JP2013517784A - 腸炎症の処置における使用のためのプロバイオティクス組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
潰瘍性大腸炎(UC)、回腸嚢炎、およびクローン疾患は、腸管内の慢性炎症を特徴とする過敏性腸疾患(IBD)の例である。臨床的症状には、下痢、腹痛、不定期な直腸出血、体重減少、疲労感および不定期な発熱がある。あらゆる年齢で発症するが、IBDは、10代の青年および若年成人で最も一般的であり、結果として遅延性の進行および発育不全に罹り得る。該疾患の頻度は、欧州および米国におけるI型糖尿病と同程度である。IBDの臨床的経過は大幅に変化する。軽度〜中程度の症状を有する患者は、入院せずに処置され得る。しかし、10-15%の患者は、該疾患の重篤な経過を経験して、多くの症例において手術される。
本願発明者は、Lactobacillus および Pediococcus 株を含む組成物が腸炎症の処置に有効であることを見出した。特に、Lactobacillus plantarum 属 および Pediococcus acidilactici 属に属する新規プロバイオティクス株を単離し、該株は、単一製剤の形態に組み合わせた場合に、腸炎症を有効に処置できる。
A)方法
微生物の単離のために、新しい排泄物(stools)および唾液(Daniel C. et al., 2006)を0-5歳齢の幼児から収集し、PBS緩衝液(pH 7.4)に溶解し、分注し、そして様々な抗生物質の組み合わせ物を添加したMRSに播種した。株を、37℃、微好気性条件下(5%CO2)で培養した。インキュベーション時間は増殖速度に依存するが、通常24h〜3日要する。最初の同定を行うために、グラム染色を実施した。増殖してから、単離した株を、15%スキムミルク粉末を含むPBS0.1x中に凍結により貯蔵した。
新規株F2064、F2076およびF1033を、10μg/ml バンコマイシンを加えたMRSアガー上で増殖させた。顕微鏡検査から、株 F2064 およびF2076はグラム陽性の桿菌であるが、一方株F1033は球菌形態のグラム陽性であることが判った。
A)方法
ゲノムDNAを、WizardゲノムDNA精製キット(Promega)を用いて抽出した。各単離株について、16S遺伝子を、ほぼ完全長の16SrRNAフラグメント(1465bp)を作成するユニバーサルプライマー27f、357f、907rおよび1492r (Weisburg W. G. et al., 1991)を用いてPCRにより増幅させた。DNAを、Quiaquick kit(Quiagene, GmbH, Hilden, Germany)を用いて洗浄し、4つの配列決定反応を、BigDye v.3.1 kitを用いて、遺伝子分析器 3130 (Applied Biosystems)にてサンプル毎に行った。選択した配列決定用プライマーDNA配列分析v.5.2 (Applied Biosystems)ソフトウェアを用いて、データを収集し、クロマトグラムを構築し、これをChromas (Technelysium Pty Ltd.)およびBioEdit (Ibis Biosciencies) ソフトウェアにより分析した。属および種の同定を、得られた配列と、BLASTN search (Altschul S. F. et al., 1990)およびthe Ribosomal Database Project (Wang Q. et al., 2007)による双方のRefSeq データベース(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/)からの既知生物の16S配列とを比較して行った。
株F2064およびF2076を、Lactobacillus plantarum 群のメンバーとして同定した。株 F1033を、Pediococcus acidilacticiとして同定した。
A)方法
酸性環境に対する耐性を評価するために、各細菌株培養物のアリコート(20μl)を、96ウェルプレートに、pH2および3(Panreac)にHClで調整したMRS培地のアリコート(200μl)と共に播種した。プレートを、37℃で1時間保持し、620 nmの光学密度を測定した。最終的に、生存細胞を、プレート計測により決定し、接種材料中の生存細胞数と比較した。
全ての3つの株は、pH=2またはpH=3でMRSにおいて1hインキュベーション後の生存細胞数1以下のlog低下を示し、酸性環境において生存するための良好な能力を示した。これらの株は、胆汁酸塩に対して顕著な耐性を有し、0.5%の胆汁酸塩を加えたMRSにおいて3hインキュベーション後の生存細胞の数において50%以下の低下を示す。
A)方法
豚の腸を、0.01%ゼラチンおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Complete(登録商標), Sigma)を含有するPBS(pH 7.4)で洗浄する。粘膜を掻きだし、前記阻害剤を含有するHEPES-Hanks 緩衝液(10 mM HEPES, pH 7.4)に溶解した(Collado M. et al., 2007)。次いで、粘膜を、同じ緩衝液を用いて13000rpmで10分間遠心分離した。上清を回収し、タンパク質含量をBradford法により決定した。アッセイ24時間前に、0.5 mg/mlの粘液溶液(1 ml)を、24ウェルELISAプレートのウェル中でインキュベートした。
株F1033、F2064およびF2076の付着能力をトリチウム標識されたチミジンのシンチレーションから測定し、市販の株 L. rhamnosus GGのものと比較した。Caco-2 モデルを用いる上皮細胞への付着は、プロバイオティクス株についての一般的なアッセイである。L. rhamnosus GGに比べて、株F2064およびF2076は、上皮細胞について60%より低い親和性を示す。しかしながら、上皮細胞に対するL. rhamnosus GGの高い親和性を考えると、これらの値は、他のよく知られているプロバイオティクス、例えばL. plantarum 299vに匹敵し、多くの他のプロバイオティクス株(Jacobsen C. N. et al., 1999)よりも優れている。一方で、上皮細胞への株 F1033の付着は、L. rhamnosus GGよりも2.5倍高い。加えて、F2064株およびF2076株は、上皮細胞についての腸粘液に対して、より高い親和性を提示したが、株F1033は反対の挙動を示した。結果を以下の表に示した。
A)方法
以下の収集株を使用した:P. mirabilis CECT 4557、K. oxytoca CIP 103434、C. perfringens ATCC 13124、C. ramosum ATCC 25582、E. faecalis CETC 795、Y. pseudotuberculosis ATCC29833、B. vulgatus ATCC 8482およびB. thetaiotaomicron ATCC2079が収集株である。C. albicans、S. enterica thyphimurium、S. enterica cholerasuis、C. jejuni、E. coli および P. aeruginosa は、研究室で単離したものである。指標細菌株を、適切な培地(Oxoid)を入れたプレート内に均一に塗りつけて、適切な温度で、微好気性条件(5%CO2)の下でコンフルエンスまで増殖させた。次いで、コンフルエントなF1033、F2064またはF2076アガープレートの6mm(直径)のシリンダーの切片を、指標細菌株のプレート上に上下逆に置き、終夜37℃でインキュベートした。次の日に、阻害領域を、フラットルール(flat rule)上にアガープレートを置いて測定した。増殖阻害活性(GI)を下記のように計算した:
(式中、IZDは阻害領域直径であり、CDはミリメートルで測定したシリンダー直径である)。
A)方法
各株(109 cfu/ml およそ)の終夜培養物のアリコート(20μl)を、10 mM パラコート(C12H14Cl2N2、スーパーオキシドアニオン供与体)または10 mM ニトロプルシド・ナトリウム(Na2[Fe(CN)5NO]、酸化窒素の供与体)を添加したMRS(200μl)の96ウェルプレートに播種して、プレートを、37℃、5%CO2下でインキュベートした。620nmでの光学密度を、6時間後に読み取った。結果を、標準的なMRS培地中の増殖と比較した増殖パーセントとして表した。同じプロトコールを、L. rhamnosus GG 株および市販製剤VSL#3(標準的方法を用いて単離を行う)から単離した L. plantarum 株を用いて行った。
酸素ストレスを、反応性酸素種(ROS)の生成および低下した抗酸化薬防御システムの間のバランスとして規定した。酸素ストレスは、特に炎症反応において進行するが、これは炎症性細胞、好中球、およびマクロファージが大量のROS(Rezaie A. e al., 2007; Roessner A. et al., 2008)を提供するためである。株F1033、F2064およびF2076は、十分に知られたプロバイオティクス株 L. rhamnosus GG、ならびにVSL#3 製剤から単離されたL. plantarum 株に匹敵し得る強力な酸化条件の下で生存する能力を示した。株 F2076が、パラコート(スーパーオキシドアニオン供与体)およびニトロプルシド・ナトリウム(酸化窒素の供与体)の双方に対して最大の耐性を提示したということは注目に値する。酸化ストレスに対する耐性はプロバイオティクス株に対して、炎症粘膜の環境において生存するために期待される所望の性質である。
A)方法
株F1033、F2064 および F2076 を、若干の変更を含む先に記載したプロトコール(Rodas A. M. et al., 2005)に供した。株を、MRSアガープレート上で増殖させて、37℃で5%CO2下で18hインキュベートした。細胞を回収して、PET(10 mM Tris pH 7.6, 1 M NaCl)(8 ml)で3回洗浄し、次いで6000rpmにて10分間遠心分離した。ペレットを、分解緩衝液(6 mM Tris, 1 M NaCl, 0.1 M EDTA, 0.5% SLS, 0.2 % デオキシコール酸; 1 mg/ml リゾチーム; 40 U/ml ムタノリシン; 20 mg/ml RNase)(700 ml)に再懸濁した。等量の1.6%低融点アガロース(FMC BioProducts, Rockland, ME, USA)を、再縣濁した細胞に添加して、4℃で1時間固化させた。挿入体を、分解緩衝液II (0.5 M EDTA pH 9.2, 1% N-ラウリルサルコシンおよび1 mg/ml プロナーゼ)(2 ml)に移して、50℃で48時間インキュベートした。次いで、挿入体を、室温にてTE緩衝液(10 mM Tris, 1 mM EDTA pH 8.0)を用いて洗浄した。全DNA消化を、Sfi-IおよびSma-I 制限酵素(Roche Diagnostics)により別々に行った。
図1は、得られたパルスフィールド電気泳動プロファイルを示す。株 F1033 は、Sma-Iによる消化後P. acidilactici R1001と同様のゲノム制限プロファイルを示す。しかしながら、酵素 Not-Iを用いる消化後に得られた該ゲノムプロファイルは明らかに異なる。一方で、該株F2064 および F2076のゲノム制限プロファイルは、それらの間で明らかに異なり、VSL#3 製剤に含まれたL. plantarum 299v および L. plantarum 株の双方と比較した。
A)方法
株を、異なる繊維、特定の量の各々(インスリン、ペクチンおよびFOS)を有する、基本培地(表5を参照)中で、微好気性条件下(5%CO2)に37℃で終夜インキュベートした。次に、細胞を、12000rpm、10分間の遠心分離により除去し、上清をろ過して、液体窒素で凍結させて、酢酸、プロピオン酸および酪酸の量に注目したガスクロマトグラフィーによる分析まで-80℃で保存した。
短鎖脂肪酸(SCFA)は、大腸中の炭水化物の嫌気性細菌分解物の最終生成物である。SCFAは、主に酢酸塩、プロピオン酸塩、および酪酸塩であり、結腸洗浄アニオン濃度のおよそ80%を占め、ほぼ一定の62:22:15のモル比にて生成される。その様々な特性において、SCFAは、特に酢酸およびプロピオン酸ではなく、酪酸であって、腸粘膜内を介して容易に吸収され、比較的高カロリー量であり、大腸細胞および肝細胞により代謝され、結腸においてナトリウムおよび水吸収を刺激して、腸粘膜に対して栄養性である(D'Argenio G. et al., 1999)。一方で、高含量の酢酸は、腸粘膜内に刺激を起こすことが以前より知られている(Yamada Y. et al., 1992)。株F1033、F2064 および F2076 は、酢酸、プロピオン酸または酪酸いずれかの強力な生産者である。
A)方法
添加したブロスを、MRS液体ブロス中の最大可溶性濃度(0.84 gr/L)および半分のこの濃度(0.42 gr/L)にて、5-アミノサリチル酸(Pentasa(登録商標), Ferring Pharmaceuticals)を溶解させて調製した。本発明の株を、微好気性条件(5%CO2)において4h37℃で標準的MRSブロスまたは5-アミノサリチル酸添加ブロス中で増殖させ、増殖を620nmでの光学密度を測定することにより評価した。結果を、標準的なMRS培地における増殖%として表した。
軽〜中程度のIBD症候を緩和するための長期的処置は、通常、経口アミノサリチル酸塩(5-ASA誘導体)(Katz J. A., 2007)を用いて行われる。それ故に、本発明のプロバイオティクス株が5-ASA誘導体と共投与されるかどうかを評価することは興味深い。高ストリンジェンシー条件にもかかわらず該株が完全には阻害されないことを考慮すると、我々は、メサラジンの共投与が、表7に示したようなメサラジン(0.84 g/L)の飽和濃度を用いてもプロバイオティクスの効力を損なう傾向はないと結論づけることができる:
表7
A)方法
軽度の消化管炎症に対する本発明の組成物の治療効果を、マウスにおいて硫酸デキストランナトリウム(DSS)の経口投与の5日間の反復投与により調べた(Okayasu I. et al., 1990)。短期間(5日)低用量(2.5-3%)で使用した場合、DSSにより、有意な肉眼的変化(例えば、結腸短縮、腸間膜の密着性)はないが、組織学的レベルで腸の炎症を有する軽度の大腸炎となる。
疾患の活性インデックス
図2に示したとおり、本発明のプロバイオティクス製剤を受容する群は、疾患の活性インデックスにより評価したとおり(p<0.05、Tukey-Kramer post-hoc検定による両側ANOVA)、DSS処置コントロールと比較した場合に、臨床症状の有意な改善を示した。健康なコントロールは低い疾患活性インデックスも示した(p<0.05)。
腸粘膜内の多様なサイトカイン分析により、本発明のプロバイオティクス製剤は、DSS処置コントロール(p<0.01、Tukey-Kramer post-hoc検定による両側ANOVA)と比較した場合に、有意にIL-6を低下したが、一方で市販のプロバイオティクス製剤 VSL#3 の効果は有意差に達しない(p>0.05)ということが明らかとなった。IL-6は、急性の炎症マーカーである(図3)。予測どおり、健康なコントロールにおけるIL-6のレベルは、DSS処置コントロール(p<0.05)よりも有意に低かった。統計的に有意な相関関係を、腸粘膜内における臨床的症状(DAIスコア)およびIL-6レベルとの間に見出した(p< 0.05、Spearman 順位検定)(データ示さず)。一方、臨床的症状およびIL-10、IL-23、TNF-γまたはIFN-αの間の相関関係は、統計的には有意ではなく、本発明のプロバイオティクス製剤は、これらのサイトカインレベルに有意に影響しなかった。
A)方法
本発明のプロバイオティクス製剤の治療効果は、IL-10ノックアウトマウスモデルにおいて調べた。このモデルは、腸炎症を、8〜12週齢で80-90%の浸透度にて自然発症する(Scheinin T. et al., 2003)。インターロイキン10(IL-10)は、マクロファージ/単球、Tヘルパー1(Th1)細胞、および天然キラー細胞のエフェクター機能を抑制する重要な調節性サイトカインである。さらに、IL-10は、B細胞の増殖および分化を増大させる。IL-10遺伝子欠損ネズミモデルは、炎症性腸疾患および胃腸腫瘍を自然発症させる。無菌動物は疾患を発症しないので、胃腸叢はこれらの疾患状態の病原に関与していると見なされている。IL-10ノックアウトマウスは、IBDに対する治療の新規選択肢を評価するために広く使用されている。
疾患の活性インデックス
図4に示したように、臨床的症状の開始時の有意な遅延を、ビヒクル処置コントロール(p<0.01、Tukey-Kramer post-hoc 検定を用いる両側ANOVA)と比較した場合に、本発明の組成物およびVSL#3 市販製剤により処置される群の双方で観察した。さらに、この相違は有意ではなかったが、処置群はより低い疾患の活性インデックススコアを提示する傾向があった(データ示さず)。
様々なサイトカインの分析により、ビヒクル処置ノックアウト(p<0.01、Dunn post-hoc 検定を用いる両側ノンパラメトリックANOVA)および市販製剤 VLS#3 (p<0.05)の双方を比較した場合に、本発明のプロバイオティクス組成物が、ノックアウトマウスにおいてIFN-γレベルを有意に低下したことが明らかとなった。事実、図5に示したとおり、IFNγレベルは、野生型の健康なコントロールのレベルと同じレベルにまで減衰した。さらに、図6から得られるようなこの結果は、ビヒクルノックアウトマウスにおいて、大きな標準偏差のために有意に達しなかったが、プロバイオティクス製剤がIL-6のレベルを減少させるという明らかな傾向があった。
本発明のプロバイオティクス製剤、VSL#3 製剤またはビヒクルの投薬を毎日受容した野生型マウスにおける臨床的症状(体重減少、変化した挙動、被毛の態様、下痢および血便)を、10週間毎日追跡した。罹患症状は試験中観察されなかった。屠殺により、動物を、肉眼的剖検時に供した。全ての主な体腔および組織の分析からは、いずれの病理学的変化も見られなかった(データ示さず)。
A)方法
試験設計
IBS患者に対する本発明の組成物の効果を試験するために多角的無作為二重盲検プラセボ制御臨床試験を行った。
この試験の一次エンドポイントは、健康に関連した生活の質(以後、IBSに対する特定の問診表を用いて評価した「HRQOL」と言われる):IBSQOL問診表の有効なスペイン版(Badia X. et al., 2000)に対する大規模な結果であった。スペインの消化器学会によるガイドラインに従って、スコアを、0-100スケールに標準化した。二次エンドポイントは、評価した内臓の感受性インデックス質問表(以後「VSI」という)(Labus J. S. et al., 2004)を用いる胃腸感覚および症状に関する懸念についての評価であった。登録者(volunteer)に、ベースライン(1日目)、21日目および42日目に質問表の記入を依頼した。データを、分析を処理する意図について評価した。この結果を図7および8に示す。
ベースラインの特徴
表9に見られるとおり、両群における対象は変数評価に対して同等であったことを示し、ベースラインの特徴に関して群間で有意差は明らかではなかった。また、該群は、ベースライン標準の血液の生化学的パラメーター、身体測定パラメーター、年齢および性別に関して同等であった。
本発明の組成物は、プラセボと比較して、処置の21日および42日後の双方を評価した場合に(p<0.05、T検定)、健康に関連した生活の質を有意に改善した。従って、本発明の組成物は、有意に運動性を低下し、プラセボ効果よりも大きくIBS対象の生活の質を改善する。該組成物の正の効果は、HRQOL質問表における、日々の活動における食品関連の苦痛、心配、支障および睡眠障害領域を包含する。これら尺度の改善とは、腹痛、不快症状および排便習慣の変化の低減を示唆する。我々の知識に対して、これはIBS患者の全般的な健康に関連した生活の質に対して有意な効果を示すプロバイオティクス組成物を提示する初めてのものである。
本発明の組成物は、プラセボと比較して、IBS対象の胃腸症状-特異的な内臓感受性を有意に低下した。該効果は、処置21日後に有意に近づき、処置42日後には明らかに有意であり(p< 0.01、T検定)、またIBSを処置する際に本発明の組成物の有用性を確認する。最も目立った改善は、質問表において、腹部の不快症状および膨満に関連した項目に見られる。特に、表10は、該処置の終了時に、膨満および膨張に関する有意な改善(膨満および膨張に関する懸念を測定するVSI質問表の6点の尺度において、ベースラインと比較して少なくとも2点の増加により規定される)を報告する対象者数を示す。この2群間の差異は統計的に有意である(p<0.05、Fisherの正確確率検定)。
25歳の女性は、慢性の腹部膨満および小腸運動性の変化に罹っており、1週間あたりにわずかな腸運動を時折報告する。診断から、胃腸管中の他の構造変化の形跡はなく、低張かつ運動不全性の胃が明らかとなった。
この実施例は、過敏性腸症候群を有すると分類されない対象における腹部の膨満および小腸運動性変化を処置するための本発明の組成物の使用をさらに支持するものである。
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WO96/29083
EP 554418
EP 415941
US 7195906
Claims (23)
- 有効量の Lactobacillus plantarum CECT 7484、Lactobacillus plantarum CECT 7485、および Pediococcus acidilactici CECT 7483、またはその突然変異体あるいは改変体を含む、組成物。
- 有効量の Lactobacillus plantarum CECT 7484、Lactobacillus plantarum CECT 7485、および Pediococcus acidilactici CECT 7483を含む、組成物。
- プロバイオティクスとして使用するための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 免疫調節剤として使用するための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 腸炎症の予防および/または治療において使用するための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 腸炎症の予防および/または治療のための医薬の製造のための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物の使用。
- 炎症性腸疾患の予防および/または治療における、請求項6に記載の組成物または請求項7に記載の使用。
- 過敏性腸症候群の予防および/または治療において使用するための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 腹部膨満および膨張の予防および/または治療における使用のための、請求項1-2の何れか一項に記載の組成物。
- 請求項1-2の何れか一項に記載の有効量の組成物を、好適な量の医薬上許容し得る賦形剤と共に含む、医薬品。
- 請求項1-2の何れか一項に記載の有効量の組成物を、好適な量の獣医学上許容し得る賦形剤と共に含む、動物用医薬品。
- 請求項1-2の何れか一項に記載の有効量の組成物を、好適な量の他の食用成分と共に含む、食品。
- 栄養補助食品である、請求項13に記載の食品。
- 寄託番号 CECT 7484としてスペイン微生物株保護機関(Spanish Type Culture Collection)に寄託されたLactobacillus plantarumの株、またはその突然変異体あるいは改変体。
- 寄託番号 CECT 7485としてスペイン微生物株保護機関に寄託された Lactobacillus plantarumの株、またはその突然変異体あるいは改変体。
- 寄託番号 CECT 7483としてスペイン微生物株保護機関に寄託されたPediococcus acidilacticiの株、またはその突然変異体あるいは改変体。
- ヒトにおける胃腸の疾患の予防および/または治療において使用するための Pediococcus acidilactici 株。
- 腸炎症の予防および/または治療において使用するための、請求項18に記載のPediococcus acidilactici。
- 胃腸の疾患が炎症性腸疾患(IBD)である、請求項19に記載のPediococcus acidilactici。
- 過敏性腸症候群(IBS)の予防または処置における使用のための、請求項18に記載のPediococcus acidilactici。
- 腹部膨満および膨張の処置における使用のための、請求項18に記載のPediococcus acidilactici。
- 寄託番号 CECT 7483株としてスペイン微生物株保護機関に寄託されたPediococcus acidilacticiの株である、請求項18-22のいずれか一項記載のPediococcus acidilactici。
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