CN108778306A - 用于急剧升高一氧化氮水平的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本文公开的是急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物和方法。在一个实例中，组合物可以包括有效量的依赖NOS的一氧化氮来源；有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源；和有效量的髓过氧化物酶抑制剂；其中组合物急剧升高对象中的一氧化氮水平至施用组合物之前对象中一氧化氮的可用来源所提供的水平之上。进一步提出了治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法，包括：通过同时增加一氧化氮的生物合成、增加硝酸根/亚硝酸根水平和抑制髓过氧化物酶活性来急剧升高对象中的一氧化氮水平。

Description

用于急剧升高一氧化氮水平的组合物和方法

优先权数据

本申请要求2015年8月28日提交的美国临时申请序号62/211,673的优先权权益，其通过引用并入本文。

背景技术

一氧化氮影响许多代谢途径，并且在血管信号转导、神经元信号转导、平滑肌收缩、生物能学、血小板粘附、血小板聚集、免疫和细胞死亡中发挥作用。降低的一氧化氮的生物可利用水平涉及许多病症和障碍。一氧化氮在心血管、神经、肺、胃肠、肾和免疫系统的功能中起关键作用。提供生物可利用NO的急剧增加的制剂和方法将提供健康益处。

附图说明

根据下面的结合附图一起图解本发明特征的详细描述，本发明的特征和优点将显而易见。应该理解的是，附图仅仅描绘了示例性实施方式，并因此不被认为是对范围的限制。

图1示意性展示了涉及贫eNOS相关的NO生物合成的病理学生理学病症；

图2示意性展示了NO在涉及心血管代谢风险因子的周围血管疾病中的积极作用；

图3示意性展示了通过依赖NOS(L-精氨酸)和不依赖NOS(NO3/NO2)途径的NO产生；

图4示意性展示了一氧化氮循环；

图5示意性展示了在解决系统病理学的具体位点处NO2还原为NO的途径；

图6示意性展示了髓过氧化物酶在心血管代谢病理和氧化应激中的多重作用；

图7示意性展示了髓过氧化物酶在急性疾病预防和慢性疾病起因中的双重作用；

图8描绘了髓过氧化物酶在心血管疾病中关键蛋白的硝化[A]中和通过由本发明描述的新植物复合物(phytocomplex)同时抑制的三个推定作用位点[B]中的多功能作用；

图9根据实施例1和2以图表呈现了在给药后0、30、60和90分钟时相对唾液NO生物标记浓度，[A]对于F1和F2分别为n＝5和n＝4个对象，以及[B]在两种不同时刻消耗双剂量的F1和F2的单独个体；和

图10根据实施例3以图表呈现了n＝5个患者在给药F3后0、30、60和90分钟时相对唾液NO生物标记浓度。

具体实施方式

在公开和描述发明实施方式之前，应该理解的是，非旨在限制本文所公开的特定结构、方法步骤或材料，而是还包括相关领域的普通技术人员将认识到的其等同物。还应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实例，并不旨在被限制。不同附图中相同的附图标记表示相同的要素。流程图和方法中提供的数字是为了清楚地图解步骤和操作而提供的，并不必指示特定的顺序或次序。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式包括复数指代物。

如在该书面描述中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一(a，an)”和“该(the)”具体地还提供对复数指示物的明确支持。例如，“赋形剂”为一种或多种赋形剂提供支持。

如本文所使用，术语“大约”指偏差程度。它意味着大致、在……的区域内、粗略或约。当术语“大约”与数字范围结合使用时，它通过将边界延伸到叙述的数值的上下来修改该范围。可以理解的是，在本说明书中对于与术语“大约”结合使用的数值的支持也被提供给准确数值本身，就像没有使用“大约”一样。

如本文所使用，“急剧”是指在设定或者具体期望的时间量内获得期望的效果。在一个实例中，急剧指在给药后30-120分钟内出现的浓度、产生、分泌、生物合成和/或生物利用率的增加或减少，并持续至多8小时。

“佛手柑”是指佛手柑橙(Citrus bergamia Risso)。这种柑橘品种在意大利南部的卡拉布里亚地区大量生长，并且已用于卡拉布里亚民间医药来治疗心血管的疾病达数个世纪。佛手柑包含天然存在的类黄酮苷brutieridin和melitidin的两种3-羟甲基戊二酰基(HMG)衍生物。这些苷分别是葡糖基化橙皮素和柚皮素的HMG衍生物，并且与称为抑制素的市售HMG-CoA还原酶抑制剂具有结构相似性。如本文所使用，佛手柑可以被互换地用于指水果和/或提取物。

如本文所使用，“心血管代谢相关病理”或“心血管代谢风险因子”指任何增加与心血管机能障碍相关的那些病理的风险的病症。这通常源于在同一位点降低NO的局部产生和增加MPO活性的组合。这类病理的非限制性实例包括：心绞痛、动脉斑块累积(buildup)、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、升高的葡萄糖、胰岛素或HOMA评分、升高的hs-CRP(水平大于1.0pmol/L)、升高的髓过氧化物酶(水平大于350pmol/L)、内皮机能障碍、勃起机能障碍、纤维蛋白原水平大于370pmol/L、HDL修饰、心脏病发作、心力衰竭、高血压(BP大于140/90)、脂蛋白相关的磷脂酶A2(LpPLA2水平大于200pmol/L)、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、肺动脉高压、肾衰竭、血清低密度脂蛋白(LDL)大于150mg/dL、血清甘油三酯大于150mg/dL、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

如本文所使用，化学化合物或简单地“化合物”可以通过它们的化学结构、化学名称或通用名称来标识。在化学结构、化学名称或通用名称冲突的情况下，化学结构决定化合物的身份。本文描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描绘的化学结构涵盖图解的或标识的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构体和立体异构体的混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可将对映异构体和立体异构体的混合物解析为它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物也可以以若干互变异构体形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，化学结构涵盖图解的或标识的化合物的所有可能的互变异构体形式。描述的化合物还涵盖同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中通常发现的原子质量不同的原子质量。可以并入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式并且作为N-氧化物。通常，化合物可以是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。还考虑了化合物的同族元素、类似物、水解产物、代谢物和前体或前体药物。通常，所有物理形式对于本文考虑的用途是等同的，并且旨在在本公开内容的范围内。

本文中浓度、量和其他数字数据可以以范围格式表达或呈现。应该理解，这类范围格式仅仅为了方便和简洁而使用，并且因此应该被灵活地解释为不仅包括作为范围的极限或端点明确列举的数值，而且还包括包含在该范围内的所有单个数值和/或子范围，如同每个数值(包括分数)和子范围被明确列举一样。作为说明，“大约1至大约5”的数值范围应该被解释为不仅包括明确列举的大约1至大约5的值，还包括指定范围内的单个值和子范围。因此，该数值范围内包括的是单独的值，诸如2、2.6、3、3.8和4，以及子范围，诸如从1到3、从2到4和从3到5等，以及单个地1、2、3、4和5。

如本文所使用的“浓缩物”指在比自身来源小的体积中包含至少相同量的活性部分、化合物或其他成分的来源提取物。在一个实例中，“浓缩物”可以是来源于浓缩过程中不包括使用任何溶剂的组分的干粉。

比较术语，诸如“更有效地”、“大于”、“升高的”、“增强的”等术语可用于陈述在制剂或方法中获得的结果或呈现的性质，其具有比进行比较的事物在测量上更好的或更积极的结果。在一些情况下可以与现有技术进行比较。

如本文所使用，“包括(comprises，comprising)”，“包含(containing)”和“具有”等可以具有美国专利法中赋予它们的含义，并且可以表示“包括(includes，including)”等，并且通常被解释为开放式术语。术语“由......组成(consisting of，consists of)”是封闭式术语，并且仅包括与这类术语结合具体列出的以及符合美国专利法的组分、结构、步骤等。“基本上由......组成(consisting essentially of，consists essentially of)”具有美国专利法通常赋予它们的含义。特别是，这类术语通常是封闭式术语，例外是允许包含不会实质上影响结合其使用的项目(一种或多种)的基本和新颖特性或功能的额外项目、材料、组分、步骤或要素。例如，如果在“基本上由......组成”的语言下提出，存在于组合物中但不影响组合物的性质或特性的痕量元素将是允许的，即使未在这类术语之后的项目列表中明确叙述。当在书面描述中使用开放式术语时，比如“包括”或“包含”，应理解的是，应该也提供对“基本上由......组成”的语言以及“由...组成”的语言的直接支持，如同明确叙述，反之亦然。

如本文所使用，“衍生物”是通过利用氧化、氢化、烷基化、酯化、卤化等转化一个或多个官能团的简单化学方法从其源化合物、类似物、同系物互变异构形式、立体异构体、多晶型物、水合物、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物获得的化合物。术语“类似物”指具有与另一化合物类似的结构，但关于某种组分与其不同的化合物。化合物的一个或多个原子、官能团或亚结构可以不同，其可以被其他原子、基团或亚结构代替。在一个方面，这类结构对于给定的适应症具有至少相同或相似的治疗功效。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”指可通过低能量屏障互相转化的不同能量的结构异构体。术语“立体异构体”指其分子具有彼此键合的相同数目和种类的原子但是这些原子在空间中排列方式不同的一组异构体中的一种。术语“多晶型物”指晶体学上不同形式的物质。另外，可以说试剂“来源”于包含许多化合物或试剂的来源，诸如植物、真菌、细菌或其他有机体。在该背景下，试剂可以根据其来源描述或以其他方式提及，而不是由其自身拥有的性质、特性、名称或属性本身来描述。例如，从植物获得的提取物可以被描述为“来源”于植物。

术语“剂量单位”应理解为意思是单元，即能够施用于对象或患者并且可以容易处理和包装的单一剂量，其保持作为物理上和化学上稳定的单位剂量，包含活性成分本身或其与固体或液体药物载体材料的混合物。

短语“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率(一个或多个)”的活性成分是指无毒但足够的量或递送速率的活性成分，以实现治疗正在为其递送药物的疾病或病症的治疗结果。应当理解，各种生物因素可能会影响物质执行其预期任务的能力。因此，在某些情况下，“有效量”、“治疗有效量”或“治疗有效率(一个或多个)”可以取决于这些生物因素。进一步，虽然治疗效果的实现可以由医师或其他合格的医疗人员使用本领域已知的评估来测量，但应该认识到，对治疗的个体变化和应答可以使实现治疗效果成为主观决定。治疗有效量或递送速率的确定完全在药学科学和医学领域的普通技术范围内。

术语“提取物”指使用溶剂如乙醇、水、蒸汽、过热水、甲醇、己烷、氯仿液、液态CO₂、液态N₂、丙烷、超临界CO₂或其任意组合制备的那些物质。如本文所使用，提取物可以指液体形式的提取物，也可以指从液体形式的进一步加工中得到的产物，如干粉或其他固体形式。提取物可以采取多种形式，包括但不限于：固体、液体、颗粒、碎块(chopped)、馏出液等，并且可以通过诸多程序或方案进行，诸如切碎、研磨、粉碎、煮沸、蒸、浸泡、浸染、输注、施加气体等并且可以使用任何合适的试剂，例如水、醇、蒸汽或其他有机材料。提取物通常具有给定的纯度百分比并且可以是相对高度纯的。在一些实施方式中，提取物可以是由来源的特定部分诸如植物的表皮、果肉、叶子、花、果实等制成的植物提取物，或者可以从整个来源制成。在一些方面，提取物可以包括一种或多种活性部分或活性剂。在一些提取物中，麦芽糖糊精可以作为载体加入。在一些方面，提取物的纯度可以由提取方法或方案控制，或者可以是提取方法或方案的函数。

如本文所使用，“制剂”和“组合物”可以互换地使用，并且指至少两种成分的组合。在一些实施方案中，至少一种成分可以是活性剂或者另外具有在施用于对象时发挥生理活性的性质。

除非另外特别说明，本文中包括或叙述的制剂或组合物的成分将被推定为wt％。另外，以比率形式呈现的成分量推定为以wt％(如％w/w)比。如此，以1:1:1:1比率包含四种成分的组合物将指示每种成分以25wt％的量存在。因此，在一些方面，以wt％为单位的组合物或制剂中成分的量可以从数值比值推导出。

如本文所使用，浓度或水平的“增加”或“减少”意思是至少5％的变化。

如本文所使用，“抑制(inhibit，inhibiting，inhibition)”等术语指降低、最小化、停止或阻止功能、作用或活性的动作。例如，这些术语意思可以是降低、最小化、停止、阻止或有效降低、最小化、停止、或阻止对象中髓过氧化物酶的活性。

如本文所使用，“肠漏综合征(Leaky Gut Syndrome)(LGS)”是肠粘膜对与炎性退化和/或萎缩性粘膜损伤相关的腔内大分子、抗原和毒素的渗透性增加。LGS可以导致许多影响身体中每个器官系统的看似无关的症状。LGS也与具有大量不同疾病的致病作用有关。这些中许多是自身免疫疾病，这意味着免疫系统攻击了身体自身的细胞。LGS在这些类型的病中起作用，因为它增加了对食物颗粒的免疫反应，并且然后可能出现交叉反应性，这意味着免疫系统攻击了与其变得敏感的食物在化学上类似的身体组织。其中肠漏综合征可能起作用的多种疾病的采样包括：类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、多发性硬化症、血管炎、克罗恩氏病、结肠炎、艾迪生病、狼疮、甲状腺炎、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。

如本文所使用，“线性抑制效果”或“剂量-应答”指由剂量-应答曲线上的所有浓度的抑制材料引起的分泌或生物合成的线性降低。例如，在低浓度下抑制、随后抑制失败或在较高浓度下分泌增加表示缺乏线性抑制效果。

术语“或”用于“和/或”的“包含性”意义而不是“任一/或”的“排除”意义。

如本文所使用的，“药学上可接受的”通常是指适用于与活性剂或成分结合向对象施用的材料。例如，“药学上可接受的载体”可以是能够与活性剂适当组合以提供适合施用于对象的组合物或制剂的任何物质或材料。用在或用于制备向对象施用的制剂或组合物的赋形剂、稀释剂和其他成分可与这类术语一起使用。

术语“防止”及其变型是指预防特定的不期望的生理病症。预防可以是部分的或完全的。部分预防可导致生理病症的延迟发作。本领域技术人员将认识到延迟生理病症的发作的期望，并且将知道将本发明的组合物施用至处于某些生理病症的风险中的对象，从而延迟那些病症的发作。例如，本领域技术人员将认识到肥胖对象处于冠状动脉疾病的升高的风险。因此，本领域技术人员将施用本发明的组合物，从而增加肥胖中的胰岛素敏感性，由此可以完全防止或延迟糖尿病或血脂异常(dyslipemia)的发作。

如本文所使用，“对象”是指在其细胞功能过程中产生一氧化氮和髓过氧化物酶(myloperoxidase)的生物体。在一个方面，对象可以是哺乳动物。在另一方面，对象可以是人。在另一方面，对象可以是家养动物或家畜。

如本文所使用，在用于提及材料的数量或量或其具体特性时，“基本上(substantial，substantially)”是指足以提供该材料或特性旨在提供的效果的量。在某些情况下，可允许的偏差的精确程度可能取决于具体情况。类似地，“基本上不含”等是指在组合物中缺少所指的元素或试剂。特别地，被指为“基本不含”的元素或者完全不存在于组合物中，或者仅以足够小以致对组合物没有可测量的影响的量被包括。

如本文所使用以及本领域中所熟知，术语“治疗(treat，treating，treatment)”意思是获得有益或期望结果的方法，包括但不限于被治疗的对象中的临床结果。有益或期望的结果可以包括但不限于减轻或改善病症的一种或多种体征或症状、减小疾病程度、稳定(即不恶化)疾病或病症的状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病的复发、以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”意思还可以是与如果不接受治疗所预期的生存期相比延长生存期，并且可以是预防性的。这种预防性治疗也可以被称为疾病或病症的防止或预防。预防可以是部分或完全的。部分预防可导致生理病症的延迟发作。

如本文所使用，术语“溶剂”是指具有从植物产品中提取固体材料所必需的特性的气态、水性或有机性质的液体。溶剂的实例包括但不限于水、蒸汽、过热水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、氯仿、液态CO₂、液态N₂、丙烷或这些材料的任何组合。

如本文所使用，“协同”意指大于单个组分针对作用机制的叠加效应。例如，如果F1产生应答X，F2产生应答Y，那么F1+F2的组合>X+Y。在某些情况下，F2不产生应答，并且Y的值等于零。

如本文所使用，为了方便起见，可以将多个项目、结构元素、组合元素和/或材料呈现在共同列表中。然而，这些列表应该被解释为列表中的每个成员都被单独指出为独立且唯一的成员。因此，仅基于它们在共同组中存在而没有相反指示，这样的列表中单独成员不应被解释为同一列表中任何其他成员的事实上的等同物。

除非另有说明，在任何方法或过程权利要求中叙述的任何步骤可以以任何顺序执行，并且不限于权利要求中给出的顺序。

一氧化氮(NO)是一种在人体内主动产生的游离自由基。NO在心血管、神经、肺、胃肠、肾和免疫系统的正常运行中起作用。参见表1。

表1：示例性的一氧化氮的明确功能

一氧化氮水平的缺陷控制可以在许多病理学中发挥作用，如图1所示。这些病理包括：心绞痛、阿尔茨海默病、痴呆、糖尿病性足、糖尿病、勃起机能障碍、心脏病发作、心力衰竭、高血压、门静脉高血压、周围动脉疾病、肺动脉高压、黄斑变性、牙周疾病、妊娠相关的先兆子痫、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、中风。关于心血管的病理学生理学，一氧化氮可以激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-cGMP信号转导途径，其可介导心血管系统中的各种有益生理作用，包括血管舒张、抑制血小板聚集、减少单核细胞“粘结”以防止斑块形成、减少平滑肌细胞增殖、抑制超氧化物自由基形成以及降低LDL氧化。参见图2。

后面将详细参考本发明的具体实施方式。虽然将结合这些具体实施方式描述本发明，但应理解的是，其不旨在将本发明限制于这些具体实施方式。相反，其旨在涵盖可包括在由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的替代、修改和等同物。在以下描述中，阐述了许多具体细节，从而提供对本发明的透彻理解。本发明可以在没有这些具体细节中的一些或全部的情况下实践。在其他情况下，众所周知的处理操作未被详细描述，以免不必要地掩盖本发明。

本公开内容涉及用于急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物和方法。一氧化氮水平的急剧升高可能有益于对象的健康。组合物可以包括：有效量的依赖NOS(一氧化氮合酶)的一氧化氮来源、有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源和髓过氧化酶酶(MPO)抑制剂。当施用于对象时，组合物可以将对象中的一氧化氮水平急剧升高至施用组合物之前对象中可用的一氧化氮的水平之上。依赖NOS的NO来源和不依赖NOS的NO来源可以起到增加对象中的NO水平的作用，参见图3，同时MPO抑制剂可以阻止与MPO相关的氧化应激。在一个实例中，组合物可以在施用组合物后急剧升高对象中的一氧化氮水平至大于依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中等量的任一种提供的量。

依赖NOS的一氧化氮(NO)来源可以包括可以被NOS催化以产生NO的化合物。在图4中示出了一氧化氮循环。如图4中所示，L-精氨酸、L-瓜氨酸和鸟氨酸是一氧化氮循环中的所有组分。由依赖NOS的来源产生的一氧化氮具有近似一秒的半衰期并且在体内快速氧化为NO₃/NO₂或与硫醇或胺反应。在一个实例中，组合物中依赖NOS的一氧化氮来源可以包括L-精氨酸、L-瓜氨酸、鸟氨酸或其组合。在一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以占组合物的大约40wt％至大约98wt％。在另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以占组合物的0.01wt％至5wt％。

在另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源包括L-精氨酸。在一个实例中，组合物中的L-精氨酸的范围可以从大约1wt％至大约80wt％。在另一个实例中，组合物中的L-精氨酸的范围可以从大约0.5wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，组合物中的L-精氨酸的范围可以从大约0.25wt％至大约95wt％。在进一步实例中，组合物中的L-精氨酸可以从大约0.125wt％至大约99wt％。在仍进一步实例中，组合物中的L-精氨酸可以从大约40wt％至大约95wt％。在另一个实例中，组合物中的L-精氨酸可以从0wt％至大约10wt％。

在另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以包括L-瓜氨酸。在一个实例中，在组合物中，可以存在从大约1wt％至大约80wt％的L-瓜氨酸。在另一个实例中，在组合物中，可以存在从大约0.5wt％至大约90wt％的L-瓜氨酸。在仍另一个实例中，在组合物中，可以存在从大约0.25wt％至大约95wt％的L-瓜氨酸。在进一步实例中，在组合物中，可以存在从大约0.125wt％至大约99wt％的L-瓜氨酸。在仍进一步实例中，在组合物中，可以存在从大约0.1wt％至大约5wt％的L-瓜氨酸。在仍另一个实例中，可以存在从大约0.5wt％至大约2.5wt％的L-瓜氨酸。

在一些实例中，L-瓜氨酸的来源可以是西瓜提取物。在一个实例中，西瓜提取物可以包括大约20wt％的瓜氨酸。在另一个实例中，西瓜提取物可以包括大约10wt％的瓜氨酸，大约15wt％的瓜氨酸、大约25wt％的瓜氨酸、大约30wt％的瓜氨酸、大约40wt％的瓜氨酸或大约50wt％的瓜氨酸。

在仍另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以包括L-精氨酸和L-瓜氨酸。在一个实例中，L-精氨酸的范围可以从大约1wt％至大约80wt％和L-瓜氨酸的范围可以从大约1wt％至大约80wt％。在另一个实例中，L-精氨酸的范围可以从大约0.5wt％至大约90wt％和L-瓜氨酸的范围可以从大约0.5wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，L-精氨酸的范围可以从大约0.25wt％至大约95wt％和L-瓜氨酸的范围可以从大约0.25wt％至大约95wt％。在仍进一步实例中，L-精氨酸的范围可以从大约40wt％至大约95wt％和L-瓜氨酸的范围可以从大约0.1wt％至大约5wt％。

L-精氨酸和L-瓜氨酸的重量百分比的比例也可以变化。在一个实例中，L-精氨酸和L-瓜氨酸可以分别以从大约1:5至大约5:1的重量百分比浓度存在于组合物中。在另一个实例中，L-精氨酸和L-瓜氨酸可以分别以大约1：1至大约5：1的重量百分比浓度存在于组合物中。在仍另一个实例中，L-精氨酸和L-瓜氨酸可以分别以大约2:1的重量百分比浓度存在于组合物中。

现在转向不依赖NOS的一氧化氮来源。不依赖NOS的一氧化氮来源可以包括硝酸根/亚硝酸根的饮食来源。NO₃(硝酸根)可以被舌头背表面上的兼性厌氧菌还原为亚硝酸根(NO₂)。然后NO₂可以被酶促还原为NO。参见图5。饮食NO₃的生物利用率为100％。口服的NO₃可以在大约1小时内达到峰值血浆浓度并且在血浆中具有大约5小时的半衰期。

在一个实例中，不依赖NOS的一氧化氮来源可以包括选自以下的成员：甜菜根提取物、维生素B1、绿羽衣甘蓝提取物、坚果粉、菠菜提取物、嫩茎花椰菜提取物、莴苣提取物、芹菜、羽衣甘蓝(kale)、豆瓣菜(watercress)、胡萝卜、芝麻菜(arugula)、绿芥子或其组合。

在一个实例中，在组合物中，依赖NOS的一氧化氮来源可以在从大约1wt％至大约80wt％的范围。在另一个实例中，在组合物中，依赖NOS的一氧化氮来源可以在从大约0.01wt％至大约90wt％的范围。在另一个实例中，在组合物中，依赖NOS的一氧化氮来源可以以从大约15wt％至大约30wt％存在。

在一个实例中，不依赖NOS的一氧化氮来源可以包括甜菜根提取物、维生素B1或其组合。在另一个实例中，不依赖NOS的一氧化氮来源可以包括甜菜根提取物和维生素B1。在包括甜菜根提取物和维生素B1的一个实例中，甜菜根提取物的范围可以为组合物的大约5wt％至大约90wt％，和维生素B1的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。在包括甜菜根提取物和维生素B1的另一个实例中，甜菜根提取物的范围可以为组合物的大约1wt％至大约95wt％，和维生素B1的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约99wt％。在包括甜菜根提取物和维生素B1的仍另一个实例中，甜菜根提取物的范围可以为组合物的大约0.1wt％至大约99wt％，和维生素B1的范围可以为组合物的大约0.0025wt％至大约0.995wt％。在进一步实例中，甜菜根提取物的范围可以为从大约15wt％至大约30wt％，和维生素B1的范围可以为从大约0.5wt％至大约5wt％。

在包括甜菜根提取物和维生素B1的制剂中，这些组分的比例还可以改变。在一个实例中，甜菜根提取物和维生素B1可以分别以范围从大约50:1至大约10:1的重量百分比浓度比存在于组合物中。在另一个实例中，甜菜根提取物和维生素B1可以分别以范围从大约100:1至大约1:1的重量百分比浓度比存在于组合物中。在进一步实例中，甜菜根提取物和维生素B1可以分别以范围从大约1,000:1至大约1:2的重量百分比浓度比存在于组合物中。

现在转向髓过氧化物酶抑制剂。髓过氧化物酶(MPO)是含血红素的酶，其产生次氯酸(HOCl)作为对侵入有机体的身体防御机制的一部分。参见图6和7。MPO还加剧炎症疾病并促进氧化应激。因此，MPO抑制剂可以用于治疗与氧化应激相关联的病症和病理学。

在一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以是石榴果实提取物、红葡萄多酚、苹果提取物、蓝莓提取物、辣椒提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、佛手柑提取物、山竹提取物、山竹果实或其组合。在一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂的范围可以从大约1wt％至大约90wt％。在另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂的范围可以从大约0.5wt％至大约95wt％。在仍另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂的范围可以从大约0.25wt％至大约99wt％。在另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂范围可以从大约1wt％至大约15wt％。在仍进一步实例中，髓过氧化物酶抑制剂范围的可以从大约3wt％至大约12wt％。

在一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以包括石榴果实提取物、红葡萄多酚或其组合。在组合物的另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以包括石榴果实提取物和红葡萄多酚。在一个实例中，石榴果实提取物的范围可以在组合物的大约1wt％至大约80wt％，和红葡萄多酚的范围可以在组合物的大约1wt％至大约80wt％。在另一个实例中，石榴果实提取物的范围可以在组合物的大约0.5wt％至大约90wt％，和红葡萄多酚的范围可以在组合物的大约0.5wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，石榴果实提取物的范围可以在组合物的大约0.25wt％至大约95wt％，和红葡萄多酚的范围可以在组合物的大约0.25wt％至大约95wt％。在一个实例中，石榴果实提取物的范围可以在组合物的大约0.25wt％至大约10wt％，和红葡萄多酚的范围可以在组合物的大约0.01wt％至大约2wt％。

在另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以包括苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。在一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物共同地的范围可以在组合物的大约1wt％至大约80wt％。在另一个实例中，苹果提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，葡萄提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，绿茶提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，和橄榄提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。在仍另一个实例中，苹果提取物的范围可以在要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约5wt％，葡萄提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约7wt％，绿茶提取物的范围可以为要求保护的组合物的大约0wt％至大约1wt％，和橄榄提取物范围可以为要求保护的组合物的大约0wt％至大约1wt％。在另一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和绿茶叶提取物各自以从大约0.01wt％至大约1wt％存在于组合物中。

在一个实例中，苹果提取物可以包括来源于选自以下的成员的提取物：苹果(Malus domestica)、新疆野苹果(Malus sieversii)、欧洲苹果(Malus sylvestris)、栽培苹果(Malus pumila)、或其组合。在一个实例中，苹果提取物可以来源于栽培苹果(Maluspumila)种。在一个实例中，苹果提取物可以来源于苹果(Malus domestica)和栽培苹果(Malus pumila)的组合。在一些实施方式中，苹果提取物可以包括苹果的任意或所有部分，包括但不限于皮、果肉/果实(外果皮、中间果皮和/或内果皮)、籽、秆、茎、叶、或其组合。在一个实例中，苹果提取物包括苹果的皮和果实。在一些实施方式中，提取物可以来源于不成熟苹果。在一个实施方式中，提取溶剂可以是乙醇。

在一个实例中，葡萄提取物可以包括选自以下的成员：葡萄(Vitis vinifera)、Vitis labrusca、河岸葡萄(Vitis riparia)、圆叶葡萄(Vitis rotundifolia)、沙地葡萄(Vitis rupestris)、夏葡萄(Vitis aestivalis)、白亮葡萄(Vitis mustangensis)和其组合。在一个实例中，葡萄提取物可以来源于葡萄(Vitis vinifera)。在一些实施方式中，葡萄提取物可以包括葡萄的任意或所有部分，包括但不限于皮、果肉/果实、籽、维管束、藤蔓、叶、或其组合。在一个实施方式中，葡萄提取物可以来源于籽。在另一实施方式中，葡萄提取物可以来源于皮。在仍另一个实施方式中，葡萄提取物可以来源于葡萄的籽和皮。在一些实施方式中，基于干重，葡萄提取物包括大约75wt％至大约95wt％的酚醛。在其他实施方式中，基于干重，葡萄提取物可以包括大约80wt％至97wt％的酚醛。在一个实例中，提取溶剂可以是乙醇、水或其混合物。

在一个实例中，绿茶提取物可以来源于野茶树(Camellia sinensis)。在一些实施方式中，绿茶提取物可以包括茶的任意或所有部分，包括但不限于叶、籽、茎、花、或其组合。在一个实施方式中，绿茶提取物可以来源于叶。在另一个实例中，提取溶剂可以是水、乙醇、乙酸乙酯、或其组合。

在一个实例中，橄榄提取物包括选自europea、cuspidiata、guanchica、cerasiformis、maroccana、laperrinei、cerasiformis亚种或其组合的油橄榄(Oleaeuropea)的亚种。在一些实施方式中，橄榄提取物可以包括橄榄的任意或全部部分，包括但不限于叶、籽、果肉、果实、茎、或其组合。在一个实施方式中，橄榄提取物可以来源于叶。在另一个实例中，提取溶剂可以是乙醇和水溶液。

在一些实施方式中，植物或草本与提取物的比的范围可以从大约1至大约10。在其他实例中，原始植物或草本与提取物的比可以是从大约2至大约5、从大约4至大约7或从大约8至大约10。

举例而言，在一些实施方式中，每个提取物可以以另一提取物的量的大约1至大约50倍的比存在。在一个方面，苹果提取物可以以葡萄、绿茶或橄榄提取物的量的1至50倍的比存在于制剂中。在另一方面，苹果提取物可以以葡萄、绿茶或橄榄提取物的量的大约1至25倍的比存在于制剂中。在进一步方面，苹果提取物可以以葡萄、绿茶或橄榄提取物的量的1至10倍的比存在于制剂中。在额外的方面，苹果提取物可以以葡萄、绿茶或橄榄提取物的量的1至5倍的比存在。在仍另一方面，苹果提取物可以以葡萄、绿茶或橄榄提取物的量的1倍的比存在。

包括数值范围内的任何具体数值。事实上，苹果、葡萄、绿茶和橄榄提取物中的每个可以以其它提取物的量的1至50倍之间的任何值(anywhere)以及1倍的比存在。例如，在一些实施方式中，苹果提取物与葡萄提取物与绿茶提取物与橄榄提取物的量可以分别为1-25:1-25:1-25:1-25。如此，可以使用产生本文中叙述的协同作用的诸多给定的具体比，例如25:1:1:1、1:25:1:1、1:1:25:1或1:1:1:25。当以wt％为单位考虑时，这将等同于一种成分以89.28wt％的量存在，其他三种成分以3.57wt％的量存在。这可以被认为就制剂作为整体而言，或者就制剂中仅髓过氧化物酶抑制剂而言。例如，以1:1:1:1比的这四种提取物将导致每个以25wt％每个的相对量(即100/4＝25)。在一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物可以以大约1:1:1:1的重量比存在于组合物中。在另一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物可以大约6:1:3:1的重量比存在于组合物中。在进一步实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中的至少一种以不同的量存在于组合物中。

在一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以进一步包括石榴果实提取物。在另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以进一步包括蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物。在一个实例中，蓝莓提取物/浓缩物可以获得自矮丛蓝莓(Vacciniumangustifolium)。在一个实例中，蓝莓浓缩物可以是不使用溶剂制造的干粉。在一个实施方式中，可以从大约5kg、大约8kg、大约10kg或大约12kg的蓝莓获得1kg的干粉。在一个实施方式中，辣椒提取物可以获得自甜辣椒(Capsicum annuum)。在一些实施方式中，辣椒提取物可以来源于粉末状干成熟果实。在一个实例中，姜黄提取物可以获得自姜黄(Curcumalonga)。在一些实施方式中，姜黄提取物可以来源于姜黄粉。在一个实施方式中，姜黄粉可以具有从大约1至大约10％的类姜黄素(curcuminoid)、从大约3至大约5％的类姜黄素、从大约2％至大约8％的类姜黄素或从大约4％至大约12％的类姜黄素。

还可以改变髓过氧化物酶抑制剂的量。在一个实例中，蓝莓果实提取物的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，辣椒果实提取物的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，以及姜黄根提取物的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。在另一个实例中，蓝莓果实提取物的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％，辣椒果实提取物的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％，以及姜黄根提取物的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物各自的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约5wt％。在进一步实例中，蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物各自的范围可以为组合物的大约0.1wt％至大约2.5wt％。

当存在时，在一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物可以以大约1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于组合物中。在另一个实例中，提取物中的至少一种可以以不同的量存在。

在仍进一步实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以进一步包括姜黄根茎提取物和山竹。山竹可以包括莽吉柿(Garcinia mangostana)并且可以为果实、果实提取物、果皮提取物或其组合的形式。在一个实例中，山竹可以包括山竹果实提取物、山竹果皮提取物或其组合。在一个实例中，姜黄根茎提取物的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，和山竹的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。在另一个实例中，姜黄根茎提取物的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％，和山竹的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，姜黄根茎提取物的范围可以为组合物的大约0.0025wt％至大约95wt％，和山竹的范围可以为组合物的大约0.0025wt％至大约95wt％。在仍另一个实例中，姜黄根茎提取物和山竹各自的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约5wt％。在一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物、姜黄根提取物、姜黄根茎提取物和山竹可以以大约1:1:1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于组合物中。在另一个实例中，提取物中的至少一种可以以与其他提取物不同的量存在。

在一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以进一步包括佛手柑果实提取物。在一个实例中，佛手柑果实提取物可以来源于佛手橘(Citrus bergamia Risso)。在另一个实例中，佛手柑果实提取物的范围可以为组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。在仍另一个实例中，佛手柑果实提取物的范围可以为组合物的大约0.005wt％至大约90wt％。在进一步实例中，佛手柑果实提取物的范围可以为组合物的大约0.0025wt％至大约90wt％。在仍另一个实例中，佛手柑果实提取物可以占组合物的大约0.0025wt％至大约5wt％。在一个实例中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物、姜黄根提取物、姜黄根茎提取物、山竹和佛手柑果实提取物可以以大约1:1:1:1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于组合物中。

在仍另一个实例中，髓过氧化物酶抑制剂可以包括叶绿酸铜钠、绿薄荷(Menthaspicada)油或其组合。在一个实例中，叶绿酸铜钠可以以大约10wt％至大约80wt％存在于组合物中。在另一个实例中，叶绿酸铜钠可以以大约5wt％至大约90wt％存在于制剂中。在一个实例中，绿薄荷油可以以大约10wt％至大约50wt％存在于组合物中。在另一个实例中，绿薄荷油可以以大约5wt％至大约25wt％存在于制剂中。

还可以改变组合物中叶绿酸铜钠与绿薄荷油的比。在一个实例中，该比的范围分别可以从大约1:1至大约10:1。在一个实例中，绿薄荷油可以来源于气生部分(aerialpart)、根、叶、花、或其组合。

在一些实例中，在没有施用依赖NOS的一氧化氮来源诸如L-精氨酸、瓜氨酸的情况下和/或在没有施用不依赖NOS的一氧化氮来源诸如甜菜根提取物的情况下，叶绿酸和绿薄荷组合物可以急剧升高NO水平。在一些实例中，可以在组合物中单独施用叶绿酸铜钠和绿薄荷油。在一些实例中，组合物可以包括叶绿酸铜钠、绿薄荷油、羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸甲酯，而没有依赖NOS或不依赖NOS的一氧化氮来源。包括叶绿酸铜钠、绿薄荷(Menthaspicada)油或其组合而具有或没有依赖NOS或不依赖NOS的一氧化氮来源的组合物也可以用在本文描述的任意方法中。

在组合物的一个具体实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸或其组合的成员，和髓过氧化物酶抑制剂可以包括红葡萄籽提取物和石榴果实提取物。在仍另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源可以包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸或其组合的成员；髓过氧化物酶抑制剂可以包括红葡萄籽提取物和石榴果实提取物；和不依赖NOS的一氧化氮来源可以包括红甜菜提取物和维生素B1。

在一些实例中，组合物可以进一步包括d-核糖、叶酸、苹果酸、维生素B6、维生素B12、维生素D3、氧化镁、钙、菊粉、菊苣根提取物、樱桃提取物、或其组合。在一些实例中，组合物可以进一步包括药学上可接受的载体。在一个实例中，组合物可以进一步包括包衣、等渗试剂、吸收延迟剂、结合剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、增甜剂、吸收剂、洗涤剂、乳化剂、抗氧化剂、维生素、无机物、蛋白、脂肪、碳水化合物或其组合。在一个实例中，组合物可以进一步包括甜味剂、防腐剂、调味品、或其组合。在一些实例中，制剂可以包括用于给定化合物的缓释的聚合物。

在另一个实例中，制剂可以包括乳化剂。在一个实例中，乳化剂可以为最终产物增加稳定性。合适的乳化剂的实例包括但不限于卵磷脂(如，来自蛋类或大豆)，或单和二甘油酯。其它乳化剂对技术人员是容易想到的并且将部分依据制剂和最终产物选择适合的乳化剂(一种或多种)。

在仍另一个实例中，制剂可以包括防腐剂。在一个实例中，使用防腐剂，诸如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠或EDTA二钠钙。

在进一步实例中，营养补充剂可以包含天然或人工甜味剂，如，葡萄糖、蔗糖、果糖、糖类、甜蜜素、天冬酰胺、三氯蔗糖、阿斯巴甜、丁磺氨K或山梨糖醇。

在一个实例中，组合物可以为口服剂型形式。在另一个实例中，口服剂型可以是胶囊、片剂、软凝胶、锭剂、囊剂、粉末、饮料、糖浆、悬浮液或食品。在另一个实例中，组合物可以配制为食品或饮料，并且例如，作为点心条(snack bar)、谷物、饮料、胶或以其它容易摄入的形式提供。在一个实例中，组合物可以掺入液体饮料诸如水、牛奶、果汁或苏打中。在另一个实例中，组合物可以可以配制为营养饮料。营养饮料可以在预混合制剂中或可以是可以添加至饮料的粉末状混合物。在另一个实例中，粉末混合物可以为颗粒形式。在一个实例中，组合物可以被干燥并使其容易溶解在水中。

在仍另一个实例中，口服剂型可以在溶液中或在水性液体或非水性液体(诸如乙醇、丙三醇、植物油、盐溶液或羟甲基纤维素)中的悬浮液中；或以水包油乳液或油包水乳液的形式、或其组合。在口服剂型包括油的实例中，油可以是食用油，诸如例如，棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油。在一些实例中，组合物可以包括用于水性悬浮液的适合的分散剂或悬浮剂，包括合成或天然树胶，诸如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯树胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。

在另一个实例中，组合物可以配制为食品产品。在一个实例中，食品产品可以是布丁、蜜饯(即，糖果)、冰淇淋、冷冻蜜饯和新食品，或未烘焙挤压食品，诸如条。在一个实例中，组合物可以是添加至未烘焙物品的粉末。例如，营养条可以通过将粉末添加至干成分并且然后掺混干物(dry)和湿物(wet)来制造。湿和干成分可以混合，直到达到面团相。然后可以将面团放入压出机并压出；压出的面团可以切割为合适的长度；并且产品可以被冷却。

调料、着色剂、香料、坚果等可以掺入产品中。调味品可以是调味提取物、挥发油、巧克力调味品(如不含咖啡因的可可或巧克力，巧克力替代物诸如角豆)、花生酱调味品、饼干屑、脆米、香草兰或任何市售的调味品的形式。调味品可以用混合生育酚来保护。有用调味品的实例包括但不限于：纯茴香提取物、仿香蕉提取物、仿樱桃提取物、巧克力提取物、纯柠檬提取物、纯橙提取物、纯胡椒薄荷提取物、仿菠萝提取物、仿朗姆酒(rum)提取物、仿草莓提取物或纯香草兰提取物；或挥发油，诸如香脂油、月桂油、佛手柑油、柏木油、樱桃油、核桃油、肉桂油、丁子香油或胡椒薄荷油；花生酱、巧克力调味品、香草兰饼干屑、奶油糖果或太妃糖。在一个实例中，营养补充剂包含浆果或其他果实风味。食品组合物可以进一步被包衣，例如，如果其作为条，那么用酸奶包衣。

在一个实例中，口服剂型可以包括从大约5mg至大约1,000mg的依赖NOS的一氧化氮来源、从大约5mg至大约1,000mg的不依赖NOS的一氧化氮来源和从大约5mg至大约100mg的髓过氧化物酶抑制剂。在另一个实例中，口服剂型可以包括从大约1mg至大约100mg的依赖NOS的一氧化氮来源、从大约1mg至大约100mg的不依赖NOS的一氧化氮来源和从大约1mg至大约100mg的髓过氧化物酶抑制剂。在仍另一个实例中，口服剂型可以包括从大约0.5mg至大约100mg的依赖NOS的一氧化氮来源、从大约0.5mg至大约100mg的不依赖NOS的一氧化氮来源和从大约0.5mg至大约100mg的髓过氧化物酶抑制剂。在仍另一个实例中，根据预定方案，制备口服剂型用于向对象施用。在进一步实例中，可以配制口服剂型，每天一次向对象施用。

在一个实例中，制剂可以为用于局部施加的乳油或洗剂的形式。在另一个实例中，活性成分可以为巨丸剂、糖膏剂或糊剂的形式。在仍另一个实例中，组合物可以配制为长效制剂。在一个实例中，长效制剂可以用于(如皮下、腹腔内或肌内)植入或肌内注射。在一个实例中，制剂可以配制为离子交换树脂。

在一个实例中，组合物可以提供一氧化氮的生物合成的急剧增加和/或抑制髓过氧化物酶的活性。在另一个实例中，组合物通过增强一氧化氮的生物合成产生可以急剧升高对象中的一氧化氮水平。在仍另一个实例中，组合物通过抑制髓过氧化物酶活性可以急剧升高对象中的一氧化氮水平。在进一步实例中，组合物通过为转化至一氧化氮提供亚硝酸根/硝酸根来源可以急剧升高对象中的一氧化氮水平。

本文进一步提出的是急剧升高对象中的一氧化氮水平的方法。在一个实例中，方法可以包括向对象施用治疗有效量的先前提出的或实施例部分内的任意组合物。

在另一个实例中，提出了治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法。在一个实例中，方法可以包括：通过同时增加一氧化氮的生物合成、增加硝酸根/亚硝酸根水平和抑制髓过氧化物酶活性，急剧升高对象中的一氧化氮水平。在一个实例中，方法可以包括施用治疗有效量的上述组合物、依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源、髓过氧化物酶抑制剂、或其组合。

在一个实例中，病症或紊乱是一氧化氮相关病理。在另一个实例中，一氧化氮相关病理可以包括：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病，肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周疾病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

在进一步实例中，病症或紊乱可以是心血管代谢紊乱。在一个实例中，心血管代谢紊乱可以包括：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周疾病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。在仍另一个实例中，心血管代谢紊乱可以包括高血压、心血管的机能障碍、神经变性、关节炎、哮喘、和感染性休克。在进一步实例中，心血管代谢紊乱可以预防动脉斑块的形成。在一个实例中，心血管代谢紊乱的治疗可以是预防性的。

在一个实例中，病症或紊乱可以是髓过氧化物酶相关病理。在另一个实例中，髓过氧化物酶相关的病理可以是阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、一般充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、肾小球性肾炎、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周疾病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关联的疾病，诸如缓慢伤口愈合、皱纹和过早老化体征。在进一步实例中，髓过氧化物酶相关病理可以是增加的氧化LDL胆固醇。在仍进一步实例中，髓过氧化物酶相关病理可以是代谢综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、3型糖尿病、或其组合。在一个实例中，髓过氧化物酶相关病理可以是肠漏、内毒素血症、炎症性肠病、或其组合。在进一步实例中，髓过氧化物酶相关病理可以是皮肤(dermatopic)病理，包括缓慢伤口愈合、皱纹、太阳斑(sun spots)和过早老化体征。

在一些实例中，对象的治疗可以是预防性的。在一个实例中，病症或紊乱可以是阴茎机能障碍。在一些实例中，急剧升高对象中的一氧化氮水平可以增强内皮功能、减少单核细胞介导的动脉斑块形成、减少周围动脉疾病的发展、或其组合，其中增加或减少参照在施用治疗有效组合之前对象中的水平。

在一个实例中，方法可以用于治疗哺乳动物。在一个实例中，哺乳动物可以是人。在另一个实例中，方法可以用于治疗家养动物，诸如狗或猫。在仍另一个实例中，方法可以用于治疗家畜，诸如牛、马、驴或猪。在一些实例中，治疗可以是预防性的。在一些实例中，急剧升高对象中的一氧化氮水平可以升高对象中的唾液亚硝酸根水平超过与施用治疗有效组合之前的水平相比的对象中唾液亚硝酸根的水平。

本文进一步提出的是急剧升高对象中的一氧化氮水平的系统。在一个实例中，系统可以包括：有效量的依赖NOS的一氧化氮来源、有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源和有效量的髓过氧化物酶抑制剂。在一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源和髓过氧化物酶抑制剂中至少一种可以相互分离。在另一个实例中，依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源和髓过氧化物酶抑制剂中至少一种可以在单独的制剂中。

在一些实例中，施用系统中的组合物后对象中的一氧化氮的水平可以大于由等效量的依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中的任一种提供的量。在另一个实例中，一氧化氮的水平可以大于等效量的依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中至少一种的增加量。

在仍进一步实例中，系统可以配制为试剂盒。在一个实例中，试剂盒可以包括填充有组合物的成分的一种或多种的一个或多个容器。任选地，与这类容器(一个或多个)相关联的可以是由政府机构规定形式的注意事项，该政府机构监察药品的制造、使用或销售，该注意事项反映机构批准制造、使用或销售和/或批准用于人施用。包装或试剂盒可以标记有关于施用方式、施用顺序(如，单独、顺序或同时)、给药方案等的信息和说明。包装或试剂盒还可以包括提醒患者进行治疗的手段。包装或试剂盒可以是组合治疗的单个单位剂量，或者它可以是多个单位剂量。特别是，试剂可以分开、以任何组合混合在一起、存在于制剂或片剂中。

每种成分的推荐每日量可作为配制本发明的组合物和系统的指导。每单位剂量的每种成分的实际量将取决于每日施用至有需要的个体的单位数目。这是产品设计的问题，并且在营养补充剂配制师的技能范围内。

本文所描述的植物复合物通常具有少数明显的理化性质。然而，在功能上，全部都已经证明了减弱MPO在NO的eNOS生物合成中的作用所必需的化学和生物学特性的组合。如图8A所描绘，MPO可以在功能上解偶联eNOS，导致eNOS产生单重态O₂ ^-以及NO。然后NO和O^2-可以结合形成过氧化亚硝酸根(ONOO.^-)，其又形成硝酸根蛋白并破坏代谢稳态。MPO还可以形成如前所描述的次氯酸(HOCl)，其也可以通过蛋白硝化起到破坏代谢稳态的功能。

本发明的植物复合物全部表现同时起到(1)化学消除ONOO.-(图8B中的X1位点)、(2)酶促抑制次氯酸盐的MPO形成(图8B中的X2位点)和(3)酶促抑制eNOS的MPO解偶联(图8B中的X3位点)的功能。本文描述的植物复合物的这种新型多靶向作用为不含饮食NO₃或氨基酸精氨酸和瓜氨酸的制剂快速增加NO的能力提供有说服力的解释。通过MPO抑制eNOS的解偶联将防止通过O₂ ^-和ONOO^.-途径的NO损失。同样地，植物复合物将预期增强饮食NO₃或精氨酸和瓜氨酸的作用，正如本文临床研究中所证明的那样。因此，已经发现了特定植物复合物的独特的多靶向性质，其用于快速增强NO生物合成或生物利用率。

实施方式

在本文提出的一个实施方式中，一种急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物，其包括：有效量的依赖NOS的一氧化氮来源；有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源；和有效量的髓过氧化物酶抑制剂；其中组合物急剧升高对象中的一氧化氮水平至施用组合物之前对象中的一氧化氮的可用来源所提供的水平之上。

在组合物的一个实施方式中，在施用组合物之后，对象中的一氧化氮水平大于由等效量的依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中的任一种提供的量。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源占组合物的大约1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸、鸟氨酸或其组合的成员。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源包括L-精氨酸。

在组合物的一个实施方式中，组合物中的L-精氨酸的范围从大约1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源包括L-瓜氨酸。

在组合物的一个实施方式中，组合物中的L-瓜氨酸的范围从大约1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，L-瓜氨酸的来源包括西瓜提取物。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源包括L-精氨酸和L-瓜氨酸。

在组合物的一个实施方式中，L-精氨酸和L-瓜氨酸中的每个占从1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，L-精氨酸和L-瓜氨酸分别以范围从大约1:5至大约5:1的重量百分比浓度存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，L-精氨酸和L-瓜氨酸分别以大约2:1的重量百分比浓度比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，不依赖NOS的一氧化氮来源包括选自以下的成员：甜菜根提取物、维生素B1、绿羽衣甘蓝提取物、坚果粉、菠菜提取物、嫩茎花椰菜提取物、莴苣提取物、芹菜、羽衣甘蓝、豆瓣菜、胡萝卜、芝麻菜、绿芥子、或其组合。

在组合物的一个实施方式中，不依赖NOS的一氧化氮来源包括甜菜根提取物、维生素B1、或其组合。

在组合物的一个实施方式中，不依赖NOS的一氧化氮来源包括甜菜根提取物和维生素B1。

在组合物的一个实施方式中，甜菜根提取物占组合物的大约5wt％至大约90wt％，和其中维生素B1占组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，甜菜根提取物和维生素B1分别以范围从大约50:1至大约10:1的重量百分比浓度比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂占从大约1wt％至大约90wt％。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂包括选自以下的成员：石榴果实提取物、红葡萄多酚、苹果提取物、蓝莓提取物、辣椒提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、佛手柑提取物、山竹、或其组合。

在组合物的一个实施方式中，山竹可以包括选自山竹果实、山竹提取物、或其组合的成员。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂包括选自石榴果实提取物，红葡萄多酚、或其组合的成员。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂包括石榴果实提取物和红葡萄多酚。

在组合物的一个实施方式中，石榴果实提取物占组合物的大约1wt％至大约80wt％和其中红葡萄多酚占组合物的大约1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂包括苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物共同地占组合物的大约1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物占要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，葡萄提取物占要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，绿茶提取物占要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％和橄榄提取物占要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以大约1:1:1:1的重量比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以大约6:1:3:1的重量比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物中至少一种以不同的量存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，葡萄提取物包括葡萄籽提取物和葡萄皮提取物。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂进一步包括石榴果实提取物。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂进一步包括蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物。

在组合物的一个实施方式中，蓝莓果实提取物占组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，辣椒果实提取物占组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，和姜黄根提取物占组合物从大约0.01wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物以大约1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，组合物可以进一步包括姜黄根茎提取物和山竹提取物。

在组合物的一个实施方式中，姜黄根茎提取物占组合物的大约0.1wt％至大约80wt％和山竹提取物占组合物的大约0.1wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物、姜黄根提取物、姜黄根茎提取物和山竹以大约1:1:1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于组合物中。

在组合物的一个实施方式中，山竹包括山竹果实、山竹果皮、山竹提取物、或其组合。

在组合物的一个实施方式中，制剂进一步包括佛手柑果实提取物。

在组合物的一个实施方式中，佛手柑果实提取物占组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

在组合物的一个实施方式中，髓过氧化物酶抑制剂可以包括叶绿酸铜钠、绿薄荷油、或其组合。

在组合物的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸、或其组合的成员，并且其中髓过氧化物酶抑制剂包括红葡萄籽提取物和石榴果实提取物。

在组合物的一个实施方式中，组合物进一步包括选自d-核糖、叶酸、苹果酸、维生素B6、维生素B12、维生素D3、氧化镁、钙、菊粉、菊苣根提取物、樱桃提取物、或其组合的成员。

在组合物的一个实施方式中，组合物进一步包括药学上可接受的载体。

在组合物的一个实施方式中，组合物进一步包括选自甜味剂、防腐剂、调味品、或其组合的成员。

在组合物的一个实施方式中，组合物是口服剂型。

在组合物的一个实施方式中，口服剂型包括胶囊、片剂、粉末、饮料、糖浆、悬浮液、或食品。

在组合物的一个实施方式中，口服剂型包括从大约5mg至大约1,000mg的依赖NOS的一氧化氮来源、从大约5mg至大约1,000mg的不依赖NOS的一氧化氮来源和从大约5mg至大约1,000mg的髓过氧化物酶抑制剂。

在组合物的一个实施方式中，根据预定方案，制备口服剂型用于向对象施用。

在组合物的一个实施方式中，每天一次向对象施用口服剂型。

在组合物的一个实施方式中，组合物通过增强一氧化氮的生物合成产生急剧升高对象中的一氧化氮水平。

在组合物的一个实施方式中，组合物通过抑制髓过氧化物酶活性急剧升高对象中的一氧化氮水平。

在组合物的一个实施方式中，组合物通过为转化至一氧化氮提供亚硝酸根/硝酸根来源急剧升高对象中的一氧化氮水平。

在另一实施方式中，本文提出的是急剧升高对象中的一氧化氮水平的方法，包括向对象施用治疗有效量的上述组合物中的任一种。

在仍另一实施方式中，本文提出的是治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法，包括：通过同时增加一氧化氮的生物合成、增加硝酸根/亚硝酸根水平和抑制髓过氧化物酶活性，急剧升高对象中的一氧化氮水平。

在方法的一个实施方式中，病症或紊乱是一氧化氮相关病理。

在方法的一个实施方式中，一氧化氮相关病理包括选自以下的成员：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

在方法的一个实施方式中，病症或紊乱是心血管代谢紊乱。

在方法的一个实施方式中，心血管代谢紊乱包括选自以下的成员：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

在方法的一个实施方式中，心血管代谢紊乱包括选自以下的成员：高血压、心血管的机能障碍、神经变性、关节炎、哮喘和感染性休克。

在方法的一个实施方式中，心血管代谢紊乱包括预防动脉斑块的形成。

在方法的一个实施方式中，对象的治疗是预防性的。

在方法的一个实施方式中，病症或紊乱是髓过氧化物酶相关病理。

在方法的一个实施方式中，髓过氧化物酶相关的病理是阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、一般充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、肾小球性肾炎、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关联的疾病，诸如缓慢伤口愈合、皱纹和过早老化体征。

在方法的一个实施方式中，髓过氧化物酶相关病理包括增加的氧化LDL胆固醇。

在方法的一个实施方式中，髓过氧化物酶相关病理包括代谢综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、3型糖尿病、或其组合。

在方法的一个实施方式中，髓过氧化物酶相关病理包括肠漏、内毒素血症、炎症性肠病或其组合。

在方法的一个实施方式中，髓过氧化物酶相关病理包括皮肤病理，其包括缓慢伤口愈合、皱纹、太阳斑和过早老化体征。

在方法的一个实施方式中，对象的治疗是预防性的。

在方法的一个实施方式中，病症或紊乱是阴茎机能障碍。

在方法的一个实施方式中，急剧升高对象中的一氧化氮水平增强内皮功能、减少单核细胞介导的动脉斑块形成、减少周围动脉疾病的发展、或其组合，其中增加或减少参照在施用治疗有效组合之前对象中的水平。

在方法的一个实施方式中，对象是人。

在方法的一个实施方式中，对象的治疗是预防性的。

在方法的一个实施方式中，急剧升高对象中的一氧化氮水平包括升高对象中的唾液亚硝酸根水平超过与施用治疗有效组合之前的水平相比的对象中唾液亚硝酸根的水平。

在另一实施方式中，本文提出了急剧升高对象中的一氧化氮水平的系统，其包括：有效量的依赖NOS的一氧化氮来源；有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源；和有效量的髓过氧化物酶抑制剂。

在系统的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源和髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种相互分离。

在系统的一个实施方式中，依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源和髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种在单独的制剂中。

在系统的一个实施方式中，施用组合物后对象中的一氧化氮的水平大于由等效量的依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中的任一种提供的量。

在系统的一个实施方式中，一氧化氮的水平大于等效量的依赖NOS的一氧化氮来源、不依赖NOS的一氧化氮来源或髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种的增加量。

在系统的一个实施方式中，系统被配制为试剂盒。

在一个实施方式中，本文提出的是急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物，其包括有效量的叶绿酸铜钠、绿薄荷油、或其组合。

在一个实施方式中，组合物包括叶绿酸铜钠和绿薄荷油。

在一个实施方式中，组合物包括范围从大约1:1至大约10:1的重量比的叶绿酸铜钠与绿薄荷油。

在一个实施方式中，组合物包括绿薄荷油，并且绿薄荷油来源于气生部分、根、叶、花、或其组合。

在一个实施方式中，提供治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法，包括抑制髓过氧化物酶活性。

在一个实施方式中，方法可以包括向对象施用治疗有效量的叶绿酸铜钠、绿薄荷油或其组合。

实施例

实施例1

通过精氨酸/瓜氨酸/植物化学制剂的急剧一氧化氮产生

测试下面所示两种NO-生成制剂以评估它们的在具有正常血浆浓度的ADMA的对象的唾液中NO生物标记NO₂的急剧的增强的生物合成。

表2：测试制剂中的活性成分

方法-硝酸根/亚硝酸根荧光分析试剂盒(Cayman Chemicals Item No：780051，Ann Arbor，MI)被用于测量制剂的NO₃/NO₂含量。使用Cytation5微板荧光计(Bio TekInstruments,Winooski,VT)利用375nm的激发波长和417nm的发射波长分析荧光。对于NO₃，分析具有报道的最终溶液中近似0.2μM的检测限。

在三天内，指示具有正常血浆浓度的ADMA的对象消耗10g的F1或F2与500mL的水，随后使第一剂量前NO色条(strip)显影。在给药时间30、60和90分钟后，再对所有对象使NO色条显影。在试验周期内，一个对象被给予2x剂量(20g)的两种制剂。检测唾液NO₂的唾液NO色条为一氧化氮测试色条(Berkeley Test,Berkeley,CA)。使用密度计量化NO色条的颜色显影。使用Excel[Microsoft,Redman,WA]计算均值和95％置信区间。

结果-如图9A可见，在30分钟时，相对于F1，F2出乎意料地产生21％的平均增加(p<0.5)。在60分钟，利用F2的NO生物标记急剧增加相对于零时间F2继续35％增加和相对于F166％(p<0.05)。虽然在90分钟，F2NO生物标记水平保持高于F2零时间19％，但是在该最终时间点，NO₂水平高于F1浓度49％(p<0.05)。

在图9B中提出对消耗双剂量的F1和F2两者的对象的NO生物标记结果。关于单剂量可见，30分钟内，F2产生73％的急剧NO色条响应，至60分钟继续增加至2.5倍剂量前值。然而，与单剂量不同，NO生物标记浓度在90分钟处不下降，而是保持在60分钟处的水平。有意思地是，双剂量的F1在给药后90分钟处导致NO生物标记的42％增加，而在给药后30分钟和60分钟处保持剂量前水平。

F1和F2的硝酸根水平在分析的检测限以下。石榴果汁浓度和红葡萄多酚的样品分别包含24和70μg NO₃/g。添加石榴果汁浓度和红葡萄多酚至F2仅增加NO3浓度至近似1mg/10g剂量。基于该实验室中的当前药效动力学研究，在12.5mg NO₃/剂量以下的样品NO₃含量不产生NO色条颜色显影的可检测增加。因此，F2中NO₃的水平不可能是造成F2中观测到NO生物标记的急剧增加的原因。

精氨酸、瓜氨酸和抗氧化剂的独特掺合物产生唾液NO生物标记NO₂的急剧增加，指示NO的快速生物合成。

实施例2

髓过氧化物酶活性被精氨酸/瓜氨酸制剂协同抑制

测试如上面表2中所描述的制剂1和2它们的协同活性。在丙酮：水(1:1)溶液中以100mg/mL的初始浓度制备F1和F2的额外样品，利用涡旋每10分钟在冰浴中超声60分钟，并在环境温度下以3000rpm离心5分钟。将上清液转移至新管并在环境温度下以13,300再次离心10分钟。将该最终上清液部分转移至新管并在-80℃下存储直到被分析。

该实施例中使用的丙酮由Fisher Chemical Co(Pittsburgh,PA)获得并且是可用的最高纯度。所有其他化学品和试剂以髓过氧化物酶抑制剂筛选分析试剂盒(Myeloperoxidase Inhibitor Screening Assay Kit)供应。所述髓过氧化物酶对照在-20℃下存储，同时试剂盒的其余部分在-4℃存储。以试剂盒供应的阳性对照4-氨基苄基肼(4-aminobenzyhdrazide)进行每个分析。

方法-使用来自Cayman Chemical(Ann Arbor,MI)的髓过氧化物酶抑制剂筛选分析试剂盒项目号700170以评估两种精氨酸/瓜氨酸制剂以及它们的组分单独抑制MPO产生次氯酸的能力，如由图9可见(A&B)。

氯化分析利用非荧光2-[6-(4-氨基苯氧基)-3-氧代-3H-呫吨-9-基]-苯甲酸(APF)，其被次氯酸盐选择性地裂解以得到高度荧光化合物荧光素。使用Cytation5微板荧光读取仪(Bio Tek Instruments,Winooski,VT)，利用480-495nm的激发波长和515-525nm的发射波长分析荧光素荧光。

计算-使用CalcuSyn(BIOSOFT,Ferguson,MO)计算关于抑制MPO活性的中位值抑制浓度(IC50)。该统计程序包使用中位值效应方法执行多药物剂量效应计算，T-C Chou和P.Talaly[Chou,T-C,Talaly,P.(1984)Quantitative analysis of dose-effectrelationships:the combined effects of multiple drugs or enzymeinhibitors.AdvEnzyme Regul 22，27-55]描述了中位值效应方法。

简要地，分析以最简单可能的形式关联“剂量”和“效应”：fa/fu＝(C/Cm)m，其中C是化合物的浓度或剂量，和Cm是表示效力的中位值-有效剂量。Cm由中位值效应曲线的x-截距确定。受测试材料的浓度影响的分数为fa和不受浓度影响的分数为fu(fu＝1-fa)。指数m是表示剂量效应曲线的S形或形状的参数；由中位值效应曲线的斜率估算指数m。

中位值-效应曲线为x＝log(C)vs y＝log(fa/fu)的图表并且是基于Chou’s中位值-效应方程的对数形式。由中位值-效应曲线的线性相关系数r表示对中位值-效应方程的数据的拟合优度。通常，来自酶或受体系统的试验数据具有r>0.96，来自组织培养的试验数据具有r>0.90和来自动物系统的试验数据具有r>0.85。

然后使用组合指数(CI)参数量化测试组分的协同作用。该参数仅限定叠加效应，而不限定协同作用或拮抗作用。然而，协同作用被定义为超过预期的叠加效应(CI>1)，和拮抗作用被定义为小于预期的叠加效应(CI<1)，如下所描述。

使用如下关系估算任意多组分组合的预期中位值抑制浓度：

[1/预期的IC50]＝[Fa/IC50A]+[Fb/IC50B]+…+[Fn/IC50N]

Fa＝组合中组分A的摩尔分数和Fn＝组合中第n个组分的摩尔分数，其中Fa+Fb+…+Fn＝1并且其中IC50A＝观测的组分A的IC50等。

然后因此计算CI，CI＝预期的[IC50]/观测的[IC50]。使用CI＝1的指定作为叠加效应，我们获得了具有相同作用模式的互相排斥的化合物，或具有完全独立作用模式的互相不排斥的药物，以下关系：CI<1、＝1、和>1分别指示拮抗作用、叠加和协同作用。

结果-F1的观测的中位值抑制浓度(IC₅₀)为9.31μg/mL，而计算的预期的IC₅₀为8.57μg/mL，导致CI＝0.92。因此，制剂F1没有比其活性组分的总和更好地抑制MPO(表3)。在另一方面，配方2比其组分的总和更有效地抑制MPO，其中观测的IC50为3.57μg/mL预期的IC50为8.92，CI＝2.50(表4)。

表3：制剂1关于髓过氧化物酶抑制的组合指数

括号内值为95％置信区间。

*制剂1的观测的IC50与预期的IC50没有不同，其中CI＝0.921，指示缺少协同作用。

表4：制剂2关于髓过氧化物酶抑制的组合指数

括号内值为95％置信区间。

*观测的IC₅₀显著低于(p<0.05)预期的IC50并且CI＝2.50，指示了五组分制剂的协同作用。

结论-CI＝2.50，F2出乎意料地抑制MPO，比其组分的总和更有效达2.5倍，指示了组合的协同作用。F1没有比其组分的总和更有效或更少地抑制MPO，代表叠加响应。

实施例3

通过叶绿酸铜/绿薄荷油制剂的急剧一氧化氮产生

测试下面所示液体叶绿酸/绿薄荷油以评估在具有正常血浆浓度的ADMA的对象的唾液中NO生物标记NO₂的急剧生物合成。

表5：测试制剂3的成分

列举的成分被溶解在473.1mL的纯净水中。

方法-如实施例1中所描述进行唾液中亚硝酸根和测试制剂3中硝酸根的分析。如实施例1中所描述量化NO色条的颜色显影。如实施例1中所描述计算均值和95％置信区间。

在上午期间，指示具有正常血浆浓度的ADMA的对象(n＝5)消耗5mL的F3与500mL的水，随后使第一剂量前NO色条显影。在给药时间30、60和90分钟后，再对所有对象使NO色条显影。

结果-如图10可见，在30分钟时，相对于零时间，F3出乎意料地产生42％的平均增加(p<0.5)。在60分钟(p<0.05)，利用F3的NO生物标记急剧增加相对于零分钟继续22％增加和在90分钟时返回至预测试浓度以下近似15％。叶绿酸铜钠和绿薄荷油(气生部分)的掺合物产生唾液NO生物标记NO₂的急剧增加，指示NO的快速生物合成。

实施例4

通过十组分植物复合物协同抑制髓过氧化物酶活性

测试10组分植物复合物在体外抑制MPO中的协同作用。如实施例2中所描述执行所有化学品、方法、样品、分析和计算。

通过以诸多比例组合苹果果实提取物、佛手柑果实提取物、蓝莓果实浓缩物、辣椒果实、葡萄籽提取物、葡萄皮提取物、绿茶叶提取物、山竹果皮提取物、橄榄叶提取物和姜黄根&根茎提取物配制PC10测试材料，该比例以1:1:1:1:1:1:1:1:1:1开始，并初始基于抗氧化剂活性和成分的成本增加或减少组分的相对量，达到6:50:1:1:1:1:3:1:1:6比，该比展示了最佳的总体协同作用。该制剂作为测试MPO抑制的基础并在表6中列出。

表6：十组分植物复合物(PC10)

提取物/*浓缩物/**植物复合物PC10包含相对量

结果-如上面表6中所见，十组分植物复合物的观测的IC50为2.95μg/mL，而计算的预期的IC50值为10.0μg/mL，导致3.39的组合指数(CI)。

结论–以大约6:50:1:1:1:1:3:1:1:6比的十组分植物复合物(PC10)展现了引人注目出乎意料的增加，是其单独组分的MPO抑制活性的3.4倍，因此展示了制剂的协同作用。

实施例5

在普通和前驱糖尿病对象中PC10的临床分析

在标签公开观测的临床试验中测定PC10配方的临床安全和功效。研究群体包括18至72岁之间的男性和女性，包含18和72岁，展现以下脂质变量：血清甘油三酯≥150mg/dl和/或血清低密度脂蛋白胆固醇(计算的)≥150mg/dl。在12周研究期间，对象被分配至三个组中的一组以分别接受500、750或1000mg的PC10，采取为随晚餐每日一次吃2个、3个或4个胶囊。

在试验参与期间，指示对象保持他们当前的生活方式，包括饮食、运动和心身精神实践而不改变。还指示对象在研究的同时不改变他们当前的处方、非处方药物、医疗食品或营养补充剂。

在一个月、两个月和三个月时，抽取血液进行分析，包括全血计数(CBC)、完全代谢试验组(complete metabolic panel)(CMP)、空腹血脂实验组(fasting lipid panel)，空腹血脂实验组包括总胆固醇、甘油三酯、HDLc、LDLc、oxLDL、MPO、PAI-1和HbA1c。

在该12周的试验期间，没有报道在500、750或1000mg/天的组(N＝35)中与PC10相关的不利事件。仅对500mg PC10(n-11)的可能的商业制剂评估功效。

表7概括在三个月内，每日消耗500mg的PC10制剂的对象中中位值脂质变量的变化(初始-3个月)。对于该十一个对象组，在总胆固醇、胆固醇/HDL比值(ration)、LDL-c(计算的)、Apo B和非-HDL中注意到统计上显著的变化。7％的总胆固醇和10％的LDL-c(计算的)的变化被认为在临床上有意义。

额外地，对具有HbA1C≥5.5％的对象进行亚组分析(其全部为耐胰岛素的，具有大于2的HOMA评分)。在该八个对象组中，在总胆固醇、总胆固醇/HDL比值、LDL-c(计算的)、ApoB、LDL-c(计算的)/HDL比、oxLDL、oxLDL/HDL比、非-HDL、甘油三酯、TG/HDL比和纤溶酶原活化因子抑制剂-1(PAI-1)中注意到统计上显著的变化。10％的总胆固醇、10％的LDL-c(计算的)、19％的oxLDL、27％的TG和37％的PAI-1的变化是临床上有意义的并证明了PC10制剂的广谱作用。

表7：在三个月内每日消耗500mg的PC10制剂的所有对象和具有升高的HbA1c的对象的亚组中脂质生物标记的中位值变化

*使用中位值的Wilcoxon Signed Rank测试，使用从基线至12周的变化比的对数正态分布计算P-值。空假设假定从零的基线的平均变化。NS＝非显著的(P>0.05)

选择具有大于5.4的HbA1c的对象的亚组；粗体突出显示了亚组差异。

在两组中，PC10对oxLDL水平的作用为显著的。对于整个组，低风险组的几乎所有受试者都完成了10％的减少。亚组开始试验时处于中等风险，并且具有随着完成而降至低风险组的提高。这种冠状动脉疾病发展的重要危险因子的减少为促进健康的老龄化提供了另一个机会。配方抗氧化剂组分起到帮助降低oxLDL水平并促进健康的胆固醇代谢从而提供器官系统保护的功能。

实施例6

通过九组分植物复合物协同抑制髓过氧化物酶活性

进行试验以评价9组分植物复合物(PC9p)在体外抑制MPO中展现协同作用的能力。如实施例2中所描述执行所有化学品、方法和计算。

PC9p测试材料-配制PC9p测试材料为PC10的减少形式，仅缺少佛手柑橙果实提取物(表8)。

表8：九-组分植物复合物(PC9)

提取物/*浓缩物/**植物复合物PC9包含相对量

*PC9p制剂的观测的IC50显著地(p<0.05)小于预期的IC50，同时CI＝1.89，指示协同作用。

结论–九组分植物复合物(PC9p)展现了出乎意料的增加，是其单独组分的MPO抑制活性的1.9倍，因此展示了制剂的协同作用(表8)。

实施例7

通过四组分植物复合物协同抑制髓过氧化物酶活性

测试两种4组分植物复合物以展现在体外抑制MPO的协同作用，两种4-组分植物复合物区别仅在于它们组分的比。如实施例2中所描述执行所有化学品、方法和计算。

PC9p测试材料-PC4x测试组合配制为PC10的进一步减少形式，如表9和10中所描述。

表9：四组分植物复合物(PC4.1)关于髓过氧化物酶抑制的CI

括号内值为95％置信区间。

*观测的IC50显著地(p<0.05)小于预期的IC50，同时CI＝1.93，指示四组分制剂的协同作用。

以大约1:1:1:1的比的四组分植物复合物(PC4.1)展现了引人注目出乎意料的增加，是其单独组分的MPO抑制活性的几乎2倍，因此展示了制剂的协同作用(表9)。

表10：四-组分植物复合物(PC4.2)关于髓过氧化物酶抑制的CI

括号内值为95％置信区间。

*观测的IC50显著地(p<0.05)小于预期的IC50，同时CI＝4.83，指示四组分制剂的协同作用。

以大约6:1:3:1的比的四组分植物复合物(PC4.2)展现了引人注目出乎意料的增加，是其单独组分的MPO抑制活性的几乎5倍，因此展示了制剂的协同作用(表10)。

实施例8

在健康志愿者中口服施用原型和商业产一氧化氮产品后唾液亚硝酸根水平

在摄取包含可能的产NO活性的商业产品后评估健康对象中唾液亚硝酸根产生水平。在研究中，在清晨，年龄在18-72之间的八个对象进行Berkeley一氧化氮生物标记色条(NOBS)测试，从而测定它们的唾液NO₂的基线水平。如果基于视觉范围，基线评分在5以下，那么对象继续摄取表11中列举的测试制品中的一种。在消耗测试制品之后，在30、60、90、120和240分钟时使NOBS显影。

表11：使用的15种测试制品的描述

Berkeley一氧化氮生物标记色带(NOBS)-使NOBS显影并立即利用视觉评分卡进行评分。进入Argus app的对象立即评分NOBS。没有进入Argus app的对象(一个或多个)提交NOBS至研究监测器用于评分。利用方程(y＝0.0027x2+1.2755x+37.805；R2＝0.9994)将Argus读数[单位]转化为μM亚硝酸根，该方程描述了Argus单位和NOBS颜色显影之间的二次多项式关系。

15个测试材料中的10个包含精氨酸或瓜氨酸，作为唾液NO₂来源，4个仅包含NO₃作为唾液NO₂的来源，和ProArgi9P1包含氨基酸和红甜菜根作为唾液NO₂的潜在来源(表12)。分别在表13和14中提供ProArgi9Purple Wave和ProArgi9P1的完全组合物。

测试材料的精氨酸/瓜氨酸含量-由商业产品上的标签获得测试材料的精氨酸或瓜氨酸含量。所有商业产品都按照容器上的使用说明进行施用。

测试制品中硝酸根和亚硝酸根的测定-根据制造商的说明进行硝酸根/亚硝酸根(NOx)荧光分析(Cayman Chemicals,Item No.780051,Ann Arbor,MI)。结果制表为mg NOx/份量。

药代动力学参数和计算-使用梯形法从0至240分钟计算曲线下面积(AUC)的药代动力学参数。使用AUC_(0-240)/eAUC的比计算涉及产品施用的NO₂增加的程度，其中eAUC代表内源性唾液NO2并使用C₀x 240分钟计算。因此，AUC_(0-240)/eAUC代表产品提供的系统的NO增加。如果AUC_(0-240)/eAUC的95％置信区间(CI)包括<1.0的值，那么假定测试材料在240分钟的观测周期期间对NO没有系统的影响。

表12：15个测试制品中精氨酸、瓜氨酸、硝酸根和亚硝酸根含量

表13：ProArg9Purple Wave的组成

表14：ProArgi9P1的组成

表15：包含精氨酸或瓜氨酸的11个测试制品的AUC以及AUC的相对增加

值为8个独立观测值的均值；括号内值为95％置信限。

使用AUC_(0-240)/eAUC的比计算涉及产品施用的NO2增加的程度，其中eAUC代表内源性唾液NO2并使用C₀x 240分钟计算。因此，AUC_(0-240)/eAUC代表产品提供的系统的NO增加。

^a)超过内源性NO2的显著增加。

ProArgi9P1产生最大的唾液NO₂的相对增加，具有3.19的AUC_(0-240)/eAUC或3倍的NO₂的内源性水平增加。该效应可能被与MPO抑制多酚结合的ProArgi9P1的NO₃含量增强。产生超过内源性NO₂的显著(P<0.05)增加的没有NO₃的唯一测试材料是ProArgi9Purple Wave，其说明了相对不含MPO-抑制多酚的制剂，NO的增强的系统产生。

表16：包含NO₃的5个测试制品的AUC以及AUC的相对增加

值为8个独立观测值的均值；括号内值为95％置信限。

使用AUC_(0-240)/eAUC的比计算涉及产品施用的NO2增加的程度，其中eAUC代表内源性唾液NO2并使用C₀x 240分钟计算。因此，AUC_(0-240)/eAUC代表产品提供的系统的NO增加。

^a)超过内源性NO2的显著增加。

在五个测试材料中，仅有ProArgi9P1、BeetElite和NO₃Chrome产生在内源性NO₂以上的显著(P<0.05)增加，如通过AUC_(0-240)/eAUC>1.0的95％CI的下限所代表。然而，对于ProArgi9P1、BeetElite和NO₃Chrome，这三个产品的NO₃含量分别大大地改变76.7、200和307。为测定制剂对唾液NO₂的增加的影响，对于NO₃剂量调整AUC/eAUC比(表17)。

表17：产生在内源性水平以上的唾液NO₂的测试材料的NO3剂量-调整的增加AUC/eAUC

值为8个独立观测值的均值。

^#使用AUC_(0-240)/eAUC的比计算涉及产品施用的NO2增加的程度，其中eAUC代表内源性唾液NO2并使用C₀x 240分钟计算。因此，AUC_(0-240)/eAUC代表产品提供的系统的NO增加。

对于ProArgi9P1、BeetElite和NO3Chrome，比分别调整76.7、200和307mg剂量；括号内值为95％置信区间。

^a,b不常见的上标指示显著差异(P<0.05)。

当调整NO₃剂量时，ProArgi9P1制剂分别比BeetElite和NO₃Chrome更活跃1.9倍和2.6倍。根据该实施例可以推断相对于不含MPO-抑制多酚的制剂，包含MPO-抑制多酚的制剂可以增强来自类似剂量的NO₃的NO的系统产生。

实施例9

用于增强来自饮食NO₃/NO₂的一氧化氮产生的制剂

基于呈现的结果，下面的制剂将预期如PA9-PW或ProArgi9P1一样有效地执行。

表18：PA(NO+(MY))的组成

表19：ProArg9P2的组成

表20：生物群落NO+的组成

已经描述了生产这些制剂的方法和用途。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以在不脱离本发明的精神的情况下进行各种显而易见的变化和修改，并且所有这些变化和修改都被认为落入由所附权利要求限定的本发明的范围内。这些变化和修改应包括但不限于添加以影响胶囊、片剂、粉末、洗剂、食品、粉末或条的制造过程的初始成分，以及维生素、调味品和载体。其他这些变化或修改将包括使用包括以上公开的优选实施方式的组合的草本或其他植物产品。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对本文描述的实施方式做出许多额外的修改和变化。本文所述的具体实施方式仅以实例的方式提供。

Claims (87)

1.一种急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物，其包括：

有效量的依赖NOS的一氧化氮来源；

有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源；和

有效量的髓过氧化物酶抑制剂；

其中所述组合物急剧升高对象中的一氧化氮水平至施用所述组合物之前所述对象中一氧化氮的可用来源所提供的水平之上。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中在施用所述组合物之后所述对象中的一氧化氮水平大于由等效量的所述依赖NOS的一氧化氮来源、所述不依赖NOS的一氧化氮来源或所述髓过氧化物酶抑制剂中的任一种提供的量。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源占所述组合物的大约1wt％至大约80wt％。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸、鸟氨酸、或其组合的成员。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源包括L-精氨酸。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中在所述组合物中所述L-精氨酸的范围从大约1wt％至大约80wt％。

7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源包括L-瓜氨酸。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中在所述组合物中所述L-瓜氨酸的范围从大约1wt％至大约80wt％。

9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述L-瓜氨酸的来源包括西瓜提取物。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源包括L-精氨酸和L-瓜氨酸。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述L-精氨酸和所述L-瓜氨酸中的每个占所述组合物的大约1wt％至大约80wt％。

12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述L-精氨酸和L-瓜氨酸分别以大约1:1至大约5:1的重量百分比浓度存在于所述组合物中。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述L-精氨酸和L-瓜氨酸分别以大约2:1的重量百分比浓度比存在于所述组合物中。

14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述不依赖NOS的一氧化氮来源包括选自以下的成员：甜菜根提取物、维生素B1、绿羽衣甘蓝提取物、坚果粉、菠菜提取物、嫩茎花椰菜提取物、莴苣提取物、芹菜、羽衣甘蓝、豆瓣菜、胡萝卜、芝麻菜、绿芥子、或其组合。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述不依赖NOS的一氧化氮来源包括甜菜根提取物、维生素B1、或其组合。

16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述不依赖NOS的一氧化氮来源包括甜菜根提取物和所述维生素B1。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述甜菜根提取物占所述组合物的大约5wt％至大约90wt％，并且其中所述维生素B1占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述甜菜根提取物和维生素B1分别以范围从大约50:1至大约10:1的重量百分比浓度比存在于所述组合物中。

19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂占大约1wt％至大约90wt％。

20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括选自以下的成员：石榴果实提取物、红葡萄多酚、苹果提取物、蓝莓提取物、辣椒提取物、葡萄提取物、绿茶提取物、橄榄提取物、佛手柑提取物、山竹提取物、或其组合。

21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括选自石榴果实提取物、红葡萄多酚、或其组合的成员。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括石榴果实提取物和红葡萄多酚。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述石榴果实提取物占所述组合物的大约1wt％至大约80wt％并且其中所述红葡萄多酚占所述组合物的大约1wt％至大约80wt％。

24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物共同地占所述组合物的大约1wt％至大约80wt％。

26.根据权利要求26所述的组合物，其中所述苹果提取物占所要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，所述葡萄提取物占所要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，所述绿茶提取物占所要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，和所述橄榄提取物占所要求保护的组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物中所述苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以大约1:1:1:1的重量比存在。

28.根据权利要求24所述的组合物，其中所述苹果提取物、葡萄提取物、绿茶提取物和橄榄提取物以大约6:1:3:1的重量比存在于所述组合物中。

29.根据权利要求24所述的组合物，其中所述苹果提取物、所述葡萄提取物、所述绿茶提取物和所述橄榄提取物的至少一种以不同的量存在于所述组合物中。

30.根据权利要求24所述的组合物，其中所述葡萄提取物包括葡萄籽提取物和葡萄皮提取物。

31.根据权利要求24所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂进一步包括石榴果实提取物。

32.根据权利要求24所述的组合物，进一步包括蓝莓果实提取物、辣椒果实提取物和姜黄根提取物。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述蓝莓果实提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％、所述辣椒果实提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％、和所述姜黄根提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

34.根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物中所述苹果提取物、所述葡萄提取物、所述绿茶提取物、所述橄榄提取物、所述蓝莓果实提取物、所述辣椒果实提取物和所述姜黄根提取物以大约1:1:1:1:1:1:1的重量比存在。

35.根据权利要求32所述的组合物，进一步包括姜黄根茎提取物和山竹提取物。

36.根据权利要求33所述的组合物，其中所述姜黄根茎提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％，和所述山竹提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

37.根据权利要求35所述的组合物，其中所述苹果提取物、所述葡萄提取物、所述绿茶提取物、所述橄榄提取物、所述蓝莓果实提取物、所述辣椒果实提取物、所述姜黄根提取物、所述姜黄根茎提取物和所述山竹提取物以大约1:1:1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于所述组合物中。

38.根据权利要求35所述的组合物，其中所述山竹提取物包括山竹果实提取物、山竹果皮提取物、或其组合。

39.根据权利要求35所述的组合物，其中所述制剂进一步包括佛手柑果实提取物。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述佛手柑果实提取物占所述组合物的大约0.01wt％至大约80wt％。

41.根据权利要求39所述的组合物，其中所述苹果提取物、所述葡萄提取物、所述绿茶提取物、所述橄榄提取物、所述蓝莓果实提取物、所述辣椒果实提取物、所述姜黄根提取物、所述姜黄根茎提取物、所述山竹提取物和所述佛手柑果实提取物以大约1:1:1:1:1:1:1:1:1:1的重量比存在于所述组合物中。

42.根据权利要求1所述的组合物，其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括叶绿酸铜钠、绿薄荷油、或其组合。

43.根据权利要求1所述的组合物，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源包括选自L-精氨酸、L-瓜氨酸、或其组合的成员，并且其中所述髓过氧化物酶抑制剂包括红葡萄籽提取物和石榴果实提取物。

44.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包括选自以下的成员：d-核糖、叶酸、苹果酸、维生素B6、维生素B12、维生素D3、氧化镁、钙、菊粉、菊苣根提取物、樱桃提取物、或其组合。

45.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包括药学上可接受的载体。

46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述组合物进一步包括选自甜味剂、防腐剂、调味品、或其组合的成员。

47.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。

48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述口服剂型包括胶囊、片剂、粉末、饮料、糖浆、悬浮液或食品。

49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述口服剂型包括大约5mg至大约1,000mg的所述依赖NOS的一氧化氮来源、大约5mg至大约1,000mg的所述不依赖NOS的一氧化氮来源和大约5mg至大约1,000mg的所述髓过氧化物酶抑制剂。

50.根据权利要求47所述的组合物，其中根据预定方案制备所述口服剂型用于向所述对象施用。

51.根据权利要求50所述的组合物，其中每天一次向所述对象施用所述口服剂型。

52.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过增强一氧化氮的生物合成产生急剧升高所述对象中的一氧化氮水平。

53.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过抑制髓过氧化物酶活性急剧升高所述对象中的一氧化氮水平。

54.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物通过为转化为一氧化氮提供亚硝酸根/硝酸根来源急剧升高所述对象中的一氧化氮水平。

55.一种急剧升高对象中的一氧化氮水平的方法，其包括：

向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-54中任一项所述的组合物。

56.一种治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法，包括：通过同时增加一氧化氮的生物合成、增加硝酸根/亚硝酸根水平和抑制髓过氧化物酶活性，急剧升高对象中的一氧化氮水平。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述病症或紊乱为一氧化氮相关病理。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述一氧化氮相关病理包括选自以下的成员：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述病症或紊乱为心血管代谢紊乱。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管代谢紊乱包括选自以下的成员：阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、心脏病发作、心力衰竭、高血压、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风和血管炎。

61.根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管代谢紊乱包括选自以下的成员：高血压、心血管机能障碍、神经变性、关节炎、哮喘和感染性休克。

62.根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管代谢紊乱包括预防动脉斑块的形成。

63.根据权利要求59所述的方法，其中所述对象的治疗是预防性的。

64.根据权利要求56所述的方法，其中所述病症或紊乱为髓过氧化物酶相关病理。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述髓过氧化物酶相关病理为阿尔茨海默病、心绞痛、哮喘、一般充血性紊乱、克罗恩病、深静脉血栓症、痴呆、糖尿病(1、2和3型)、糖尿病性足障碍、减弱的运动能力、内皮机能障碍、内毒素血症、勃起机能障碍、纤维肌痛、肾小球性肾炎、心脏病发作、心力衰竭、高血压、免疫缺陷、炎症性肠病、肠漏、黄斑变性、单核细胞介导的动脉斑块形成、运动机能障碍、多发性硬化症、肥胖、LDL氧化、牙周病、周围动脉疾病、血小板粘结、门静脉高血压、妊娠/先兆子痫、早泄、肺动脉高压、雷诺病、肾衰竭、睡眠呼吸暂停、平滑肌细胞增殖、中风、血管炎和与皮肤相关联的疾病，诸如缓慢伤口愈合、皱纹和过早老化体征。

66.根据权利要求64所述的方法，其中所述髓过氧化物酶相关病理包括增加的氧化LDL胆固醇。

67.根据权利要求64所述的方法，其中所述髓过氧化物酶相关病理包括代谢综合征、1型糖尿病、2型糖尿病、3型糖尿病、或其组合。

68.根据权利要求64所述的方法，其中所述髓过氧化物酶相关病理包括肠漏、内毒素血症、炎症性肠病或其组合。

69.根据权利要求64所述的方法，其中所述髓过氧化物酶相关病理包括皮肤病理，所述皮肤病理包括缓慢伤口愈合、皱纹、太阳斑、和过早老化体征。

70.根据权利要求64所述的方法，其中所述对象的治疗是预防性的。

71.根据权利要求56所述的方法，其中所述病症或紊乱为阴茎机能障碍。

72.根据权利要求56所述的方法，其中急剧升高对象中的一氧化氮水平增强内皮功能、减少单核细胞介导的动脉斑块形成、减少周围动脉疾病的发展、或其组合，其中增加或减少参照在施用治疗有效组合之前所述对象中的水平。

73.根据权利要求56所述的方法，其中所述对象是人。

74.根据权利要求56所述的方法，其中所述对象的治疗是预防性的。

75.根据权利要求56所述的方法，其中急剧升高所述对象中的一氧化氮水平包括升高所述对象中的唾液亚硝酸根水平超过与施用治疗有效组合之前的水平相比的所述对象中唾液亚硝酸根的水平。

76.一种急剧升高对象中的一氧化氮水平的系统，其包括：

有效量的依赖NOS的一氧化氮来源；

有效量的不依赖NOS的一氧化氮来源；和

有效量的髓过氧化物酶抑制剂。

77.根据权利要求76所述的系统，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源、所述不依赖NOS的一氧化氮来源和所述髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种相互分离。

78.根据权利要求76所述的系统，其中所述依赖NOS的一氧化氮来源、所述不依赖NOS的一氧化氮来源和所述髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种在单独的制剂中。

79.根据权利要求76所述的系统，其中施用所述组合物后所述对象中的一氧化氮的水平大于由等效量的所述依赖NOS的一氧化氮来源、所述不依赖NOS的一氧化氮来源或所述髓过氧化物酶抑制剂中的任一种提供的量。

80.根据权利要求79所述的系统，其中所述一氧化氮的水平大于等效量的所述依赖NOS的一氧化氮来源、所述不依赖NOS的一氧化氮来源或所述髓过氧化物酶抑制剂中的至少一种的增加量。

81.根据权利要求76所述的系统，其中所述系统配制为试剂盒。

82.一种急剧升高对象中的一氧化氮水平的组合物，其包括有效量的叶绿酸铜钠、绿薄荷油、或其组合。

83.根据权利要求82所述的组合物，其包括叶绿酸铜钠和绿薄荷油。

84.根据权利要求83所述的组合物，其中叶绿酸铜钠与绿薄荷油的重量比的范围从大约1:1至大约10:1。

85.根据权利要求82所述的组合物，其中所述组合物包括绿薄荷油并且所述绿薄荷油来源于气生部分、根、叶、花、或其组合。

86.一种治疗处于响应一氧化氮疗法的病症或紊乱的对象的方法，其包括抑制髓过氧化物酶活性。

87.根据权利要求86所述的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的叶绿酸铜钠、绿薄荷油、或其组合。