WO2020246585A1 - 栄養組成物 - Google Patents

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WO2020246585A1
WO2020246585A1 PCT/JP2020/022294 JP2020022294W WO2020246585A1 WO 2020246585 A1 WO2020246585 A1 WO 2020246585A1 JP 2020022294 W JP2020022294 W JP 2020022294W WO 2020246585 A1 WO2020246585 A1 WO 2020246585A1
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WO
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lactoferrin
nutritional composition
milk
human milk
present
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PCT/JP2020/022294
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泰明 和田
達弥 江原
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森永乳業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a nutritional composition containing lactoferrin and / or a lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharides.
  • Non-Patent Document 1 In the natural world, there are various microorganisms that cause infectious diseases in humans and animals. These microorganisms are classified into bacteria, mycoplasma, rickettsia, chlamydia, fungi, protozoans, and viruses.
  • the genetic material of the virus is deoxyribonucleic acid (DNA) or ribonucleic acid (RNA), but bacteria and other microorganisms have an energy metabolism system and propagate by heterotroph, whereas the virus parasitizes the host cell. Propagation is possible only by (eg, Non-Patent Document 1).
  • Influenza virus infection is prevalent in winter, but infants, the elderly, or patients with underlying diseases such as malignant tumors, heart disease, and cerebrovascular disease are at high risk of influenza infection and are seriously life-threatening infections. Often leads to.
  • Antiviral agents developed so far include nucleic acid analogs acyclovir, azidothymidine, ribavirin, which targets the replication of viral nucleic acids, zanamivir (4-guanidinoneuramic acid), which is a neuraminidase inhibitor, and indinavir, which is a protease inhibitor.
  • nucleic acid analogs acyclovir azidothymidine
  • ribavirin which targets the replication of viral nucleic acids
  • zanamivir (4-guanidinoneuramic acid) which is a neuraminidase inhibitor
  • indinavir which is a protease inhibitor.
  • lactoferrin (hereinafter, also referred to as LF), which is a milk protein, has various biological functions such as antibacterial activity, antiviral activity, iron absorption regulation action from the intestinal tract, cell proliferation action, and immunoregulation action.
  • Non-Patent Document 2 and its use as an influenza virus infection protective agent has already been proposed (Patent Document 1).
  • a lactoferrin degradation product (lactoferrin-derived peptide) also exhibits antiviral activity against influenza virus and RS virus (Patent Document 2).
  • HMOs human milk oligosaccharides
  • Patent No. 3061376 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-272438 Special Table 2017-515455
  • An object of the present invention is to provide a technique for preventing infection with a pathogenic virus or the like that causes an infectious disease in animals including humans.
  • the present invention is a nutritional composition containing lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate is preferably 1/100 or more and 100 or less.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate with respect to the whole nutritional composition is preferably 0.001 to 10.0% by mass.
  • the content of human milk oligosaccharide in the whole nutritional composition is preferably 0.001 to 10.0% by mass.
  • the human milk oligosaccharide in the present invention preferably contains one or more selected from the group consisting of 2'-fucosyl lactose, 3-fucosyl lactose, 3'-sialyl lactose, and 6'-sialyl lactose.
  • the nutritional composition of the present invention can be preferably applied for infection prevention use, and more preferably for gastrointestinal infection prevention use.
  • the nutritional composition of the present invention is preferably in the form of prepared milk powder or prepared liquid milk.
  • the nutritional composition of the present invention is preferably administered to infants or the elderly.
  • a nutritional composition suitable for infection prevention use is provided.
  • Such a nutritional composition can be contained in foods and drinks and pharmaceuticals in the form of additives and the like. Further, by using the nutritional composition of the present invention itself as a food or drink, it is expected to be particularly useful for maintaining the health of infants and the elderly.
  • the graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 2'-fucosyl lactose The graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 3-fucosyl lactose.
  • the graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 3'-sialyll lactose The graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 3'-sialyll lactose.
  • the graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 6'-sialyll lactose The graph which shows the infection suppression rate against rotavirus in the cell which added lactoferrin and / or 6'-sialyll lactose.
  • the nutritional composition of the present invention contains lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide.
  • Lactoferrin is an iron-binding glycoprotein contained in mammals such as sheep, goats, pigs, mice, buffaloes, camels, yaks, horses, donkeys, llamas, cows or human milk, tears, saliva, blood, etc. is there.
  • the lactoferrin in the present invention may be derived from any mammal, and is not particularly limited, but from the viewpoint of content and availability, for example, lactoferrin derived from milk of cows, humans and the like is preferable.
  • the milk may be initial milk, transitional milk, normal milk, or terminal milk.
  • the lactoferrin in the present invention is derived from lactoferrin separated from the processed milk product such as defatted milk and whey by a conventional method (for example, ion chromatography), and from microorganisms, animal cells, transgenic animals and the like by genetic manipulation. It may be recombinant lactoferrin produced, synthetic lactoferrin, or a mixture thereof. In addition, lactoferrin may be non-glycosylated or glycosylated. As such lactoferrin, commercially available lactoferrin manufactured on an industrial scale (for example, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) can be used.
  • the metal content in lactoferrin in the present invention is not particularly limited, and apo-type lactoferrin obtained by deironing lactoferrin with hydrochloric acid, citric acid or the like; the apo-type lactoferrin is chelated with a metal such as iron, copper, zinc or manganese. Any one or 2 selected from the group consisting of the obtained metal-saturated lactoferrin having a saturation of 100% or more; and the metal partially saturated lactoferrin having a metal bonded at various saturations of less than 100%. Mixtures of seeds and above can be used.
  • lactoferrin separation and purification of lactoferrin from a raw material such as milk
  • a bovine-derived dairy raw material is passed through a cation exchange column, the passing solution is collected, and this passing solution is repeatedly passed through the column as appropriate.
  • Deionized water is passed through this column, and saline is passed through this column to obtain an eluate of the basic protein adsorbed on this cation exchange column.
  • the eluate is recovered by the ammonium sulfate precipitation method and washed as appropriate.
  • the recovered precipitate is dissolved in deionized water, and this solution is filtered through an ultrafiltration membrane. Further, by desalting and freeze-drying, powdered lactoferrin can be obtained.
  • the column is filled with an ion exchanger, hydrochloric acid is passed through the column, and the ion exchanger is washed with water to equilibrate the ion exchanger.
  • skim milk having a pH of 6.9 cooled to 4 ° C. is passed through the column, the permeated liquid is collected, and the liquid is passed through the column again in the same manner.
  • deionized water is passed through the column, and saline solution is passed through the column to obtain an eluate of the basic protein adsorbed on the ion exchanger. Ammonium sulfate having a saturation of 80% is added to this eluate to precipitate the protein, and the precipitate is collected by centrifugation.
  • the recovered precipitate is washed with an ammonium sulfate solution having a saturation of 80%, dissolved by adding deionized water, and the obtained solution is desalted using an ultrafiltration membrane module, freeze-dried, and powdered.
  • bovine lactoferrin In this way, bovine lactoferrin having a purity of 95% by mass or more can be obtained.
  • lactoferrin there are naturally gene mutations such as substitution, deletion, insertion, addition, or inversion of one or more bases at one or more positions depending on the difference in species, genus, individual, etc. Mutations may also occur in the amino acids of the proteins encoded by genes with such mutations.
  • the lactoferrin that can be used in the present technology in the present invention includes those containing such mutations as long as the effects of the present invention are not impaired. Further, the lactoferrin in the present invention may include a lactoferrin-treated product which has been heat-treated, acid-treated, or alkaline-treated as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the lactoferrin hydrolyzate in the present invention refers to the above-mentioned lactoferrin hydrolyzed.
  • Examples of the hydrolysis treatment include the methods described in JP2012-235768A.
  • the pH of the lactoferrin solution is adjusted to 2 to 4, preferably 2.5 to 3.5, particularly preferably pH 3 with an acid such as hydrochloric acid, citric acid, or acetic acid before the enzymatic reaction treatment.
  • the temperature of the enzyme reaction is maintained at 35 to 55 ° C, preferably 40 to 50 ° C, more preferably 42 to 48 ° C.
  • the lactoferrin is hydrolyzed with stirring for 6 to 24 hours, preferably 12 to 18 hours. Then, for example, the reaction solution is heated to 80 ° C. and maintained for 10 minutes to inactivate the enzyme by heating. Further, preferably, an alkaline solution such as a sodium hydroxide solution is added to adjust the pH to 5 to 7, for example 6.
  • the pH-adjusted reaction solution may remain as a solution, but it is preferably lyophilized and pulverized. Further, as the lactoferrin hydrolyzate, one fractionated by chromatography, ultrafiltration or the like can also be used.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate with respect to the whole nutritional composition is preferably 0.001 to 5.0% by mass, more preferably 0.005 to 1.0% by mass. , More preferably 0.01 to 0.5% by mass, and particularly preferably 0.01 to 0.2% by mass. This may usually be in the range of content when distributed as a nutritional composition.
  • the human milk oligosaccharide in the present invention is not particularly limited as long as it is an oligosaccharide normally contained in human milk, but is 2'-fucosyl lactose, 3-fucosyl lactose, lactodifucotetraose, 2', 3-difucosyl.
  • 2'-fucosyl lactose 3-fucosyl lactose, 3'-sialyl lactose, and 6'-sialyl lactose are preferable, and 2'-fucosyl lactose is particularly preferable.
  • the human milk oligosaccharide in the present invention may be a purified product or a mixture as long as the effect of the present invention is not impaired. In addition, it may contain one kind or two or more kinds of human milk oligosaccharides mentioned above.
  • the content of human milk oligosaccharide in the whole nutritional composition is preferably 0.001 to 10.0% by mass, more preferably 0.005 to 5.0% by mass, still more preferably. It is 0.005 to 2.0% by mass, particularly preferably 0.01 to 2.0% by mass.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate is preferably 1/100 or more and 100 or less, more preferably 1/10 or more and 100 or less, still more preferably. It is 1/5 or more and 50 or less. Is. This may usually be in the range of content when distributed as a nutritional composition.
  • the content of the nutritional composition of the present invention when ingested (administered) may be in the above range, or may be appropriately diluted.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate at the time of ingestion (administration) in the entire composition can be 0.0001 to 10.0% by mass.
  • the content of human milk oligosaccharide in the whole composition at the time of oral ingestion (administration) can be 0.0001 to 10.0% by mass.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate at the time of oral ingestion (administration) can be 1/100 or more and 100 or less.
  • the nutritional compositions of the present invention may further comprise probiotics.
  • the probiotics in the present invention it is possible to mainly use Lactobacillus bacterium, Streptococcus bacterium, and Bifidobacterium bacterium, which are resident lactic acid bacteria in the human digestive tract.
  • Lactobacillus lactic acid bacteria are most often used.
  • Lactobacillus rhamnosus GG strain Japanese Patent Laid-Open No. 61-280433
  • Lactobacillus casei Shirota strain commercially available from Yakult
  • Lactobacillus johnsonii La1 strain Japanese Patent Laid-Open No.
  • Lactobacillus plantarum 299 strain (DSM6595) Table 6-501624), L. plantarum 299v strain (DSM9843) (Special Table 11-502703), Lactobacillus salivarius UCC 1 strain (NCIMB 40830), L. salivarius UCC 118 strain (NCIMB 40829) (WO98) Strains such as / 35014) can be used as suitable strains for probiotic products.
  • Lactobacillus genus bacteria are not particularly limited, but include Lacticaseibacillus casei, Lacticaseibacillus paracasei, Lacticaseibacillus rhamnosus, Lactiplantibacillus plantarum, Levilactobacillus brevis, Ligilactobacillus salivarius, Limosilactobacillus fermentum.
  • Bifidobacterium spp. As probiotics. Bifidobacterium genus bacteria are not particularly limited, but Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum subspecies infantis (Reclassified as), Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium catenuratum (Bifidobacterium) catenulatum), Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, and Bifidobacterium pseudocatenulatum. Pseudolongum). Of these, preferably one or more selected from the group consisting of Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifidobacter
  • the probiotics may be a live bacterium or a dead bacterium.
  • viable bacteria preferably 1.0 ⁇ 10 6 cfu or more, more preferably 1.0 ⁇ 10 7 cfu or more, and further preferably 2.0 ⁇ 10 7 cfu or more per 1 mL of the nutritional composition. contains.
  • live bacteria are contained, dead bacteria may also be contained.
  • cfu refers to a colony forming unit (Colony forming unit). In the present specification, for example, it can be a value when cultured at 38 ° C. in a solid medium containing 10% by mass of reduced skim milk powder.
  • the Bifidobacterium genus bacterium contained in the nutritional composition in the present invention is preferably selected from the group consisting of Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifidobacterium longum. One or more.
  • Bifidobacterium breve M-16V can be mentioned.
  • Bifidobacterium Breve M-16V was released on January 26, 2018 by the National Institute of Technology and Evaluation Patent Microorganisms Depositary Center (NPMD) (2-5 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture 292-0818).
  • An international deposit based on the Budapest Treaty has been made in Room 8122) under the accession number NITE BP-02622.
  • "Bifidobacterium Breve M-16V” manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd., which is available as a commercially available product, may be used.
  • Bifidobacterium breve MCC1274 can also be mentioned as Bifidobacterium bleve.
  • Bifidobacterium Breve MCC1274 was issued on August 25, 2009 by the Patent Organism Depositary Center of the National Institute of Industrial Technology (currently the Patent Organism Depositary Center (IPOD) of the National Institute of Technology and Evaluation ( ⁇ 292). -0818 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Room 2-5-8, Room 120) has been deposited internationally based on the Budapest Treaty under the accession number FERM BP-11175.
  • Bifidobacterium Infantis M63 can also be mentioned as Bifidobacterium Infantis.
  • Bifidobacterium Infantis M63 has been deposited with NPMD on January 26, 2018 under the accession number NITE BP-02623 under the Budapest Treaty.
  • Bifidobacterium longum NITE BP-02621 also known as BB536 or Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC BAA-999
  • Bifidobacterium longum BB536 was deposited with NPMD on January 26, 2018 under the accession number of NITE BP-02621 under the Budapest Treaty. The same bacterium, Bifidobacterium longum subsp.
  • ATCC BAA-999 Longum ATCC BAA-999 (number: ATCC BAA-999), is the American Type Culture Collection (ATCC: USA, 20110, Manassas, Virginia, Virginia, Virginia, It is available as ATCC BAA-999 from Manassas, VA 20110, United States of America) (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2012-223134).
  • the bacterium specified by the above-exemplified bacterial name is not limited to the strain itself (hereinafter, also referred to as "deposited strain” for convenience of explanation) that has been deposited or registered with a predetermined institution under the bacterial name.
  • Substantially equivalent strains also referred to as “derivative strains” or “derivative strains” are also included.
  • "a strain substantially equivalent to the above-mentioned deposit strain” belongs to the same species as the above-mentioned deposit strain, has an effect of improving the intestinal flora, and further, the base sequence of the 16S rRNA gene is the above-mentioned deposit.
  • a strain substantially equivalent to the above-mentioned deposit strain may be, for example, a derivative strain having the deposit strain as a parent strain.
  • Derivative strains include strains bred from deposit stocks and strains naturally generated from deposit stocks. Examples of the breeding method include modification by a genetic engineering method and modification by mutation treatment.
  • Mutation treatment includes irradiation with X-rays, irradiation with ultraviolet rays, and treatment with mutant agents such as N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine, ethylmethanesulfonate, and methylmethanesulfonate. Be done.
  • Naturally occurring strains from the deposited strains include strains naturally occurring during the use of the deposited strains.
  • Examples of such a strain include a mutant strain naturally generated by culturing a deposited strain (for example, subculture).
  • the derivative strain may be constructed by one kind of modification, or may be constructed by two or more kinds of modifications.
  • the bacterial cells of the genus Bifidobacterium that can be contained in the nutritional composition of the present invention commercially available products may be used, or those obtained by appropriately producing them may be used.
  • the bacterial cells of the genus Bifidobacterium that can be contained in the nutritional composition of the present invention can be easily obtained by culturing the above-mentioned bacteria of the genus Bifidobacterium.
  • the culture method is not particularly limited as long as Bifidobacterium spp. Can grow.
  • the culturing method for example, a method usually used for culturing Bifidobacterium spp. Can be used as it is or after being appropriately modified.
  • the culture temperature may be, for example, 25 to 50 ° C, preferably 35 to 42 ° C.
  • the culture can be preferably carried out under anaerobic conditions, for example, while aerating an anaerobic gas such as carbon dioxide.
  • the culture can also be carried out under microaerobic conditions such as liquid static culture. Culturing can be carried out, for example, until Bifidobacterium spp. Grow to the desired degree.
  • the medium used for culturing is not particularly limited as long as Bifidobacterium spp. Can grow.
  • a medium usually used for culturing bifidobacteria can be used as it is or after being appropriately modified. That is, as the carbon source, for example, saccharides such as galactose, glucose, fructose, mannose, cellobiose, maltose, lactose, sucrose, trehalose, starch, starch hydrolyzate, and waste sugar honey can be used depending on the assimilation property. ..
  • ammonium salts such as ammonia, ammonium sulfate, ammonium chloride, and ammonium nitrate, and nitrates
  • inorganic salts for example, sodium chloride, potassium chloride, potassium phosphate, magnesium sulfate, calcium chloride, calcium nitrate, manganese chloride, ferrous sulfate and the like can be used.
  • organic components such as peptone, soybean flour, defatted soybean meal, meat extract, and yeast extract may be used.
  • MRS medium deMan, Rogosa, and Sharpe medium
  • mMRS medium modified MRS medium
  • TOSP medium TOSpropionatemedium
  • TOSPMup medium TOSpropionatemupirocinmedium
  • the bacterial cells or the fraction containing the same can be used without particular limitation. That is, as the Bifidobacterium genus bacterium, for example, the culture obtained by culturing may be used as it is, the culture may be diluted or concentrated and used, and the bacterial cells recovered from the culture may be used. May be good.
  • various additional operations such as heating and freeze-drying can be performed after culturing as long as the effect of improving the intestinal flora is not impaired. It is preferable that the additional operation is such that the survivability of the cells is high.
  • the bifidobacteria that can be contained in the nutritional composition of the present invention specifically, a culture of bifidobacteria, a bacterial cell recovered from the culture, or a processed product thereof.
  • the treated product include diluted products, concentrated products, dried products and the like.
  • the bacterial cells are usually preferably used in a form containing live bacterial cells.
  • the bacterial cells may be, for example, those consisting of live bacterial cells or a mixture of live bacterial cells and dead bacterial cells.
  • the nutritional composition of the present invention may further contain prebiotics.
  • prebiotics may mean indigestible food ingredients that allow the selective growth of beneficial bacteria in the intestinal tract.
  • Beneficial bacteria include Bifidobacterium spp. That is, as prebiotics, a component that selectively grows Bifidobacterium spp. Is particularly preferable.
  • the prebiotics one kind of component may be used, or two or more kinds of components may be used in combination.
  • Prebiotics are not particularly limited by the combined use with probiotics as long as the desired effect can be obtained.
  • Prebiotics include oligosaccharides, dietary fiber, and gluconic acid.
  • oligosaccharides include galactooligosaccharides, fructooligosaccharides, xylooligosaccharides, isomaltooligosaccharides, raffinose, lactulose, lactosucrose, soybean oligosaccharides, and coffee oligosaccharides.
  • the nutritional composition of the present invention can be used as a nutritional composition for preventing infection and an immunostimulatory nutritional composition for a subject of an infectious disease or pathological condition.
  • it can be used as a nutritional composition for preventing virus infection.
  • virus infection prevention in the present invention usually means an application for preventing virus infection or exerting an infection protection effect that is easily transmitted to infants and elderly people with low resistance.
  • virus capable of exerting such an infection protective effect include rotavirus and all viruses of the Leovirus family to which rotavirus belongs, influenza virus, norovirus, cytomegalovirus, RS virus, poliovirus, and HIV.
  • infection prevention means an action capable of preventing virus infection by ingesting the nutritional composition of the present invention before being infected with a virus during an epidemic period or a period in which an epidemic is predicted, or infection. Even if it does, it has the effect of keeping the symptoms mild.
  • the nutritional composition of the present invention can be preferably applied to prevent viral gastrointestinal infections. Specific examples of viruses that can infect the digestive system include rotavirus and norovirus. It is considered that the mechanism of action of the nutritional composition of the present invention to prevent infection is to suppress the adhesion between these viruses and cells, specifically digestive cells, and more specifically, intestinal epithelial cells. ..
  • suppressing virus gene replication in vivo after virus infection is also considered to be a mechanism of action for infection prevention (including mildening).
  • the nutritional composition is used for infection prevention by adding an effective amount as a nutritional composition for childcare of infants with immature defense ability, or as a food or nutritional composition for elderly people with reduced defense ability against infection. It can be a nutritional composition.
  • Another aspect of the present invention is the use of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate, as well as human milk oligosaccharides, in the manufacture of nutritional compositions for infection prevention.
  • Another aspect of the present invention is the use of a nutritional composition containing lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharides for infection prevention.
  • Another aspect of the present invention is a nutritional composition containing lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharides used for infection prevention.
  • Another aspect of the invention is an infection control method comprising administering to an animal lactoferrin and / or a lactoferrin hydrolyzate, as well as human milk oligosaccharides.
  • the animal is not particularly limited, but is usually a human.
  • the time of ingestion (administration) of the nutritional composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the condition of the administration target.
  • the intake (administration) amount of the nutritional composition of the present invention is appropriately selected depending on the age, sex, condition, other conditions, etc. of the intake (administration) target.
  • the nutritional composition of the present invention is preferably in the form of food and drink.
  • the form and properties of the food and drink are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and the food and drink can be produced by a usual method using raw materials usually used for food and drink.
  • the aspect of the additive added to the food or drink is also included in the composition of the present invention. Examples of such an embodiment include additives to be added to milked breast milk and prepared milk, and it is assumed that the added milk is ingested by a newborn baby or an infant.
  • the food and drink are usually taken orally, but are not limited to this, and may be, for example, nasal ingested, gastrostomy or intestinal fistula.
  • a newborn baby or an infant is ingested of the prepared milk for infants, which is the composition of the present invention described later, or the breast milk to which the composition of the present invention is added, through a nasal gastric feeding tube or the like.
  • Foods and drinks may be in any form such as liquid, paste, gel solid, powder, etc., for example, from tablet confectionery; liquid food (nutrient food for tube intake); bread, macaroni, spaghetti, noodles, cake mix, etc.
  • Wheat flour products such as fried flour and bread flour; instant noodles, cup noodles, retort / cooked foods, canned foods, microwave foods, instant soups / stews, instant miso soup / suckers, canned soups, freeze / dry foods, and other instant foods.
  • Instant foods such as cereals (processed grain products); canned fishery products, fish hams and sausages, fish paste products, fishery delicacies , Processed marine products such as boiled Tsukuda; Canned livestock / pastes, Processed livestock products such as livestock ham / sausage; Processed milk, dairy drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, cheese, ice creams, creams, and other dairy products Milk and dairy products such as; oils and fats such as butter, margarines, vegetable oils; basic seasonings such as soy sauce, miso, sauces, tomato processed seasonings, mirins, vinegars, etc .; cooking mixes, curry ingredients, sauces, etc.
  • Frozen foods such as ingredients, dressings, noodles, spices, and other complex seasonings
  • frozen foods such as frozen foods, semi-cooked frozen foods, and cooked frozen foods
  • carbonated beverages natural fruit juice, fruit juice beverages, refreshing beverages with fruit juice, fruit meat beverages.
  • Nutritional compositions such as supplements, prepared milk (including powdered milk, liquid milk, etc.); Child-rearing supplements, prepared milk for child-rearing (including powdered milk, liquid milk, etc.), etc. Examples thereof include nutritional compositions for childcare; enteral nutritional foods; functional foods (foods for specified health use, foods with nutritional function) and the like.
  • the nutritional composition for childcare is a nutritional composition for infants (also referred to as infant formula) for infants of 0 to 12 months, infants and infants (6) after 6 to 9 months.
  • infant formula a nutritional composition for infants (also referred to as infant formula) for infants of 0 to 12 months, infants and infants (6) after 6 to 9 months.
  • follow-up milk also called infant formula
  • nutritional composition for low birth weight infants low birth weight
  • newborns low birth weight infants
  • various therapeutic milks used to treat infants with morbid conditions such as milk allergy and lactose intolerance.
  • the nutritional composition can be applied to foods with health claims and foods for the sick.
  • nutritional compositions for childcare are generally nutritional compositions for infants 0-6 months (also referred to as infant formula), infants 6-12 months and 1-3.
  • Nutritional composition for infants aged 3 to 6 years also called follow-up formula
  • nutritional composition for infants aged 3 to 6 years also called glowing up milk
  • low birth weight infants weighing less than 2500 g at birth It refers to nutritional compositions for children (also referred to as infant formula for low birth weight infants), various therapeutic milks used for treating infants with pathological conditions such as milk allergy and lactose intolerance.
  • the nutritional composition can be applied to foods with health claims and foods for the sick.
  • the nutritional composition of the present invention includes milk for moms for mothers during pregnancy and lactation (prepared milk containing a well-balanced nutrition necessary for pregnancy and lactation), milk for preschoolers and later, and for adults.
  • Nutritionally adjusted foods such as prepared milk and liquid foods for the elderly, nutritional supplements, and foods for the sick such as phosphorus-reduced powdered milk (special purpose foods) can also be mentioned.
  • the feed can also be used as feed as one aspect of food and drink.
  • the feed include pet food, livestock feed, fish feed and the like.
  • the form of the feed is not particularly limited, and for example, cereals such as corn, wheat, barley, rye, and mylo; vegetable oil cakes such as soybean oil cake, rapeseed oil cake, palm oil cake, and flaxseed oil cake; Defatted rice bran and other rice bran; corn gluten meal, corn jam meal and other production cakes; fish flour, defatted milk powder, whey, yellow grease, tallow and other animal feeds; tolla yeast, beer yeast and other yeasts; It may contain mineral feeds such as calcium phosphate and calcium carbonate; oils and fats; simple amino acids; sugars and the like.
  • the nutritional composition of the present invention When used as a food or drink, it can be applied to foods with health claims and foods for special purposes.
  • the health functional food system was established not only for ordinary foods but also for foods in the shape of tablets, capsules, etc., based on internal and external trends and consistency with the conventional food system for specified health use.
  • Special-purpose foods are foods intended for special purposes for people who cannot eat normal meals, such as sick people, infants, and the elderly, and foods for the sick (permission standard type, individual evaluation). Type), infant formula for pregnant and lactating women, infant formula, and foods for people with swallowing difficulties.
  • composition of the present invention is in the form of a food or drink (including feed), it can be provided and sold as a food or drink labeled for infection prevention.
  • Such "display” act includes all acts for informing the consumer of the use, and if it is an expression that can recall or analogize the use, the purpose of the display, the content of the display, etc. Regardless of the object or medium to be displayed, all of them fall under the “display” act of the present invention. Further, the “display” is preferably performed by an expression that allows the consumer to directly recognize the above-mentioned use.
  • Examples include the act of describing the above-mentioned use and displaying or distributing it, or describing the above-mentioned use in the information containing these and providing it by an electromagnetic (Internet, etc.) method.
  • the display content is a display approved by the government or the like (for example, a display obtained based on various systems established by the government and performed in a manner based on such approval).
  • labeling includes health foods, functional foods, enteric nutritional foods, special purpose foods, health functional foods, specified health foods, nutritional functional foods, functional foods, non-medicinal products, etc. Display is also mentioned. Among these, in particular, labeling approved by the Consumer Affairs Agency, for example, a system related to foods for specified health use, nutritionally functional foods, or functional foods, or labeling approved by a system similar to these can be mentioned. Specifically, labeling as a food for specified health use, labeling as a conditional food for specified health use, labeling to the effect that it affects the structure and function of the body, labeling for reducing the risk of illness, and functionality based on scientific evidence. Indications, etc.
  • composition of the present invention may also be in the form of a pharmaceutical product, in which case the route of administration may be oral or parenteral, but oral is preferred.
  • parenteral ingestion administration
  • rectal administration and the like can be mentioned.
  • the form of the drug it can be appropriately formulated into a desired dosage form according to the administration method.
  • oral administration it can be formulated into solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules; liquid preparations such as solutions, syrups, suspensions and emulsions.
  • parenteral administration it can be formulated into a suppository, an ointment, an injection or the like.
  • components such as excipients, pH adjusters, colorants, and flavoring agents that are usually used for formulation can be used. It is also possible to use other medicinal ingredients and prebiotics against known or future Bifidobacterium spp.
  • the formulation can be carried out by a known method as appropriate depending on the dosage form.
  • a formulation carrier may be blended and formulated as appropriate.
  • excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannit, and sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium; gum arabic; dextran; purulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonic acid Carbonated carbonate derivatives such as calcium; sulfate derivatives such as calcium sulfate can be mentioned.
  • binder examples include gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc., in addition to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include, in addition to the above-mentioned excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • lubricant examples include talc; stearic acid; metal stearate salts such as calcium stearate and magnesium sulfate; colloidal silica; waxes such as pea gum and gay wax; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid.
  • Sodium carboxylic acid salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic acid anhydride and silicate hydrate; starch derivatives and the like. Be done.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic acid anhydride; and sorbic acid.
  • Examples of the flavoring and flavoring agent include sweeteners, acidulants, and flavors.
  • Examples of the carrier used in the case of a liquid preparation for oral administration include a solvent such as water.
  • Example 1 Examination of antiviral action against monkey rotavirus exerted by lactoferrin, human milk oligosaccharide or a combination thereof Antiviral action against rotavirus by lactoferrin, human milk oligosaccharide or a combination thereof
  • MA104 cells Sigma-Aldrich
  • medium Minimum essential medium
  • the monkey rotavirus SA11 strain is available, for example, from the American Type Culture Collection (ATCC) as ATCC VR-1565.
  • LF manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
  • the degree of infection was evaluated by counting the number of "plaques” generated by virus infection of cells. Specifically, the plaque suppression rate (%) calculated by comparing the number of plaques generated when neither lactoferrin nor human milk oligosaccharide was added and the number of plaques generated when neither was added was the infection suppression rate (%). ), And the antiviral effect of lactoferrin and human milk oligosaccharide was evaluated.
  • FIGS. 1 to 7 The results are shown in FIGS. 1 to 7. As shown in FIG. 1, the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 1.2% when 2'-FL was used alone at 0.1 mg / mL. On the other hand, it was 15% when LF 0.1 mg / mL and 2'-FL 0.1 mg / mL were used in combination.
  • the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 6.6% when 3-FL was used alone at 0.1 mg / mL. On the other hand, it was 20% when LF 0.1 mg / mL and 3-FL 0.1 mg / mL were used in combination.
  • the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 21% when 3-FL was used alone at 0.5 mg / mL.
  • LF 0.1 mg / mL and 3-FL 0.5 mg / mL were used in combination, it was 32%.
  • LF was 8.7% when 0.1 mg / mL was used alone, and 33% when 3'-SL was used alone at 0.5 mg / mL.
  • LF 0.1 mg / mL and 3'-SL 0.5 mg / mL were used in combination, it was 41%.
  • the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 4.5% when 6'-SL was used alone at 0.1 mg / mL. However, it was 14% when LF 0.1 mg / mL and 6'-SL 0.1 mg / mL were used in combination.
  • the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 23% when 6'-SL was used alone at 0.5 mg / mL.
  • LF 0.1 mg / mL and 6'-SL 0.5 mg / mL were used in combination, it was 30%.
  • the infection suppression rate was 8.7% when LF was used alone at 0.1 mg / mL, and 37% when HMO mix was used alone, whereas LF 0. It was 46% when 1 mg / mL and HMO mix were used in combination. Moreover, it was 39% when LF was used alone at 1.0 mg / mL, whereas it was 60% when LF 1.0 mg / mL and HMO mix were used in combination.
  • Lactoferrin manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
  • human milk oligosaccharide dissolved in water at the same time are subjected to freeze-drying to obtain a freeze-dried powder of a mixture of lactoferrin and human milk oligosaccharide.
  • the powder and Whey protein concentrate (WPC, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) are uniformly mixed to obtain a composition.
  • Lactoferrin manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
  • human milk oligosaccharide are dissolved in water at the same time and subjected to freeze-drying to obtain a freeze-dried powder of a mixture of lactoferrin and human milk oligosaccharide.
  • Dissolve 20 g of the composition in 200 g of water to obtain a nutritional composition for the prevention of virus infection.
  • Lactoferrin manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.
  • human milk oligosaccharide dissolved in water at the same time are subjected to freeze-drying to obtain a freeze-dried powder of a mixture of lactoferrin and human milk oligosaccharide.
  • the crystalline cellulose is put into a stirring granulator and mixed.
  • purified water is added to granulate and the granulated product is dried to obtain a granulated nutritional composition containing lactoferrin and human milk oligosaccharide and containing an excipient.
  • lactic acid bacterium starter for example, lactic acid bacteria usually used for yogurt production such as Lactobacillus bulgaricus, Lactococcus lactis, and Streptococcus thermophilus can be used.
  • the pH reaches the target value
  • the formed curd is crushed by stirring and cooled to 10 ° C. or lower to obtain fermented milk.
  • the activity of lactic acid bacteria can be reduced and the production of acid can be suppressed.
  • concentrated fermented milk can be obtained by the following method.
  • the concentration step can be carried out by appropriately using a known concentration method.
  • a centrifugation method or a membrane separation method can be used.
  • whey in the concentrate (fermented product to which lactoferrin and human milk oligosaccharide is added) is removed to obtain concentrated fermented milk containing lactoferrin and human milk oligosaccharide having an increased solid content concentration. ..
  • By administering the fermented milk obtained as described above to the subject it is possible to prevent the subject from being infected with the virus.
  • Lactoferrin (manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) is dissolved in purified water to a concentration of 5% by mass, and the pH is adjusted to 3 with a hydrochloric acid solution to prepare a lactoferrin solution.
  • the prepared lactoferrin solution is heated to 45 ° C., and then 3% calfrennet (manufactured by RENCO, containing 92% by mass of chymosin and 8% by mass of pepsin) is added to the mass of lactoferrin and stirred.
  • the reaction is carried out for 24 hours while hydrolyzing. After completion of hydrolysis, the reaction solution is heated to 80 ° C. and kept warm for 10 minutes to inactivate the enzyme.
  • a sodium hydroxide solution is added to adjust the pH of the reaction solution to 6, and then the reaction solution is freeze-dried to produce a lactoferrin hydrolyzate powder.
  • the obtained lactoferrin hydrolyzate powder and human milk oligosaccharide dissolved in water at the same time are subjected to freeze-drying to obtain a freeze-dried powder of a mixture of lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide.
  • the powder and Whey protein concentrate (WPC, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) are uniformly mixed to obtain a composition.
  • Dissolve 20 g of the composition in 200 g of water to obtain a nutritional composition for the prevention of virus infection.

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Abstract

ヒトを含む動物の感染症の原因となる病原性ウィルス等への感染を予防する技術を提供することを課題とする。ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する、栄養組成物。好ましくは、前記ヒトミルクオリゴ糖は、２'－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、３'－シアリルラクトース、６'－シアリルラクトースからなる群から選択される一種又は二種以上を含む。本栄養組成物は、感染予防用組成物、特にウィルス感染予防用組成物として使用できる。

Description

栄養組成物
　本発明は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する栄養組成物に関する。
　自然界には、ヒトや動物に感染症を引き起こす種々の微生物が存在する。それらの微生物は、細菌、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア、真菌、原虫、ウィルスに分類される。ウィルスの遺伝物質はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）又はリボ核酸（ＲＮＡ）であるが、細菌やその他の微生物がエネルギー代謝系を持ち、従属栄養で増殖するのに対し、ウィルスは、宿主細胞に寄生することによってのみ増殖が可能である（例えば、非特許文献１）。
　インフルエンザウィルス感染症は、冬期に流行するが、乳幼児、老人、又は悪性腫瘍、心疾患、脳血管疾患等を基礎疾患に持つ患者はインフルエンザ感染のハイリスク群であり、命にかかわる重篤な感染につながることも多い。
　微生物による感染症の中でも、特に細菌感染症に対しては、有効な抗生物質が開発されており、効果的な治療が行なわれているが、ウィルス感染症には抗生物質が有効に作用しない。抗生物質による化学療法の急速な進歩に比べると、ウィルス感染症の治療薬としての抗ウィルス剤の開発は、現在でもそれほど進んでいないのが現状である。
　これまでに開発された抗ウィルス剤には、ウィルス核酸の複製をターゲットとする核酸類似体のアシクロビル、アジドチミジン、リバビリン、ノイラミニダーゼ阻害剤のザナミビル（４－グアニジノノイラミン酸）、プロテアーゼ阻害剤のインジナビル等がある。これらの医薬品である抗ウィルス剤は薬効が強いものの、投与による副作用は臨床上の大きな問題を有している。
　このような状況から、安全で副作用が少なく、長期間にわたって摂取することが可能な抗ウィルス作用を示す有効成分の探索が続けられてきた。
　ところで、乳タンパク質であるラクトフェリン（以下、ＬＦとも記す）には、抗菌性、抗ウィルス活性、腸管からの鉄吸収調節作用、細胞増殖作用、免疫調節作用等の多様な生物機能があることが報告されており（非特許文献２）、すでにインフルエンザウィルス感染防御剤としての用途も提案されている（特許文献１）。また、ラクトフェリン分解物（ラクトフェリン由来ペプチド）についても、インフルエンザウィルスやＲＳウィルスに対する抗ウィルス活性を示すことが報告されている（特許文献２）。
　また、ヒトの初乳に含まれる多種類のオリゴ糖の総称であるヒトミルクオリゴ糖（以下、ＨＭＯとも記す）についても、ウィルス感染を予防しうることが報告されている（特許文献３）。
特許第３０６１３７６号 特開２００５－２７２４３８号公報 特表２０１７－５１５４５５号公報
医科ウィルス学、改訂第２版、大里外誉郎編、南江堂発行、2000年、ｐ．15-24 B. Lonnerdal et. al., Ann. Rev. Nutr., Vol.15, 1995, pp. 93-110
　本発明は、ヒトを含む動物の感染症の原因となる病原性ウィルス等への感染を予防する技術を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含む栄養組成物に感染予防効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する栄養組成物である。
　本発明において、好ましくはラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１００以上１００以下である。
　本発明において、好ましくはラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の栄養組成物全体に対する含有量は、０．００１～１０．０質量％である。
　本発明において、好ましくはヒトミルクオリゴ糖の栄養組成物全体に対する含有量は、０．００１～１０．０質量％である。
　本発明におけるヒトミルクオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
　本発明の栄養組成物は、好ましくは感染予防用途に適用でき、より好ましくは消化器感染予防用途に適用できる。
　本発明の栄養組成物は、調製粉乳又は調製液状乳の態様とすることが好ましい。
　本発明の栄養組成物は、乳幼児又は高齢者に好ましく投与される。
　本発明によれば、感染予防用途に好適な栄養組成物が提供される。かかる栄養組成物は、添加物等の態様で、飲食品や医薬品に含有させることができる。また、本発明の栄養組成物自体を飲食品として利用することにより、特に乳幼児や高齢者の健康維持に役立つことが期待される。
ラクトフェリン及び／又は２’－フコシルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又は３－フコシルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又は３－フコシルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又は３’－シアリルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又は６’－シアリルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又は６’－シアリルラクトースを添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。 ラクトフェリン及び／又はヒトミルクオリゴ糖（混合物）を添加した細胞におけるロタウィルスに対する感染抑制率を示すグラフ。
　次に、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。
　本発明の栄養組成物は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する。
　ラクトフェリンは、哺乳動物、例えば、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、水牛、ラクダ、ヤク、ウマ、ロバ、ラマ、ウシ又はヒトの乳、涙、唾液、血液等に含まれる鉄結合性の糖タンパク質である。
　本発明におけるラクトフェリンは、いずれの哺乳動物に由来するものであってもよく、特に限定されないが、含有量や入手容易性の点から、例えば、ウシ、ヒト等の乳由来のラクトフェリンが好ましい。前記乳としては、初乳、移行乳、常乳、末期乳のいずれでもよい。
　また、本発明におけるラクトフェリンは、前記乳の処理物である脱脂乳、ホエイ等から常法（例えば、イオンクロマトグラフィー等）によって分離されたラクトフェリン、遺伝子操作によって微生物、動物細胞、トランスジェニック動物等から産生された組換えラクトフェリン、合成ラクトフェリン、又はそれらの混合物でもよい。また、ラクトフェリンは、非グリコシル化又はグリコシル化されたものでもよい。このようなラクトフェリンとして、工業的規模で製造されている市販のラクトフェリン（例えば、森永乳業社製等）を使用することができる。
　本発明におけるラクトフェリン中の金属含有量は特に限定されず、ラクトフェリンを塩酸やクエン酸等により脱鉄したアポ型ラクトフェリン；該アポ型ラクトフェリンを、鉄、銅、亜鉛、マンガン等の金属でキレートさせて得られる飽和度１００％以上の状態の金属飽和型ラクトフェリン；及び１００％未満の各種飽和度で金属が結合している状態の金属部分飽和型ラクトフェリンからなる群から選ばれる、いずれか１種又は２種以上の混合物を用いることができる。
　ここで、本技術に用いられるラクトフェリンの調製（乳等の原料からのラクトフェリンの分離、精製）方法の一例を以下に示すが、これに限定されるものではない。
　ウシ由来の乳原料を陽イオン交換カラムに通液し、この通過液を回収し、適宜この通過液を繰り返しカラムに通液する。このカラムに脱イオン水を通液し、食塩水を通液し、この陽イオン交換カラムに吸着した塩基性タンパク質の溶出液を得る。この溶出液に硫酸アンモニウム沈殿法にて、これを回収し、適宜洗浄する。回収された沈殿物を脱イオン水にて溶解し、この溶解液を限外ろ過膜にてろ過する。さらに、脱塩処理、凍結乾燥することで、粉末状のラクトフェリンが得られる。
　より詳細には、まず、イオン交換体をカラムに充填し、塩酸を通液し、水洗してイオン交換体を平衡化する。続いて、４℃に冷却したｐＨ６．９の脱脂乳をカラムに通液し、透過液を回収し、再度同様にカラムに通液する。次いで、脱イオン水をカラムに通液し、食塩水を通液し、イオン交換体に吸着した塩基性タンパク質の溶出液を得る。この溶出液に飽和度８０％の硫酸アンモニウムを添加し、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して沈殿物を回収する。回収した沈殿物を、飽和度８０％の硫酸アンモニウム溶液で洗浄し、脱イオン水を添加して溶解し、得られた溶液を限外ろ過膜モジュールを用いて脱塩し、凍結乾燥して、粉末状ウシラクトフェリンを得る。このようにして、純度が９５質量％以上のウシラクトフェリンが得られる。
　ラクトフェリンにおいては、種、属、個体等の違いによって、１又は複数の位置での１又は複数の塩基の置換、欠失、挿入、付加、又は逆位等の遺伝子変異が当然存在し、このような変異を有する遺伝子がコードするタンパク質のアミノ酸においても変異が生じている場合がある。本発明における本技術に用いることができるラクトフェリンには、本発明の効果を損なわない限りにおいて、このような変異を含むものも含有される。
　また、本発明におけるラクトフェリンには、本発明の効果を損なわない限りにおいて、熱処理、酸処理、又はアルカリ処理を行ったラクトフェリン処理物も含まれてもよい。
　本発明におけるラクトフェリン加水分解物は、前述のラクトフェリンを加水分解処理したものをいう。
　加水分解処理としては、例えば特開２０１２－２３５７６８号公報に記載された方法が挙げられる。
　具体的には、ラクトフェリン溶液を酵素反応処理を行う前に、塩酸、クエン酸、酢酸等の酸によりｐＨを２～４、好ましくは２．５～３．５、特に好ましくはｐＨ３に調整する。
　ｐＨを調整したラクトフェリン溶液に、キモシンを含有する酵素組成物を所望の量で添加した後、酵素反応の温度を３５～５５℃、好ましくは４０～５０℃、より好ましくは４２～４８℃に保持して、６時間～２４時間、好ましくは１２～１８時間、攪拌しながらラクトフェリンを加水分解させる。
　次いで、例えば反応溶液を８０℃に昇温して１０分間維持し、酵素を加熱失活させる。さらに、好ましくは、水酸化ナトリウム溶液等のアルカリ溶液を添加して、ｐＨを５～７、例えば６に調整する。
　なお、ｐＨ調整後の反応溶液（ラクトフェリン加水分解物）は、溶液のままでもよいが、凍結乾燥等を行って粉末化することが好ましい。また、ラクトフェリン加水分解物は、クロマトグラフィー、又は限外濾過等により、分画したものを用いることもできる。
　本発明の栄養組成物において、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の栄養組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１～５．０質量％、より好ましくは０．００５～１．０質量％、さらに好ましくは０．０１～０．５質量％、特に好ましくは０．０１～０．２質量％である。
　これは、通常、栄養組成物として流通するときの含有量の範囲であってよい。
　本発明におけるヒトミルクオリゴ糖は、ヒトの乳に通常含まれるオリゴ糖であれば特に限定されないが、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ラクトジフコテトラオース、２’，３－ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－トリオースＩＩ、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩ、６’－ガラクトシルラクトース、３’－ガラクトシルラクトース、ラクト－Ｎ－ヘキサオース及びラクト－Ｎ－ネオヘキサオース等の中性ヒトミルクオリゴ糖、３’－シアリルラクトース、６’－シアリルラクトース、３－フコシル－３’－シアリルラクトース、ジシアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースなどの酸性ヒトミルクオリゴ糖が好ましく挙げられる。これらのうち、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースが好ましく、２’－フコシルラクトースが特に好ましい。
　なお、本発明におけるヒトミルクオリゴ糖は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、精製されたものであっても、混合物であってもよい。また、前述したヒトミルクオリゴ糖の一種又は二種以上を含んでいてもよい。
　本発明の栄養組成物において、ヒトミルクオリゴ糖の栄養組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１～１０．０質量％、より好ましくは０．００５～５．０質量％、さらに好ましくは０．００５～２．０質量、特に好ましくは０．０１～２．０質量％である。
　また、本発明の組成物において、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対する、ヒトミルクオリゴ糖の質量比は、好ましくは１／１００以上１００以下、より好ましくは１／１０以上１００以下、さらに好ましくは１／５以上５０以下である。
である。
　これは、通常、栄養組成物として流通するときの含有量の範囲であってよい。
　本発明の栄養組成物を摂取（投与）するときの含有量としては、上記の範囲としてもよいし、適宜希釈等してもよい。例えば、摂取（投与）時のラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量は、０．０００１～１０．０質量％とすることができる。また、経口摂取（投与）時のヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量は、０．０００１～１０．０質量％とすることができる。経口摂取（投与）時のラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対する、ヒトミルクオリゴ糖の質量比は、１／１００以上１００以下とすることができる。
　本発明の栄養組成物は、さらに、プロバイオティクスを含んでいてもよい。
　本発明におけるプロバイオティクスとしては、ヒト消化管内の常在乳酸菌であるラクトバシラス属細菌、ストレプトコッカス属細菌、ビフィドバクテリウム属細菌を主に用いることが可能である。特にラクトバシラス属乳酸菌の使用が最も多い。中でもLactobacillus rhamnosus GG株（特開昭61-280433号公報）、Lactobacillus caseiシロタ株（ヤクルト社より市販）、Lactobacillus johnsonii La1株（特開平6-315373号公報）、Lactobacillus plantarum 299株（DSM6595）（特表平6-501624号公報）、L. plantarum 299v株（DSM9843）（特表平11-502703号公報）、Lactobacillus salivarius UCC 1株（NCIMB 40830）、L. salivarius UCC 118株（NCIMB 40829）（WO98/35014）などの菌株がプロバイオティクス製品に適した菌株として使用できる。
　ラクトバシラス属細菌としては、特に制限されないが、Lacticaseibacillus casei、Lacticaseibacillus paracasei、Lacticaseibacillus rhamnosus、Lactiplantibacillus plantarum、Levilactobacillus brevis、Ligilactobacillus salivarius、Limosilactobacillus fermentum、Limosilactobacillus reuteriが挙げられる。
　さらに本発明では、ビフィドバクテリウム属細菌をプロバイオティクスとして用いることが好ましい。
　ビフィドバクテリウム属細菌としては、特に制限されないが、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスに再分類されている）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）、ビフィドバクテリウム・カテヌラータム（Bifidobacterium catenulatum）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Bifidobacterium pseudocatenulatum）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Bifidobacterium animalis）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）、及びビフィドバクテリウム・シュードロンガム（Bifidobacterium pseudolongum）が挙げられる。これらのうち、好ましくはビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　本発明において、プロバイオティクス、より好ましくはビフィドバクテリウム属細菌としては、生菌であっても、死菌であってもよい。生菌を含む場合は、栄養組成物１ｍＬ当たり好ましくは１．０×１０6ｃｆｕ以上、より好ましくは１．０×１０7ｃｆｕ以上、さらに好ましくは２．０×１０7ｃｆｕ以上の生菌を含有する。なお、生菌を含有する場合、死菌も含まれていても構わない。
　なお、ｃｆｕはコロニー形成単位（Ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）を指す。本明細書においては、例えば、還元脱脂粉乳１０質量％を含む固体培地にて３８℃で培養したときの値とすることができる。
　本発明において栄養組成物に含有させるビフィドバクテリウム属細菌としては、好ましくはビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　ビフィドバクテリウム・ブレーベとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖが挙げられる。ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖは、２０１８年１月２６日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（ＮＰＭＤ）（〒２９２－０８１８ 千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８ １２２号室）に、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２２で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。市販品として入手可能な、例えば、森永乳業社製の「ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖ」を用いてもよい。
　また、ビフィドバクテリウム・ブレーベとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４も挙げられる。ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４は、２００９年８月２５日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（現・独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）（〒２９２－０８１８ 千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８ １２０号室）に、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ－１１１７５で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
　ビフィドバクテリウム・インファンティスとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ６３も挙げられる。ビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ６３は、２０１８年１月２６日付で、ＮＰＭＤに、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２３で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
　ビフィドバクテリウム・ロンガムとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガムＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２１、（別名：ＢＢ５３６又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）を用いることが出来る。ビフィドバクテリウム・ロンガムＢＢ５３６は、ＮＰＭＤに、２０１８年１月２６日にＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２１の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。これと同一の細菌であるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（番号：ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ：米国、２０１１０、ヴァージニア州、マナサス、ユニバーシティ ブルバード１０８０１（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ， Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ ２０１１０，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ））から、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９として入手可能である（例えば、特開２０１２－２２３１３４号公報等参照）。
　なお、上記例示した細菌名で特定される細菌には、当該細菌名で所定の機関に寄託や登録がなされている株そのもの（以下、説明の便宜上、「寄託株」ともいう）に限られず、それと実質的に同等な株（「派生株」又は「誘導株」ともいう）も包含される。各細菌について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、腸内細菌叢改善効果が得られ、さらにその１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列が、上記寄託株の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列に対して、好ましくは９９．８６％以上、より好ましくは９９．９３％以上、さらに好ましくは１００％の同一性を有し、かつ、好ましくは上記寄託株と同一の菌学的性質を有する株をいう。各細菌について、上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。育種方法としては、遺伝子工学的手法による改変や、突然変異処理による改変が挙げられる。突然変異処理としては、Ｘ線の照射、紫外線の照射、ならびにＮ－メチル－Ｎ'－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン、エチルメタンスルフォネート、及びメチルメタンスルフォネート等の変異剤による処理が挙げられる。寄託株から自然に生じた株としては、寄託株の使用の際に自然に生じた株が挙げられる。そのような株としては、寄託株の培養（例えば継代培養）により自然に生じた変異株が挙げられる。派生株は、一種の改変により構築されてもよく、二種又はそれ以上の改変により構築されてもよい。
　本発明の栄養組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌の菌体としては、市販品を用いてもよく、適宜製造して取得したものを用いてもよい。
　また、本発明の栄養組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌の菌体は、前述のビフィドバクテリウム属細菌を培養することにより容易に取得することができる。培養方法は、ビフィドバクテリウム属細菌が増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、２５～５０℃であってよく、３５～４２℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌が所望の程度に増殖するまで実施することができる。
　培養に用いる培地は、ビフィドバクテリウム属細菌が増殖できる限り、特に制限されない。培地としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。すなわち、炭素源としては、例えば、ガラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、セロビオース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて用いることができる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類を用いることができる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地として、具体的には、強化クロストリジア培地（Reinforced Clostridial medium）、ＭＲＳ培地（de Man, Rogosa, and Sharpe medium）、ｍＭＲＳ培地（modified MRS medium）、ＴＯＳＰ培地（TOS propionate medium）、ＴＯＳＰ Ｍｕｐ培地（TOS propionate mupirocin medium）が挙げられる。
　本発明の栄養組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌としては、その菌体又はそれを含有する画分を、特に制限されず用いることができる。すなわち、ビフィドバクテリウム属細菌としては、例えば、培養により得られた培養物をそのまま用いてもよく、培養物を希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、腸内細菌叢改善効果を損なわない限り、加熱や凍結乾燥等の種々の追加操作を培養後に行うことができる。追加操作は、菌体の生残性が高いものであるのが好ましい。すなわち、本発明の栄養組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌として、具体的には、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物、又は前記培養物から回収した菌体、それらの処理物が挙げられ、前記処理物としては希釈物、濃縮物、又は乾燥物等が挙げられる。なお、菌体は、通常は生菌体を含有する形態で使用されるのが好ましい。菌体は、例えば、生菌体からなるものであってもよく、生菌体と死菌体の混合物であってもよい。
　本発明の栄養組成物は、さらにプレバイオティクスを含んでいてもよい。
　「プレバイオティクス」とは、腸管内で有益な細菌を選択的に増殖させることを可能にする難消化性の食品成分を意味してよい。有益な細菌としては、ビフィドバクテリウム属細菌が挙げられる。すなわち、プレバイオティクスとしては、特に、ビフィドバクテリウム属細菌を選択的に増殖させる成分が好ましい。プレバイオティクスとしては、一種の成分を用いてもよく、二種又はそれ以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
　プレバイオティクスは、所望の効果が得られる限り、具体的にはプロバイオティクスとの併用により特に制限されない。プレバイオティクスとしては、オリゴ糖、食物繊維、グルコン酸が挙げられる。オリゴ糖としては、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ラフィノース、ラクチュロース、ラクトスクロース、大豆オリゴ糖、コーヒーオリゴ糖が挙げられる。
　本発明の栄養組成物は、感染性の疾患や病態の対象者に対して、感染予防用栄養組成物、免疫賦活用栄養組成物として使用することが出来る。特にウィルス感染予防用栄養組成物として使用することが出来る。
　本発明におけるウィルス感染予防用とは、抵抗力の低い乳幼児、高齢者が感染しやすいウィルス感染の予防あるいは感染防御効果を発揮させるための用途を、通常、意味する。かかる感染防御効果を奏しうるウィルスとしては、ロタウィルス及びロタウィルスが属するレオウィルス科のウィルス全般、インフルエンザウィルス、ノロウィルス、サイトメガロウィルス、ＲＳウィルス、ポリオウィルス、並びにＨＩＶが挙げられる。
　本明細書において感染予防とは、流行期間又は流行が予測される期間において、ウィルスに感染する前に本発明の栄養組成物を摂取することで、ウィルス感染を防ぐことができる作用、あるいは、感染した場合でも症状を軽度にとどめることができる作用を示す。
　本発明の栄養組成物は、ウィルスの消化器感染予防により好ましく適用できる。消化器感染しうるウィルスとしては、ロタウィルス及びノロウィルスが具体的に挙げられる。本発明の栄養組成物の感染予防の作用機序としては、これらのウィルスと細胞、具体的には消化器の細胞、より具体的には腸管上皮細胞との接着を抑制することによると考えられる。また、ウィルス感染後の生体内におけるウィルスの遺伝子複製を抑制することも、感染予防（軽症化を含む）の作用機序と考えられる。
　該栄養組成物は、防御能の発達が未熟な乳幼児の育児用栄養組成物、あるいは感染に対する防御能の低下した高齢者向けの食品又は栄養組成物としてその有効量を添加して、感染予防用栄養組成物とすることができる。
　本発明の別の態様は、感染予防用栄養組成物の製造における、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖の使用である。
　本発明の別の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する栄養組成物の、感染予防のための使用である。
　本発明の別の側面は、感染予防のために用いられる、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する栄養組成物である。
　本発明の別の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖を動物に投与することを含む、感染予防法である。ここで、動物は、特に限定されないが、通常はヒトである。
　本発明の栄養組成物の摂取（投与）時期は、特に限定されず、投与対象の状態に応じて適宜選択することが可能である。
　本発明の栄養組成物の摂取（投与）量は、摂取（投与）対象の年齢、性別、状態、その他の条件等により適宜選択される。
　本発明の栄養組成物は、飲食品の態様とすることが好ましい。
　飲食品としては、本発明の効果を損なわないものであれば形態や性状は特に制限されず、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。
　なお、飲食品に添加する添加物の態様も本発明の組成物に含まれる。かかる態様としては、例えば、搾乳された母乳や調製乳に添加する添加物が挙げられ、添加後の乳を新生児や乳児に摂取させることが想定される。
　飲食品は、通常は経口摂取されるものであるが、これに限られず、例えば経鼻摂取されるもの、胃瘻や腸瘻により摂取されるものでもよい。例えば、新生児や乳児に対し、後述の本発明の組成物である乳幼児用調製乳や、本発明の組成物を添加した母乳を、経鼻胃栄養チューブ等によって摂取させることが想定される。
　飲食品としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、例えば、錠菓；流動食（経管摂取用栄養食）；パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類；農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等の農産加工品；水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品；畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品；加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品；バター、マーガリン類、植物油等の油脂類；しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料；調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類；素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品；キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類；炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等；サプリメント、調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の栄養組成物；育児用サプリメント、育児用調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の育児用栄養組成物；経腸栄養食；機能性食品（特定保健用食品、栄養機能食品）等が挙げられる。
　これらのうち、育児用栄養組成物が好ましく挙げられる。
　日本国においては、育児用栄養組成物とは、０～１２か月の乳児を対象とする乳児用栄養組成物（乳児用調製乳ともいう）、６～９か月以降の乳児及び幼児（６歳まで）を対象とするフォローアップミルク（幼児用調製乳ともいう）、出生時の体重が２５００ｇ未満の新生児（低出生体重児）を対象とする低出生体重児用栄養組成物（低出生体重児用調製乳ともいう）、牛乳アレルギーや乳糖不耐症等の病的状態を有する児の治療に用いられる各種治療用ミルクなどを指す。さらに、該栄養組成物を保健機能食品や病者用食品に適用することができる。
　日本国外においては一般的に、育児用栄養組成物とは、０～６か月の乳児を対象とする栄養組成物（乳児用調製乳ともいう）、６～１２か月の乳児及び１～３歳の幼児を対象とする栄養組成物（フォローアップフォーミュラともいう）、３～６歳の幼児を対象とする栄養組成物（グローイングアップミルクともいう）、出生時体重が２５００g未満の低出生体重児向けの栄養組成物（低出生体重児用調製乳ともいう）、牛乳アレルギーや乳糖不耐症等の病的状態を有する児の治療に用いられる各種治療用ミルクなどを指す。さらに、該栄養組成物を保健機能食品や病者用食品に適用することができる。
　また、本発明の栄養組成物としては、妊娠期・授乳期の母親向けのママ用ミルク（妊娠・授乳期に必要な栄養をバランスよく配合した調製乳）、学童期以降の調製乳や成人向け調製乳、高齢者向け流動食などの栄養調整食品や、栄養補助食品、リン低減粉末ミルクなど病者用食品（特別用途食品）も挙げることができる。
　また、飲食品の一態様として飼料とすることもできる。飼料としては、ペットフード、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。
　飼料の形態としては特に制限されず、例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類；大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類；フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類；トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類；第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；単体アミノ酸；糖類等を含有するものであってよい。
　本発明の栄養組成物を飲食品の態様とする場合、保健機能食品や特別用途食品に適用することができる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来の特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず、錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたもので、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品の３種類がある。特別用途食品は、病気の人や、乳幼児、高齢者など、通常の食事を食べることができない人のための特別な用途を目的とした食品であり、病者用食品（許可基準型、個別評価型）、妊産婦・授乳婦用粉乳、乳児用調製乳、えん下困難者用食品がある。
　本発明の組成物が飲食品（飼料を含む）の態様である場合、感染予防用途が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。
　かかる「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」行為に該当する。
　また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。
　一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。
　また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一年内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
　かかる表示としては、例えば、「感染予防のために」、「ウィルス感染対策」、「乳幼児の健康のために」等と表示することが挙げられる。
　本発明の組成物は、医薬品の態様とすることもでき、その場合、その投与経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、直腸投与等が挙げられる。
　医薬品の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
　製剤化に際しては、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出されるビフィドバクテリウム属細菌に対するプレバイオティクスなどを併用することも可能である。
　加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
　矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
　なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。
　以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
[実施例１]ラクトフェリン、ヒトミルクオリゴ糖又はそれらの組み合わせによって発揮される、サル・ロタウィルスに対する抗ウィルス作用の検討
　ラクトフェリン、ヒトミルクオリゴ糖、あるいはそれらの組み合わせによる、ロタウィルスに対する抗ウィルス作用を評価するため、以下の実験を行った。
　Minimum essential medium (シグマ・アルドリッチ社, 以下、培地)で維持したアフリカミドリザル腎臓由来のMA104細胞（シグマ・アルドリッチ社）に対し、サル・ロタウィルスSA11株（株式会社日本バイオリサーチセンター）を播種した。サル・ロタウィルスＳＡ１１株は、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から、ＡＴＣＣ　ＶＲ－１５６５として入手可能である。培地には予め、ラクトフェリン（ＬＦ）及び以下に示すヒトミルクオリゴ糖を、それぞれ以下の濃度で、単独あるいは組み合わせて添加した（ｎ＝３）。
　ＬＦ(森永乳業社製)：０、０．１、又は１．０ ｍｇ／ｍＬ
　２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ、フナコシ)：０、０．１，０．５、又は２．５ ｍｇ／ｍＬ
　３－フコシルラクトース（３－ＦＬ、フナコシ)：０、０．１、又は０．５ ｍｇ／ｍＬ
　３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ、フナコシ)：０、０．１、又は０．５ ｍｇ／ｍＬ
　６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ、フナコシ)：０、０．１、又は０．５ ｍｇ／ｍＬ
　ヒトミルクオリゴ糖（混合物）（ＨＭＯ ｍｉｘ：２’－ＦＬ（２．５ ｍｇ／ｍＬ）、３－ＦＬ（０．５ ｍｇ／ｍＬ）、３’－ＳＬ（０．２５ ｍｇ／ｍＬ）、及び６’－ＳＬ（０．５ ｍｇ／ｍＬ）の混合物）
　なお、１．０ｍｇ／ｍＬは質量百分率に換算すると０．１質量％である。
　感染の程度の評価は、細胞にウィルスが感染することによって生じる「プラーク」のカウントにより行った。具体的には、ラクトフェリンとヒトミルクオリゴ糖のいずれも添加しない場合のプラーク発生数と添加した場合のプラーク発生数とを比較することにより、算出したプラーク抑制率（％）を感染抑制率（％）とし、ラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖の抗ウィルス効果を評価した。
　結果を図１～７に示す。
　図１に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、２’－ＦＬを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は１．２％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと２’－ＦＬ ０．１ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は１５％であった。
　図２に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、３－ＦＬを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は６．６％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと３－ＦＬ ０．１ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は２０％であった。
　図３に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、３－ＦＬを単独で０．５ｍｇ／ｍＬ用いた場合は２１％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと３－ＦＬ ０．５ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は３２％であった。
　図４に示すように、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、３’－ＳＬを単独で０．５ｍｇ／ｍＬ用いた場合は３３％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと３’－ＳＬ ０．５ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は４１％であった。
　図５に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、６’－ＳＬを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は４．５％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと６’－ＳＬ ０．１ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は１４％であった。
　図６に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、６’－ＳＬを単独で０．５ｍｇ／ｍＬ用いた場合は２３％であったのに対し、ＬＦ ０．１ｍｇ／ｍＬと６’－ＳＬ ０．５ｍｇ／ｍＬとを組み合わせて用いた場合は３０％であった。
　図７に示すように、感染抑制率は、ＬＦを単独で０．１ｍｇ／ｍＬ用いた場合は８．７％、ＨＭＯ ｍｉｘを単独で用いた場合は３７％であったのに対し、ＬＦ０．１ｍｇ／ｍＬとＨＭＯ ｍｉｘとを組み合わせて用いた場合は４６％であった。また、ＬＦを単独で１．０ｍｇ／ｍＬ用いた場合は３９％であったのに対し、ＬＦ １．０ｍｇ／ｍＬとＨＭＯ ｍｉｘとを組み合わせて用いた場合は６０％であった。
　以上より、ラクトフェリンとヒトミルクオリゴ糖とを組み合わせて添加した場合は、ラクトフェリン又はヒトミルクオリゴ糖を単独で添加した場合よりも高いプラーク抑制率（感染抑制率）を示した。よって、ラクトフェリンとヒトミルクオリゴ糖とを組み合わせることにより、ロタウィルスに対する相乗的又は相加的な抗ウィルス作用を発揮できることが認められた。
[製造例１］
　ラクトフェリン (森永乳業社製)とヒトミルクオリゴ糖を同時に水に溶解させたものを凍結乾燥に供し、ラクトフェリン・ヒトミルクオリゴ糖混合物の凍結乾燥粉末を得る。粉末と、ホエイタンパク質濃縮物（Whey protein concentrate； WPC, 森永乳業社製）とを均一に混合して組成物を得る。当該組成物20 gを200 gの水に溶かし、ウィルスへの感染の予防のための栄養組成物を得る。
　上述のようにして得られた栄養組成物を対象者に投与することにより、対象者のウィルスへの感染を予防することができる。
[製造例２］
　ラクトフェリン (森永乳業社製)とヒトミルクオリゴ糖とを同時に水に溶解させたものを凍結乾燥に供し、ラクトフェリン・ヒトミルクオリゴ糖混合物の凍結乾燥粉末を得る。粉末と、乳タンパク質濃縮物の乾燥粉末（MPC480、フォンテラ社製、タンパク質含量80質量％、カゼインタンパク質：ホエイタンパク質＝約８：２）とを均一に混合して、組成物を得る。当該組成物20 gを200 gの水に溶かし、ウィルスへの感染の予防のための栄養組成物を得る。
　上述のようにして得られた栄養組成物を対象者に投与することにより、対象者のウィルスへの感染を予防することができる。
[製造例３］
　ラクトフェリン (森永乳業社製)とヒトミルクオリゴ糖を同時に水に溶解させたものを凍結乾燥に供し、ラクトフェリン・ヒトミルクオリゴ糖混合物の凍結乾燥粉末を得る。次に、結晶セルロースを撹拌造粒機に投入し混合する。その後、精製水を加え造粒、造粒物を乾燥し、ラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖を含有し、賦形剤を含有してなる造粒された栄養組成物を得る。
　上述のようにして得られた栄養組成物を対象者に投与することにより、対象者のウィルスへの感染を予防することができる。
[製造例４］
　ラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖を添加した発酵乳の製造法を下記に示す。
　まず、乳原料、ラクトフェリン (森永乳業社製)、ヒトミルクオリゴ糖及び必要に応じた水、その他の成分等を混合し、好ましくは均質化処理を行い、加熱殺菌処理する。均質化処理及び加熱殺菌処理は常法により行うことができる。加熱殺菌された殺菌調乳液に乳酸菌スターターを添加（接種）し、所定の発酵温度に保持して発酵させ、発酵物を得る。発酵によりカードが形成される。
　乳酸菌スターターとしては、例えば、ラクトバチルス・ブルガリクス（Lactobacillus bulgaricus）、ラクトコッカス・ラクチス（Lactococcus lactis）、ストレプトコッカス・サーモフィラス（Streptococcus thermophilus）等のヨーグルト製造に通常用いられている乳酸菌を用いることができる。ｐＨが目標の値に達したら、形成されたカードを撹拌により破砕し、１０℃以下に冷却して発酵乳を得る。１０℃以下に冷却することにより、乳酸菌の活性を低下させて酸の生成を抑制することができる。
　さらに以下の方法で濃縮発酵乳を得られる。濃縮工程は公知の濃縮方法を適宜用いて行うことができる。例えば遠心分離法又は膜分離法を用いることができる。遠心分離法では、被濃縮物（ラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖が添加された発酵物）中のホエイが除去されて、固形分濃度が高められたラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖入り濃縮発酵乳が得られる。
　上述のようにして得られた本技術のラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖を含む発酵乳を製造することが出来る。
　上述のようにして得られた発酵乳を対象者に投与することにより、対象者のウィルスへの感染を予防することができる。
［製造例５］
　ラクトフェリン及びヒトミルクオリゴ糖を添加した栄養組成物の製造法を下記に示す。
　脱塩牛乳乳清蛋白質粉末（ミライ社製）10 kg、牛乳カゼイン粉末（フォンテラ社製）6 kg、乳糖（ミライ社製）48 kg、ミネラル混合物（富田製薬社製）920 g、ビタミン混合物（田辺製薬社製）32 g、ラクトフェリン (森永乳業社製) 17-690 g及びヒトミルクオリゴ糖 68-1698 gを温水300 kgに溶解し、さらに90 ℃で10分間加熱溶解し、調製脂肪（太陽油脂社製）28 kgを添加して均質化する。その後、殺菌、濃縮の工程を行って噴霧乾燥し、ラクトフェリン・ヒトミルクオリゴ糖配合栄養組成物約95 kgを調製する。得られた栄養組成物を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度14 %（w/V）の調乳液としたとき、調乳液中のラクトフェリン濃度及びヒトミルクオリゴ糖濃度は、それぞれ0.025～1 mg/mL及び0.1～5 mg/mLとなる。上述のようにして得られた栄養組成物を乳幼児へ投与することにより、その乳幼児のウィルスへの感染を予防することができる。
［製造例６］
　ラクトフェリン（森永乳業社製）を精製水にて５質量％となるように溶解し、塩酸溶液にてｐＨを３に調整してラクトフェリン溶液を調製する。調製したラクトフェリン溶液を４５℃に加温し、次いでラクトフェリンの質量に対して３％のカーフレンネット（ＲＥＮＣＯ社製、キモシンを９２質量％、ペプシンを８質量％含有）を添加して、攪拌しながら２４時間反応させて、加水分解を行う。
　加水分解終了後、反応液を８０℃に加温し、１０分間保温して酵素を失活させる。
　反応液を氷冷後、水酸化ナトリウム溶液を添加して反応液のｐＨを６に調整し、その後反応液を凍結乾燥してラクトフェリン加水分解物粉末を製造する。
　得られたラクトフェリン加水分解物粉末とヒトミルクオリゴ糖を同時に水に溶解させたものを凍結乾燥に供し、ラクトフェリン加水分解物・ヒトミルクオリゴ糖混合物の凍結乾燥粉末を得る。粉末と、ホエイタンパク質濃縮物（Whey protein concentrate； WPC, 森永乳業社製）とを均一に混合して組成物を得る。当該組成物20 gを200 gの水に溶かし、ウィルスへの感染の予防のための栄養組成物を得る。
　上述のようにして得られた栄養組成物を対象者に投与することにより、対象者のウィルスへの感染を予防することができる。
［製造例７］
　前記製造例６のラクトフェリン加水分解物粉末の製造方法と同様の方法を行い、ラクトフェリン加水分解物粉末を製造する。
　脱塩牛乳乳清蛋白質粉末（ミライ社製）10 kg、牛乳カゼイン粉末（フォンテラ社製）6 kg、乳糖（ミライ社製）48 kg、ミネラル混合物（富田製薬社製）920 g、ビタミン混合物（田辺製薬社製）32 g、得られたラクトフェリン加水分解物17-690 g及びヒトミルクオリゴ糖 68-1698 gを温水300 kgに溶解し、さらに90 ℃で10分間加熱溶解し、調製脂肪（太陽油脂社製）28 kgを添加して均質化する。その後、殺菌、濃縮の工程を行って噴霧乾燥し、ラクトフェリン加水分解物・ヒトミルクオリゴ糖配合栄養組成物約95 kgを調製する。得られた栄養組成物を水に溶解して、標準調乳濃度である総固形分濃度14 %（w/V）の調乳液としたとき、調乳液中のラクトフェリン加水分解物濃度及びヒトミルクオリゴ糖濃度は、それぞれ0.025～1 mg/mL及び0.1～5 mg/mLとなる。
上述のようにして得られた栄養組成物を乳幼児へ投与することにより、その乳幼児のウィルスへの感染を予防することができる。

Claims (10)

  1. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する栄養組成物。
  2. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１００以上１００以下である、請求項１に記載の栄養組成物。
  3. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量が、０．００１～５．０質量％である、請求項１又は２に記載の栄養組成物。
  4. 　ヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量が、０．００１～１０．０質量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の栄養組成物。
  5. 　ヒトミルクオリゴ糖が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、６’－シアリルラクトースからなる群から選択される一種又は二種以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の栄養組成物。
  6. 　感染予防用に用いられる、請求項１～５のいずれか一項に記載の栄養組成物。
  7. 　消化器感染予防用に用いられる、請求項６に記載の栄養組成物。
  8. 　調製粉乳である、請求項１～７のいずれか一項に記載の栄養組成物。
  9. 　調製液状乳である、請求項１～７のいずれか一項に記載の栄養組成物。
  10. 　乳幼児又は高齢者に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の栄養組成物。
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