WO2020246583A1 - 組成物 - Google Patents

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WO2020246583A1
WO2020246583A1 PCT/JP2020/022291 JP2020022291W WO2020246583A1 WO 2020246583 A1 WO2020246583 A1 WO 2020246583A1 JP 2020022291 W JP2020022291 W JP 2020022291W WO 2020246583 A1 WO2020246583 A1 WO 2020246583A1
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lactoferrin
bifidobacterium
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human milk
bifidobacteria
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PCT/JP2020/022291
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周太郎 久保
麻衣 村田
浩嗣 織田
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森永乳業株式会社
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    • A23V2400/51—Bifidobacterium
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Definitions

  • the present invention relates to a composition containing lactoferrin and / or a lactoferrin hydrolyzate and a human milk oligosaccharide.
  • Bifidobacterium (hereinafter also referred to as bifidobacteria) is known to predominate in the intestinal flora of infants, and this is thought to be closely related to the maintenance of infant health. ing. Therefore, it is important to develop foods that promote the growth of bifidobacteria in order to maintain the health of infants.
  • Lactoferrin is known as a milk protein as a factor that promotes the growth of bifidobacteria (Non-Patent Document 1), and bovine lactoferrin is widely used in milk powder for childcare, supplements, and the like. Further, it has been reported that a lactoferrin degradation product (lactoferrin-derived peptide) also has a bifidobacteria growth promoting action (Non-Patent Document 2 and Patent Document 1).
  • HMO human milk oligosaccharide
  • An object of the present invention is to provide a technique for further promoting the growth of bifidobacteria.
  • the first aspect of the present invention is a composition containing lactoferrin and / or a lactoferrin hydrolyzate and a human milk oligosaccharide.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate is preferably 1/10000 or more and 1/10 or less.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate with respect to the whole composition is preferably 0.001% by mass or more and less than 100% by mass.
  • the content of the human milk oligosaccharide in the whole composition is preferably 0.001% by mass or more and less than 100% by mass.
  • the human milk oligosaccharide in this embodiment preferably contains one or more selected from the group consisting of 2'-fucosyl lactos, 3-fucosyl lactos, and lactodifucotetraose.
  • the composition of this embodiment can be preferably applied to the use for promoting the growth of Bifidobacterium spp.
  • the bacterium belonging to the genus Bifidobacterium is preferably one or more selected from the group consisting of Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifidobacterium longum. is there.
  • a second aspect of the present invention is an oral composition containing lactoferrin and / or a lactoferrin hydrolyzate, a human milk oligosaccharide, and a bacterium of the genus Bifidobacterium.
  • the Bifidobacterium genus bacterium is one or two selected from the group consisting of Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifidobacterium longum. That is all.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate is preferably 1/10000 or more and 1/10 or less.
  • the human milk oligosaccharide in this embodiment preferably contains one or more selected from the group consisting of 2'-fucosyl lactos, 3-fucosyl lactos, and lactodifucotetraose.
  • the oral composition of this embodiment is preferably a nutritional composition for infants, and particularly preferably a prepared milk for infants.
  • a composition capable of promoting the growth of bifidobacteria is provided.
  • Such a composition can be contained in foods and drinks and pharmaceuticals in the form of additives and the like.
  • an aspect of an oral composition further containing bifidobacteria it is expected that an effect of improving the intestinal bacterial flora can be obtained, which is useful for maintaining the health of predators, especially infants. Will be done.
  • FIG. 1 The graph which shows the growth-promoting action of bifidobacteria breve of 2'-fucosyllactose and lactoferrin in Example 1.
  • FIG. 2 The graph which shows the growth promoting action of bifidobacteria infantis of 2'-fucosyl lactoose and lactoferrin in Example 2.
  • FIG. 2 The graph which shows the growth promoting action of bifidobacteria infantis of 2'-fucosyl lactose and lactoferrin in Example 2.
  • composition of the first aspect of the present invention contains lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide.
  • Lactoferrin is an iron-binding glycoprotein contained in mammals such as sheep, goats, pigs, mice, buffaloes, camels, yaks, horses, donkeys, llamas, cows or human milk, tears, saliva, blood, etc. is there.
  • the lactoferrin in the present invention may be derived from any mammal, and is not particularly limited, but from the viewpoint of content and availability, for example, lactoferrin derived from milk of cows, humans and the like is preferable.
  • the milk may be initial milk, transitional milk, normal milk, or terminal milk.
  • the lactoferrin in the present invention is derived from lactoferrin separated from the processed milk product such as defatted milk and whey by a conventional method (for example, ion chromatography), and from microorganisms, animal cells, transgenic animals and the like by genetic manipulation. It may be recombinant lactoferrin produced, synthetic lactoferrin, or a mixture thereof. In addition, lactoferrin may be non-glycosylated or glycosylated. As such lactoferrin, commercially available lactoferrin manufactured on an industrial scale (for example, manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd.) can be used.
  • the metal content in lactoferrin in the present invention is not particularly limited, and apo-type lactoferrin obtained by deironing lactoferrin with hydrochloric acid, citric acid or the like; the apo-type lactoferrin is chelated with a metal such as iron, copper, zinc or manganese. Any one or 2 selected from the group consisting of the obtained metal-saturated lactoferrin having a saturation of 100% or more; and the metal partially saturated lactoferrin having a metal bonded at various saturations of less than 100%. Mixtures of seeds and above can be used.
  • lactoferrin separation and purification of lactoferrin from a raw material such as milk
  • a bovine-derived dairy raw material is passed through a cation exchange column, the passing solution is collected, and this passing solution is repeatedly passed through the column as appropriate.
  • Deionized water is passed through this column, and saline is passed through this column to obtain an eluate of the basic protein adsorbed on this cation exchange column.
  • the eluate is recovered by the ammonium sulfate precipitation method and washed as appropriate.
  • the recovered precipitate is dissolved in deionized water, and this solution is filtered through an ultrafiltration membrane. Further, by desalting and freeze-drying, powdered lactoferrin can be obtained.
  • the column is filled with an ion exchanger, hydrochloric acid is passed through the column, and the ion exchanger is washed with water to equilibrate the ion exchanger.
  • skim milk having a pH of 6.9 cooled to 4 ° C. is passed through the column, the permeated liquid is collected, and the liquid is passed through the column again in the same manner.
  • deionized water is passed through the column, and saline solution is passed through the column to obtain an eluate of the basic protein adsorbed on the ion exchanger. Ammonium sulfate having a saturation of 80% is added to this eluate to precipitate the protein, and the precipitate is collected by centrifugation.
  • the recovered precipitate is washed with an ammonium sulfate solution having a saturation of 80%, dissolved by adding deionized water, and the obtained solution is desalted using an ultrafiltration membrane module, freeze-dried, and powdered.
  • bovine lactoferrin In this way, bovine lactoferrin having a purity of 95% by mass or more can be obtained.
  • lactoferrin there are naturally gene mutations such as substitution, deletion, insertion, addition, or inversion of one or more bases at one or more positions depending on the difference in species, genus, individual, etc. Mutations may also occur in the amino acids of the proteins encoded by genes with such mutations.
  • the lactoferrin that can be used in the present technology in the present invention includes those containing such mutations as long as the effects of the present invention are not impaired. Further, the lactoferrin in the present invention may include a lactoferrin-treated product which has been heat-treated, acid-treated, or alkaline-treated as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the lactoferrin hydrolyzate in the present invention refers to the above-mentioned lactoferrin hydrolyzed.
  • Examples of the hydrolysis treatment include the methods described in JP2012-235768A.
  • the pH of the lactoferrin solution is adjusted to 2 to 4, preferably 2.5 to 3.5, particularly preferably pH 3 with an acid such as hydrochloric acid, citric acid, or acetic acid before the enzymatic reaction treatment.
  • the temperature of the enzyme reaction is maintained at 35 to 55 ° C, preferably 40 to 50 ° C, more preferably 42 to 48 ° C.
  • the lactoferrin is hydrolyzed with stirring for 6 to 24 hours, preferably 12 to 18 hours. Then, for example, the reaction solution is heated to 80 ° C. and maintained for 10 minutes to inactivate the enzyme by heating. Further, preferably, an alkaline solution such as a sodium hydroxide solution is added to adjust the pH to 5 to 7, for example 6.
  • the pH-adjusted reaction solution may remain as a solution, but it is preferably lyophilized and pulverized. Further, as the lactoferrin decomposition product, one fractionated by chromatography, ultrafiltration or the like can also be used.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate with respect to the whole composition is preferably 0.001% by mass or more and less than 100% by mass, more preferably 0.005 to 75% by mass, still more preferably. Is 0.01 to 50% by mass.
  • the human milk oligosaccharide in the present invention is not particularly limited as long as it is an oligosaccharide normally contained in human milk, but is 2'-fucosyl lactose, 3-fucosyl lactose, lactodifucotetraose, 2', 3-difucosyl.
  • 2'-fucosyllactose, 3-fucosyllactose, and lactodifucotetraose are preferable, and 2'-fucosyllactose is particularly preferable, from the viewpoint of the growth promoting effect of Bifidobacterium spp.
  • the human milk oligosaccharide in the present invention may be a purified product or a mixture as long as the effect of the present invention is not impaired. In addition, it may contain one kind or two or more kinds of human milk oligosaccharides mentioned above.
  • the content of the human milk oligosaccharide in the whole composition is preferably 0.001% by mass or more and less than 100% by mass, more preferably 0.005 to 75% by mass, still more preferably 0.01. ⁇ 50% by mass.
  • the mass ratio of human milk oligosaccharide to lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate is preferably 1/10000 or more and 1/10 or less, more preferably 1/10000 or more and 1/10 or less. , More preferably 1/1000 or more and 1/10 or less.
  • the composition of the present invention can promote the growth of Bifidobacterium spp.
  • "promotion of growth” means that the number of Bifidobacterium spp.
  • the degree of such increase in the number of bacteria is not particularly limited, but is preferably 0.1% or more, more preferably 1% or more, based on the number of bacteria of the genus Bifidobacterium when the composition of the present invention is not applied. More preferably, it is 5% or more larger.
  • Such an increase in the number of bacteria is caused by directly measuring the number of bacteria, for example, measuring the turbidity (absorbency) of the medium in which the bacteria are cultured or the amount of short-chain fatty acids such as acetic acid, and increasing the value. It can be confirmed by measuring the pH in the medium and decreasing the value.
  • Lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide were known to have a growth-promoting effect on bifidobacteria, respectively, as shown in Examples described later. By combining the two, the action is synergistically exerted, and an excellent growth promoting effect of Bifidobacterium spp. Is exhibited.
  • the Bifidobacterium genus bacteria whose growth is promoted by the composition of the present invention are not particularly limited, but are Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifido. (Reclassified as Bifidobacterium subspecies infantis), Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium addressntis (Bifidobacterium) adolescentis Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium lactis, and Bifidobacterium lactis, and Bifidobacterium pseudocatenulatum, and Bifidobacterium pseudocatenulatum, and Bifidobacterium pseudocatenulatum.
  • Bifidobacterium pseudolongum (Bifidobacterium pseudolongum) can be mentioned. Of these, preferably one or more selected from the group consisting of Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, and Bifidobacterium longum.
  • composition of the first aspect of the present invention may itself be in the form of foods and drinks, pharmaceuticals and the like, or may be contained in foods and drinks and pharmaceuticals as an additive.
  • the route of ingestion (administration) of the composition of this embodiment may be oral or parenteral, but is usually oral.
  • parenteral ingestion (administration) rectal administration and the like can be mentioned.
  • the composition of the first aspect of the present invention is to be ingested (administered) orally, it is preferable that the composition further contains Bifidobacterium spp. That is, the second aspect of the present invention is an oral composition containing lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate, human milk oligosaccharide, and bifidobacteria.
  • lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharide in this embodiment is based on the description in the first aspect described above.
  • the content of lactoferrin and / or the lactoferrin hydrolyzate with respect to the whole composition is preferably 0.001 to 5.0% by mass, more preferably 0.005 to 1.0% by mass. , More preferably 0.01 to 0.5% by mass.
  • the content of the human milk oligosaccharide with respect to the whole composition is preferably 0.001 to 5.0% by mass, more preferably 0.005 to 1.0% by mass, and further. It is preferably 0.01 to 0.5% by mass. These may usually be in the range of content when distributed as an oral composition.
  • the content of the composition of the second aspect when orally ingested (administered) may be in the above range, or may be appropriately diluted.
  • the content of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate at the time of oral ingestion (administration) in the entire composition can be 0.0001 to 5.0% by mass.
  • the content of human milk oligosaccharide in the whole composition at the time of oral ingestion (administration) can be 0.0001 to 5.0% by mass.
  • the Bifidobacterium bacterium contains at least a viable bacterium, and is preferably 1.0 ⁇ 10 6 cfu or more, more preferably 1.0 ⁇ 10 7 cfu or more, more preferably 1.0 ⁇ 10 7 cfu or more per 1 mL of the oral composition.
  • cfu refers to a colony forming unit (Colony forming unit). In the present specification, for example, it can be a value when cultured at 38 ° C. in a solid medium containing 10% by mass of reduced skim milk powder. These may usually be in the range of content when distributed as an oral composition.
  • Bifidobacterium bacterium to be contained in the oral composition in this embodiment examples include those of the type described in the first aspect described above, but Bifidobacterium breve and Bifidobacterium in are preferable. One or more selected from the group consisting of Fantis and Bifidobacterium longum.
  • Bifidobacterium breve M-16V can be mentioned.
  • Bifidobacterium Breve M-16V was released on January 26, 2018 by the National Institute of Technology and Evaluation Patent Microorganisms Depositary Center (NPMD) (2-5 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture 292-0818).
  • An international deposit based on the Budapest Treaty has been made in Room 8122) under the accession number NITE BP-02622.
  • "Bifidobacterium Breve M-16V” manufactured by Morinaga Milk Industry Co., Ltd., which is available as a commercially available product, may be used.
  • Bifidobacterium breve MCC1274 can also be mentioned as Bifidobacterium bleve.
  • Bifidobacterium Breve MCC1274 was issued on August 25, 2009 by the Patent Organism Depositary Center of the National Institute of Industrial Technology (currently the Patent Organism Depositary Center (IPOD) of the National Institute of Technology and Evaluation ( ⁇ 292). -0818 Kazusakamatari, Kisarazu City, Chiba Prefecture, Room 2-5-8, Room 120) has been deposited internationally based on the Budapest Treaty under the accession number FERM BP-11175.
  • Bifidobacterium Infantis M-63 can also be mentioned.
  • Bifidobacterium Infantis M-63 has been deposited with NPMD on January 26, 2018 under the accession number NITE BP-02623 under the Budapest Treaty.
  • Bifidobacterium longum NITE BP-02621 also known as BB536 or Bifidobacterium longum subsp. Longum ATCC BAA-999
  • Bifidobacterium longum BB536 was deposited with NPMD on January 26, 2018 under the accession number of NITE BP-02621 under the Budapest Treaty. The same bacterium, Bifidobacterium longum subsp.
  • ATCC BAA-999 Longum ATCC BAA-999 (number: ATCC BAA-999), is the American Type Culture Collection (ATCC: USA, 20110, Manassas, Virginia, Virginia, Virginia, It is available as ATCC BAA-999 from Manassas, VA 20110, United States of America) (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2012-223134).
  • the bacterium specified by the above-exemplified bacterial name is not limited to the strain itself (hereinafter, also referred to as "deposited strain” for convenience of explanation) that has been deposited or registered with a predetermined institution under the bacterial name.
  • deposited strain for convenience of explanation
  • Substantially equivalent strains also referred to as “derivative strains” or “derivative strains” are also included. That is, it is not limited to the stock itself deposited with the depositary institution with the deposit number, but also includes stocks substantially equivalent thereto.
  • a strain substantially equivalent to the above-mentioned deposit strain belongs to the same species as the above-mentioned deposit strain, has an effect of improving the intestinal flora, and further, the base sequence of the 16S rRNA gene is the above-mentioned deposit. It has preferably 99.86% or more, more preferably 99.93% or more, still more preferably 100% identity with respect to the base sequence of the 16S rRNA gene of the strain, and is preferably the same as the above-mentioned deposited strain.
  • a strain substantially equivalent to the above-mentioned deposit strain may be, for example, a derivative strain having the deposit strain as a parent strain.
  • Derivative strains include strains bred from deposit stocks and strains naturally generated from deposit stocks.
  • Examples of the breeding method include modification by a genetic engineering method and modification by mutation treatment. Mutation treatment includes irradiation with X-rays, irradiation with ultraviolet rays, and treatment with mutant agents such as N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine, ethylmethanesulfonate, and methylmethanesulfonate. Be done.
  • Naturally occurring strains from the deposited strains include strains naturally occurring during the use of the deposited strains. Examples of such a strain include a mutant strain naturally generated by culturing a deposited strain (for example, subculture).
  • the derivative strain may be constructed by one kind of modification, or may be constructed by two or more kinds of modifications.
  • the bacterial cells of the genus Bifidobacterium that can be contained in the oral composition of this embodiment a commercially available product may be used, or those obtained by appropriately producing may be used.
  • the bacterial cells of the genus Bifidobacterium that can be contained in the oral composition of this embodiment can be easily obtained by culturing the above-mentioned bacteria of the genus Bifidobacterium.
  • the culture method is not particularly limited as long as Bifidobacterium spp. Can grow.
  • the culturing method for example, a method usually used for culturing Bifidobacterium spp. Can be used as it is or after being appropriately modified.
  • the culture temperature may be, for example, 25 to 50 ° C, preferably 35 to 42 ° C.
  • the culture can be preferably carried out under anaerobic conditions, for example, while aerating an anaerobic gas such as carbon dioxide.
  • the culture can also be carried out under microaerobic conditions such as liquid static culture. Culturing can be carried out, for example, until Bifidobacterium spp. Grow to the desired degree.
  • the medium used for culturing is not particularly limited as long as Bifidobacterium spp. Can grow.
  • a medium usually used for culturing bifidobacteria can be used as it is or after being appropriately modified. That is, as the carbon source, for example, saccharides such as galactose, glucose, fructose, mannose, cellobiose, maltose, lactose, sucrose, trehalose, starch, starch hydrolyzate, and waste sugar honey can be used depending on the assimilation property. ..
  • ammonium salts such as ammonia, ammonium sulfate, ammonium chloride, and ammonium nitrate, and nitrates
  • inorganic salts for example, sodium chloride, potassium chloride, potassium phosphate, magnesium sulfate, calcium chloride, calcium nitrate, manganese chloride, ferrous sulfate and the like can be used.
  • organic components such as peptone, soybean flour, defatted soybean meal, meat extract, and yeast extract may be used.
  • MRS medium deMan, Rogosa, and Sharpe medium
  • mMRS medium modified MRS medium
  • TOSP medium TOSpropionatemedium
  • TOSPMup medium TOSpropionatemupirocinmedium
  • the bacterial cells or the fraction containing the same can be used without particular limitation. That is, as the Bifidobacterium genus bacterium, for example, the culture obtained by culturing may be used as it is, the culture may be diluted or concentrated and used, and the bacterial cells recovered from the culture may be used. May be good.
  • various additional operations such as heating and freeze-drying can be performed after culturing as long as the effect of improving the intestinal flora is not impaired. It is preferable that the additional operation is such that the survivability of the cells is high.
  • examples of the bifidobacteria bacteria that can be orally contained in this embodiment include cultures of bifidobacteria bacteria, bacterial cells recovered from the cultures, and processed products thereof.
  • examples of the processed product include diluted products, concentrated products, and dried products.
  • the bacterial cells are usually preferably used in a form containing live bacterial cells.
  • the bacterial cells may be, for example, those consisting of live bacterial cells or a mixture of live bacterial cells and dead bacterial cells.
  • the oral composition of this embodiment can promote the growth of Bifidobacterium spp.
  • the bifidobacteria to be propagated are not limited to the bifidobacteria contained in the oral composition, but also the bifidobacteria existing in the digestive tract of animals such as humans ingested. included. Therefore, the oral composition of this embodiment can be used to improve the intestinal flora.
  • "improvement of bacterial flora” includes increasing the number of bacteria present in the intestinal flora of Bifidobacterium spp. And the abundance ratio thereof.
  • improved of bacterial flora means increasing the abundance ratio of other good bacteria in the intestinal flora and the abundance of bad bacteria as long as the abundance ratio of Bifidobacterium bacteria in the intestinal flora increases. It may include reducing the abundance in the gut flora.
  • other good bacteria include lactic acid bacteria.
  • bad bacteria include Clostridium perfringens, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, pathogenic Escherichia coli and the like.
  • the "presence ratio” can also be rephrased as the "occupancy rate" with respect to the entire bacterial group detected in the intestinal flora.
  • composition of the present invention is intended for a subject of a disease or pathological condition that can be prevented or improved by improving the intestinal flora, or a subject of a disease or pathological condition caused by deterioration of the intestinal flora.
  • immunomodulation, antiallergic, bacterial / viral infection protection, oxidative stress reduction, diarrhea prevention / improvement, constipation prevention / improvement, inflammatory bowel disease, colorectal cancer It can be used for prevention.
  • Another aspect of the present invention is the use of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate, and human milk oligosaccharides in the production of compositions for promoting the growth of bifidobacteria.
  • Another aspect of the present invention is the use of lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate and human milk oligosaccharides in promoting the growth of bifidobacteria.
  • Another aspect of the invention is lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate, and human milk oligosaccharides, which are used to promote the growth of bifidobacteria.
  • Another aspect of the invention is a method of promoting the growth of bifidobacteria, which comprises administering lactoferrin and / or lactoferrin hydrolyzate, and human milk oligosaccharides to animals.
  • the animal is not particularly limited, but is usually a human.
  • the ingestion (administration) timing of the composition of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to the condition of the administration target.
  • the ingestion (administration) amount of the composition of the present invention is appropriately selected depending on the age, sex, condition, other conditions, etc. of the ingestion (administration) subject.
  • the drug can be administered once a day or in multiple doses regardless of the amount and duration of ingestion (administration).
  • the composition of the present invention is preferably in the form of food and drink.
  • the form and properties of the food and drink are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and the food and drink can be produced by a usual method using raw materials usually used for food and drink.
  • the aspect of the additive added to the food or drink is also included in the composition of the present invention. Examples of such an embodiment include additives to be added to milked breast milk and prepared milk, and it is assumed that the added milk is ingested by a newborn baby or an infant.
  • the food and drink are usually taken orally, but are not limited to this, and may be, for example, nasal ingested, gastrostomy or intestinal fistula.
  • a newborn baby or an infant is ingested of the prepared milk for infants, which is the composition of the present invention described later, or the breast milk to which the composition of the present invention is added, through a nasal gastric feeding tube or the like.
  • Foods and drinks may be in any form such as liquid, paste, gel solid, powder, etc., for example, from tablet confectionery; liquid food (nutrient food for tube intake); bread, macaroni, spaghetti, noodles, cake mix, etc.
  • Wheat flour products such as fried flour and bread flour; instant noodles, cup noodles, retort / cooked foods, canned foods, microwave foods, instant soups / stews, instant miso soup / suckers, canned soups, freeze / dry foods, and other instant foods.
  • Instant foods such as cereals (processed grain products); canned fishery products, fish hams and sausages, fish paste products, fishery delicacies , Processed marine products such as boiled Tsukuda; Canned livestock / pastes, Processed livestock products such as livestock ham / sausage; Processed milk, dairy drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, cheese, ice creams, creams, and other dairy products Milk and dairy products such as; oils and fats such as butter, margarines, vegetable oils; basic seasonings such as soy sauce, miso, sauces, tomato processed seasonings, mirins, vinegars, etc .; cooking mixes, curry ingredients, sauces, etc.
  • Complex seasonings / foods such as kind, dressings, noodles, spices, and other complex seasonings
  • frozen foods such as raw material frozen foods, semi-cooked frozen foods, and cooked frozen foods
  • carbonated beverages natural fruit juice, fruit juice beverages, refreshing beverages with fruit juice, fruit meat beverages.
  • Nutritional compositions such as supplements, prepared milk (including powdered milk, liquid milk, etc.); Child-rearing supplements, prepared milk for child-rearing (including powdered milk, liquid milk, etc.), etc. Examples include child-rearing (infant) nutritional compositions; enteral nutritional foods; functional foods (foods for specified health use, nutritionally functional foods) and the like.
  • milk for moms for mothers during the pregnancy and lactation period prepared milk with a well-balanced combination of nutrition necessary for the pregnancy and lactation period
  • prepared milk for after school children and for adults prepared milk for after school children and for adults
  • elderly people examples thereof include nutritionally adjusted foods such as liquid foods for children, nutritional supplements, nutritionally functional foods such as liquid foods, and foods for the sick (special purpose foods).
  • nutritionally adjusted foods such as liquid foods for children, nutritional supplements, nutritionally functional foods such as liquid foods, and foods for the sick (special purpose foods).
  • a nutritional composition for infants is more preferable, and a prepared milk for infants is particularly preferable.
  • the feed can also be used as feed as one aspect of food and drink.
  • the feed include pet food, livestock feed, fish feed and the like.
  • the form of the feed is not particularly limited, and for example, cereals such as corn, wheat, barley, rye, and mylo; vegetable oil cakes such as soybean oil cake, rapeseed oil cake, palm oil cake, and flaxseed oil cake; Defatted rice bran and other rice bran; corn gluten meal, corn jam meal and other production cakes; fish flour, defatted milk powder, whey, yellow grease, tallow and other animal feeds; tolla yeast, beer yeast and other yeasts; It may contain mineral feeds such as calcium phosphate and calcium carbonate; oils and fats; simple amino acids; sugars and the like.
  • composition of the present invention when in the form of a food or drink (including feed), it can be provided and sold as a food or drink labeled for the purpose of growing bifidobacteria in the intestine.
  • Such "display” act includes all acts for informing the consumer of the use, and if it is an expression that can recall or analogize the use, the purpose of the display, the content of the display, etc. Regardless of the object or medium to be displayed, all of them fall under the “display” act of the present invention. Further, the “display” is preferably performed by an expression that allows the consumer to directly recognize the above-mentioned use.
  • Examples include the act of describing the above-mentioned use and displaying or distributing it, or describing the above-mentioned use in the information containing these and providing it by an electromagnetic (Internet, etc.) method.
  • the display content is a display approved by the government or the like (for example, a display obtained based on various systems established by the government and performed in a manner based on such approval).
  • labeling includes health foods, functional foods, enteric nutritional foods, special purpose foods, health functional foods, specified health foods, nutritional functional foods, functional foods, non-medicinal products, etc. Display is also mentioned. Among these, in particular, labeling approved by the Consumer Affairs Agency, for example, a system related to foods for specified health use, nutritionally functional foods, or functional foods, or labeling approved by a system similar to these can be mentioned. Specifically, labeling as a food for specified health use, labeling as a conditional food for specified health use, labeling to the effect that it affects the structure and function of the body, labeling for reducing the risk of illness, and functionality based on scientific evidence. Indications, etc.
  • the route of administration thereof may be oral or parenteral, but oral is preferable.
  • parenteral ingestion administration
  • rectal administration administration and the like can be mentioned.
  • the form of the drug it can be appropriately formulated into a desired dosage form according to the administration method.
  • oral administration it can be formulated into solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules; liquid preparations such as solutions, syrups, suspensions and emulsions.
  • parenteral administration it can be formulated into a suppository, an ointment, an injection or the like.
  • components such as excipients, pH adjusters, colorants, and flavoring agents that are usually used for formulation can be used. It is also possible to use other medicinal ingredients and prebiotics against known or future Bifidobacterium spp.
  • the formulation can be carried out by a known method as appropriate depending on the dosage form.
  • a formulation carrier may be blended and formulated as appropriate.
  • excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannit, and sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, etc.
  • Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium; gum arabic; dextran; purulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminometasilicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; carbonic acid Carbonated carbonate derivatives such as calcium; sulfate derivatives such as calcium sulfate can be mentioned.
  • binder examples include gelatin; polyvinylpyrrolidone; macrogol, etc., in addition to the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include, in addition to the above-mentioned excipients, chemically modified starch or cellulose derivatives such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • lubricant examples include talc; stearic acid; metal stearate salts such as calcium stearate and magnesium sulfate; colloidal silica; waxes such as pea gum and gay wax; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid.
  • Sodium carboxylic acid salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as silicic acid anhydride and silicate hydrate; starch derivatives and the like. Be done.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; acetic acid anhydride; and sorbic acid.
  • Examples of the flavoring and flavoring agent include sweeteners, acidulants, and flavors.
  • Examples of the carrier used in the case of a liquid preparation for oral administration include a solvent such as water.
  • the timing of ingesting the drug of the present invention is not particularly limited, for example, before meals, after meals, between meals, and before bedtime.
  • Example 1 Examination of the effects of human milk oligosaccharides and lactoferrin on the growth activity of bifidobacteria breve (1) Preparation of medium and reagents (i) Preparation of MRS medium DifcoMRS (BD) is described in the package insert. Dissolved in purified water as per, and sterilized at 115 ° C. for 15 minutes. L-Cysteine hydrochloride (Wako) was dissolved in purified water, sterilized by filtration, and aseptically added to MRS medium cooled to room temperature after sterilization to a final concentration of 0.05% by mass.
  • Wako L-Cysteine hydrochloride
  • Example 2 Examination of the effect of human milk oligosaccharide and lactoferrin on the proliferative activity of Bifidobacterium infantis Example except that Bifidobacterium was replaced with Bifidobacterium infantis M-63. The same operation as in 1 was performed to evaluate the growth.
  • Example 3 Examination of the effect of human milk oligosaccharide and lactoferrin on the growth activity of bifidobacteria longum The same operation as in Example 1 was performed except that the bifidobacteria were replaced with bifidobacteria longum BB536. And the growth was evaluated.
  • Example 4 Examination of the effect of human milk oligosaccharide and lactoferrin on the growth activity of bifidobacteria breve The same operation as in Example 1 was carried out except that the bifidobacteria were replaced with bifidobacteria breve MCC1274. And the growth was evaluated.

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Abstract

ビフィドバクテリウム属細菌の増殖をより促進する技術を提供することを課題とする。ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを組み合わせることにより、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進効果を相乗的に発揮させる。好ましくは、前記ヒトミルクオリゴ糖は、２'－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースからなる群から選択される一種又は二種以上を含む。また好ましくは、前記ビフィドバクテリウム属細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。

Description

組成物
　本発明は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する組成物に関する。
　乳幼児の腸内細菌叢はビフィドバクテリウム属細菌（以下、ビフィズス菌とも記す）が最優勢であることが知られており、このことは乳児の健康の維持と密接に関わっていると考えられている。そのため、ビフィズス菌の増殖を促進する食品を開発することは、乳幼児の健康を維持する上で重要である。
　ビフィズス菌の増殖を促進因子として、乳タンパク質ではラクトフェリンが知られており（非特許文献１）、ウシラクトフェリンは育児用粉乳、サプリメント等に広く使用されている。また、ラクトフェリン分解物（ラクトフェリン由来ペプチド）についても、ビフィズス菌増殖促進作用を有することが報告されている（非特許文献２、特許文献１）。
　また、ヒトの初乳に含まれる多種類のオリゴ糖の総称であるヒトミルクオリゴ糖（以下、ＨＭＯとも記す）についても、ビフィズス菌の増殖を促進することが報告されている（特許文献２）。
米国特許出願公開第２０１５－１３９９５５号明細書 米国特許出願公開第２０１２－２９４８４０号明細書
Rahman, M.M. et. al., Int. J. Food Sci. Tech. 45:453-458, 2010 H. Oda et. al., Appl. Environ. Microbiol., 79(6) 1843-1849, 2013
　本発明は、ビフィズス菌の増殖をより促進する技術を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを組み合わせることにより、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進効果が相乗的に発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の第一の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する組成物である。
　本態様において、好ましくはラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１０００００以上１／１０以下である。
　本態様において、好ましくはラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量は、０．００１質量％以上１００質量％未満である。
　本態様において、好ましくはヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量は、０．００１質量％以上１００質量％未満である。
　本態様におけるヒトミルクオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
　本態様の組成物は、ビフィドバクテリウム属細菌増殖促進用途に好ましく適用できる。ここで、前記ビフィドバクテリウム属細菌は、好ましくはビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　また、本発明の第二の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖と、ビフィドバクテリウム属細菌とを含有する経口組成物である。
　本態様において、好ましくは、前記ビフィドバクテリウム属細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　本態様において、好ましくは、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１０００００以上１／１０以下である。
　本態様におけるヒトミルクオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースからなる群から選択される一種又は二種以上を含むことが好ましい。
　本態様の経口組成物は、好ましくは乳幼児用栄養組成物であり、特に好ましくは乳幼児用調製乳である。
　本発明によれば、ビフィズス菌増殖を促進させることができる組成物が提供される。かかる組成物は、添加物等の態様で、飲食品や医薬品に含有させることができる。また、本発明の組成物を、さらにビフィズス菌を含有する経口組成物の態様とすることにより、腸内細菌叢の改善効果が得られ、摂食者、特に乳幼児の健康維持に役立つことが期待される。
実施例１における、２’－フコシルラクトース及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・ブレーベの増殖促進作用を示すグラフ。 実施例２における、２’－フコシルラクトース及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・インファンティスの増殖促進作用を示すグラフ。 実施例２における、２’－フコシルラクトース及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・インファンティスの増殖促進作用を示すグラフ。
　次に、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。
　本発明の第一の態様の組成物は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する。
　ラクトフェリンは、哺乳動物、例えば、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、水牛、ラクダ、ヤク、ウマ、ロバ、ラマ、ウシ又はヒトの乳、涙、唾液、血液等に含まれる鉄結合性の糖タンパク質である。
　本発明におけるラクトフェリンは、いずれの哺乳動物に由来するものであってもよく、特に限定されないが、含有量や入手容易性の点から、例えば、ウシ、ヒト等の乳由来のラクトフェリンが好ましい。前記乳としては、初乳、移行乳、常乳、末期乳のいずれでもよい。
　また、本発明におけるラクトフェリンは、前記乳の処理物である脱脂乳、ホエイ等から常法（例えば、イオンクロマトグラフィー等）によって分離されたラクトフェリン、遺伝子操作によって微生物、動物細胞、トランスジェニック動物等から産生された組換えラクトフェリン、合成ラクトフェリン、又はそれらの混合物でもよい。また、ラクトフェリンは、非グリコシル化又はグリコシル化されたものでもよい。このようなラクトフェリンとして、工業的規模で製造されている市販のラクトフェリン（例えば、森永乳業社製等）を使用することができる。
　本発明におけるラクトフェリン中の金属含有量は特に限定されず、ラクトフェリンを塩酸やクエン酸等により脱鉄したアポ型ラクトフェリン；該アポ型ラクトフェリンを、鉄、銅、亜鉛、マンガン等の金属でキレートさせて得られる飽和度１００％以上の状態の金属飽和型ラクトフェリン；及び１００％未満の各種飽和度で金属が結合している状態の金属部分飽和型ラクトフェリンからなる群から選ばれる、いずれか１種又は２種以上の混合物を用いることができる。
　ここで、本技術に用いられるラクトフェリンの調製（乳等の原料からのラクトフェリンの分離、精製）方法の一例を以下に示すが、これに限定されるものではない。
　ウシ由来の乳原料を陽イオン交換カラムに通液し、この通過液を回収し、適宜この通過液を繰り返しカラムに通液する。このカラムに脱イオン水を通液し、食塩水を通液し、この陽イオン交換カラムに吸着した塩基性タンパク質の溶出液を得る。この溶出液に硫酸アンモニウム沈殿法にて、これを回収し、適宜洗浄する。回収された沈殿物を脱イオン水にて溶解し、この溶解液を限外ろ過膜にてろ過する。さらに、脱塩処理、凍結乾燥することで、粉末状のラクトフェリンが得られる。
　より詳細には、まず、イオン交換体をカラムに充填し、塩酸を通液し、水洗してイオン交換体を平衡化する。続いて、４℃に冷却したｐＨ６．９の脱脂乳をカラムに通液し、透過液を回収し、再度同様にカラムに通液する。次いで、脱イオン水をカラムに通液し、食塩水を通液し、イオン交換体に吸着した塩基性タンパク質の溶出液を得る。この溶出液に飽和度８０％の硫酸アンモニウムを添加し、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して沈殿物を回収する。回収した沈殿物を、飽和度８０％の硫酸アンモニウム溶液で洗浄し、脱イオン水を添加して溶解し、得られた溶液を限外ろ過膜モジュールを用いて脱塩し、凍結乾燥して、粉末状ウシラクトフェリンを得る。このようにして、純度が９５質量％以上のウシラクトフェリンが得られる。
　ラクトフェリンにおいては、種、属、個体等の違いによって、１又は複数の位置での１又は複数の塩基の置換、欠失、挿入、付加、又は逆位等の遺伝子変異が当然存在し、このような変異を有する遺伝子がコードするタンパク質のアミノ酸においても変異が生じている場合がある。本発明における本技術に用いることができるラクトフェリンには、本発明の効果を損なわない限りにおいて、このような変異を含むものも含有される。
　また、本発明におけるラクトフェリンには、本発明の効果を損なわない限りにおいて、熱処理、酸処理、又はアルカリ処理を行ったラクトフェリン処理物も含まれてもよい。
　本発明におけるラクトフェリン加水分解物は、前述のラクトフェリンを加水分解処理したものをいう。
　加水分解処理としては、例えば特開２０１２－２３５７６８号公報に記載された方法が挙げられる。
　具体的には、ラクトフェリン溶液を酵素反応処理を行う前に、塩酸、クエン酸、酢酸等の酸によりｐＨを２～４、好ましくは２．５～３．５、特に好ましくはｐＨ３に調整する。
　ｐＨを調整したラクトフェリン溶液に、キモシンを含有する酵素組成物を所望の量で添加した後、酵素反応の温度を３５～５５℃、好ましくは４０～５０℃、より好ましくは４２～４８℃に保持して、６時間～２４時間、好ましくは１２～１８時間、攪拌しながらラクトフェリンを加水分解させる。
　次いで、例えば反応溶液を８０℃に昇温して１０分間維持し、酵素を加熱失活させる。さらに、好ましくは、水酸化ナトリウム溶液等のアルカリ溶液を添加して、ｐＨを５～７、例えば６に調整する。
　なお、ｐＨ調整後の反応溶液（ラクトフェリン加水分解物）は、溶液のままでもよいが、凍結乾燥等を行って粉末化することが好ましい。また、ラクトフェリン分解物は、クロマトグラフィー、又は限外濾過等により、分画したものを用いることもできる。
　本態様の組成物において、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１質量％以上１００質量％未満、より好ましくは０．００５～７５質量％、さらに好ましくは０．０１～５０質量％である。
　本発明におけるヒトミルクオリゴ糖は、ヒトの乳に通常含まれるオリゴ糖であれば特に限定されないが、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ラクトジフコテトラオース、２’，３－ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－トリオースＩＩ、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ネオフコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩ、６’－ガラクトシルラクトース、３’－ガラクトシルラクトース、ラクト－Ｎ－ヘキサオースおよびラクト－Ｎ－ネオヘキサオース等の中性ヒトミルクオリゴ糖、３’－シアリルラクトース、６’－シアリルラクトース、３－フコシル－３’－シアリルラクトース、ジシアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースなどの酸性ヒトミルクオリゴ糖が好ましく挙げられる。これらのうち、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進効果の観点から、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースが好ましく、２’－フコシルラクトースが特に好ましい。
　なお、本発明におけるヒトミルクオリゴ糖は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、精製されたものであっても、混合物であってもよい。また、前述したヒトミルクオリゴ糖の一種又は二種以上を含んでいてもよい。
　本態様の組成物において、ヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１質量％以上１００質量％未満、より好ましくは０．００５～７５質量％、さらに好ましくは０．０１～５０質量％である。
　また、本態様の組成物において、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対する、ヒトミルクオリゴ糖の質量比は、好ましくは１／１０００００以上１／１０以下、より好ましくは１／１００００以上１／１０以下、さらに好ましくは１／１０００以上１／１０以下である。
　本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属細菌の増殖を促進させることができる。
　ここで「増殖の促進」とは、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで本発明の組成物を適用した場合のビフィドバクテリウム属細菌の菌数が、適用しない場合に比べて増加させることをいう。かかる菌数の増加の程度は、特に限定されないが、本発明の組成物を適用しない場合のビフィドバクテリウム属細菌の菌数に対して、好ましくは0.1％以上、より好ましくは1％以上、さらに好ましくは5％以上大きいことをいう。
　かかる菌数の増加は、菌数を直接的に計測する他、例えば、細菌を培養した培地の濁度（吸光度）又は酢酸等の短鎖脂肪酸量を測定してその値が上昇すること、前記培地におけるｐＨを測定してその値が低下すること、等により確認することができる。
　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とは、それぞれビフィドバクテリウム属細菌に対して増殖促進作用を示すことが知られていたが、後述の実施例に示されるように、両者を組み合わせることにより、相乗的に該作用が発揮され、優れたビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進効果が奏される。
　本発明の組成物により増殖が促進されるビフィドバクテリウム属細菌としては、特に制限されないが、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（Bifidobacterium breve）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスに再分類されている）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Bifidobacterium adolescentis）ビフィドバクテリウム・カテヌラータム（Bifidobacterium catenulatum）、ビフィドバクテリウム・シュードカテヌラータム（Bifidobacterium pseudocatenulatum）、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Bifidobacterium animalis）、ビフィドバクテリウム・ラクティス（Bifidobacterium lactis）、及びビフィドバクテリウム・シュードロンガム（Bifidobacterium pseudolongum）が挙げられる。これらのうち、好ましくはビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　本発明の第一の態様の組成物は、それ自体を飲食品や医薬品等の形態としてもよいし、添加物として飲食品や医薬品等に含有させる形態としてもよい。
　本態様の組成物の摂取（投与）経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが、通常は経口である。また、非経口摂取（投与）としては、直腸投与等が挙げられる。
　本発明の第一の態様の組成物が、経口摂取（投与）されるものである場合、さらにビフィドバクテリウム属細菌を含有することがこのましい。
　すなわち、本発明の第二の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖と、ビフィドバクテリウム属細菌とを含有する経口組成物である。
　本態様におけるラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖に係る説明は、前述の第一の態様における説明に準ずる。
　第二の態様の組成物において、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１～５．０質量％、より好ましくは０．００５～１．０質量％、さらに好ましくは０．０１～０．５質量％である。
　また、第二の態様の組成物において、ヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量は、好ましくは０．００１～５．０質量％、より好ましくは０．００５～１．０質量％、さらに好ましくは０．０１～０．５質量％である。
　これらは、通常、経口組成物として流通するときの含有量の範囲であってよい。
　第二の態様の組成物を経口摂取（投与）するときの含有量としては、上記の範囲としてもよいし、適宜希釈等してもよい。例えば、経口摂取（投与）時のラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量は、０．０００１～５．０質量％とすることができる。また、経口摂取（投与）時のヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量は、０．０００１～５．０質量％とすることができる。
　本態様において、ビフィドバクテリウム属細菌としては少なくとも生菌を含んでおり、経口組成物１ｍＬ当たり好ましくは１．０×１０6ｃｆｕ以上、より好ましくは１．０×１０7ｃｆｕ以上、さらに好ましくは２．０×１０7ｃｆｕ以上のビフィドバクテリウム属細菌の生菌を含有する。なお、生菌を含有する限りにおいて、死菌も含まれていても構わない。
　なお、ｃｆｕはコロニー形成単位（Ｃｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）を指す。本明細書においては、例えば、還元脱脂粉乳１０質量％を含む固体培地にて３８℃で培養したときの値とすることができる。
　これらは、通常、経口組成物として流通するときの含有量の範囲であってよい。
　本態様において経口組成物に含有させるビフィドバクテリウム属細菌としては、前述の第一の態様において説明した種類のものが挙げられるが、好ましくはビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である。
　ビフィドバクテリウム・ブレーベとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖが挙げられる。ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖは、２０１８年１月２６日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（ＮＰＭＤ）（〒２９２－０８１８ 千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８ １２２号室）に、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２２で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。市販品として入手可能な、例えば、森永乳業社製の「ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖ」を用いてもよい。
　また、ビフィドバクテリウム・ブレーベとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４も挙げられる。ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４は、２００９年８月２５日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（現・独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）（〒２９２－０８１８ 千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８ １２０号室）に、受託番号ＦＥＲＭ ＢＰ－１１１７５で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
　ビフィドバクテリウム・インファンティスとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ－６３も挙げられる。ビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ－６３は、２０１８年１月２６日付で、ＮＰＭＤに、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２３で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。
　ビフィドバクテリウム・ロンガムとしてより具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガムＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２１、（別名：ＢＢ５３６又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）を用いることが出来る。ビフィドバクテリウム・ロンガムＢＢ５３６は、ＮＰＭＤに、２０１８年１月２６日にＮＩＴＥ ＢＰ－０２６２１の受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。これと同一の細菌であるＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ｓｕｂｓｐ. ｌｏｎｇｕｍ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９（番号：ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ：米国、２０１１０、ヴァージニア州、マナサス、ユニバーシティ ブルバード１０８０１（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ， Ｍａｎａｓｓａｓ， ＶＡ ２０１１０，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ））から、ＡＴＣＣ ＢＡＡ－９９９として入手可能である（例えば、特開２０１２－２２３１３４号公報等参照）。
　なお、上記例示した細菌名で特定される細菌には、当該細菌名で所定の機関に寄託や登録がなされている株そのもの（以下、説明の便宜上、「寄託株」ともいう）に限られず、それと実質的に同等な株（「派生株」または「誘導株」ともいう）も包含される。すなわち、上記受託番号で上記寄託機関に寄託されている株そのものに限られず、それと実質的に同等な株も包含される。各細菌について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、腸内細菌叢改善効果が得られ、さらにその１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列が、上記寄託株の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列に対して、好ましくは９９．８６％以上、より好ましくは９９．９３％以上、さらに好ましくは１００％の同一性を有し、かつ、好ましくは上記寄託株と同一の菌学的性質を有する株をいう。各細菌について、上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。育種方法としては、遺伝子工学的手法による改変や、突然変異処理による改変が挙げられる。突然変異処理としては、Ｘ線の照射、紫外線の照射、ならびにＮ－メチル－Ｎ'－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン、エチルメタンスルフォネート、およびメチルメタンスルフォネート等の変異剤による処理が挙げられる。寄託株から自然に生じた株としては、寄託株の使用の際に自然に生じた株が挙げられる。そのような株としては、寄託株の培養（例えば継代培養）により自然に生じた変異株が挙げられる。派生株は、一種の改変により構築されてもよく、二種またはそれ以上の改変により構築されてもよい。
　本態様の経口組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌の菌体としては、市販品を用いてもよく、適宜製造して取得したものを用いてもよい。
　また、本態様の経口組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌の菌体は、前述のビフィドバクテリウム属細菌を培養することにより容易に取得することができる。培養方法は、ビフィドバクテリウム属細菌が増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、２５～５０℃であってよく、３５～４２℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌が所望の程度に増殖するまで実施することができる。
　培養に用いる培地は、ビフィドバクテリウム属細菌が増殖できる限り、特に制限されない。培地としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。すなわち、炭素源としては、例えば、ガラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、セロビオース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて用いることができる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類を用いることができる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地として、具体的には、強化クロストリジア培地（Reinforced Clostridial medium）、ＭＲＳ培地（de Man, Rogosa, and Sharpe medium）、ｍＭＲＳ培地（modified MRS medium）、ＴＯＳＰ培地（TOS propionate medium）、ＴＯＳＰ Ｍｕｐ培地（TOS propionate mupirocin medium）が挙げられる。
　本態様の経口組成物に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌としては、その菌体又はそれを含有する画分を、特に制限されず用いることができる。すなわち、ビフィドバクテリウム属細菌としては、例えば、培養により得られた培養物をそのまま用いてもよく、培養物を希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、腸内細菌叢改善効果を損なわない限り、加熱や凍結乾燥等の種々の追加操作を培養後に行うことができる。追加操作は、菌体の生残性が高いものであるのが好ましい。すなわち、本態様の経口に含有し得るビフィドバクテリウム属細菌として、具体的には、ビフィドバクテリウム属細菌の培養物、又は前記培養物から回収した菌体、それらの処理物が挙げられ、前記処理物としては希釈物、濃縮物、又は乾燥物等が挙げられる。なお、菌体は、通常は生菌体を含有する形態で使用されるのが好ましい。菌体は、例えば、生菌体からなるものであってもよく、生菌体と死菌体の混合物であってもよい。
　本態様の経口組成物は、第一の態様で説明した通りビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進させることができる。ここで、増殖対象のビフィドバクテリウム属細菌は、経口組成物に含有されるビフィドバクテリウム属細菌に限らず、摂取したヒト等の動物の消化管内に存在するビフィドバクテリウム属細菌も含まれる。
　そのため、本態様の経口組成物は、腸内細菌叢を改善させるために用いることができる。ここで、「菌叢改善」とは、ビフィドバクテリウム属細菌の腸内細菌叢に存在する細菌数やその存在割合を増加させることを含む。また、「菌叢改善」は、ビフィドバクテリウム属細菌の腸内細菌叢における存在割合が増加する限りにおいて、他の善玉菌の腸内細菌叢における存在割合を増加させることや、悪玉菌の腸内細菌叢における存在割合を減少させることを含んでもよい。他の善玉菌としては乳酸菌等が挙げられる。悪玉菌としては、ウェルシュ菌、サルモネラ属細菌、黄色ブドウ球菌、病原性大腸菌等が挙げられる。
　前記「存在割合」は、腸内細菌叢において検出された菌群全体に対する「占有率」とも言い換えることができる。
　本発明の組成物は、腸内菌叢が改善することにより予防又は改善しうる疾患や病態の対象者、あるいは腸内菌叢が悪化することに起因する疾患や病態の対象者に対して、有用となり得る。例えば、整腸用、免疫調節用、抗アレルギー用、細菌・ウイルス感染防御用、酸化ストレス低減用、下痢の予防・改善用、便秘の予防・改善用、炎症性腸疾患用、大腸がんの予防用等とすることができる。
　本発明の別の態様は、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進用組成物の製造における、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖の使用である。
　本発明の別の態様は、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖促進における、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖の使用である。
　本発明の別の態様は、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進させるために用いられる、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖である。
　本発明の別の態様は、ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物、並びにヒトミルクオリゴ糖を動物に投与することを含む、ビフィドバクテリウム属細菌の増殖を促進させる方法である。ここで、動物は、特に限定されないが、通常はヒトである。
　本発明の組成物の摂取（投与）時期は、特に限定されず、投与対象の状態に応じて適宜選択することが可能である。
　本発明の組成物の摂取（投与）量は、摂取（投与）対象の年齢、性別、状態、その他の条件等により適宜選択される。
　なお、摂取（投与）の量や期間にかかわらず、薬剤は１日１回又は複数回に分けて投与することができる。
　本発明の組成物は、飲食品の態様とすることが好ましい。
　飲食品としては、本発明の効果を損なわないものであれば形態や性状は特に制限されず、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。
　なお、飲食品に添加する添加物の態様も本発明の組成物に含まれる。かかる態様としては、例えば、搾乳された母乳や調製乳に添加する添加物が挙げられ、添加後の乳を新生児や乳児に摂取させることが想定される。
　飲食品は、通常は経口摂取されるものであるが、これに限られず、例えば経鼻摂取されるもの、胃瘻や腸瘻により摂取されるものでもよい。例えば、新生児や乳児に対し、後述の本発明の組成物である乳幼児用調製乳や、本発明の組成物を添加した母乳を、経鼻胃栄養チューブ等によって摂取させることが想定される。
　飲食品としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、例えば、錠菓；流動食（経管摂取用栄養食）；パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類；農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等の農産加工品；水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品；畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品；加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品；バター、マーガリン類、植物油等の油脂類；しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料；調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類；素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品；キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類；炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等；サプリメント、調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の栄養組成物；育児用サプリメント、育児用調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の育児用（乳幼児用）栄養組成物；経腸栄養食；機能性食品（特定保健用食品、栄養機能食品）等が挙げられる。
　また、飲食品として、妊娠期・授乳期の母親向けのママ用ミルク（妊娠・授乳期に必要な栄養をバランスよく配合した調製乳）、学童期以降の調製乳や成人向け調製乳、高齢者向け流動食などの栄養調整食品や、栄養補助食品、流動食などの栄養機能食品、病者用食品（特別用途食品）等が挙げられる。
　これらのうち、より好ましくは乳幼児用栄養組成物であり、特に好ましくは乳幼児用調製乳である。
　また、飲食品の一態様として飼料とすることもできる。飼料としては、ペットフード、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。
　飼料の形態としては特に制限されず、例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類；大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類；フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類；トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類；第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；単体アミノ酸；糖類等を含有するものであってよい。
　本発明の組成物が飲食品（飼料を含む）の態様である場合、腸内のビフィズス菌を増殖させるという用途が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。
　かかる「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明の「表示」行為に該当する。
　また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。
　一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。
　また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一年内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
　かかる表示としては、例えば、「ビフィズス菌を増やしたい方」、「腸内フローラ改善のために」、「乳幼児のおなかの健康のために」等と表示することが挙げられる。
　本発明の組成物が、医薬品の形態である場合、その投与経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、直腸投与等が挙げられる。
　医薬品の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
　製剤化に際しては、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出されるビフィドバクテリウム属細菌に対するプレバイオティクスなどを併用することも可能である。
　加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、製剤担体を配合して製剤化してもよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。
　安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。
　矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
　なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。
　本発明の医薬品を摂取するタイミングは、例えば食前、食後、食間、就寝前など特に限定されない。
　以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞ヒトミルクオリゴ糖及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・ブレーベの増殖活性への影響の検討
（１）培地と試薬の調製
（i）ＭＲＳ培地の調製
　DifcoMRS(BD)を添付文書の記載通りに精製水に溶解し、115℃において15分間滅菌した。L-Cysteine hydrochloride（Wako）を精製水に溶解し、濾過滅菌し、滅菌後に常温まで冷却したMRS培地に最終濃度０．０５質量%となるよう無菌的に添加した。
(ii)グルコースを含有しないＭＲＳ培地の調製
　表１に記載の組成で試薬を精製水に溶解し、115℃において15分間滅菌した。L-Cysteine hydrochloride（Wako）を精製水に溶解し、濾過滅菌し、滅菌後に常温まで冷却したMRS培地に最終濃度０．０５質量%となるよう無菌的に添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（iii）ヒトミルクオリゴ糖溶液及びラクトフェリン溶液の調製
　ヒトミルクオリゴ糖（２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）（Carbosynth））、及びラクトフェリン（森永乳業社製、鉄含量15.8 mg/100g）をそれぞれ精製水に溶解した。溶解後に濾過滅菌した。
（２）前培養液の調製
　（１）（i）で調製したＭＲＳ培地３ｍＬに、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖの前培養液１５０μＬを添加し、嫌気的に１６時間３７℃で培養した。培養後、１５００×gで５分間遠心分離し、菌体と培養液を分離した。培養液を取り除き、（１）（ii）で調製したグルコースを含有しないＭＲＳ培地３ｍＬに再懸濁させた。
（３）増殖促進効果の評価
　（１）（ii）で調製したグルコースを含まないＭＲＳ培地に、（２）で調製した前培養液を終濃度１ｖ／ｖ％となるように添加した。さらに、（１）（iii）で調製した２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）及びラクトフェリン溶液をそれぞれ、表２に示す終濃度となるように添加し、９６ウェルプレートに２００μＬ／ウェルずつ分注した。
　なお、１．０ｍｇ／ｍＬは質量百分率に換算すると０．１質量％である。
　その後、嫌気的に２４時間３７℃で培養した。培養後、マイクロプレートリーダー（コロナ電気）を用いて６００ｎｍの波長で濁度を測定し、ビフィズス菌の増殖を評価した。
　結果を表２及び図１に示す。２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン共存下で培養した場合は、コントロール（２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン未添加）に対して有意なビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ－１６Ｖの増殖が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜実施例２＞ヒトミルクオリゴ糖及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・インファンティスの増殖活性への影響の検討
　ビフィズス菌を、ビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ－６３に替えた以外は実施例１と同様の操作を行い、増殖の評価を行った。
　結果を表３並びに図２及び図３に示す。２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン共存下で培養した場合は、コントロール（２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン未添加）に対してビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ－６３の増殖傾向が認められた。また、２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン共存下で培養した場合は、２’－フコシルラクトース添加かつラクトフェリン未添加群に対して有意なビフィドバクテリウム・インファンティス Ｍ－６３の増殖が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
＜実施例３＞ヒトミルクオリゴ糖及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・ロンガムの増殖活性への影響の検討
　ビフィズス菌を、ビフィドバクテリウム・ロンガム ＢＢ５３６に替えた以外は実施例１と同様の操作を行い、増殖の評価を行った。
　結果を表４に示す。２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン共存下で培養した場合は、コントロール（２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン未添加）に比べてビフィドバクテリウム・ロンガム ＢＢ５３６の増殖傾向が認められた。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜実施例４＞ヒトミルクオリゴ糖及びラクトフェリンのビフィドバクテリウム・ブレーベの増殖活性への影響の検討
　ビフィズス菌を、ビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４に替えた以外は実施例１と同様の操作を行い、増殖の評価を行った。
　結果を表５に示す。２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン共存下で培養した場合は、コントロール（２’－フコシルラクトース及びラクトフェリン未添加）に比べてビフィドバクテリウム・ブレーベ ＭＣＣ１２７４の増殖傾向が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (12)

  1. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖とを含有する組成物。
  2. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１０００００以上１／１０以下である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物の組成物全体に対する含有量が、０．００１質量％以上１００質量％未満である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　ヒトミルクオリゴ糖の組成物全体に対する含有量が、０．００１質量％以上１００質量％未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　ヒトミルクオリゴ糖が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースからなる群から選択される一種又は二種以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　ビフィドバクテリウム属細菌増殖促進用である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項６に記載の組成物。
  8. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物と、ヒトミルクオリゴ糖と、ビフィドバクテリウム属細菌とを含有する経口組成物。
  9. 　前記ビフィドバクテリウム属細菌が、ビフィドバクテリウム・ブレーベ、ビフィドバクテリウム・インファンティス、及びビフィドバクテリウム・ロンガムからなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項８に記載の経口組成物。
  10. 　ラクトフェリン及び／又はラクトフェリン加水分解物に対するヒトミルクオリゴ糖の質量比が、１／１０００００以上１／１０以下である、請求項８又は９に記載の経口組成物。
  11. 　ヒトミルクオリゴ糖が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びラクトジフコテトラオースからなる群から選択される一種又は二種以上を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の経口組成物。
  12. 　乳幼児用調製乳である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の経口組成物。
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