JP2022141436A - 概日リズム改善のための組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】概日リズムを改善するための技術の提供。【解決手段】ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、又はラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を含む、概日リズム改善のための組成物。【選択図】図1
Description
本発明は、概日リズム改善のための組成物に関する。
概日リズム(サーカディアンリズム)とは、約24時間の周期で変動し、そのリズムの周期が光パルスや暗パルスによってリセットされる、生理現象におけるリズムである。動物は内在する生体時計(体内時計)によって、約24時間の周期で睡眠/覚醒サイクルを繰り返す。生体時計の周期は24時間に厳密に一致していないため、対象が過ごす環境によって、該対象の睡眠/覚醒サイクルが前進又は後退することがある。概日リズムは、脳波、ホルモン分泌、細胞の再生をはじめ、多くの生命活動にも存在し、睡眠及び摂食のパターン決定においても重要な役割を果たしている(非特許文献1)。このように、動物には、概日リズムとして、睡眠・覚醒リズム、脳波リズム、ホルモン分泌リズム、細胞の再生リズム等が存在する。また、概日リズムは、時計遺伝子として知られるbmal1遺伝子等の発現
レベルで調節されることが知られており、bmal1遺伝子等の発現量を指標として、例えば
、概日リズムの位相シフトが評価されている(非特許文献2、3)。
レベルで調節されることが知られており、bmal1遺伝子等の発現量を指標として、例えば
、概日リズムの位相シフトが評価されている(非特許文献2、3)。
概日リズムが乱れることにより、例えば、睡眠・覚醒リズム障害(例えば、睡眠相後退症候群(Delayed sleep-phase syndrome, DSPS)、睡眠相前進症候群(Advanced sleep phase syndrome, ASPS)等)や、過眠障害(例えば、反復性過眠症、周期性傾眠症、クラ
イン・レビン症候群、ナルコレプシー等)が引き起こされることが知られている(特許文献1)。
イン・レビン症候群、ナルコレプシー等)が引き起こされることが知られている(特許文献1)。
そのような状況下、様々な概日リズム改善剤が開発されている。
例えば、ラクトバチルス・パラカゼイ菌体および/またはその処理物を有効成分として含んでなる、概日リズム改善用組成物が開発されている(特許文献2)。該文献では、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)KW3110の凍結乾燥菌体を含有す
る飼料を調製しマウスに摂取させたところ、前記菌体摂取群では標準食摂取群と比べて、睡眠・覚醒リズムの振幅が有意に増大し、睡眠・覚醒リズムが改善することが確認されている。
例えば、ラクトバチルス・パラカゼイ菌体および/またはその処理物を有効成分として含んでなる、概日リズム改善用組成物が開発されている(特許文献2)。該文献では、ラクトバチルス・パラカゼイ(Lactobacillus paracasei)KW3110の凍結乾燥菌体を含有す
る飼料を調製しマウスに摂取させたところ、前記菌体摂取群では標準食摂取群と比べて、睡眠・覚醒リズムの振幅が有意に増大し、睡眠・覚醒リズムが改善することが確認されている。
また、乳酸菌の菌体又はその処理物を有効成分として含有する概日リズム改善剤も開発されている(特許文献3)。該文献によれば、ストレス性睡眠障害を誘発したマウスは、通常は活動時間帯の活動量が減少するが、ラクトバチラス・ブレビスSBC8803(FERM BP-10632)株の菌体処理物を食していたマウスの活動量の減少は有意に抑制されたことが確認されている。また、一般的に、メタンフェタミン等の薬物で活動時間帯の活動量を増加させようとした場合、睡眠時間帯の活動量も増加してしまうが、SBC8803株の菌体処理物を
食していたマウスは、睡眠時間帯の活動量は対照群と変わらなかったことが確認されている。さらに、SBC8803株の菌体処理物の投与により、睡眠障害ストレスにより増加した時
計遺伝子Per2及びBMAL1の発現量が正常な発現量に調節され、概日リズムが改善されるこ
とが確認されている。
食していたマウスは、睡眠時間帯の活動量は対照群と変わらなかったことが確認されている。さらに、SBC8803株の菌体処理物の投与により、睡眠障害ストレスにより増加した時
計遺伝子Per2及びBMAL1の発現量が正常な発現量に調節され、概日リズムが改善されるこ
とが確認されている。
一方で、ビフィドバクテリウム属細菌やラクトバチルス属細菌は、飲食品や医薬品に含有することができる細菌である。これらの細菌は、体内において様々な生理機能を有することが知られており、所望の生理機能に応じて様々な菌株が単離されている。
例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)は、整腸作用や大腸がん予防作用等を有することが知られている(非特許文献4)。また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)は、高いIL-12産生促進作用、免疫賦活作用を有す
ることが知られている(特許文献4)。
例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)は、整腸作用や大腸がん予防作用等を有することが知られている(非特許文献4)。また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)は、高いIL-12産生促進作用、免疫賦活作用を有す
ることが知られている(特許文献4)。
薬学用語解説,"概日リズム",[online],公益社団法人日本薬学会,[令和3年2月24日検索],インターネット<URL:https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%E6%A6%82%E6%97%A5%E3%83%AA%E3%82%BA%E3%83%A0>
比較内分泌学,Vol.36 No.137, pp.118-126, 2010.5
PLoS One, 2;12(2): e0170904, 2017
森永乳業のビフィズス菌,[online],森永乳業株式会社,[令和3年2月24日検索],インターネット<URL:https://www.bb536.jp/morinagamilk/index.html>
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、概日リズムを改善するための技術の提供を課題とする。
本発明者らは、所定のビフィドバクテリウム属細菌及び所定のラクトバチルス属細菌が、概日リズムを改善する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、又はラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を含む、概日リズム改善のための組成物を提供することができる。
本発明はまた、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)を含
む、概日リズム改善のための組成物を提供することができる。
本発明はまた、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)を含
む、概日リズム改善のための組成物を提供することができる。
前記組成物はいずれも、前記概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであることを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、イヌリン及び/又はガラクトオリゴ糖を含むことを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、飲食品組成物であることを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、医薬組成物であることを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、イヌリン及び/又はガラクトオリゴ糖を含むことを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、飲食品組成物であることを好ましい態様としている。
前記組成物はいずれも、医薬組成物であることを好ましい態様としている。
本発明によれば、概日リズムを改善するための技術を提供することができる。所定のビフィドバクテリウム属細菌及び所定のラクトバチルス属細菌は飲食品や医薬品に含有することができる細菌であるため、該細菌を含む、概日リズムを改善するための飲食品や医薬品として調製することができ、対象はそれらを簡便に摂取等することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は以下の形態に限定されず、本発明の範囲内で自由に変更することができるものである。
本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・インフ
ァンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数を含む、概日リズム改善
のための組成物である。
ァンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数を含む、概日リズム改善
のための組成物である。
すなわち、本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、又はラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を含む、概日リズム改善のための組成物であってよく、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)を含む、概日リズム改善のための組成物であってよい。
また、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058も、前記細菌と同様に、概日
リズム改善作用を有する。このことは、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、ビフィドバクテリウム・インファンティスNITE BP-03068についても同様の作用が期待できる。よって、本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058
、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・イン
ファンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数を含む、概日リズム改
善のための組成物であってよい。
リズム改善作用を有する。このことは、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、ビフィドバクテリウム・インファンティスNITE BP-03068についても同様の作用が期待できる。よって、本発明の組成物は、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058
、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・イン
ファンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数を含む、概日リズム改
善のための組成物であってよい。
本明細書では、「ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、ラ
クトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・インファ
ンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数」を、「本発明の細菌」と
記載することがある。
クトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・インファ
ンティスNITE BP-03068からなる群から選択される一又は複数」を、「本発明の細菌」と
記載することがある。
本発明の組成物は、混合物であってよく、その成分が均一であるか不均一であるかを問わない。
本発明の組成物は、本発明の細菌のみを含んでもよいし、概日リズム改善作用を発揮する限り、他の成分を含んでもよい。
ビフィドバクテリウム・ロンガムは、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・ロンガムと表記される場合がある。また、ビフィドバクテリウム・インファンティスは、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティスと表記される場合がある。また、ラクトバチルス・パラカゼイは、同細菌の再分類により、ラクチカゼイバチルス・パラカゼイと表記される場合がある。
本明細書では、「摂取」、「摂取する」、「摂取した」などの語は、医薬組成物に用いられる場合には、それぞれ、「投与」、「投与される」、「投与された」などの語に置き換えることができる。
NITE BP-02621の受託番号が付与された細菌は、2018年1月26日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536と同一の細菌である。
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536と同一の細菌である。
NITE BP-02622の受託番号が付与された細菌は、2018年1月26日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16Vと同一の細菌である。
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16Vと同一の細菌である。
FERM BP-11175の受託番号が付与された細菌は、2009年8月25日に、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(現 独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センター、〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 120号室)に、同受託番号で
、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274と同一の細菌であり、ビフィドバクテリウム・ブレーベB-3と同一の細菌である。
、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。同細菌は、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274と同一の細菌であり、ビフィドバクテリウム・ブレーベB-3と同一の細菌である。
NITE BP-01671の受託番号が付与された細菌は、2013年7月29日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。同細菌は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848と同一の細菌である。
。同細菌は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848と同一の細菌である。
NITE BP-01633の受託番号が付与された細菌は、2013年6月6日に、独立行政法人製品評
価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に寄託され、NITE P-01633の受託番号で寄託され、2014年1月31日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移管され、NITE BP-01633の受託番号が付与されたものである。
同細菌は、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849と同一の細菌である。
価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に寄託され、NITE P-01633の受託番号で寄託され、2014年1月31日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移管され、NITE BP-01633の受託番号が付与されたものである。
同細菌は、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849と同一の細菌である。
NITE BP-02623の受託番号が付与された細菌は、2018年1月26日付で、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63と同一の細菌である。
。同細菌は、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63と同一の細菌である。
NITE BP-03058の受託番号が付与された細菌は、2019年11月8日に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである。
NITE BP-03067の受託番号が付与された細菌は、2019年11月20日に、独立行政法人製品
評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。
評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。
NITE BP-03068の受託番号が付与された細菌は、2019年11月20日に、独立行政法人製品
評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。
評価技術基盤機構特許微生物寄託センター(〒292-0818 千葉県木更津市かずさ鎌足2-5-8 122号室)に、同受託番号で、ブダペスト条約に基づく国際寄託がなされたものである
。
なお、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を例に挙げれば、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)には、当該細菌名で所定の機関に寄託や登録がなされている株そのもの(以下、説明の便宜上、「寄託株」ともいう。)に限られず、それと実質的に同等な株(「派生株」または「誘導株」ともいう。)も包含される。すなわち、「ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)」には、受託番号NITE BP-02621で上記寄託機関に寄託されている株そのものに限られず、それと実質
的に同等な株も包含される。「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、それを摂取した対象において概日リズムが改善する効果が得られ、さらにその16SrRNA遺伝子の塩基配列が、上記寄託株の16SrRNA遺伝子の塩基配列に対して、好ましくは98%以上、より好ましくは99%以上、さらに好ましくは100%の同一性を有し、かつ、好ましくは上記寄託株と同一の菌学的性質を有する株をいう。上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。育種方法としては、遺伝子工学的手法による改変や、突然変異処理による改変が挙げられる。突然変異処理としては、X線の照射、紫外線の照射、ならびにN-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロ
ソグアニジン、エチルメタンスルフォネート、およびメチルメタンスルフォネート等の変異剤による処理が挙げられる。寄託株から自然に生じた株としては、寄託株の使用の際に自然に生じた株が挙げられる。そのような株としては、寄託株の培養(例えば継代培養)により自然に生じた変異株が挙げられる。派生株は、一種の改変により構築されてもよく、二種またはそれ以上の改変により構築されてもよい。
このことは、既出の他の寄託菌にも同様に適用される。
的に同等な株も包含される。「上記寄託株と実質的に同等の株」とは、上記寄託株と同一の種に属し、それを摂取した対象において概日リズムが改善する効果が得られ、さらにその16SrRNA遺伝子の塩基配列が、上記寄託株の16SrRNA遺伝子の塩基配列に対して、好ましくは98%以上、より好ましくは99%以上、さらに好ましくは100%の同一性を有し、かつ、好ましくは上記寄託株と同一の菌学的性質を有する株をいう。上記寄託株と実質的に同等の株は、例えば、当該寄託株を親株とする派生株であってよい。派生株としては、寄託株から育種された株や寄託株から自然に生じた株が挙げられる。育種方法としては、遺伝子工学的手法による改変や、突然変異処理による改変が挙げられる。突然変異処理としては、X線の照射、紫外線の照射、ならびにN-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロ
ソグアニジン、エチルメタンスルフォネート、およびメチルメタンスルフォネート等の変異剤による処理が挙げられる。寄託株から自然に生じた株としては、寄託株の使用の際に自然に生じた株が挙げられる。そのような株としては、寄託株の培養(例えば継代培養)により自然に生じた変異株が挙げられる。派生株は、一種の改変により構築されてもよく、二種またはそれ以上の改変により構築されてもよい。
このことは、既出の他の寄託菌にも同様に適用される。
本発明の組成物に含有し得る本発明の細菌の菌体としては、市販品を用いてもよく、適宜製造して取得したものを用いてもよい。
例えば、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)の加熱殺菌体の市販品であれば、例えば、森永乳業株式会社から入手することができる。
また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)の加熱殺菌体の市販品であれば、例えば、森永乳業株式会社から入手することができる。
例えば、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)の加熱殺菌体の市販品であれば、例えば、森永乳業株式会社から入手することができる。
また、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)の加熱殺菌体の市販品であれば、例えば、森永乳業株式会社から入手することができる。
ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を例に挙げれば、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB53
6(NITE BP-02621)を培養することにより容易に取得することができる。
6(NITE BP-02621)を培養することにより容易に取得することができる。
培養方法は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)が増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌(ビフィズス菌)の培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、25~50℃であってよく、35~42℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)が所望の程度に増殖するまで実施することができる。
培養に用いる培地は、ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)が増殖できる限り、特に制限されない。培地としては、例えば、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。すなわち、炭素源としては、例えば、ガラクトース、グルコース、フルクトース、マンノース、セロビオース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、デンプン、デンプン加水分解物、廃糖蜜等の糖類を資化性に応じて用いることができる。窒素源としては、例えば、アンモニア、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム等のアンモニウム塩類や硝酸塩類を用いることができる。また、無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化マンガン、硫酸第一鉄等を用いることができる。また、ペプトン、大豆粉、脱脂大豆粕、肉エキス、酵母エキス等の有機成分を用いてもよい。また、ビフィドバクテリウム属細菌の培養に通常用いられる培地として、具体的には、強化クロストリジア培地(Reinforced Clostridial medium)、MRS培地(de Man, Rogosa, and Sharpe medium)、mMRS培地(modified MRS medium)、TOSP培地(TOS propionate medium)、TOSP Mup培地(TOS propionate mupirocin medium)が挙げられる。
ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE
BP-02623)、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・インファンティスNITE BP-03068についても同様である。すなわち、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を、それぞれに読み替えて援用することができる。
BP-02623)、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03058、ビフィドバクテリウム・ビフィダムNITE BP-03067、及びビフィドバクテリウム・インファンティスNITE BP-03068についても同様である。すなわち、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を、それぞれに読み替えて援用することができる。
また、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)を例に挙げれば、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)を培養することにより容易に取得することができる。
培養方法は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)が増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ラクトバチルス属細菌(乳酸菌)の培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、25~50℃であってよく、35~42℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)が所望の程度に増殖するまで実施することができる。
培養方法は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)が増殖できる限り、特に制限されない。培養方法としては、例えば、ラクトバチルス属細菌(乳酸菌)の培養に通常用いられる方法を、そのまま、あるいは適宜修正して、用いることができる。培養温度は、例えば、25~50℃であってよく、35~42℃であることが好ましい。培養は、好ましくは嫌気条件下で実施することができ、例えば、炭酸ガス等の嫌気ガスを通気しながら実施することができる。また、培養は、液体静置培養等の微好気条件下で実施することもできる。培養は、例えば、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)が所望の程度に増殖するまで実施することができる。
培養に用いる培地は、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)が増殖できる限り、特に制限されず、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)の培養に用いる培地を挙げることができる。
ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)についても同様である。すなわち、前記ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)を、ラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)に読み替えて援用することができる。
本発明の組成物に含有し得る本発明の細菌としては、本発明の細菌の菌体またはそれを含有する画分を、特に制限されず用いることができる。すなわち、本発明の細菌としては、例えば、培養により得られた培養物をそのまま用いてもよく、培養物を希釈又は濃縮して用いてもよく、培養物から回収した菌体を用いてもよい。また、本発明の効果を損なわない限り、加熱や凍結乾燥等の種々の追加操作を培養後に行うことができる。すなわち、本発明の組成物に含有し得る本発明の細菌として、具体的には、本発明の細菌の培養物、又は前記培養物から回収した菌体、それらの処理物が挙げられ、前記処理物としては希釈物、濃縮物、又は乾燥物等が挙げられる。
なお、菌体は、生菌体でも死菌体でもよく、通常は死菌体を含有する形態で使用されるのが好ましい。生菌体であれば、プロバイオティクスとしての効果を期待することができる。また、菌体は、生菌体からなるものであってもよく、死菌体からなるものであってもよく、生菌体と死菌体の混合物であってもよい。
死菌体としては、加熱等により殺菌された死菌体(すなわち、加熱殺菌体等)が挙げられる。加熱殺菌体は、例えば、上記のようにして本発明の細菌を培養後、得られた培養液を遠心分離し、凍結乾燥して生菌末を得た後、滅菌水に懸濁し、90℃で30分間の加熱殺菌をして得ることができる。
その他の死菌体の調製法として、噴霧乾燥法(スプレードライ法)、レトルト殺菌法、凍結乾燥法、UHT殺菌法、加圧殺菌法、高圧蒸気滅菌法、乾熱滅菌法、流通蒸気消毒法、電磁波殺菌法、電子線滅菌法、高周波滅菌法、放射線滅菌法、紫外線殺菌法、酸化エチレンガス滅菌法、過酸化水素ガスプラズマ滅菌法、化学的殺菌法(アルコール殺菌法、ホルマリン固定法、電解水処理法)等が挙げられる。
死菌体としては、加熱等により殺菌された死菌体(すなわち、加熱殺菌体等)が挙げられる。加熱殺菌体は、例えば、上記のようにして本発明の細菌を培養後、得られた培養液を遠心分離し、凍結乾燥して生菌末を得た後、滅菌水に懸濁し、90℃で30分間の加熱殺菌をして得ることができる。
その他の死菌体の調製法として、噴霧乾燥法(スプレードライ法)、レトルト殺菌法、凍結乾燥法、UHT殺菌法、加圧殺菌法、高圧蒸気滅菌法、乾熱滅菌法、流通蒸気消毒法、電磁波殺菌法、電子線滅菌法、高周波滅菌法、放射線滅菌法、紫外線殺菌法、酸化エチレンガス滅菌法、過酸化水素ガスプラズマ滅菌法、化学的殺菌法(アルコール殺菌法、ホルマリン固定法、電解水処理法)等が挙げられる。
本発明の細菌は、概日リズム改善作用を有する。すなわち、例えば、対象が本発明の細菌を摂取したときに、プラセボを摂取したとき(又は、本発明の細菌を摂取する前、又は、本発明の細菌を摂取しないとき)よりも、概日リズムが改善する。したがって、本発明の細菌は、概日リズムを改善するための組成物の有効成分として使用することができる。
また、本発明の細菌を含まない組成物を摂取した対象と比較して本発明の細菌を含む組成物を摂取した対象の方が、概日リズムが改善する。すなわち、前記概日リズムは、本発明の細菌を含まない組成物(例えば、プラセボ)を摂取した対象の概日リズムと比較して改善することが評価される概日リズムであってもよい。尚、本発明の細菌を含まない組成物を摂取した対象の概日リズムは改善してもよいし、改善しなくてもよい。
また、本発明の細菌を含まない組成物を摂取した対象と比較して本発明の細菌を含む組成物を摂取した対象の方が、概日リズムが改善する。すなわち、前記概日リズムは、本発明の細菌を含まない組成物(例えば、プラセボ)を摂取した対象の概日リズムと比較して改善することが評価される概日リズムであってもよい。尚、本発明の細菌を含まない組成物を摂取した対象の概日リズムは改善してもよいし、改善しなくてもよい。
本発明により改善される概日リズムは、対象が本発明の細菌を摂取したときに改善される概日リズムであれば特に制限されない。例えば、睡眠・覚醒リズム、脳波リズム、ホルモン分泌リズム、細胞の再生リズム等が挙げられる。好ましくは、睡眠・覚醒リズムである。
本発明における概日リズム改善としては、概日リズムの位相をシフトさせること、概日リズムの周期を延長させること等が挙げられる。好ましくは、概日リズムの位相をシフトさせることである。概日リズムの位相をシフトさせることは、概日リズムの位相を前進させることでもよく、後退させることでもよいが、好ましくは、後退させることである。
bmal1遺伝子は時計遺伝子として知られており、概日リズムはbmal1遺伝子の発現量のリズムによって制御されている。非特許文献2、3に開示される方法の通り、本発明の概日リズム改善は、bmal1遺伝子の発現量を指標として評価することができる。したがって、
本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることである場合には、bmal1遺伝子の発現量のリズムの位相をシフトさせることで評価することができる。
本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることである場合には、bmal1遺伝子の発現量のリズムの位相をシフトさせることで評価することができる。
本発明における、概日リズムの位相をシフトさせることであって後退させることである場合には、好ましくは、対象が本発明の組成物を摂取した後12時間以降に1回目として到来する、bmal1遺伝子の発現量が底値となる時刻(tS1)が、対象がプラセボを摂取し
た後12時間以降に1回目として到来する、bmal1遺伝子の発現量が底値となる時刻(tC
1)よりも、好ましくは30分以上、より好ましくは35分以上、さらに好ましくは40分以上後退させることであり、一方で、好ましくは12時間以下、より好ましくは10時間以下、さらに好ましくは8時間以下後退させることである。
た後12時間以降に1回目として到来する、bmal1遺伝子の発現量が底値となる時刻(tC
1)よりも、好ましくは30分以上、より好ましくは35分以上、さらに好ましくは40分以上後退させることであり、一方で、好ましくは12時間以下、より好ましくは10時間以下、さらに好ましくは8時間以下後退させることである。
対象が本発明の組成物を摂取する時期は、bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて、bmal1遺伝子の発現量がピーク値となる時刻よりも遅く、かつ、bmal1遺伝子の発現量が該ピ
ーク値を迎える時刻以降に最初に到来する底値となる時刻以前であることが好ましい。
ーク値を迎える時刻以降に最初に到来する底値となる時刻以前であることが好ましい。
本発明の組成物は、本発明の細菌のほかに、概日リズム改善作用を発揮する限り、イヌリン及び/又はガラクトオリゴ糖(GOS)を含んでよい。
イヌリンは、スクロースのフルクトース残基にフルクトース分子がβ(2-1)結合で直鎖状に結合した多糖類である。本発明で用いられるイヌリンの重合度は、本発明の組成物が概日リズム改善作用を発揮する限り特に限定されないが、好ましくは5~40、より好ましくは7~20である。イヌリンとしては、市販のものが容易に入手できる。例えばFujiFF(フジ日本精糖株式会社製)、イヌリア(帝人株式会社製)等を挙げられる。
本発明の組成物が含んでよいイヌリンの含量は、本発明の組成物が概日リズム改善作用を発揮する限り特に限定されず、また、本発明の組成物の態様によって適宜設定されるが、本発明の組成物全量に対して、総量で、好ましくは0.001 wt%以上、より好ましくは0.01 wt%以上、さらに好ましくは0.1 wt%以上であり、一方で、好ましくは30 wt%以下、より好ましくは25 wt%以下、さらに好ましくは20 wt%以下である。wt%は重量百分率(重量部
)を示す。
本発明の組成物が含んでよいイヌリンの含量は、本発明の組成物が概日リズム改善作用を発揮する限り特に限定されず、また、本発明の組成物の態様によって適宜設定されるが、本発明の組成物全量に対して、総量で、好ましくは0.001 wt%以上、より好ましくは0.01 wt%以上、さらに好ましくは0.1 wt%以上であり、一方で、好ましくは30 wt%以下、より好ましくは25 wt%以下、さらに好ましくは20 wt%以下である。wt%は重量百分率(重量部
)を示す。
ガラクトオリゴ糖は、Gal-(Gal)n-Glc(nは1~3,β-1,4結合またはβ-1,6結合)で表される構造を持つオリゴ糖又はその混合物である。ガラクトオリゴ糖は、工業的には乳糖を原料としてβ-ガラクトシダーゼによる転移反応により製造され、主成分は乳糖の非還元末端にガラクトースが1つ結合した3糖の4'-ガラクトシルラクトース(4'-GL)である。ガラクトオリゴ糖は、市販品(例えば、ヤクルト薬品工業社製等)を使用することもできる。ガラクトオリゴ糖は、1種でもよく、2種以上の混合物であってもよい。
本発明の組成物が含んでよいガラクトオリゴ糖の含量は、本発明の組成物が概日リズム改善作用を発揮する限り特に限定されず、また、本発明の組成物の態様によって適宜設定されるが、本発明の組成物全量に対して、総量で、好ましくは0.001 wt%以上、より好ま
しくは0.01 wt%以上、さらに好ましくは0.1 wt%以上であり、一方で、好ましくは30 wt%
以下、より好ましくは25 wt%以下、さらに好ましくは20 wt%以下である。wt%は重量百分
率(重量部)を示す。
本発明の組成物が含んでよいガラクトオリゴ糖の含量は、本発明の組成物が概日リズム改善作用を発揮する限り特に限定されず、また、本発明の組成物の態様によって適宜設定されるが、本発明の組成物全量に対して、総量で、好ましくは0.001 wt%以上、より好ま
しくは0.01 wt%以上、さらに好ましくは0.1 wt%以上であり、一方で、好ましくは30 wt%
以下、より好ましくは25 wt%以下、さらに好ましくは20 wt%以下である。wt%は重量百分
率(重量部)を示す。
本発明の組成物を摂取する対象としては、ヒト、ヒト以外の哺乳動物が挙げられる。ヒト以外の哺乳動物としては、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、モルモット等が例示される。好ましくはヒトである。
本発明の組成物は、概日リズム改善作用を有しており、概日リズムが改善することによ
って予防又は治療され得る疾患、症候、症状又は障害等の予防又は治療に使用することができる。尚、「治療」には、改善も含まれる。また、対象は、一又は複数の疾患、症候、症状又は障害等を有していてよい。
このような疾患、症候、症状又は障害等としては、例えば、睡眠・覚醒リズム障害(例えば、睡眠相後退症候群(Delayed sleep-phase syndrome, DSPS)、睡眠相前進症候群(Advanced sleep phase syndrome, ASPS)等)や、過眠障害(例えば、反復性過眠症、周
期性傾眠症、クライン・レビン症候群、ナルコレプシー等)等が挙げられる。
本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合には、好ましくは、睡眠相後退症候群等である。また、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって後退させることである場合には、好ましくは、睡眠相前進症候群等である。
って予防又は治療され得る疾患、症候、症状又は障害等の予防又は治療に使用することができる。尚、「治療」には、改善も含まれる。また、対象は、一又は複数の疾患、症候、症状又は障害等を有していてよい。
このような疾患、症候、症状又は障害等としては、例えば、睡眠・覚醒リズム障害(例えば、睡眠相後退症候群(Delayed sleep-phase syndrome, DSPS)、睡眠相前進症候群(Advanced sleep phase syndrome, ASPS)等)や、過眠障害(例えば、反復性過眠症、周
期性傾眠症、クライン・レビン症候群、ナルコレプシー等)等が挙げられる。
本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合には、好ましくは、睡眠相後退症候群等である。また、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって後退させることである場合には、好ましくは、睡眠相前進症候群等である。
本発明の組成物における本発明の細菌の含量は、組成物の態様によって適宜設定されるが、総量で、1×104~1×1013cfu/gまたは1×104~1×1013cfu/mlの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfu/gまたは1×105~1×1012cfu/mlの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011c
fu/gまたは1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることがさらに好まし
い。
尚、本明細書では、「cfu」は、colony forming unit(コロニー形成単位)を表す
。また、本明細書では、本発明の細菌が死菌の場合、cfu/gまたはcfu/mlは、個細胞/gまたは個細胞/mlと置き換えることができる。
fu/gまたは1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることがさらに好まし
い。
尚、本明細書では、「cfu」は、colony forming unit(コロニー形成単位)を表す
。また、本明細書では、本発明の細菌が死菌の場合、cfu/gまたはcfu/mlは、個細胞/gまたは個細胞/mlと置き換えることができる。
本発明の組成物の摂取量は、組成物の形態、用法、対象、対象の齢、性別、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それを摂取した対象において、概日リズム改善作用が発揮される限り特に制限されない。本発明の細菌の総量として、1日当たり、1×104
~1×1013cfuの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfuの範
囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfuの範囲内であることがさ
らに好ましい。
本明細書では、本発明の細菌が死菌の場合、cfuは、個細胞と置き換えることができる。
~1×1013cfuの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfuの範
囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfuの範囲内であることがさ
らに好ましい。
本明細書では、本発明の細菌が死菌の場合、cfuは、個細胞と置き換えることができる。
また、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)の摂取量につ
いては、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)以外の本発明
の細菌よりも小さい摂取量で同等の概日リズム改善作用が発揮されると推測される。このことは、後述する、本発明の飲食品組成物の好ましい摂取量、本発明の医薬組成物の好ましい投与量においても同様である。
いては、ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)以外の本発明
の細菌よりも小さい摂取量で同等の概日リズム改善作用が発揮されると推測される。このことは、後述する、本発明の飲食品組成物の好ましい摂取量、本発明の医薬組成物の好ましい投与量においても同様である。
また、本発明の組成物は、1日1回又は複数回に分けて摂取することができる。また、数日又は数週間に1回の摂取としてもよいが、毎日摂取することが好ましい。
ただし、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合、対象が本発明の組成物を長期間摂取すると、ある時期には、該対象の概日リズムの位相に、ちょうど一周期分又はちょうど複数周期分の前進が生じ、結果的に位相にずれがなくなる場合がある。そのため、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合、対象は、概日リズムの位相が半周期分以下の後退をしている場合に本発明の組成物を摂取することが好ましい。そして、概日リズムの位相のずれがなくなった場合には本発明の組成物の摂取を終了することが好ましい。また、本発明の組成物の摂取を終了した後、再度、概日リズムの位相が半周期分以下の後退をしたときに、本発明の組成物の摂取を再開することが好ましい。
また、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであっ
て後退させることである場合、対象が本発明の組成物を長期間摂取すると、ある時期には、該対象の概日リズムの位相に、ちょうど一周期分又はちょうど複数周期分の後退が生じ、結果的に位相にずれがなくなる場合がある。そのため、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって後退させることである場合、対象は、概日リズムの位相が半周期分以下の前進をしている場合に本発明の組成物を摂取することが好ましい。そして、概日リズムの位相のずれがなくなった場合には本発明の組成物の摂取を終了することが好ましい。また、本発明の組成物の摂取を終了した後、再度、概日リズムの位相が半周期分以下の前進をしたときに、本発明の組成物の摂取を再開することが好ましい。
このことは、後述する、本発明の飲食品組成物、本発明の医薬組成物においても同様である。
ただし、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合、対象が本発明の組成物を長期間摂取すると、ある時期には、該対象の概日リズムの位相に、ちょうど一周期分又はちょうど複数周期分の前進が生じ、結果的に位相にずれがなくなる場合がある。そのため、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって前進させることである場合、対象は、概日リズムの位相が半周期分以下の後退をしている場合に本発明の組成物を摂取することが好ましい。そして、概日リズムの位相のずれがなくなった場合には本発明の組成物の摂取を終了することが好ましい。また、本発明の組成物の摂取を終了した後、再度、概日リズムの位相が半周期分以下の後退をしたときに、本発明の組成物の摂取を再開することが好ましい。
また、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであっ
て後退させることである場合、対象が本発明の組成物を長期間摂取すると、ある時期には、該対象の概日リズムの位相に、ちょうど一周期分又はちょうど複数周期分の後退が生じ、結果的に位相にずれがなくなる場合がある。そのため、本発明における概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることであって後退させることである場合、対象は、概日リズムの位相が半周期分以下の前進をしている場合に本発明の組成物を摂取することが好ましい。そして、概日リズムの位相のずれがなくなった場合には本発明の組成物の摂取を終了することが好ましい。また、本発明の組成物の摂取を終了した後、再度、概日リズムの位相が半周期分以下の前進をしたときに、本発明の組成物の摂取を再開することが好ましい。
このことは、後述する、本発明の飲食品組成物、本発明の医薬組成物においても同様である。
本発明の組成物は、経口的に摂取することができるが、これに限られず、例えば経鼻的に摂取するもの、胃瘻や腸瘻により摂取するものでもよい。例えば、対象に対して経鼻胃栄養チューブ等によって摂取してもよい。
本発明の細菌を含む、概日リズム改善のための組成物は、いずれも、飲食品組成物又は医薬組成物として利用できる。
例えば、本発明の細菌を含む、概日リズム改善のための飲食品組成物を提供することができる。以下、これを「本発明の飲食品組成物」と記載することがある。また、本発明の細菌を含む、概日リズム改善のための医薬組成物を提供することができる。以下、これを「本発明の医薬組成物」と記載することがある。
例えば、本発明の細菌を含む、概日リズム改善のための飲食品組成物を提供することができる。以下、これを「本発明の飲食品組成物」と記載することがある。また、本発明の細菌を含む、概日リズム改善のための医薬組成物を提供することができる。以下、これを「本発明の医薬組成物」と記載することがある。
本発明の飲食品組成物は、本発明の細菌を含有する限り特に制限されない。飲食品組成物としては、液状、ペースト状、ゲル状固体、粉末等の形態を問わず、飲食品であってもよく、錠菓、流動食等のほか、例えば、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品;即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等の即席食品類;農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル(穀物加工品)等の農産加工品;水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等の水産加工品;畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品;加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等の乳・乳製品;バター、マーガリン類、植物油等の油脂類;しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等の基礎調味料;調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等の複合調味料・食品類;素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等の冷凍食品;キャラメル、キャンディー、グミ、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、ゼリー、その他の菓子などの菓子類;炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等の嗜好飲料類、ベビーフード、ふりかけ、お茶漬けのり等のその他の市販食品等;育児用調製粉乳;経腸栄養食;特別用途食品、保健機能食品(特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品);栄養補助食品等が挙げられる。
また、本発明の飲食品組成物は、サプリメントであってもよく、例えばタブレット状のサプリメントであってもよい。サプリメントである場合には、一日当りの食事量及び摂取カロリーについて他の食品に影響されることなく、本発明の細菌を摂取できる。
また、本発明の飲食品組成物は、サプリメントであってもよく、例えばタブレット状のサプリメントであってもよい。サプリメントである場合には、一日当りの食事量及び摂取カロリーについて他の食品に影響されることなく、本発明の細菌を摂取できる。
本発明の飲食品組成物は、通常の飲食品の原料に、本発明の細菌を添加することにより
製造することができ、本発明の細菌を添加すること以外は、通常の飲食品と同様にして製造することができる。本発明の細菌の添加は、飲食品組成物の製造工程のいずれの段階で行ってもよい。また、添加した本発明の細菌による発酵工程を経て、飲食品組成物が製造されてもよい。そのような飲食品組成物としては、乳酸菌飲料、及び発酵乳等が挙げられる。また、搾乳された母乳や調製乳に添加する態様も挙げられ、添加後の乳を乳幼児に摂取させることも想定される。
製造することができ、本発明の細菌を添加すること以外は、通常の飲食品と同様にして製造することができる。本発明の細菌の添加は、飲食品組成物の製造工程のいずれの段階で行ってもよい。また、添加した本発明の細菌による発酵工程を経て、飲食品組成物が製造されてもよい。そのような飲食品組成物としては、乳酸菌飲料、及び発酵乳等が挙げられる。また、搾乳された母乳や調製乳に添加する態様も挙げられ、添加後の乳を乳幼児に摂取させることも想定される。
本発明の飲食品組成物には、飲食品組成物製造のための原料、及び食品添加物等、飲食品組成物の製造工程又は製造後に飲食品組成物に添加されるものも含まれる。例えば、本発明の細菌は、発酵乳製造用スターターとして使用することができる。また、本発明の細菌を、製造された発酵乳に後から添加することもできる。
また、本発明の飲食品組成物には、本発明の効果を損なわない限り、公知の又は将来的に見出されるプレバイオティクス効果を有する成分又はプレバイオティクス効果を補助する成分(以下「プレバイオティクス」と称する。)を使用することができる。例えば、本発明の飲食品組成物は、ホエイタンパク質、カゼインタンパク質、大豆タンパク質、若しくはエンドウ豆タンパク質(ピープロテイン)等の各種タンパク質若しくはその混合物、分解物;ロイシン、バリン、イソロイシン若しくはグルタミン等のアミノ酸;ビタミンB6若しくはビタミンC等のビタミン類;クレアチン;クエン酸;フィッシュオイル;又は、イソマルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ラクチュロース等のオリゴ糖等のプレバイオティクスと、本発明の細菌とを配合して製造することができる。
本発明の飲食品組成物における本発明の細菌の含量は、飲食品組成物の態様によって適宜設定されるが、総量で、1×104~1×1013cfu/gまたは1×104~1×1013cfu/mlの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfu/gまた
は1×105~1×1012cfu/mlの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfu/gまたは1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることが
さらに好ましい。
は1×105~1×1012cfu/mlの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfu/gまたは1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることが
さらに好ましい。
本発明の飲食品組成物の摂取量は、飲食品組成物の形態、用法、対象、対象の齢、性別、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それを摂取した対象において、概日リズム改善作用が発揮される限り特に制限されない。本発明の細菌の総量として、1日当たり、1×104~1×1013cfuの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfuの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfuの範囲内であ
ることがさらに好ましい。
ることがさらに好ましい。
本発明の飲食品組成物は、単独で摂取してもよいし、他の飲食品組成物若しくは飲食品又は医薬組成物若しくは医薬と共に摂取してもよい。例えば、概日リズムを改善するため他の飲食品組成物若しくは飲食品、又は概日リズムを改善するための医薬組成物若しくは医薬等と共に摂取してもよい。
本発明の飲食品組成物は、概日リズムを改善するため等との用途が表示された飲食品組成物又は飲食品として販売することができる。また、これ以外でも、上記用途によって二次的に生じる効果を表す文言であれば、使用できることはいうまでもない。
前記「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物及び媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。
具体的には、本発明の飲食品組成物又は飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的(インターネット等)方法により提供する行為等が例示でき、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、POP等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
具体的には、本発明の飲食品組成物又は飲食品に係る商品又は商品の包装に上記用途を記載する行為、商品又は商品の包装に上記用途を記載したものを譲渡し、引渡し、譲渡若しくは引渡しのために展示し、輸入する行為、商品に関する広告、価格表若しくは取引書類に上記用途を記載して展示し、若しくは頒布し、又はこれらを内容とする情報に上記用途を記載して電磁気的(インターネット等)方法により提供する行為等が例示でき、特に包装、容器、カタログ、パンフレット、POP等の販売現場における宣伝材、その他の書類等への表示が好ましい。
また、表示としては、行政等によって許可された表示(例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示)であることが好ましい。例えば、保健機能食品など、より具体的には保健機能食品、健康食品、機能性食品、経腸栄養食品、特別用途食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他消費者庁によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示、科学的根拠に基づいた機能性の表示等を例示することができる。さらに詳細には、健康増進法に規定する特別用途表示の許可等に関する内閣府令(平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号)に定められた特定保健用食品としての表示(特に保健の用途の表示)、及びこれに類する表示等を例示することができる。
前記表示としては、例えば、「睡眠リズムの改善」、「就寝・起床リズムを整える」、「体内時計を整える」、「体内リズムを整える」、「時差ぼけを軽減する」、「勤務体制(夜勤など)による体の不調を軽減する」、「概日リズムを調節する」等の表示が挙げられる。
さらに、対象がヒトである場合での本発明の飲食品組成物の一例として、調製乳が挙げられる。
調製乳には、調製粉乳、調製液状乳が含まれる。
調製粉乳は、乳および乳製品の成分規格等に関する省令(乳等省令)において、「生乳、牛乳、特別牛乳、またはこれらを原料として製造した食品を加工し、または主要原料とし、乳幼児に必要な栄養分を加え粉末状にしたもの」として定義される。
調製液状乳は、前記省令において、「生乳、牛乳、特別牛乳、またはこれらを原料として製造した食品を加工し、または主要原料とし、乳幼児に必要な栄養分を加え液状にしたもの」として定義される。
また、調製乳は、各種の蛋白質、油脂、炭水化物、ミネラル類、ビタミン類等の栄養成分が配合されたものであって、粉末状又は液状に加工されたものも含まれる。
また、調製乳にはさらに、健康増進法で規定される特別用途食品における「乳児用調製粉乳」、「乳児用調製液状乳」「妊産婦、授乳婦用粉乳」が含まれ、幼児向け調製粉乳、成人用栄養粉末、高齢者用栄養粉末等の態様も含まれる。
調製乳には、調製粉乳、調製液状乳が含まれる。
調製粉乳は、乳および乳製品の成分規格等に関する省令(乳等省令)において、「生乳、牛乳、特別牛乳、またはこれらを原料として製造した食品を加工し、または主要原料とし、乳幼児に必要な栄養分を加え粉末状にしたもの」として定義される。
調製液状乳は、前記省令において、「生乳、牛乳、特別牛乳、またはこれらを原料として製造した食品を加工し、または主要原料とし、乳幼児に必要な栄養分を加え液状にしたもの」として定義される。
また、調製乳は、各種の蛋白質、油脂、炭水化物、ミネラル類、ビタミン類等の栄養成分が配合されたものであって、粉末状又は液状に加工されたものも含まれる。
また、調製乳にはさらに、健康増進法で規定される特別用途食品における「乳児用調製粉乳」、「乳児用調製液状乳」「妊産婦、授乳婦用粉乳」が含まれ、幼児向け調製粉乳、成人用栄養粉末、高齢者用栄養粉末等の態様も含まれる。
本発明の医薬組成物は、本発明の細菌を含有する限り特に制限されない。本発明の医薬組成物としては、本発明の細菌をそのまま使用してもよく、生理的に許容される液体又は固体の製剤担体を配合し製剤化して使用してもよい。
本発明の医薬組成物の剤形は特に制限されず、具体的には、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、貼付剤、点眼剤、及び点鼻剤等を例示できる。また、製剤化にあたっては、製剤担体として通常使用される賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、界面活性剤、又は注射剤用溶剤等の添加剤を使用することができる。
また、前記製剤担体としては、剤形に応じて、各種有機又は無機の担体を用いることができる。固形製剤の場合の担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体;トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α-デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体;結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;プルラン;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体;リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体;炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体;硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、上記賦形剤の他、ゼラチン;ポリビニルピロリドン;マクロゴール等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、上記賦形剤の他、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク;ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩;コロイドシリカ;ピーガム、ゲイロウ等のワックス類;硼酸;グリコール;フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸類;安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム塩;硫酸ナトリウム等の硫酸塩類;ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類;デンプン誘導体等が挙げられる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類;塩化ベンザルコニウム;無水酢酸;ソルビン酸等が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば、甘味料、酸味料、香料等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
なお、経口投与用の液剤の場合に使用する担体としては、水等の溶剤、矯味矯臭剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物における本発明の細菌の含量は、剤形、用法、対象、対象の齢、性別、疾患等の種類、その程度、及びその他の条件等により適宜設定されるが、総量で、1×104~1×1013cfu/gまたは1×104~1×1013cfu/mlの範囲内であることが好ましく、1×105~1×1012cfu/gまたは1×105~1×1012cfu/mlの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfu/gまたは
1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることがさらに好ましい。
1×106~1×1011cfu/mlの範囲内であることがさらに好ましい。
対象に対する本発明の医薬組成物の投与量は、剤形、用法、対象、対象の齢、性別、疾患等の種類、その程度、及びその他の条件等により適宜設定されるが、それを投与された対象において、概日リズム改善作用が発揮される限り特に制限されない。本発明の細菌の総量として、1日当たり、1×104~1×1013cfuの範囲内であることが好ましく
、1×105~1×1012cfuの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfuの範囲内であることがさらに好ましい。
、1×105~1×1012cfuの範囲内であることがより好ましく、1×106~1×1011cfuの範囲内であることがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物の投与時期は特に限定されず、適宜投与時期を選択することが可能である。また、予防的に投与してもよい。また、投与形態は製剤形態、対象、対象の齢、性別、疾患等の種類、その程度、その他の条件等に応じて決定されることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、単独で投与してもよいし、他の医薬組成物若しくは医薬又は飲食品組成物若しくは飲食品と共に投与してもよい。例えば、概日リズムを改善するための他の医薬組成物若しくは医薬、又は概日リズムを改善するための飲食品組成物若しくは飲食品等と共に投与してもよい。
以下に実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
[実施例1]
ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、及びビフィドバクテリウム・インファンティスM-63を、それぞれ、0.05% L-システイン含有MRSブロス(和光純薬)に植菌し、37℃で16時間の嫌気培養をした。
また、ラクトバチラス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、及びラクチカゼイバチラス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を、それぞれ、MRSブロス(和光純薬)
に植菌し、37℃で16時間の嫌気培養をした。
それぞれで得られた培養物から一定分量24 mLを分取し、それぞれ、800 mLのL-シス
テイン含有MRSブロスに接種し、上記と同様の条件で嫌気培養を行った。
それぞれで得られた培養物から集菌し、PBSに再懸濁した菌を市販オートクレーブ機に
て90℃、15分間加熱した。続いて、8,000×g、10分間の遠心を施し、上清を除去した後、400 mLのPBSを加え、菌を洗浄した。さらに上清を除去後、100 mLの滅菌水に懸濁し、凍
結乾燥した。
凍結乾燥した各菌をPBSにより希釈して、濃度として3条件(0.1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL)の被験物質を用時調製した。後述する試験では、調製した被験物質を培養液中に
加えて、終濃度が3条件(1 μg/mL, 10 μg/mL, 100 μg/mL)となるようにした。
ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、及びビフィドバクテリウム・インファンティスM-63を、それぞれ、0.05% L-システイン含有MRSブロス(和光純薬)に植菌し、37℃で16時間の嫌気培養をした。
また、ラクトバチラス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、及びラクチカゼイバチラス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を、それぞれ、MRSブロス(和光純薬)
に植菌し、37℃で16時間の嫌気培養をした。
それぞれで得られた培養物から一定分量24 mLを分取し、それぞれ、800 mLのL-シス
テイン含有MRSブロスに接種し、上記と同様の条件で嫌気培養を行った。
それぞれで得られた培養物から集菌し、PBSに再懸濁した菌を市販オートクレーブ機に
て90℃、15分間加熱した。続いて、8,000×g、10分間の遠心を施し、上清を除去した後、400 mLのPBSを加え、菌を洗浄した。さらに上清を除去後、100 mLの滅菌水に懸濁し、凍
結乾燥した。
凍結乾燥した各菌をPBSにより希釈して、濃度として3条件(0.1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL)の被験物質を用時調製した。後述する試験では、調製した被験物質を培養液中に
加えて、終濃度が3条件(1 μg/mL, 10 μg/mL, 100 μg/mL)となるようにした。
サーカディアンリズム評価細胞(Bmal1-Eluc MEF)を起眠させた後、4日間程度培養し
、5×105cells/wellで24 wellプレートに播種した。細胞播種をしてから24時間後に、100
nMデキサメタゾン(Sigma, CAT#D1756)で細胞を2時間処理し、培地を除去した後、上記の各終濃度となるように被験物質、及び発光基質(D-ルシフェリン(TOYOBO, CAT#:MRL-101, Lot:517800))を含む培地に添加した。添加時刻を時刻0とした。その後、培養機能付きルミノメーター(Kronos HT、アトー社)内に細胞を設置し、経時的に発光量を測定
した(測定条件:計測時間10秒、計測間隔20分、測定温度37℃、CO2濃度5%)。被験物質
は各条件においてduplicateで測定した。発光量を測定した後、取得データをもとに、bmal1遺伝子の発現量のリズムを解析した。尚、Kronos HTで出力されたデータは、ディトレ
ンド処置後に平滑化処置をした。
、5×105cells/wellで24 wellプレートに播種した。細胞播種をしてから24時間後に、100
nMデキサメタゾン(Sigma, CAT#D1756)で細胞を2時間処理し、培地を除去した後、上記の各終濃度となるように被験物質、及び発光基質(D-ルシフェリン(TOYOBO, CAT#:MRL-101, Lot:517800))を含む培地に添加した。添加時刻を時刻0とした。その後、培養機能付きルミノメーター(Kronos HT、アトー社)内に細胞を設置し、経時的に発光量を測定
した(測定条件:計測時間10秒、計測間隔20分、測定温度37℃、CO2濃度5%)。被験物質
は各条件においてduplicateで測定した。発光量を測定した後、取得データをもとに、bmal1遺伝子の発現量のリズムを解析した。尚、Kronos HTで出力されたデータは、ディトレ
ンド処置後に平滑化処置をした。
[比較例1]
前記被験物質の代わりにvehicleを用いたこと以外は、実施例1と同様にした。
前記被験物質の代わりにvehicleを用いたこと以外は、実施例1と同様にした。
[結果]
被験物質としてビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を用いた場合の結果を表1に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図1に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
尚、表には、各条件の結果としてduplicateで測定して得られた2つの結果(A、B)
を示した。また、tS1、tC1の定義は、既出の通りである。また、図において発光量(A.U.)が負値となる場合があるが、これは、基準とする任意の発光量をゼロとしたときに負値となった場合を示しているのであって、現実の発光量が負値になったわけではなく、当該技術分野で汎用されている表現方法である。以下同様である。
被験物質としてビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)を用いた場合の結果を表1に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図1に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
尚、表には、各条件の結果としてduplicateで測定して得られた2つの結果(A、B)
を示した。また、tS1、tC1の定義は、既出の通りである。また、図において発光量(A.U.)が負値となる場合があるが、これは、基準とする任意の発光量をゼロとしたときに負値となった場合を示しているのであって、現実の発光量が負値になったわけではなく、当該技術分野で汎用されている表現方法である。以下同様である。
被験物質としてビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)を用いた場合の結果を表2に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図2に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
被験物質としてビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)を用いた場合の結果を表3に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図3に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
被験物質としてラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)を用いた場合の結果を表4に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図4に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
被験物質としてラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を用いた場合の結果を表5に示す。また、終濃度が100 μg/mLであった場合の結果を図5に示す。bmal1
遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
遺伝子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
被験物質としてビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)を用
いた場合の結果を表6に示す。また、終濃度が100 μg/mL、1 μg/mLであった場合の結果を、それぞれ、図6-1、図6-2に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて、位
相が後退することが確認された。また、終濃度が1 μg/mLという低濃度でも、bmal1遺伝
子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
いた場合の結果を表6に示す。また、終濃度が100 μg/mL、1 μg/mLであった場合の結果を、それぞれ、図6-1、図6-2に示す。bmal1遺伝子の発現量のリズムにおいて、位
相が後退することが確認された。また、終濃度が1 μg/mLという低濃度でも、bmal1遺伝
子の発現量のリズムにおいて位相が後退することが確認された。
Claims (6)
- ビフィドバクテリウム・ロンガムBB536(NITE BP-02621)、ビフィドバクテリウム・ブレーベM-16V(NITE BP-02622)、ビフィドバクテリウム・ブレーベMCC1274(FERM BP-11175)、ラクトバチルス・ヘルベティカスMCC1848(NITE BP-01671)、又はラクトバチルス・パラカゼイMCC1849(NITE BP-01633)を含む、概日リズム改善のための組成物。
- ビフィドバクテリウム・インファンティスM-63(NITE BP-02623)を含む、概日リズム
改善のための組成物。 - 前記概日リズム改善が、概日リズムの位相をシフトさせることである、請求項1又は2に記載の組成物。
- イヌリン及び/又はガラクトオリゴ糖を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 飲食品組成物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
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