JP2021195332A - 多動性抑制用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）症状の１つである多動性を抑制する組成物を提供する。【解決手段】ビフィドバクテリウム・ブレーベを多動性抑制用組成物に有効成分として含有させる。前記組成物は、低出生体重児用とすることができる。また、前記組成物は、出生時から離乳期までの期間に摂取されることが好ましい。【選択図】図１

Description

本発明は、ビフィドバクテリウム・ブレーベを含有する、多動性抑制用組成物に関する。

注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ：Attention-deficit hyperactivity disorder）は、児童に最も多くみられる精神神経疾患である。その中核症状として、不注意、多動性、衝動性が挙げられる。またそれ以外にも、疾患の特徴を理解されないままに不適切な状況に置かれたり不適切な対応をされたりすることが続くと、二次的な問題が生じることがある。具体的には、怒りっぽくなったり、反抗的な態度や攻撃的な行動を取るなど周囲との関わりがうまくいかなくなったり、学習に遅れが見られたり、叱られ続けることなどで自尊心・自己評価が低くなるなど、健全な成長や社会生活を営むことが妨げられる場合がある。近年では、児童だけでなく、成人においてもこれらの症状が残っていたり、成人してから初めて自分がＡＤＨＤであると気づいたりすることがあると言われている。

ＡＤＨＤの原因は未だ完全には解明されてはいないが、遺伝的要因や環境要因の他に、早産や低出生体重、及びそれらに伴う／それらの要因になる子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ：IntraUterine Growth Restriction）が大きな発症リスクであることが疫学研究から
明らかになっている（非特許文献１）。また、妊婦の栄養不足を模した、子宮内低灌流（ＭＩＵＨ）手術を受けた母ラットから正期産で生まれた低出生児は多動などのＡＤＨＤ様症状を示すことが知られており（非特許文献２）、母体の栄養不足もまたＡＤＨＤの発症リスクである。
また、児の腸内細菌叢や母親のストレスがＡＤＨＤに関係があることも報告されている（非特許文献３）。

ＡＤＨＤの治療は、具体的な根本的方法が未だ確立されておらず、不注意、多動性、衝動性などの症状に対する対症療法により、ＡＤＨＤの症状を軽減、コントロールするものである。一般的には、中枢神経系に作用する医薬を用いた薬物療法や、心理療法、ビタミン類やオメガ３脂肪酸などの摂取による食生活療法などが組み合わされる。
また、ＡＤＨＤ様症状を抑制するために、プロバイオティクスの利用も提案されている。例えば、特許文献１には、ビフィドバクテリウム・ブレーベを含む組成物により、帝王切開児の認知機能を正期産児と同程度にまで回復させ、不安、うつ、ストレス脆弱性、自閉症、ＡＤＨＤ様症状等を改善させることが開示されている。特許文献２には、ビフィズス菌含有製剤が不安や多動性を改善し得ることが開示されている。

また、ビフィドバクテリウム・ブレーベは、認知に係る脳機能を改善し得ることが報告されている（特許文献３）。

しかしながら、胎児期における低栄養状態やそれによる発育遅延が原因となるＡＤＨＤ様症状、特に多動性を予防・改善することができる食品等は未だに見出されていない。

国際公開第２０１９／０６８３５６号 特開第２０１３−１１９５４６号公報 国際公開第２０１７／２０９１５６号

M. Sucksdorff et al., PEDIATRICS Volume 136, number 3, September 2015 Ohshima et al., Scientific Reports, 6:39377, DOI: 10.1038/srep39377,2016 S. Bull-Larsen et al., Nutrients, 11, 2805; doi:10.3390/nu11112805, 2019

かかる状況に鑑みて、本発明は、ＡＤＨＤ症状の１つである多動性を抑制する組成物を提供することを課題とする。特に、胎児期における子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）に起因する低出生体重児における、多動性を抑制する組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、低栄養状態の母獣から出生した低出生体重仔ラットにおいて、その授乳期にビフィドバクテリウム・ブレーベを摂取させると、離乳後にＡＤＨＤ様行動の１つである多動性が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、ビフィドバクテリウム・ブレーベを有効成分として含有する、多動性抑制用組成物である。
好ましい態様では、前記ビフィドバクテリウム・ブレーベは、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６Ｖ（ＮＩＴＥ ＢＰ−０２６２２）である。
好ましい態様では、前記ビフィドバクテリウム・ブレーベは、生菌及び／又は死菌である。
好ましい態様では、本発明の組成物はＡＤＨＤ様行動を減少するためのものである。
好ましい態様では、本発明の組成物は低出生体重児用である。
好ましい態様では、前記多動性が、前記低出生体重児の胎児期における低栄養状態に起因するものである。
好ましい態様では、本発明の組成物は出生時から離乳期までの期間に摂取される。
好ましい態様では、本発明の組成物は、さらに、プレバイオティクスを１種以上含有する。
好ましい態様では、本発明の組成物は飲食品である。
好ましい態様では、本発明の組成物は医薬品である。

本発明によれば、ＡＤＨＤ症状の１つである多動性を抑制することができる。本発明は、低出生体重児に対して好適に用いることができる。

オープンフィールド試験の明期における、ラットの総移動距離を表すグラフ。生理食塩水投与群に対するビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６Ｖ投与群の有意差は、スチューデントのｔ検定による。

次に、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。

本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ブレーベの菌体を有効成分として含有する
。
本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベとしては、本発明の効果を奏し得る限り、特に制限されない。具体的には、Ｍ−１６Ｖ（ＮＩＴＥ ＢＰ−０２６
２２）、ＦＥＲＭ ＢＰ−１１１７５、ＡＴＣＣ １５７００、Ｂ６３２（ＤＳＭＺ ２４
７０６）、ＢＢ９９（ＤＳＭ １３６９２）、ＡＴＣＣ １５６９８、ＤＳＭ ２４７３２
、ＵＣＣ２００３、ＹＩＴ４０１０、ＹＩＴ４０６４、ＢＢＧ−００１、ＢＲ−０３、Ｃ５０、Ｒ００７０等が挙げられる。これらの細菌は、例えば、American Type Culture Collection（ATCC, Address: 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, United States of America）、Belgian Coordinated Collections of Microorganisms（BCCM, Address: Rue de la Science 8, 1000 Brussels, Belgium）、又は各細菌が寄託された寄託機関から入手することができる。
本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベは、一種の株でもよく、二種又はそれ以上の株でもよい。

本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベは、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６Ｖが特に好ましい。
ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６Ｖは、２０１８年１月２６日付で、独立行
政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（〒２９２−０８１８ 千葉県木更
津市かずさ鎌足２−５−８ １２２号室）に、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ−０２６２２で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされている。

なお、上記例示した細菌名で特定される細菌には、当該細菌名で所定の機関に寄託や登録がなされている株そのもの（以下、説明の便宜上、「寄託株」ともいう）に限られず、それと実質的に同等な株（「派生株」または「誘導株」ともいう）も包含される。すなわち、例えば、「ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６Ｖ」には、受託番号ＮＩＴＥ ＢＰ−０２６２２の寄託番号で上記寄託機関に寄託されている株そのものに限られず、それと実質的に同等な株も包含される。各細菌について、「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、本発明の効果が得られ、さらにその１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列が、上記寄託株の１６ＳｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列に対して、好ましくは９９．８６％以上、より好ましくは９９．９３％以上、さらに好ましくは１００％の同一性を有し、かつ、好ましくは上記寄託株と同一の菌学的性質を有する株をいう。各細菌について、上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。育種方法としては、遺伝子工学的手法による改変や、突然変異処理による改変が挙げられる。突然変異処理としては、Ｘ線の照射、紫外線の照射、ならびにＮ−メチル−Ｎ'−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、エチルメタンスルフォネート、およびメチ
ルメタンスルフォネート等の変異剤による処理が挙げられる。寄託株から自然に生じた株としては、寄託株の使用の際に自然に生じた株が挙げられる。そのような株としては、寄託株の培養（例えば継代培養）により自然に生じた変異株が挙げられる。派生株は、一種の改変により構築されてもよく、二種またはそれ以上の改変により構築されてもよい。

本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベの菌体としては、市販品を用いてもよく、適宜製造して取得したものを用いてもよい。
市販品としては、例えば、森永乳業社製の「ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１
６Ｖ」が挙げられる。
また、本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベの菌体は、前述のビフィドバクテリウム・ブレーベを培養することにより容易に取得することができる。培養方法は、ビフィドバクテリウム・ブレーベが増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベの培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、２５〜
５０℃であってよく、３５〜４２℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベが所望の程度に増殖するまで実施することができる。

培養に用いる培地は、ビフィドバクテリウム・ブレーベが増殖できる限り、特に制限されない。培地としては、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベの培養に通常用いられる培地を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。すなわち、炭素源としては、例えば、ガラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、セロビオース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて用いることができる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類を用いることができる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。また、ビフィドバクテリウム・ブレーベの培養に通常用いられる培地として、具体的には、強化クロストリジア培地（Reinforced Clostridial medium）、ＭＲＳ培地（de Man, Rogosa, and Sharpe medium）、ｍＭＲＳ培地（modified MRS medium）、ＴＯＳＰ培地（TOS propionate medium）、ＴＯＳＰ Ｍｕｐ培地（TOS propionate mupirocin medium）が挙げられる。

本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベとしては、ビフィドバクテリウム・ブレーベの菌体またはそれを含有する画分を、特に制限されず用いることができる。すなわち、ビフィドバクテリウム・ブレーベとしては、例えば、培養により得られた培養物をそのまま用いてもよく、培養物を希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、本発明の効果を損なわない限り、加熱や凍結乾燥等の種々の追加操作を培養後に行うことができる。追加操作は、菌体の生残性が高いものであるのが好ましい。すなわち、本発明の組成物に含有し得るビフィドバクテリウム・ブレーベとして、具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベの培養物、又は前記培養物から回収した菌体、それらの処理物が挙げられ、前記処理物としては希釈物、濃縮物、又は乾燥物等が挙げられる。
なお、菌体は、生菌体でも死菌体でもよく、通常は生菌体を含有する形態で使用されるのが好ましい。菌体は、例えば、生菌体からなるものであってもよく、生菌体と死菌体の混合物であってもよい。

本発明の組成物におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、例えば、１×１０^４ｃｆｕ／ｇ以上、１×１０^５ｃｆｕ／ｇ以上、１×１０^６ｃｆｕ／ｇ以上、または１×１０^７ｃｆｕ／ｇ以上であってもよく、１０^１３ｃｆｕ／ｇ以下、１０^１２ｃｆｕ／ｇ以下、又は１×１０^１１ｃｆｕ／ｇ以下であってもよく、それらの組み合わせの範囲であってもよい。
また、本発明の組成物におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、例えば、１×１０^４ｃｆｕ／ｍＬ以上、１×１０^５ｃｆｕ／ｍＬ以上、１×１０^６ｃｆｕ／ｍＬ以上、または１×１０^７ｃｆｕ／ｍＬ以上であってもよく、１０^１３ｃｆｕ／ｍＬ以下、１０^１２ｃｆｕ／ｍＬ以下、または１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬ以下であってもよく、それらの組み合わせの範囲であってもよい。
本発明の組成物におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、具体的には、例えば、１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｍＬであってもよく、１×１０^６〜１×１０^１２ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^６〜１×１０^１２ｃｆｕ／ｍＬであってもよく、１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^７
〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであってもよい。

また、本発明の組成物が後述の飲食品である場合におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、例えば、１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｍＬであることが好ましく、１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであることがより好ましい。
また、本発明の組成物が後述の飼料である場合におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、例えば、本発明の組成物に、１×１０^６〜１×１０^１２ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^６〜１×１０^１２ｃｆｕ／ｍＬであることが好ましく、１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであることがより好ましい。
また、本発明の組成物が後述の医薬品である場合におけるビフィドバクテリウム・ブレーベの含有量は、例えば、本発明の組成物に、１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^４〜１×１０^１３ｃｆｕ／ｍＬであることが好ましく、１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｇまたは１×１０^７〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｍＬであることがより好ましい。
なお、「ｃｆｕ」は、colony forming unit（コロニー形成単位）を表す。

本発明の栄養組成物は、さらにプレバイオティクスを含んでいてもよい。
「プレバイオティクス」とは、通常、腸管内で有益な細菌を選択的に増殖させることを可能にする難消化性の食品成分を意味する。有益な細菌としては、ビフィドバクテリウム属細菌が挙げられる。すなわち、プレバイオティクスとしては、特に、ビフィドバクテリウム属細菌を選択的に増殖させる成分が好ましい。
プレバイオティクスとしては、一種の成分を用いてもよく、二種又はそれ以上の成分を組み合わせて用いてもよい。

プレバイオティクスは、所望の効果が得られる限り、具体的にはプロバイオティクスとの併用により特に制限されない。プレバイオティクスとしては、単糖、オリゴ糖、食物繊維、グルコン酸、が挙げられる。単糖としては、ガラクトース、マンノース等が挙げられる。オリゴ糖としては、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ラフィノース、ラクチュロース、ラクトスクロース、大豆オリゴ糖、コーヒーオリゴ糖、ヒトミルクオリゴ糖等が挙げられる。食物繊維としては、イヌリン、アルギン酸等が挙げられる。

本発明の組成物は、多動性を抑制するために用いられる。
ここで、「抑制」とは、多動性の症状を改善（程度の減弱及び頻度の減少を含む）すること、症状の悪化や発生を遅延させること、症状の発生を予防することを含む。
「多動性」の症状は、ＡＤＨＤ様行動の１つである。そのため、本発明の組成物はＡＤＨＤ様行動を減少するために好ましく用いることができる。言い換えると、本発明の組成物は、ＡＤＨＤに起因する多動性を抑制するために用いることができる。
また、出生時の低体重はＡＤＨＤ発症のリスクの１つであることから、本発明の組成物は低出生体重により引き起こされる多動性を抑制するために用いることができる。低出生体重は、通常、胎児期における不十分な発育（子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）及び／又は母体の低栄養状態に起因する。そのため、本発明の組成物は、低出生体重児の胎児期における低栄養状態に起因する多動性を抑制するためのものであってもよい。なお、ここで、多動性症状が、ＡＤＨＤによるものであるとの診断が必ずしもなされていなくてもよい。

ＡＤＨＤにおいて多動性症状が現れるのは、一般的に離乳以降の時期であり、より具体的には幼児期以降であり、さらに具体的には学童期以降である。
本発明の組成物が発揮しうる多動性抑制効果が得られるのは、通常、離乳以降の時期で
あり、より具体的には幼児期以降であり、さらに具体的には学童期以降である。

本発明の組成物を投与する（摂取させる）対象は、動物であれば特に限定されないが、通常は哺乳動物であり、ヒトが好ましい。また、成人、小児、乳児、新生児（低出生体重児を含む）等のいずれであってもよいが、特に好ましくは低出生体重児である。
ここで、低出生体重児とは、正期産での出生時体重が２５００ｇ未満の児をいう。低出生体重児には、正期産での出生時体重が１５００ｇ未満の超低出生体重児、及び１０００ｇ未満の極低出生体重児も含まれてもよい。

本発明の別の側面は、多動性抑制用組成物の製造における、ビフィドバクテリウム・ブレーベの使用である。
本発明の別の側面は多動性抑制における、ビフィドバクテリウム・ブレーベの使用である。
本発明の別の側面は、多動性抑制のために用いられる、ビフィドバクテリウム・ブレーベである。
本発明の別の側面は、ビフィドバクテリウム・ブレーベを動物に投与することを含む、多動性を抑制する方法である。なお、「ビフィドバクテリウム・ブレーベを動物に投与すること」は、「動物にビフィドバクテリウム・ブレーベを動物に摂取させること」と同義であってよい。摂取は、自発的なもの（自由摂取）であってもよく、強制的なもの（強制摂取）であってもよい。すなわち、投与工程は、具体的には、例えば、ビフィドバクテリウム・ブレーベを飲食品や飼料に配合して対象に供給し、以て対象にビフィドバクテリウム・ブレーベを自由摂取させる工程であってもよい。

本発明の組成物の摂取（投与）時期は、特に限定されず、投与対象の状態に応じて適宜選択することができる。
好ましい態様では、本発明の組成物は、投与対象の出生時から離乳期までの期間に摂取（投与）される。より具体的な摂取時期としては、生後０日から離乳時までの５０％以上の日数が好ましく、６０％以上の日数がより好ましく、８０％以上の日数がさらに好ましい。また、この期間に、日単位で連続又は断続的に摂取（投与）することが好ましい。

本発明の組成物の摂取（投与）量は、摂取（投与）対象の年齢、性別、状態、その他の条件等により適宜選択される。
本発明の組成物の摂取（投与）量は、ビフィドバクテリウム・ブレーベの摂取量として、例えば、２×１０^６ｃｆｕ／ｋｇ／日以上、２×１０^７ｃｆｕ／ｋｇ／日以上、または２×１０^８ｃｆｕ／ｋｇ／日以上であってもよく、１×１０^１２ｃｆｕ／ｋｇ／日以下、１×１０^１１ｃｆｕ／ｋｇ／日以下、または１×１０^１０ｃｆｕ／ｋｇ／日以下であってもよく、それらの組み合わせの範囲であってもよい。具体的には、ビフィドバクテリウム・ブレーベの摂取量として、例えば、２×１０^６ｃｆｕ／ｋｇ／日〜１×１０^１２ｃｆｕ／ｋｇ／日であることが好ましく、２×１０^７ｃｆｕ／ｋｇ／日〜１×１０^１１ｃｆｕ／ｋｇ／日であることがより好ましく、２×１０^８ｃｆｕ／ｋｇ／日〜１×１０^１０ｃｆｕ／ｋｇ／日であることがさらに好ましい。
なお、摂取（投与）の量や期間にかかわらず、本発明の組成物は１日１回又は複数回に分けて投与することができる。

本発明の組成物の摂取（投与）経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、経皮、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。

本発明の組成物を経口摂取される組成物とする場合は、飲食品の態様とすることが好ましい。

飲食品としては、本発明の効果を損なわず、経口摂取できるものであれば形態や性状は特に制限されず、ビフィドバクテリウム・ブレーベを含有させること以外は、通常飲食品に用いられる原料を用いて通常の方法によって製造することができる。

飲食品としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、例えば、錠菓；流動食（経管摂取用栄養食）；パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類；農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等の農産加工品；水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品；畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品；加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品；バター、マーガリン類、植物油等の油脂類；しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料；調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類；素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品；キャラメル、キャンディー、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類；炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等；サプリメント、調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の栄養組成物；育児用サプリメント、育児用調製乳（粉乳、液状乳等を含む）等の育児用栄養組成物；経腸栄養食；機能性食品（特定保健用食品、栄養機能食品）等が挙げられる。

これらのうち、育児用栄養組成物が好ましく挙げられる。
育児用栄養組成物とは、０〜１２か月の乳児を対象とする乳児用栄養組成物（乳児用調製乳ともいう）、６〜９か月以降の乳児及び幼児（６歳まで）を対象とするフォローアップミルク（幼児用調製乳ともいう）、出生時の体重が２５００ｇ未満の新生児（低出生体重児）を対象とする低出生体重児用栄養組成物（低出生体重児用調製乳ともいう）、牛乳アレルギーや乳糖不耐症等の病的状態を有する児の治療に用いられる各種治療用ミルクなどを指す。さらに、該栄養組成物を保健機能食品や病者用食品に適用することができる。

また、飲食品の一態様として飼料とすることもできる。飼料としては、ペットフード、家畜飼料、養魚飼料等が挙げられる。
飼料の形態としては特に制限されず、ビフィドバクテリウム・ブレーベの他に例えば、トウモロコシ、小麦、大麦、ライ麦、マイロ等の穀類；大豆油粕、ナタネ油粕、ヤシ油粕、アマニ油粕等の植物性油粕類；フスマ、麦糠、米糠、脱脂米糠等の糠類；コーングルテンミール、コーンジャムミール等の製造粕類；魚粉、脱脂粉乳、ホエイ、イエローグリース、タロー等の動物性飼料類；トルラ酵母、ビール酵母等の酵母類；第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の鉱物質飼料；油脂類；単体アミノ酸；糖類等を含有するものであってよい。

本発明の組成物が飲食品（飼料を含む）の態様である場合、多動性抑制という用途が表示された飲食品として提供・販売されることが可能である。また、本明細書に係るビフィドバクテリウム・ブレーベは、これら飲食品等の製造のために使用可能である。

かかる「表示」行為には、需要者に対して前記用途を知らしめるための全ての行為が含まれ、前記用途を想起・類推させうるような表現であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体等の如何に拘わらず、全て本発明における「表示」行為に該当する。
また、「表示」は、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により行われることが好ましい。具体的には、飲食品に係る商品又は商品の包装に前記用途を記載したものを譲渡し、引き渡し、譲渡若しくは引き渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的（インターネット等）方法により提供する行為等が挙げられる。

一方、表示内容としては、行政等によって認可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示等）であることが好ましい。また、そのような表示内容を、包装、容器、カタログ、パンフレット、ＰＯＰ等の販売現場における宣伝材、その他の書類等へ付することが好ましい。

また、「表示」には、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、医薬用部外品等としての表示も挙げられる。この中でも特に、消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、若しくは機能性表示食品に係る制度、又はこれらに類似する制度にて認可される表示等が挙げられる。具体的には、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク減少表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を挙げることができ、より具体的には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令（平成二十一年八月三十一年内閣府令第五十七号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）及びこれに類する表示が典型的な例である。
かかる表示としては、例えば、「多動性抑制用」、「低出生体重によるリスク軽減のために」等と表示することが挙げられる。

本発明の組成物は、医薬品の態様とすることもできる。
医薬品の投与経路は、経口又は非経口のいずれでもよいが経口が好ましい。また、非経口摂取（投与）としては、経皮、静注、直腸投与、吸入等が挙げられる。
医薬品の形態としては、投与方法に応じて、適宜所望の剤形に製剤化することができる。例えば、経口投与の場合、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤；溶液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。また、非経口投与の場合、座剤、軟膏剤、注射剤等に製剤化することができる。
製剤化に際しては、ビフィドバクテリウム・ブレーベの他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、他の薬効成分や、公知の又は将来的に見出される多動性抑制作用を有する成分やビフィドバクテリウム属細菌に対するプレバイオティクス等を併用することも可能である。
加えて、製剤化は剤形に応じて適宜公知の方法により実施できる。製剤化に際しては、適宜、通常製剤化に用いる担体を配合して製剤化してもよい。かかる担体としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カル
シウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ピーガム、ゲイロウ等のワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウム等の硫酸塩類；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；デンプン誘導体等が挙げられる。

安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；無水酢酸；ソルビン酸等が挙げられる。

矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤等が挙げられる。

本発明の医薬品を摂取するタイミングは、例えば食前、食後、食間、就寝前など特に限定されない。

以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

（１）低出生体重仔ＡＤＨＤモデルラットの作製
妊娠１７日齢のラット（日本ＳＬＣ株式会社）をイソフルラン吸入麻酔（導入時４%、
維持１．５〜２．０%）により麻酔した。麻酔後、両側子宮動脈と卵巣動脈を直径０．２
４ｍｍの金属製マイクロコイルで狭窄し、子宮内低灌流状態(ＭＩＵＨ：Mild IntraUterine Hypoperfusion)とした。術後５日目もしくは６日目の妊娠２１日もしくは２２日齢で
自然に経膣分娩させ、５．５ｇ未満で出生した個体を選抜し、低出生体重仔ＡＤＨＤモデルラットとした。同腹仔を最大１０匹、通常体重仔と低出生体重仔のバランスを整えるように間引きした。
誕生した低出生体重仔ラットのうち雄のみを２群に分けた。なお、それぞれの群で母親は共通するラットを用いた。一方を、対照として生理食塩水（大塚製薬株式会社製）を投与する生理食塩水群（ｎ＝５）とし、他方をビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６
Ｖ（森永乳業株式会社製）の菌体を投与するＭ−１６Ｖ群（ｎ＝７）とした。
投与する際の菌体液濃度は５×１０^８ｃｆｕ／ｍＬとした。菌体液、生理食塩水ともに出生日から生後２１日齢（離乳時）まで、１０μＬ／ｇ体重で、1日１回、低出生体重仔
ラットに経口投与した。投与以外は、離乳時まで、それぞれの母親と同じケージで飼育し、母ラットには通常の養育行動をとらせた。上記ラットは全て、室温（２４℃）、湿度（４２％）１２時間の明暗周期（明期７:００-１９:００）の飼育室にて飼育し、摂食（標
準飼料ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）および飲水は自由とした。
離乳後、生後３５日齢（ヒトでは学童期に相当する）でオープンフィールド試験を行った。オープンフィールド試験では、底面１００ｃｍ×１００ｃｍの試験ケージにラットを
いれ、明環境１５分間の後引き続いて暗環境１５分間の計３０分間ビデオカメラで撮影を行い、行動解析ソフト（ＡＮＹ―ｍａｚｅ）を使用して解析した。多動性の指標として、試験時間中の総移動距離を評価した。

子宮内低灌流状態(ＭＩＵＨ)の母獣から出生した仔ラットは、子宮内胎児発育遅延（ＩＵＧＲ）状態を模すラットである。該仔ラットは、低出生体重かつ多動を呈し、ＡＤＨＤモデルとして適することが知られている（非特許文献２）。このようなＡＤＨＤモデル動物を用いてＡＤＨＤ様行動の１つである多動を評価する場合、オープンフィールド試験を行い該動物の総移動距離を測定することが一般的である。
なお、ＡＤＨＤとは異なる、不安や鬱の状態を評価する場合は、出生後の仔に精神的なストレス（母子分離ストレス等）を与えて作製する発達遅滞モデルが一般的に用いられる。また、その評価としては、オープンフィールド試験において、オープンフィールド周辺の滞在時間の測定により行われ、多動性評価系とは異なる。

結果を図１に示す。明期において、ＭＩＵＨを施した母ラットから生まれた低出生体重仔ラットのうち、Ｍ−１６Ｖ群では、生理食塩水投与群と比較して、総移動距離の有意な減少が見られた。

Claims (10)

1. ビフィドバクテリウム・ブレーベを有効成分として含有する、多動性抑制用組成物。
2. 前記ビフィドバクテリウム・ブレーベが、ビフィドバクテリウム・ブレーベ Ｍ−１６
   Ｖ（ＮＩＴＥ ＢＰ−０２６２２）である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ビフィドバクテリウム・ブレーベが、生菌及び／又は死菌である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. ＡＤＨＤ様行動を減少するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 低出生体重児用である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記多動性が、前記低出生体重児の胎児期における低栄養状態に起因するものである、請求項５に記載の組成物。
7. 出生時から離乳期までの期間に摂取される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. さらに、プレバイオティクスを１種以上含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 飲食品である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 医薬品である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。

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