TWI592160B - 非口服磷蝦油（ｋｒｉｌｌ ｏｉｌ）的治療應用 - Google Patents

非口服磷蝦油（ｋｒｉｌｌ ｏｉｌ）的治療應用 Download PDF

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Description

非口服磷蝦油(KRILL OIL)的治療應用
本發明係關於一種以非口服方式施用的醫藥組合物，特定言之，本發明係關於一種包含水包油乳液的以非口服方式施用的醫藥組合物。
磷蝦油係一獨特的海洋油，含有ω-3或n-3脂肪酸(FAs)，其中該具生物活性的二十碳五烯酸(EPA)與二十二碳六烯酸(DHA)係主要存在(即包含最高達35%重量/重量的FA分布)於磷脂(phospholipid)或PLs(最高達95%重量/重量)中，且含有最高達60%PLs以及最高達45%三酸甘油酯於該油中[參考文件1]。相較之下，目前於商業非口服或可注射油脂乳液中的n3-FAs來源大約由30至60%重量/重量濃度所組成，但幾乎完全包含在魚油三酸甘油酯(TG)內。注意，在歐洲藥典(Pharm Eur)中對於來自魚油三酸甘油酯的n3-FAs有二部官方專題著作。第一部專題著作係在1999年通過且包括以下標題、專題著作的編號和規格：
1. ω-3酸三酸甘油酯，歐洲藥典專題著作1352 (omega-3 acidorum triglyceride) 內容：
ω-3酸EPA與DHA含量的總和以三酸甘油酯表示：最低45.0百分比；總ω-3酸以三酸甘油酯表示：最低60.0百分 比。
在2005年通過了第二本歐洲藥典專題著作且包括以下標題、專題著作的編號和規格：
2.魚油，富含ω-3酸，歐洲藥典專題著作1912 (Piscis oleum omega-3acidis abundans) 內容：
EPA，以三酸甘油酯表示：最低13.0百分比，DHA，以三酸甘油酯表示：最低9.0百分比，總ω-3酸，以三酸甘油酯表示：最低28.0百分比。
這二部專題著作，只有歐洲藥典專題著作1352特別說明非口服的使用[參考文獻2]。然而，取決於製造商，二個可商購的非口服乳液採用專題著作1352或1912的藥典標準，即，一品牌的含魚油可注射乳液包含大約一半濃度的該具生物活性ω-3脂肪酸、EPA以及DHA，相對於另一品牌的含魚油乳液，因此他們不具生物等效性[參考文獻3]。理想的情況下，採用歐洲藥典專題著作1352的規格較為有益，大量經純化的魚油三酸甘油酯來源的n3-FAs，尤其是以靜脈給藥途徑施用時。
ω-3脂肪酸係被分類為高度多元不飽和脂肪酸(PUFA)，含有多個雙鍵，非常容易氧化降解。不飽和脂肪酸具有特定命名法，涉及3個一般術語：(1)碳數；(2)雙鍵數；以及(3)包含第一個雙鍵的碳。在人體新陳代謝中，有3個重要的不飽和脂肪酸 主要家族，他們包括ω-3族(例如，EPA含有20個碳、從烴鏈甲基端的第3個碳起算5個雙鍵，記為20：5n3)；ω-6族(例如，二十碳四烯酸，或AA，含有20個碳、從第6個碳起算4個雙鍵，記為20：4n6)；以及最後，ω-9族(例如，油酸，含有18個碳、從第9個碳起算1個雙鍵，記為18：1n9)。他們分別被歸類為高度多元不飽和、多元不飽和、以及單元不飽和脂肪酸。高度PUFAs，如EPA(20：5n3)和DHA(22：6n3)，的氧化不僅降低其重要的臨床生物活性(例如治療性減輕發炎、氧化應力、免疫抑制及缺血)，卻也產生被稱為反應性氧物種的揮發性降解產物，可能對生命器官(如心臟、腦、肺、肝及腎臟)有臨床相關且有害的副作用，尤其是對在急性代謝應激期間(即全身性發炎反應症候群)的病危患者。因此，最小化可注射油脂乳液中的以蔬菜或海洋為基質的多元不飽和脂肪酸的氧化係為所欲的。此可基於多元不飽和脂肪酸於甘油酯骨幹的位置而達成，在這方面(以及與生物可利用性有關)最佳為2號位置。另外，抗氧化劑，如α-生育酚，於自然界中的存在量低(例如，在大豆油中的α-生育酚，約20毫克/公升)或是以約200毫克/公升的量添加至油脂可注射乳液配方。α-生育酚是一非口服抗氧化劑的例子，其保護該些具生物活性的脂肪酸避免化學分解與後續潛在的臨床危害，且在歐洲和美國藥典(USP)中均確認其係一合適的非口服醫藥佐劑。另一方面，除了高PL含量，磷蝦油具有另一種獨特的屬性，因為它含有天然抗氧化劑，蝦青素，且量為10x至100x，高於常用的多元不飽和三酸甘油酯水包油非口服乳液中自然存在的抗氧化劑[參考文獻1]。蝦青素未被准許用於人類作為非口 服界面活性劑。
儘管有此益處，磷蝦油獨特的高PL含量(例如，其目前組合物中[參考文獻1])可能會使其不適合作為油脂可注射乳液中n-3FAs的主要來源。目前非口服分散液包含蛋磷脂作為界面活性劑以穩定各式三酸甘油酯水包油(o/w)乳液。如同蛋磷脂，卵磷脂(phosphatidyl choline)是磷蝦油磷脂中的主要磷脂質(phosphatide)[參考文獻4]。在可注射油脂乳液配方中的磷脂對三酸甘油酯的比例(PL：TG比)應不大於0.06。例如，一標準的20%大豆水包油可注射油脂乳液含有12公克/公升的PL和200公克/公升的三酸甘油酯。已顯示較高的PL：TG比(即，0.12，例如，10%的水包油乳液有12公克/公升的蛋PL)會干擾脂蛋白脂肪酶，損害重病嬰兒及於高注入率下成人體內所注入之三酸甘油酯的血漿清除(即高三酸甘油酯血症)率[參考文獻5]。因此，使用目前形式的磷蝦油作為可注射乳液的主要脂來源，似乎並非臨床上可接受的。
另一種高濃度非口服以磷脂為基質的可注射乳液(92.5%卵磷脂/7.5%三酸甘油酯)已試圖用於消除細菌內毒素臨床後遺症[參考文獻6]。雖然觀察到一些益處，該研究的主要終點，施用一種基於各種症狀(畏寒、肌痛、噁心以及頭痛)的非參數「臨床評分系統」[參考文獻6]，且藉由參數統計方法(即，雙尾t檢驗法)分析。然而，這個重大設計缺陷否定了該研究據稱的益處。在一個後續涉及世界235個醫療中心的隨機臨床試驗顯示，於28天所有原因造成的死亡率上沒有顯著的益處，也沒有減少 新器官失敗的發病[獻考文獻7]。此外，因為危及生命的不良作用的增加，該高劑量組的研究必需停止。連同有效的非口服界面活性劑，磷脂質的混合物作為一醫藥助劑是更有效的，且類似的組合物針對臨床安全性和療效可能為這個患者族群所需。
根據本發明一例示性實施態樣，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一水包油乳液中。
根據本發明之另一例示性實施態樣，提供一種可以非口服方式應用的醫藥組合物，包含一水包油乳液，該乳液包含由海洋甲殼類動物獲得的磷脂。
根據一例示性方面，提供一種組合物，具有含ω-3脂肪酸的磷脂，例如，從海洋甲殼類動物如磷蝦等獲得。使用例示性組合物於各式應用，例如，作為一界面活性劑、在治療敗血症的內毒素中毒、及/或作為親脂性藥物的解毒劑，可有超過現有治療方法的安全性和有效性的增進。此組合物可以非口服方式施用。根據一例示性方面，係提供從甲殼類動物中獲得的海洋油，例如磷蝦油的治療適應症，以非口服劑型用於治療一些臨床症狀。
該組合物可包含從海洋甲殼類動物，如磷蝦(磷蝦目)獲得的油。於此所使用的術語「磷蝦油」可包括由磷蝦直接獲得的油，來自磷蝦來源且已進一步修飾/處理的油、及其組合。
磷蝦油含有連結有ω-3脂肪酸的磷脂。例如，該磷蝦油可包含含ω-3脂肪酸的磷脂，量約20至約60%，例如，約30至約50%，以該磷蝦油的重量計。於一例示性實施態樣中，該磷蝦油可包含含ω-3脂肪酸的三酸甘油酯，量少於約30%，例如，少於約5%，以該磷蝦油的重量計。於一例示性實施態樣中，該磷蝦油可實質上不含有含ω-3脂肪酸的三酸甘油酯。例如，磷脂(PLs)和三酸甘油酯(triglycerides，TGs)二者均擁有3碳骨幹(三酸甘油酯，triacylglycerol)，其特定的官能基連結至各碳上，位置-1、-2以及-3分別標記為sn1、sn2以及sn3。於PLs與TGs二者上的sn1與an2位置可包含長鏈脂肪酸，例如18-碳化合物(例如，亞麻油酸，α-次亞麻油酸，油酸和硬脂酸)及/或非常長鏈脂肪酸，含有20個或更多碳(如花生四烯酸、二十碳五稀酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸)。於TGs中，sn3位置也被上述長鏈脂肪酸所佔據，且該等化合物被稱為「中性脂肪」，而於PLs中，sn3位置被結合至如膽鹼、乙醇胺、絲胺酸、肌醇等醇類的磷酸所佔據，顯著地改變該分子，賦予它親水性和疏水性，被稱為兩性化合物。作為生物膜構成結構的一部分，且具有兩性特性，PLs於許多代謝過程中扮演至關重要的角色。
於一例示性實施態樣中，預定量之含ω-3脂肪酸的磷脂包含ω-3脂肪酸，該ω-3脂肪酸係連結至磷脂的第一和第二的位置，但不是該磷脂的第三位置。也就是說，預定量之含ω-3脂肪酸的磷脂可以包含一在該磷脂第二位置(即，中間的位置)的ω-3脂肪酸。例如，含ω-3脂肪酸的磷脂含有連結至第一和第二位置但非第三位置的ω-3脂肪酸，可以約70%至約80%的含量存在，例如，從約80%至 約95%，以該含ω-3脂肪酸磷脂的總重量計。
於一例示性實施態樣，海洋甲殼類動物或磷蝦油可至少基於(1)磷脂含量、(2)含ω-3脂肪酸的磷脂的含量、(3)含ω-3脂肪酸的三酸甘油酯的含量、及/或(4)含ω-3脂肪酸的磷脂(其含有連結至磷脂的第一和第二位置而非磷脂的第三位置的ω-3脂肪酸)的含量，藉以與魚油區別。例如，海洋甲殼類動物或磷蝦油可含有較高濃度之含ω-3脂肪酸的磷脂、較低濃度之含ω-3脂肪酸的三酸甘油酯、及/或較高含量之含ω-3脂肪酸的磷脂(其含有連結至磷脂的第一和第二位置而非磷脂的第三位置磷脂的ω-3脂肪酸)。
在一較佳實施態樣，本發明組合物含有磷蝦油與不同於磷蝦油，較佳為魚油之可非口服應用的油的混合物。於該組合物中，魚油與磷蝦油的重量比一般為1：1至200：1，較佳為4：1至150：1，更佳為5至100：1，再更佳為8：1至50：1，尤其是9：1至25：1。
本發明所使用的魚油可以代表從各種脂肪魚類家族，例如來自以下物種：鯷科(Engraulidae)(如鳳尾魚)、鰺科(Carangidae)(如鯖魚)、鯡科(Clupeidae)(如鯡魚)、胡瓜魚科(Osmeridae)(如胡瓜魚)、鮭科(Salmonidae)(如鮭魚)以及鯖科(Scombridae)(如鮪魚)。
磷蝦油於組合物中的量可依，例如，該組合物的特定應用而定。例如，以該組合物的總重計，磷蝦油的存在量可為約1%至約20%，例如約5%至約10%。
於油與水(oil-and-water)乳液中，油和水的比可依，例如，該組合物的特定應用而定。例如，於該組合物中，油和水的重量比可從約1：99至約20：80，例如，從約5：95至約10：90。
該組合物可包含其他成分，且該其他成分的存在和量可依，例如，該組合物的特定應用而定。乳液組合物的例示性例子係列於表1。例如，該組合物可包括魚油、MCT油、及/或蛋磷脂。例如，以該組合物的重量計，該組合物可包括魚油總含量從約0%至約18%，例如，從約5%至約10%。該魚油可包括含n3-FA的三酸甘油酯。例如，以該組合物的重量計，該組合物可包括MCT油總含量從約0%至約10%，例如，從約4%至約8%。例如，以該組合物的重量計，該組合物可包括蛋磷脂總含量從約0%至約1.8%，例如，從約0.6%至約1.2%。例如，以該組合物的重量計，該組合物可含有蝦青素從約0.0012%至約0.02%，例如，從約0.04%至約0.25%。例示性魚油、MCT油和蛋磷脂及其含量係揭露於2009年3月11日申請之美國專利申請案第12/382,196號及2010年3月11日申請之國際申請案第PCT/US2010/00072號，其全部內容併入此處以供參考。
例如，磷蝦油可以用來作為富含ω-3的水包魚油非口服營養乳液的添加劑。磷蝦油可用於結合該組合物及/或方法揭露於2010年3月11日申請之國際申請案第PCT/US2010/000723號、2009年3月11日申請之美國專利申請案第12/382,196號；及/或2010年9月10日申請之美國專利申請案第12/932,257號，其全部內容併入此處以供參考。
磷蝦油可經不同的處理步驟，且施用的該特定處理步驟可依， 例如，所欲的油特性。例如，可進行修飾或純化步驟，且可能為為了優化此獨特來源的n3-FAs的臨床應用。例如，該些變化可能包括刻意改變磷蝦油的脂肪酸種類，例如(1)增加具生物活性的n3-FAs、EPA及DHA的濃度(例如，從最高達35%重量/重量至45%重量/重量)；(2)改變油中磷脂部分或三酸甘油酯(TG)部分，具生物活性ω-3脂肪酸含量的分佈(例如↑PL↓TG、↓PL↑TG、PL=TG)；(3)最大化n3-FAs定位於磷脂2號位置的可能性(以優化併入生物膜內且增強穩定性)；(4)減少存在之潛在臨床有害的飽和脂肪酸[參考文獻8]的濃度(如肉荳蔻酸，14：0和棕櫚酸，16：0)；(5)減少游離脂肪酸的濃度；(6)最小化存在的溶血卵磷脂；(7)修飾蝦青素的有效濃度，以及任何其他醫藥修飾，以使磷蝦油安全地用於靜脈給藥。表2提供修飾來自目前的磷蝦油組合物[參考文獻1]的脂肪酸和油脂的例子，其可藉由施用適當的物理和化學方法，形成專一組合物以達到特定的臨床應用而設計。該些例子並非用以限制，而是用以說明有無數的排列組合可能性。磷蝦油中高濃度的PLs在海洋油來源中是獨特的，且天然來源的可能修飾可利用如關於操縱該組合物以提高臨床(建構一個信號n3-FAs的立體特定優勢的可能性，即EPA和DHA在存在的PLs的2號位置)和醫藥(安全和有效的非口服海洋油)屬性這方面。
根據一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包括以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油替代蛋黃卵磷脂(egg lecithin)作為界面活性劑於一非口服水包油乳液中，或與蛋黃卵磷脂組合以增進該乳液的物理穩定性(表3)。達到可注射乳液的物理穩定性係定義為保持次微米 液滴的均勻分佈，且最小化大直徑脂肪球(>1微米)的粒子數。在不穩定的期間，大直徑脂肪球的粒子數增長(透過次微米油脂液滴的合併或融合)，增加經由輸注該可注射乳液的危險(例如，肺栓塞，高三酸甘油酯血症，肝功能不全)。PLs可用於穩定該可注射油脂乳液，藉由塗覆該次微米的油脂液滴，從而傳遞靜電荷於每個液滴且防止合併。
例如，如上所述，由於磷蝦油的高PL含量，及在一個給定的配方中有關三酸甘油酯傾向過多的磷脂，其造成高三酸甘油酯血症，使用目前磷蝦油組合物[參考文獻1]的非口服乳液的油相中可存在的磷蝦油部分，有濃度的限制。作為一個起點，我們知道，理想的PL：TG比為0.06，因此，例如，在20%重量/體積的水包油乳液中，12公克的PL/1000毫升符合這個比。如果我們假設一種類型的磷蝦油含有約30%的PL，且其具有相當於如傳統蛋PLs的界面活性劑性質，那麼配方中的磷蝦油總含量可以相應的調整，如表3所示。因此，在此例子中，每1公克的磷蝦油存在有0.3公克的PL，因此一可注射乳液可以包含最高達40公克，假設沒有額外添加的PL，例如蛋磷脂。出現這種情況，可建立磷蝦油作為相當於界面活性劑的功效(即從醫藥和安全的角度)，針對標準的非口服界面活性劑，蛋磷脂(見下文)。在目前情況下，假設40公克的磷蝦油提供相當於12公克蛋磷脂的界面活性劑性能。
在這個假定下，以下是施用磷蝦油作為油脂可注射乳液的一部分的可能配方(國際申請案第PCT/US2010/000723號)，如表4所示以說明一些可能性。如果可顯示磷蝦油展現相當於蛋磷脂形式 的界面活性劑的行為，那麼其可以完全取代後者，或者其可被用來補充一部分的傳統乳化劑。再次，如以上的例子，一些界面活性劑的組合是可能最佳化乳液系統的穩定性。一些額外的例子，如表5所示，例證此使用20%重量/體積水包油乳液(國際申請案第PCT/US2010/000723號)與12公克/公升磷脂使用一PL含量較高的磷蝦油的應用，然而該些例子只是用以說明此應用的概念，並沒有要以任何方式含概可能的組合。磷蝦油作為界面活性劑的功效，將針對蛋磷脂進行測試，因為我們知道PLs混合物提供最佳的界面活性劑。當然，純化磷蝦油以移除三酸甘油酯的部分(即100%磷脂)，對靜脈給藥可能是特別需要的，在這種情況下，磷蝦油用作界面活性劑目的的含量可能等同(以重量計)於蛋磷脂。也可經確認，純化磷蝦油可去除微量但重要量的界面活性劑，可能改變界面活性劑的活性，就如同純化的蛋黃卵磷脂般，即純化的乳化劑(卵磷脂)，已顯示不如非純化的卵磷脂。此外，純化魚油也可能移除看似不需的但可能是必要的少量脂肪酸。
目前已觀察到在應力測試期間，藉由蛋磷脂穩定之含有海洋油的可注射乳液，相較於表6所示含有植物油的可注射乳液，穩定性降低。以海洋油為基質的PL-界面活性劑，如磷蝦油，可增進非常長鏈三酸甘油酯，如20碳EPA和22碳DHA的物理穩定性，確認烴鏈長度愈長，該乳液水相和油相之間的應力(即界面張力)越大，因此，需要更大界面活性劑的應力，以保持物理穩定性[參考文獻9]。相較於傳統蛋磷脂乳化劑，使用植物來源如大豆或橄欖油傳統的18碳長鏈三酸甘油酯，磷蝦油PLs可獨特展現出對該些以海洋油為基質的非常長鏈三酸甘油酯更大的穩定性。因此，使用磷蝦 油作為主要或共界面活性劑在各種高濃度水包魚油非口服乳液，可顯著改善這些非常長鏈三酸甘油酯分散物的物理穩定性。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中，該乳液含有對抗存在的不飽和n3-FAs的化學分解或氧化的保護濃度之自然產生的抗氧化劑，蝦青素。如前所述，多元不飽和n3-FAs的氧化導致反應性氧物種的形成，在靜脈注射時可能是有害的。因此，特定富含ω-3的水包油乳液需要保護防止其化學分解。磷蝦油中發現的蝦青素可提供獨特的保護對抗ω-3脂肪酸的氧化，相似於存在大豆油中的α-生育酚，保護對抗ω-6脂肪酸的氧化。因此，正如磷蝦油中發現的以海洋為基質的PLs含有高濃度的n3-FAs，可獨特地提高乳液的物理穩定性，存在於磷蝦油中的蝦青素也獨特地增進該水包油乳液的化學穩定性。如同磷蝦油作為主要界面活性劑或與蛋磷脂作為共界面活性劑的例示性方面，蝦青素可為主要的抗氧化劑，或與α-生育酚作為共抗氧化劑。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為一醫藥藥物載劑以幫助溶解足夠濃度的高度親脂性藥物，以成為一治療上可行的可注射劑型。不溶於水的藥物，如異丙酚(propofol)，地西泮(diazepam)，氯維地平(clevidipine)，為當前藥物的一些例子，其可受益於含高含量PL的磷蝦油。對一給定的配方，施用的PL含量會因藥物而 不同，且實際上可能會針對特定藥物或前藥量身定制，視情況而定。
在本發明進一步例示性方面，藥物係選自以下群組：兩性黴素、奎諾酮、抗腫瘤藥劑、胺碘酮、亨利氏環利尿劑(loop diuretic)、硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、吲哚美洒辛(indomethacin)、克妥洛(ketorolac)、及其組合。
在本發明進一步的例示性方面，藥物係選自以下群組：(a)抗生素，較佳係選自以下群組：胺基醣苷、兩性黴素、氯黴素、克康那唑(ketoconazole)、巨環內酯、奎諾酮和四環素類；(b)抗腫瘤藥劑，較佳係選自以下群組：烷化劑、抗代謝物和抗有絲分裂鉑配位錯合物；(c)抗巴金森藥劑，較佳係選自以下群組：左旋多巴(levodopa)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)和溴隱亭(bromocriptine)；(d)心血管藥劑，較佳係選自以下群組：腺苷酸、胺碘酮、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑和氟卡奈(flecainide)；(e)利尿劑，較佳係選自以下群組：亨利氏環利尿劑、鉀保留利尿劑(potassium-sparing diuretic)和噻嗪化物(thiazides)；(f)免疫抑制藥劑，較佳係選自以下群組：硫唑嘌呤、環孢素、黴酚酸酯(Mycophenolate)和他克莫司； (g)精神藥物，較佳係選自以下群組：哈泊度(haloperidol)、單胺氧化酶抑制劑、硫二苯胺(phenothiazine)、血清素再攝取抑制劑和硫代黃嘌呤(thioxanthine)；(h)非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)，較佳係選自以下群組：乙醯胺酚、阿司匹靈、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美洒辛(indomethacin)和克妥洛；以及(i)藥物(a)至(h)的醫藥可接受鹽類和衍生物。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為一醫藥藥物載劑以幫助溶解足夠濃度的高度親脂性藥物於該油相中，連同該藥物的水溶性鹽於該水相中，從而形成治療上可行之可注射劑型。在這方面，該藥物可以游離酸或鹼存在，但也可是與水溶性鹽相同的劑型存在。例如，該藥物克妥洛是高度不溶於水的游離酸，但也以水溶性胺基丁三醇鹽(tromethamine salt)存在，且以此作為一商業化的產品，目前以30毫克/毫升的含水注射液存在。該藥物可有更好的耐受性(如降低周邊靜脈血栓性靜脈炎的風險)，如果部分藥物被分在乳液的水相和非水相之間。例如，在傳統的水包油乳液中，油相為內部、或分散相，也就是游離酸所在之處，而該外部，或水相將包含相應的水溶性鹽。藥物停留在各相的多少將取決於有最少副作用的最期盼位置。目前，有親脂性藥物傾向於停留在分散相的例子，但一些低濃度的游離態藥物是可避免存在於該水相中，於水相中其已引起靜脈炎。
例如，異丙酚分散於長鏈三酸甘油酯(LCT)來源，如大豆水包油乳液具有比同類產品更高的靜脈炎比率，但現今該油脂相係長鏈和中鏈三酸甘油酯(MCTs)為1：1的混合物[參考文獻10]。在後者配方於靜脈炎症狀的改善顯然與游離態異丙酚水溶液濃度減少有關，可推測是由於增強該游離態藥物併入二者油脂部分，同時最小化異丙酚在水相中的濃度。因此，在此描述的該例示性方面，是一獨特且刻意使用乳液的一個或二個相，以達到最佳的劑型，可以安全而有效地傳遞該醫藥活性成分(美國專利申請案第12/923,257號)。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為一治療藥物載劑，提供n3脂肪酸以減輕對生命器官(腦、心臟、肺臟、肝臟與腎臟)的不良藥物作用，該作用涉及發炎、氧化應力、免疫調節及/或缺血性情況。非口服的藥物劑型中可包含單獨使用磷蝦油或與魚油三酸甘油酯組合使用，該藥物已知會對生命器官造成損害，該些損害的機制涉及炎症、氧化應力、缺血和/或免疫功能低下，如先前於美國專利申請案第12/923,257號所描述。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為嚴重敗血症期間內毒素中毒的較安全治療。內毒素，更具體而言脂多醣(LPS)，係存在於細菌細胞壁的最外層膜，且可能引起血液感染患者嚴重的全身性 發炎反應。身體對於血液中微生物的存在，會藉由正常的免疫反應如吞噬作用予以回應，細菌細胞壁係被分解且外表細胞壁殘留的油脂A成分釋放進入全身循環並刺激免疫反應，且透過各種內源性媒介物，涉及細胞介素如介白素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、類二十碳酸(eicosanoid)(前列腺素、血栓素、白三烯素)、兒茶酚胺以及賀爾蒙引發的全身性發炎。在受感染的病人，LPS會產生「全身炎症反應症候群」、或「SIRS」，其特徵在於體溫、白血球數、血糖平衡、凝血功能、以及生命器官的功能(腦、心臟、肺臟、肝臟和腎臟)調節異常。在一典型研究SIRS患者的治療效果，死亡率從非感染性原因的7%上升到感染性原因的46%[參考文獻11]。對嚴重敗血症或敗血性休克的治療是針對中和內毒素與抗體或與結合血液中內毒素的藥劑的影響，使內毒素與脂蛋白或磷脂不起作用。至今為止，該些方法尚未是有效的且有涉及顯著的安全議題。
本發明進一步例示性實施態樣係一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有由磷蝦(磷蝦目)獲得的磷脂於一水包油乳液中，其中該磷脂在施用後與內毒素結合。
如前所述，已顯示PLs在動物上授予顯著的生存優勢，但最終於臨床試驗中失敗。於這些試驗中使用的磷脂藥劑含有92.5%的大豆卵磷脂和7.5%的大豆三酸甘油酯[參考文獻6]。由於磷蝦油中PL濃度係以高達60%重量/重量的量存在，與卵磷脂作為一主要的磷脂組分，磷蝦油可能是先前嘗試使用較高濃度衍生自蔬菜來源的PL 配方以治療內毒素中毒的有效替代方案。例如，大約50%的大豆油三酸甘油酯的脂肪酸種類係由促發炎ω-6脂肪酸(n6-FA)亞油酸(18：2n6)所組成，這可能於SIRS和敗血症期間不利地加重發炎反應。此外，藉由以大豆為基質的磷脂質穩定之靜脈注射脂肪乳液已與實驗室動物體內的嚴重不良作用有關，而已顯示蛋磷脂沒有這些影響[參考文獻12]。在6隻接受該些乳液的動物中，2隻在開始輸注的48小時內死亡，且剩下的4隻在輸注後患有「顯著高燒」伴隨著約50%食物和水攝取的減少[參考文獻12]。目前，蛋磷脂幾乎普遍使用於大部分的營養且含藥物的可注射油脂乳液。相較之下，由於磷蝦油的獨特組成，其包含該較少的抗發炎n3-FAs、包含較低的PL濃度、且可以單獨蛋PLs、單獨磷蝦油PLs、或二者組合穩定，磷蝦油的使用可避免以往的臨床問題。這些改變可提供敗血症重病患者對內毒素治療更安全且更有效的治療選擇。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物含有磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為一解毒劑，用以結合可能導致全身性中毒的高親脂性藥物[參考文獻13]。已使用油脂乳液用於治療親脂性藥物所引起的毒性，如局部麻醉劑(如布比卡因，bupivicaine)、三環抗鬱劑(如阿米替林(amitryptyline))與心血管藥劑，包括鈣通道阻斷劑(如維拉帕米(verapamil))與抗心律失常藥劑(如胺碘酮)，以及殺蟲劑的有機磷中毒等等。推測該油脂乳液載劑從血液中隔離該藥物，從而減少由循環中的游離藥物引起的毒性表現。不幸的是，可安全施用的傳統以長鏈三酸甘油酯為基質的可注射乳液有傳輸率和傳輸量上的限制。目 前，大豆水包油乳液是最廣泛使用的，但含有大量的促發炎n6-FAs(即次亞麻油酸)。當快速地靜脈給藥施用時，可能產生急性且臨床顯著的肺氣體擴散異常[參考文獻5]，這將是在過度劑量昏迷的病人上特別不欲的，尤其是在沒有機械通氣的情況下。此外，人體清除長鏈三酸甘油酯的最大代謝能力約為0.11公克/公斤/小時[參考文獻5]，因此，可能發生其他生命器官(如肝臟)的併發症以及由於脂肪過載症候群產生之凝血功能障礙。在於實驗室動物的高量油脂輸注安全測試中，在30分鐘的時間施用20%的大豆水包油乳液從20至80毫升/公斤之劑量，其致死劑量發生在60和80毫升/公斤，但所有劑量係遠高於在臨床上作為解毒劑使用的約5毫升/公斤[參考文獻14]。即使在此較低之人類劑量，目前使用這種可注射乳液作為解毒劑治療，在30分鐘輸注(即藉由>1 log高於)下明顯超過了人體的代謝能力。使用一特別設計只含磷蝦油或磷蝦油可能與少量的三酸甘油酯組合之可注射乳液，可能是對於親脂性藥物毒性更安全且更有效的解毒劑。這是因為PLs是最有可能與造成毒性的親脂性藥物結合和使其不起作用，就如同PLs為中和內毒素之不良後遺症的成分。因此，安全以及有效的傳輸PL輸注是最期盼的，且磷蝦油可注射乳液在方面可以是獨特有益的。
本發明進一步例示性實施態樣係一種以非口服方式施用組合物的方法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含由磷蝦(磷蝦目)獲得之磷脂於一水包油乳液中，其中在施用後該磷脂與高親脂性藥物結合。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用組合物的方 法，該方法包含以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為一n3-FAs來源，以防止必需脂肪酸缺乏症(EFAD)。例如，為防止人類的EFAD，至少1%的卡路里可來自飲食，通常為亞麻油酸(18：2n6)，且約0.5%來自α-次亞麻油酸(18：3n3)，以分別符合n6-和n3-脂肪酸(FA)的需求[參考文獻15]。因此，例如，40公斤的病人接受1000大卡的膳食，其中大豆油是主要的脂肪來源(FA種類含約50%的亞麻油酸與約10%的α-次亞麻油酸)，約2公克將滿足n6-FA的需求，然而為符合n6-FA和n3-FA的需求，就必須提供約5公克。但不同於常見用於可注射油脂乳液的植物油來源，海洋油(例如，魚油三酸甘油酯和磷蝦油磷脂)含有約0.5%的總FA種類作為必需n6-FA，花生四烯酸(AA)，以及約20至60%作為必需n3-FAs、EPA與DHA。這是一個重點，因為傳統的植物油來源不包含可觀含量的該些必需脂肪酸(EFAs)，而主要是包含他們的前驅物，其需要經由數個去飽和及延伸步驟的酵素代謝，以從其18碳來源形成20和22碳EFAs。因此，必需脂肪酸的量大幅減少是必然的，因為轉換成該些具生物活性的最終產物的效率並非100%，特別是對於由α-次亞麻油酸(18：3n3)形成EPA和DHA。此外，最近在波士頓兒童醫院的一項試驗治療超過90名患有非口服式營養相關肝疾病或PNALD的嬰兒，以1公克/公斤/日提供100%魚油乳液作為單一治療，已顯示為「安全且有效於扭轉PNALD及正常化EFAD狀態」[參考文獻16]。注意，所使用的魚油可注射乳液包含0.1至0.4%AA(20：4n6)，所以至少在嬰兒的情況下，非常小劑量的磷蝦油顯然可用來防止EFAD，且其含量不干擾輸注之三酸甘油酯的血漿清 除。更近期，該相同團隊最近發表，其發現一群獨特的10名兒童接受魚油的非口服營養物作為脂肪卡路里的唯一來源，為期14週中程時間，沒有證據顯示EFAD[參考文獻17]。對於成人，同樣低程度的AA可能是足夠的，但尚未對該族群進行測試。因此，在非口服乳液配方中少量的磷蝦油可防止EFAD。然而，磷蝦油組合物可經修飾含有較高量的AA，使該組合物適於此指示。
本發明進一步實施態樣係一可以非口服方式應用的醫藥組合物，包含一水包油乳液，該乳液包含由海洋甲殼類動物獲得的磷脂。較佳地，該海洋甲殼類動物為磷蝦(磷蝦目)。
根據本發明進一步方面，該組合物可進一步包含一藥物。合適的藥物係結合本發明方法一同描述，且將在下文更詳細地描述。
從海洋甲殼類動物獲得的磷脂係較佳以有效溶解藥物的量存在。已發現由磷蝦獲得的磷脂為親脂性藥物的高效溶解劑。上述所有磷脂為水包油乳液的優異乳化劑，特別是水包魚油乳液。
本發明組合物也適合用於治療敗血症期間的內毒素中毒。
已發現，磷脂(由磷蝦獲得的磷脂，特別是由磷蝦油獲得)具有特定表面活性、隔離及/或結合特性，包括：
(a)長鏈及/或更有效穩定非常長鏈三酸甘油酯(20碳EPA與22碳DHA)與典型的18碳脂肪酸諸如α-次亞麻油酸，如存在於傳統非口服水包油乳液中。
(b)挽救生命的急性治療，於患有敗血症和全身性發炎反應症候群的病危患者，隔離與中和血液中衍生自細菌的細胞壁碎片的脂多醣的不良影響。
(c)挽救生命的急性治療，於傳統解毒劑效果不佳時，結合與中和高親脂性藥物過度劑量的毒性。
此外，本發明的組合物係適合用以減輕對生命器官的不良藥物作用，該作用涉及發炎、氧化應力、免疫調節和/或缺血性情況。
根據本發明進一步方面，該組合物係適合用於治療具有毒血程度的高親脂性藥物的人體。
在一較佳實施態樣，該組合物包含量為0.05公克/公升至100公克/公升，較佳0.1至50公克/公升，更佳0.5至30公克/公升，尤其是5至20公克/公升的由磷蝦獲得的磷脂，以總醫藥組合物計。
如前所述，該由磷蝦獲得的磷脂係獨特的，因為其含有ω-3脂肪酸基團。在本發明一較佳方面，該含ω-3脂肪酸的磷脂含有約10至約20重量%含量的DHA，以該磷脂中脂肪酸含量的總重量計。
此外，該含ω-3脂肪酸的磷脂可含有約20至約40重量%含量的EPA，以該磷脂中脂肪酸含量的總重量計。
於本發明組合物一較佳實施態樣，其中該油與水乳液中油與水的重量比為約1：99至約30：70，較佳10：90至20：80。
於進一步較佳實施態樣，該組合物為一水包油乳液，包含：(a)由磷蝦獲得的磷脂，較佳為1至100公克/1000毫升的含量，更佳5至50公克/1000毫升，尤其是6至20公克/1000毫升，(b)魚油，較佳為ω-3脂肪酸成分，較佳50至250公克/1000毫升的含量，更佳100至200公克/1000毫升，(c)水， (d)視需要的中鏈三酸甘油酯，較佳10至150公克/1000毫升的含量，更佳20至100公克/1000毫升；以及(e)視需要的抗氧化劑，如α-生育酚或蝦青素，較佳0.05公克至1公克/1000毫升的含量，更佳0.1至0.5公克/1000毫升。
含量指該乳液的總含量。除非另有說明，所有參數和物理數值均在25℃下測量。
根據一較佳實施態樣，魚油對MCT的重量比為1：1至9：1。
較佳磷蝦磷脂對總三酸甘油酯的重量比係小於或等於0.06。
在進一步方面，該以非口服方式施用之醫藥組合物包含ω-3脂肪酸成分，選自以下群組：ω-3脂肪酸三酸甘油酯及/或ω-3脂肪酸酯，例如ω-3脂肪酸乙酯。
已發現該組合物與一藥物同時施用係有利的。因此，於一較佳方面，該包含由磷蝦獲得的磷脂的乳液係與一藥物同時施用。藉由同時施用該藥物和乳液，已發現可降低該藥物的毒性副作用，特別是若該乳液中存在魚油或富含ω-3脂肪酸的魚油。於本發明進一步方面，該包含由磷蝦獲得的磷脂的乳液與該藥物係適合用於治療或預防該藥物的毒性副作用(如腎毒性)。
進一步方面係本發明組合物用於減輕該藥物的毒性作用，且其中該毒性作用較佳選自以下群組：氧化應力、發炎、不良免疫反應、生命器官(如腎臟、腦、心臟、肝臟和肺臟)的缺血及損傷，更佳係選自以下群組的不良藥物作用：氧化應力、發炎、免疫剌激、至少一生命器官的缺血、及其組合。
較佳地，該組合物包含ω-3脂肪酸三酸甘油酯與中鏈三酸甘油酯(MCT)。
較佳地，該乳液包含5至69重量%的MCT，較佳10至60重量%或10至50重量%，以該乳液中油成分的總量計。
此外，較佳為包含油成分和水成分的乳液，以該油成分的重量計，該油成分包含量約60至約90%的魚油三酸甘油酯；其中以該魚油三酸甘油酯的脂肪酸的總重量計，該魚油三酸甘油酯係包含量至少60%的ω-3脂肪酸；其中以該魚油三酸甘油酯的脂肪酸的總重量計，該魚油三酸甘油酯係包含總量至少45%之EPA與DHA；以及至少一中鏈三酸甘油酯，其中以該油成分的重量計，該至少一中鏈三酸甘油酯的總量為約10%至約40%。
較佳地，以該ω-3脂肪酸含量的總重量計，該ω-3脂肪酸成分包含量為30重量%或更高的二十碳五烯酸、量為30重量%或更高的二十二碳六烯酸、以及量為約10重量%或更低的二十二碳五烯酸。
該醫藥組合物較佳係適合用於藉由每日以非口服方式施用該ω-3脂肪酸約1至約300毫克/公斤的治療。
在組合物包含一藥物時，該藥物在未與該至少一ω-3脂肪酸同時施用時，通常是會損害生命器官的物質。
以該組合物的重量計，該藥物可以約0.005%至約1.5%的量存在。
一般而言，該組合物係適合用於藉由每日以非口服方式施用該藥物約0.5至約50毫克/公斤體重的治療。
根據一特定實施態樣，該組合物包含一包含ω-3脂肪酸三酸甘油 酯及中鏈三酸甘油酯的水包油乳、以及一選自克妥洛和見大黴素(gentamicin)之藥物。已發現該組合物係特別適合用於減輕選自克妥洛和見大黴素之藥物的腎毒性。
該藥物係較佳係選自以下群組之非類固醇抗發炎藥物：乙醯胺酚、阿司匹靈、布洛芬、吲哚美洒辛、克妥洛、及其醫藥可接受鹽類和衍生物，該藥物係用於治療或預防疼痛或腫脹或發紅或發燒或發炎，尤其是用於治療或預防嚴重急性的手術後疼痛。
在另一方面，該藥物是克妥洛或克妥洛的醫藥可接受鹽類，例如克妥洛胺基丁三醇，且該組合物係適合用於治療或預防疼痛或腫脹或發燒或發炎，尤其是用於治療嚴重急性的手術後疼痛。
特定言之，該組合物係用於藉由每日以非口服方式施用克妥洛胺基丁三醇大於60毫克、較佳大於75毫克之單一劑量，且以大於120毫克/日、較佳大於150毫克/日之多重劑量的治療。
在進一步方面，該藥物係乙醯胺酚，且該組合物係用於治療或預防疼痛及/或發燒。在此方面，該組合物係適合用於治療體重≧50公斤的患者，藉由每日以非口服方式施用乙醯胺酚大於1000毫克、較佳大於1250毫克之單一劑量，且以大於4000毫克/日、較佳大於5000毫克/日之多重劑量。
在一特定實施態樣，該組合物係用於治療體重低於50公斤的患者，藉由每日以非口服方式施用乙醯胺酚大於15毫克/公斤體重、較佳大於18.75毫克/公斤體重之單一劑量，且大於75毫克/公斤/日、較佳大於93.75毫克/公斤/日之多重劑量。
在進一步方面，該藥物係吲哚美洒辛或吲哚美洒辛之醫藥可接受鹽類，用於治療體重為500公克至1750公克的早產兒，以關閉血流動力學上重要之開放性動脈導管，且較佳係當一般的醫療無效 時。特定言之，該組合物係用於治療體重為500公克至1750公克的早產兒，藉由在12至24小時的間隔以三次靜脈療程之非口服方式施用大於0.2毫克/公斤、較佳大於0.25毫克/公斤之第一劑量，且至高達大於0.4毫克/公斤至0.7毫克/公斤、較佳大於0.5毫克/公斤至0.875毫克/公斤之總劑量。
在進一步方面，該藥物係選自以下群組之胺基醣苷抗生素：丁胺卡那黴素(amikacin)、見大黴素、泰百黴素(tobramycin)及其醫藥可接受鹽類，用於治療或預防感染。
在進一步方面，該藥物係丁胺卡那黴素或丁胺卡那黴素之醫藥可接受鹽類，例如丁胺卡那黴素硫酸鹽，用於治療及預防感染，尤其是具多重抗藥性之革蘭氏陰性菌(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、不動桿菌屬(Acinetobacter)、腸桿菌屬(Enterobacter)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)和普羅非登斯菌(Providencia stuartii))的感染；或用於治療或預防非結核分枝桿菌感染及結核病。
本發明組合物較佳係用於每日以非口服方式施用丁胺卡那黴素硫酸鹽劑量高於15毫克/公斤體重、較佳高於20.25毫克/公斤體重的治療。
於進一步方面，該藥物係見大黴素或見大黴素之醫藥可接受鹽類，例如見大黴素硫酸鹽，用於治療或預防感染，尤其是全身性感染和泌尿道感染、危及生命的感染、胸腔感染、菌血症、敗血症、嚴重的新生兒感染，更尤其是由大腸桿菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、變形桿菌屬(Proteus spp.)、銅綠假單細胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、葡萄球菌(Staphylococci)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、檸檬桿菌屬 (Citrobacter spp.)和普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)引起的感染。
該醫藥組合物較佳係用於每日以非口服方式施用見大黴素硫酸鹽大於160毫克/斤體重、較佳大於224毫克/公斤體重之單一劑量，且大於5毫克/公斤體重/日、較佳大於7毫克/公斤體重/日之多重劑量的治療。
於進一步方面，該藥物係泰百黴素或泰百黴素之醫藥可接受鹽類，用於治療感染，尤其是中樞神經系統感染(包括腦膜炎、敗血症、新生兒敗血症)、胃腸道感染(包括腹膜炎)、或泌尿道感染(例如腎盂腎炎及膀胱炎)、下呼吸道感染(包括肺炎、支氣管肺炎、及急性支氣管炎)、或皮膚、骨骼和軟組織感染(包括燒傷)。
該組合物較佳係用於藉由每日以非口服方式施用泰百黴素高於5毫克/公斤體重、較佳大於6.75毫克/公斤體重之單一劑量，且以大於20毫克/公斤體重/日、較佳大於27毫克/公斤體重/日之多重劑量的治療。
於進一步方面，該藥物係胺碘酮或胺碘酮之醫藥可接受鹽類，例如胺碘酮氫氯化物，用於治療或預防心律不整或沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinsion-White sydrom)，尤其是選自以下群組之快速性心律失常(tachyarrhythmias)：上心室心動過速、結性心動過速、心室心動過速、心房撲動、心房纖維性顫動和心室纖維性顫動。
該組合物較佳係用於藉由每日以非口服施用胺碘酮氫氯化物的治療，於第一個24小時以大於1000毫克、較佳大於1250毫克之劑量；且持續輸注24小時大於720毫克、較佳於24小時大於900毫克 之劑量。
於進一步方面，該藥物係選自由用於降低對生命器官之毒性的抗腫瘤藥劑所組成之群組。
於進一步方面，該藥物係選自由用於提高對腫瘤細胞之毒性的抗腫瘤藥劑所組成之群組。
於進一步方面，該藥物係選自由用於同時降低藥物毒性以及提高對腫瘤細胞之毒性、較佳為用於癌症治療的抗腫瘤藥劑所組成之群組。
此外，磷蝦磷脂可單獨使用或連同其他磷脂使用，例如蛋磷脂，作為可以非口服方式應用的水包油乳液的乳化劑。可以透過使用磷蝦磷脂作為界面活性劑或水包魚油乳液的乳化劑以達到特別好的結果，尤其是富含ω-3脂肪酸的水包魚油乳液。令人驚訝的是，以磷蝦磷脂乳化的乳液相較於有相同含量的蛋磷脂的乳液，具有較佳的物理穩定性。
因此，本發明進一步實施態樣係使用磷蝦磷脂作為一水包油乳液的乳化劑，尤其是水包魚油乳液。
如上所述，磷蝦磷脂或本發明的組合物可用於結和或中和藥物的毒性，特別是在當藥物過度劑量的危急情況。因此，本發明的進一步實施態樣係磷蝦磷脂或本發明組合物用於結合或中和過度劑量藥物的中毒或用於減輕不良藥物作用或用作藥物過度劑量的解毒劑。
此外，磷蝦磷脂可用於治療內毒素中毒，尤其在於敗血症期間。
因此，本發明的進一步實施態樣為磷蝦磷脂或本發明組合物用於治療於敗血症的內毒素中毒。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用一組合物的方法，該方法包括以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含磷蝦油於一水包油乳液中，連同其他如表1所示的油作為每日油脂的卡路里來源。磷蝦油可添加至目前的可注射水包油乳液作為每日卡路里來源。由於高PL含量可能造成的限制，目前的磷蝦油組合物[參考文獻1]將不會是主要的脂肪來源，而是當脂肪被用來符合卡路里需求時，作為其他存在油的補充。目前，有一些混合油乳液(例如，大豆-MCT油、大豆-橄欖油、大豆-MCT-魚油、大豆MCT-橄欖-魚油)，其中可添加少量的磷蝦油以達到一獨特修飾混合油。此外，磷蝦油的化學修飾可能允許更高利用作為每日卡路里的來源。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用一組合物的方法，該方法包括以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為ω-3或n3脂肪酸、EPA和DHA的特定來源。例如，在一些需要長期以非口服營養支持的病患，長期供應適量的EPA和DHA於現有的營養支持療法會是有利的，否則長期下來不可避免發展成末期肝疾病。另外，磷蝦油的化學修飾可允許更高利用作為n3-FAs來源。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用一組合物的方法，該方法包括以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為n3-FAs的來源，以符合必需脂肪酸的需求，及/或連同其他存在油作為每日油脂的卡路里來源，及/或ω-3或n3脂肪酸、EPA和DHA的特定來源，及/或作為 替代蛋黃卵磷脂的界面活性劑或組合蛋黃卵磷脂以增進該乳液的物理穩定性。另外，磷蝦油的化學修飾可允許更高利用，以滿足多種用途。
根據另一例示性方面，提供一種以非口服方式施用一組合物的方法，該方法包括以非口服方式施用一組合物至人體，該組合物包含磷蝦油於一非口服水包油乳液中作為可替代且經濟上可行的的n3-FAs，替代傳統魚衍生來源。亦即，由於魚類數量的減少，磷蝦數量將保持充足，且因此，他們可成為ω-3脂肪酸的主要來源，從而使魚類的數量回升。因此，n3-FAs的純化與化學分離和再酯化成如乙酯、磷脂和/或三酸甘油酯分子，將有可能從單一海洋油來源用於多種劑型。
如此處已描述，例示性乳液可有各種不同的最終組合物和特點，取決於該乳液(組合物)的特定應用。於一例示性實施態樣，該乳液可符合美國藥典(USP)第<729>章題名「於油脂可注射乳液中球的尺寸分佈」的規範(美國藥典2012)，其內容併入此處以供參考。此二例示性球尺寸限制包括：(1)強度加權平均液滴尺寸係小於500奈米，由25℃下動態光散射所得；以及(2)脂肪體積加權百分比大於5微米或PFAT5小於0.05%，由採用單粒子光學感測方法的消光所得。
乳液可有任何合適之物理和化學特性，例如液滴尺寸及pH、游離脂肪酸等，如USP專題著作題名「油脂可注射乳劑」中所述(美國藥典，2012年)。例如，該乳液可具有利於以非口服方式施用的物理特性。在一例示性實施態樣，乳液可具有，例如小於500奈 米、或小於350奈米、或小於250奈米、或小於240奈米或從150至350奈米，如200至320或210到250或230到240奈米的平均液滴尺寸。於一例示性實施態樣，乳液可具有小於0.05%的PFAT5值。
本文雖描述不同實施態樣，可瞭解可在不違背本文揭露內容之精神及範疇的情況下，就形式及細節進行改變、修改及其它變化。這種改變及修改同樣視為於本文揭露內容之範圍與範疇內，如後附申請專利範圍所界定者。ω-3脂肪酸連結至選定濃度磷脂的獨特組合，代表一個對特定醫療與醫藥用途建構安全非口服劑型的新穎機會，是傳統含ω-3脂肪酸油作為三酸甘油酯及/或乙酯所無法達到的。
本發明包含乳液1至3的例示性醫藥組合物，如表7至9所示。
可能藥物的例子，該藥物可與本發明可以非口服方式應用的醫藥組合物，尤其是在表7至9的組合物，分別或同時施用。
1.抗生素
a.胺基醣苷
b.兩性黴素
c.氯黴素
d.克康那唑
e.巨環內酯
f.奎諾酮
g.四環素類
2.抗腫瘤藥劑
a.烷化劑
b.抗代謝藥物
c.抗有絲分裂鉑配位錯合物
3.抗巴金森藥劑
a.左旋多巴
b.普拉克索
c.羅匹尼羅
d.羅替戈汀
e.溴隱亭
4.心血管藥劑
a.腺苷酸
b.胺碘酮
c.血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑
d.氟卡奈
5.利尿劑
a.亨利氏環利尿劑
b.鉀保留利尿劑
c.噻嗪化合物
6.免疫抑制劑
a.硫唑嘌呤
b.環孢素
c.黴酚酸酯
d.他克莫司
7.非類固醇抗發炎藥物(NSAIDs)
a.乙醯胺酚
b.阿司匹靈
c.布洛芬
d.吲哚美洒辛
e.克妥洛
8.精神藥物
a.哈泊度
b.單胺氧化酶抑制劑
c.硫二苯胺
d.血清素再攝取抑制劑
e.硫代黃嘌呤
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Claims (16)

  1. 一種使用磷蝦油於製造一可以非口服方式應用之醫藥組合物的用途，其中該組合物係用於治療敗血症期間之內毒素中毒且係包含一水包油乳液及至少一藥物，其中，該乳液的油相係包含一磷蝦油及一魚油，該磷蝦油係含有一含n-3脂肪酸的磷脂，該魚油係含有一含n-3脂肪酸的三酸甘油脂，且該魚油與磷蝦油的重量比為1：1至200：1，且其中，該至少一藥物之一部分係存在該乳液的油相中，以及該相同的至少一藥物之一部分係存在該乳液的水相中。
  2. 如請求項1的用途，其中該組合物係用於與內毒素結合。
  3. 如請求項2的用途，其中該組合物係用於隔離與中和血液中衍生自細菌的細胞壁碎片的內毒素的不良影響。
  4. 如請求項1至3中任一項的用途，其中該內毒素係脂多醣(LPS)。
  5. 如請求項1至3中任一項的用途，其中該組合物係用於抑制內源性媒介物引發的全身性發炎。
  6. 如請求項5的用途，其中該組合物係用於抑制以下之至少一者引發的全身性發炎：細胞介素、類二十碳酸(eicosanoid)、兒茶酚胺(catecholamine)、及賀爾蒙。
  7. 如請求項6的用途，其中該細胞介素係介白素-1(interleukin-1，IL-1)及腫瘤壞死因子(TNF)之至少一者，該類二十碳酸係前列腺素(prostaglandin)、血栓素(thromboxane)及白三烯素(leukotriene)之至少一者。
  8. 如請求項5的用途，其中該組合物係用於抑制腫瘤壞死因子 引發的全身性發炎。
  9. 一種可以非口服方式應用之醫藥組合物，其係用於治療敗血症期間之內毒素中毒且係包含一水包油乳液及至少一藥物，其中，該乳液的油相係包含一磷蝦油及一魚油，該磷蝦油係含有一含n-3脂肪酸的磷脂，該魚油係含有一含n-3脂肪酸的三酸甘油脂，且該魚油與磷蝦油的重量比為1：1至200：1，且其中，該至少一藥物之一部分係存在該乳液的油相中，以及該相同的至少一藥物之一部分係存在該乳液的水相中。
  10. 如請求項9的組合物，其係用於與內毒素結合。
  11. 如請求項10的組合物，其係用於隔離與中和血液中衍生自細菌的細胞壁碎片的內毒素的不良影響。
  12. 如請求項9至11中任一項的組合物，其中該內毒素係脂多醣。
  13. 如請求項9至11中任一項的組合物，其係用於抑制內源性媒介物引發的全身性發炎。
  14. 如請求項13的組合物，其係用於抑制以下之至少一者引發的全身性發炎：細胞介素、類二十碳酸、兒茶酚胺、及賀爾蒙。
  15. 如請求項14的組合物，其中該細胞介素係介白素-1及腫瘤壞死因子之至少一者，該類二十碳酸係前列腺素、血栓素及白三烯素之至少一者。
  16. 如請求項13的組合物，其係用於抑制腫瘤壞死因子引發的全身性發炎。
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