含む、ACE2、AgtR2、Mas−1、MKP−1、Muc−1、及びIL−10からなる群から選択される1又は複数の炎症制御遺伝子の発現促進方法。
- ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium longum subsp. infantis) LMG23728及び/又はビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve) FERM BP−11175のビフィドバクテリウム属細菌、又はその培養物若しくは培養上清をTNF−α及び/又はIL−23の炎症性サイトカイン産生抑制が必要な対象に投与することを含む、TNF−α及び/又はIL−23の炎症性サイトカイン産生抑制方法。
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