CN105939705B - 用于肠胃外给药的包含epa甘油三酯和dha甘油三酯的组合物 - Google Patents

用于肠胃外给药的包含epa甘油三酯和dha甘油三酯的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω‑3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法，以及这种组合物作为药物的用途，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此外，本发明涉及用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者肠胃外给药这种组合物，并且还涉及向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药这种组合物。

Description

用于肠胃外给药的包含EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的组合物
技术领域
本发明涉及用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法，以及这种组合物作为药物的用途，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此外，本发明涉及用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者肠胃外给药这种组合物，并且还涉及向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药这种组合物。
背景技术
几年来，水包油肠胃外乳液已在临床上用于营养和医疗目的。在所使用的各种不同类型的油中，在历史上大豆油和红花油在几乎50年前被首次引入，因此使用这些油存在最多的临床经验。这些脂类提供了基于非葡萄糖的卡路里主要是脂肪酸例如ω-6脂肪酸、维生素E和K等的丰富来源。然而，它们的高ω-6脂肪酸比例引起了关于它们作为唯一脂类来源向危重患者和免疫功能受损患者如患有脓毒症或创伤的患者给药的担忧。
高水平的ω-6脂肪酸被认为增加与免疫抑制作用例如网状内皮系统功能受损和淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞功能的抑制相关联的介导物的产生。此外，ω-6脂肪酸中双键数目很大使它们易于发生脂质过氧化。
同时，由于在人类健康中已报道的积极作用，富含长链ω-3脂肪酸的鱼油以及它们在肠道和肠胃外营养中的用途已在科学文献和工业领域中受到关注。饮食中ω-3脂肪酸的潜在益处包括降低几种疾病的风险，包括心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、炎症和自体免疫障碍。已显示，鱼油中的多不饱和脂肪酸、特别是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，对预防各种人类疾病和障碍具有积极效果。在鱼油中，DHA和EPA可以甘油单酯、二酯或三酯的形式存在。
因此，在本领域中已知某些包含鱼油的乳液：
例如，WO 87/02247 A1描述了一种鱼油的脂质乳液，其包含高浓度的ω-3脂肪酸酯和低浓度的游离脂肪酸，用于静脉内给药以治疗血栓性疾病状态。
此外，目前在欧洲存在几种可商购的含有源自于鱼类的ω-3脂肪酸的肠胃外脂质乳液处于临床应用中。市场上可用的第一种产品是Omegaven(TM)(Fresenius Kabi)，一种10％的水包鱼油乳液。第二种产品Lipoplus(TM)(B.Braun)是中链甘油三酯或MCT(50％)、大豆油(40％)和鱼油(10％)的油类的物理混合物。最近的产品是SMOFlipid(TM)(Fresenius Kabi)，并且也是一种油类的物理混合物：大豆油(30％)，MCT油(30％)，橄榄油(25％)和鱼油(15％)。
然而，未精制的鱼油也含有饱和脂肪酸以及其他杂质例如甾醇类、蜡、脂溶性维生素、酚类和其他组成成分。因此，鱼油在消费之前必须被纯化。此外，已知鱼油在加工期间和储存中降解。
此外，为了从这些鱼油中存在的ω-3脂肪酸获益，本领域中描述的大多数乳液由于它们相对低的ω-3脂肪酸量，可能需要大量消费。然而，这种过量消费可能提高胆固醇和饱和脂肪酸的摄入，这可能具有有害的健康效果。
因此，在本领域中提出了与包含鱼油的乳液相比包含更高浓度的ω-3脂肪酸的乳液。然而，这些具有大量ω-3脂肪酸的乳液通常趋于不稳定。
例如，WO 2011/103512 A1描述了一种包含乳化剂、张度剂和二十二碳六烯酸游离脂肪酸(DHA-FFA)的乳液的制备，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物。所述乳液被描述为适合于肠胃外给药。
WO 2010/104575 A2描述了包含油相的乳液，所述油相包含与中链甘油三酯一起富含ω-3脂肪酸甘油三酯例如二十碳五烯酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯的鱼油，其中所述乳液的油组分中所述中链甘油三酯的量在10至40重量％的范围内。除了磷脂之外，这些乳液还包含作为乳化剂的油酸钠。
WO2011/103514 A1涉及用于肠胃外给药的乳液，其包含乳化剂、张度剂和约100mg/ml至约300mg/ml的二十二碳六烯酸甘油三酯，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸和二十碳五烯酸衍生物。
WO 2011/133841A2描述了20％的水包油乳液，其中所述油相包含选自α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一种ω-3必需脂肪酸。此外，所述油相包含中链甘油三酯(MCT)。这些MCT被认为对于提高这些乳液的稳定性来说是方便的(参见Driscoll DF,Nehne J,Peterss H等，中链甘油三酯对一体化制剂的稳定性的影响(The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-oneformulations)，Int J Pharm.2002；240:1-10)。
然而，由于在大多数这些乳液中存在MCT，因此这些乳液中ω-3脂肪酸的量仍然不是非常高。因此，为了从ω-3脂肪酸获益，还需要给药相对大量的这些乳液。
因此，对于具有高的ω-3脂肪酸浓度和用于肠胃外给药的最适生物可利用性的稳定乳液，仍存在需求。
发明概述
本发明涉及一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3-脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
此外，本发明涉及一种制备用于肠胃外给药的组合物的方法和通过或可以通过所述方法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3-脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述方法包括：
(a)提供包含所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂的水性相，
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3-脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合，
其中所述至少一种助表面活性剂在步骤(b)或步骤(c)中添加，并且其中在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
另一方面，本发明涉及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合物，其用作药物，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。另一方面，本发明涉及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合物，其用于向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
详细描述
已发现，包含ω-3脂肪酸甘油三酯与至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂的组合并包含以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠的乳液，即使在所述组合物中使用相对大量的ω-3脂肪酸甘油三酯时也令人吃惊地稳定。可以设想，使用这种组合物，有可能与例如本领域中已知的鱼油或其他组合物相比有利地减少必需的剂量，特别是由于提供这些高度富含二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯的稳定乳液的可能性。
水包油乳液
如上所述，本发明的组合物和通过或可以通过上述方法获得的组合物包含水性相和5至30重量％的油相。优选地，所述组合物包含5至25重量％的油相，更优选地5至20重量％的油相，更优选地5至15重量％的油相，更优选地5至10重量％的油相，更优选地约9至10重量％的油相。
对于所述水性相来说，该相优选地包含纯度适合于静脉内给药的水。
水的量优选地在95至70重量％、优选地95至75重量％、更优选地95至80重量％、更优选地90至80重量％的范围内。
优选地，本发明的组合物是乳液，特别是水包油乳液。
在所述乳液是水包油乳液的情况下，所述油滴使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>测量时，优选地具有0.1μm至0.3μm、优选地0.15μm至0.25μm范围内的平均粒径(D4,3)。
DHA和EPA
如上所定义，所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯。
当在本文中使用时，术语“二十碳五烯酸(EPA)甘油三酯”是指也被称为20:5(n-3)的(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸的甘油三酯。EPA是一种具有20个碳原子和5个顺式双键的ω-3脂肪酸，第一个双键位于从ω末端起第三个碳处。
当在本文中使用时，术语“二十二碳六烯酸(DHA)甘油三酯”是指也被称为22:6(n-3)的全顺式二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸的甘油三酯。DHA是作为人类脑、大脑皮层、皮肤、精子、睾丸和视网膜的主要结构组分的ω-3脂肪酸。二十二碳六烯酸是具有6个顺式双键的22碳链，第一个双键位于从ω末端起第三个碳处。
优选地，存在于本发明的组合物中或通过或可以通过上述方法获得的组合物中的至少60重量％的所述油相，例如60重量％至95重量％的所述油相、更优选地至少65重量％的所述油相、更优选地至少70重量％的所述油相、更优选地至少75重量％的所述油相、更优选地至少80重量％的所述油相、更优选地85至90重量％的所述油相，由二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯或其混合物构成。
具体来说，所述油相包含二十碳五烯酸甘油三酯与二十二碳六烯酸甘油三酯的混合物，其中二十碳五烯酸甘油三酯相对于所有二十二碳六烯酸甘油三酯的重量比优选地在1:9至9:1的范围内。
所述EPA甘油三酯和DHA甘油三酯可以通过本领域技术人员已知的任何方式来获得。
已知二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物本身或以甘油酯的形式或以其他衍生物的形式包含在天然脂肪和油中，特别是在水生动物(例如鱼类、海洋哺乳动物和甲壳动物例如磷虾和其他磷虾目动物)的脂肪和油、动物组织(例如脑、肝、眼等)和动物产品例如蛋和奶中。
因此，例如，它们可以从动物来源包括水生动物(例如鱼类、海洋哺乳动物和甲壳动物例如磷虾和其他磷虾目动物)、动物组织(例如脑、肝、眼等)和/或动物产品例如蛋或奶提取。
本领域中描述了一些用于分离这些二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物以及将它们转变成纯的二十二碳六烯酸(DHA)甘油三酯和二十碳五烯酸(EPA)甘油三酯的方法。
这种纯化分离可以通过本领域技术人员已知的任何手段来实现，并且可以包括从产生DHA和/或EPA的生物体萃取油类，例如通过超临界流体萃取，以及随后通过层析方法进行纯化。或者，可以使用例如在美国专利号6,750,048中描述的萃取技术来萃取所述油类。其他萃取和/或纯化技术教导在例如WO2001076715和WO/2001/076385中。
对于二十碳五烯酸甘油三酯相对于二十二碳六烯酸甘油三酯的重量比来说，该重量比优选地在1:9至9:1的范围内，例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1。
中链脂肪酸衍生物
优选地，上述组合物中存在的油相包含少于1重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.1重量％、更优选地少于0.05重量％、更优选地少于0.01重量％的中链脂肪酸衍生物、更优选地基本上没有、更优选地没有中链脂肪酸衍生物，其中该量是指存在的所有中链脂肪酸衍生物的总和，并且是基于所述油相的总重量。在这种情形中，术语“基本上没有”是指<0.01重量％的量，包括0重量％。
当在下文和上文中使用时，术语“中链脂肪酸衍生物”是指脂肪酸衍生物例如包含中链脂肪酸的甘油单酯、二酯或三酯(MCT)或中链脂肪酸的烷基酯，这些脂肪酸的长度为6至12个碳原子。中链脂肪酸包括但不限于己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
令人吃惊的是，已发现没有这些中链脂肪酸衍生物时也可以提供稳定的组合物，由于可以省去MCT这一事实，所述组合物可以包含甚至更大量的EPA衍生物和DHA衍生物。这一发现是特别令人吃惊的，因为现有技术强调包含ω-3脂肪酸的组合物应该含有MCT以增强它们的稳定性。
因此，本发明还涉及如上所述的组合物或可以通过或通过上述方法获得的组合物，其中所述油相包含少于1重量％、更优选地少于0.5重量％、更优选地少于0.1重量％、更优选地少于0.05重量％、更优选地少于0.01重量％的中链脂肪酸衍生物、更优选地基本上没有、更优选地没有中链脂肪酸衍生物。
表面活性剂
如上所述，所述组合物包含至少一种两性表面活性剂。当在本发明的上下文中使用时，术语“表面活性剂”是指通过降低油相与水相之间的界面张力而使组合物稳定，并且通常包含至少一个疏水性基团(它们的尾部)和至少一个亲水性基团(它们的头部)的化合物。这些表面活性剂(其也可被称为乳化剂)优选地以任选地与存在的其他表面活性剂一起有效地提供油相在水性相中的稳定和均匀分布的量使用。具体来说，这些表面活性剂选自已被批准用于肠胃外给药的表面活性剂。
术语“两性表面活性剂”是指携带的电荷随着溶液的pH而变化的表面活性剂。在低pH(酸性条件)下，它们起到阳离子型表面活性剂的作用，而在高pH(碱性)下，它们起到阴离子型表面活性剂的作用。当两个带电荷基团永久存在时，所述表面活性剂有时也被称为两性离子型。
优选地，所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。在本发明的上下文中，术语“卵磷脂”是指天然存在的或合成的卵磷脂，其可以被适合地精制。适合的卵磷脂包括但不限于源自于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。其他适合的卵磷脂包括但不限于二己酰基-L-α-卵磷脂、二辛酰基-L-α-卵磷脂、二癸酰基-L-α-卵磷脂、双十二酰基-L-α-卵磷脂、双十四酰基-L-α-卵磷脂、双十六酰基-L-α-卵磷脂、双十八酰基-L-α-卵磷脂、二油酰基-L-α-卵磷脂、二亚油酰基-L-α-卵磷脂和α-棕榈油酸。卵磷脂通常是连接到磷酸的胆碱酯的脂肪酸的甘油二酯的混合物，并且取决于分离方法可以含有不同量的其他化合物。通常，商购的卵磷脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。优选地，卵磷脂从蛋或种子包括大豆和玉米，使用本领域中公知的方法来获得。从大豆获得的卵磷脂在本文中被称为大豆卵磷脂。从蛋获得的卵磷脂在本文中被称为蛋卵磷脂。
优选地，所述组合物包含卵磷脂作为两性表面活性剂，更优选地所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。
对于大豆卵磷脂而言，所述大豆卵磷脂通常包含以大豆卵磷脂的总重量计至少50重量％、更优选地50至95重量％、更优选地70至80重量％、最优选地75至85重量％的磷脂。如上所述的大豆卵磷脂通常至少包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，并且通常还包含磷脂酰肌醇和磷脂酸。典型的组合物包含以所述大豆卵磷脂的总重量计量在70重量％至80重量％范围内的磷脂酰胆碱和量在5至10重量％范围内的磷脂酰乙醇胺。这样的大豆卵磷脂是可商购的，例如作为EpikurinTM 170。
对于蛋卵磷脂而言，所述蛋卵磷脂通常包含以蛋卵磷脂的总重量计至少50重量％、优选地至少80重量％、更优选地至少90重量％的磷脂。
如上所述的蛋卵磷脂通常还包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸。典型的组合物包含以蛋卵磷脂的总重量计，量在60至85重量％范围内的磷脂酰胆碱和量在7至18重量％范围内的磷脂酰乙醇胺。这样的蛋卵磷脂是可商购的，例如作为PL 90或Lipoid E80。
应该理解，卵磷脂可以与其他两性表面活性剂组合使用。优选地，所述组合物只包含卵磷脂作为两性表面活性剂。
因此，本发明还涉及用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中至少两性表面活性剂是卵磷脂，并且其中所述助溶剂是聚乙二醇和/或丙二醇，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
此外，本发明涉及一种制备如上所述的组合物的方法以及通过或可以通过上述方法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂，并且其中所述助溶剂是聚乙二醇和/或丙二醇，其中所述方法包括：
(a)提供包含所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂的水性相，
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合，
其中所述至少一种助表面活性剂在步骤(b)或步骤(c)中添加，并且其中在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
所述组合物中的两性表面活性剂、更优选为卵磷脂的总量，以所述组合物的总重量计优选地在0.5至5重量％、更优选地0.75至3重量％的范围内，更优选地在1重量％至2重量％的范围内，例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0重量％。
助溶剂
如上所述，所述组合物包含至少一种助溶剂。术语助溶剂是指可以提高本发明的组合物的稳定性的分子。除了通过降低水的介电常数而使环境更加疏水之外，助溶剂增加水性相中分子分散的表面活性剂的量。游离表面活性剂的可用性通过在水性相内产生疏水区口袋，有助于疏水性分子的溶解。
助溶剂的实例包括乙醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。
优选地，所述至少一种助溶剂是聚烷二醇或烷二醇，优选为聚乙二醇或丙二醇，更优选为聚乙二醇。
因此，本发明还涉及一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠，并且其中所述至少一种助溶剂是聚烷二醇或烷二醇，优选为聚乙二醇或丙二醇，更优选为聚乙二醇。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法以及这种组合物作为药物的用途，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
应该理解，聚乙二醇可以与其他助溶剂例如上面提到的任一助溶剂组合使用。优选地，所述组合物只包含聚乙二醇和/或丙二醇作为助溶剂。
在使用聚乙二醇作为助溶剂的情况下，所述聚乙二醇优选地具有100至20000Da范围内、更优选地200至1000Da范围内、更优选地300至600Da范围内、最优选地400Da左右的平均分子量。
优选地，所述助溶剂选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000和PEG 20000。最优选地，所述助溶剂是PEG400。
优选地，存在的助溶剂的总量以所述组合物的总重量计在0.1至2.0重量％、更优选地0.25至1.75重量％、更优选地0.50至1.50重量％、更优选地0.70至1.40重量％、更优选地0.80至1.30重量％、甚至更优选地0.90至1.20重量％的范围内。
令人吃惊的是，已发现包含聚乙二醇和/或丙二醇以及卵磷脂的乳液是特别稳定的。
助表面活性剂
如上所述，所述组合物包含至少一种助表面活性剂。助表面活性剂是两亲性分子，即含有亲水性和亲脂性基团两者的分子。通常，助表面活性剂与表面活性剂一起显著积聚在界面层处。亲水性-亲脂性平衡(HLB)值被用作表面活性剂或助表面活性剂中分别存在的亲水性和亲脂性基团的比率的度量。通常，具有非常低的HLB值(因此对油具有相对高的亲和性)的助表面活性剂与具有高HLB的表面活性剂一起使用，以修改系统的总体HLB。与表面活性剂不同，所述助表面活性剂可能不能自己形成自结合结构如胶团。包括非离子型表面活性剂、醇类、胺类和酸类的几种分子可以在给定系统中起到助表面活性剂的作用。系统中助表面活性剂的量通常少于表面活性剂的量，并且它通常起到修改系统的总体HLB值的作用。助表面活性剂具有进一步降低界面张力并同时提高界面的流动性的效果。助表面活性剂也可以通过在表面活性剂链的尾部之间分配来调节界面薄膜的曲率，允许油在表面活性剂的尾部之间更大的穿透。
优选地，所述至少一种助表面活性剂是不饱和脂肪酸，优选为ω-9脂肪酸，更优选为单不饱和的ω-9脂肪酸，更优选为油酸。
至少一种助表面活性剂的总量以所述组合物的总重量计优选地在0.01至1重量％的范围内，更优选地在0.02重量％至0.5重量％的范围内，更优选地在0.03重量％至0.25重量％的范围内。
因此，本发明还涉及一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中至少一种助表面活性剂是油酸，其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。此外，本发明涉及用于制备如上所述的这种组合物的方法以及通过或可以通过所述方法获得的组合物，其中所述至少一种助表面活性剂是油酸。此外，本发明涉及一种如上所述的组合物，其用作药物，特别是用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症，和用于向患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病和癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养，其中所述至少一种助表面活性剂是油酸。令人吃惊的是，已发现包含油酸与助溶剂和两性表面活性剂的组合的乳液特别稳定。
优选地，如上所述的组合物包含油酸作为助表面活性剂、卵磷脂作为两性表面活性剂和聚乙二醇和/或丙二醇作为助溶剂。
其他表面活性剂
应该指出，如上所述的组合物可以包含任何其他适合的表面活性剂或任何其他助表面活性剂，只要所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠即可。作为适合的其他表面活性剂，可以提到的是非离子型或阴离子型表面活性剂。因此，在上述方法中，也可以添加任何其他表面活性剂例如非离子型或阴离子型表面活性剂，例如特别是在步骤(a)中，只要在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠即可。
优选地，所述组合物包含少于0.02重量％、更优选地少于0.01重量％的油酸钠、更优选地基本上没有油酸钠，优选地没有油酸钠。
术语“基本上没有”打算是指在所述制备过程中，基本上没有油酸钠、也就是说量<0.01重量％、包括0重量％的油酸钠，优选地0重量％的油酸钠被添加到所述组合物。应该指出，在组合物制备期间向混合物添加油酸的情况下，以及在制备过程中添加任何其他钠盐例如氢氧化钠的情况下，可能不排除这种油酸的至少一部分被转化成其相应的钠盐，即转化成油酸钠，尽管设想了基本上所有的油酸应该存在于所述油相中并因此不应被转化成相应的钠盐。因此，这些可能形成的少量油酸钠被包括在术语“基本上没有”中。
因此，本发明还涉及一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含少于0.02重量％、更优选地少于0.01重量％的油酸钠、更优选地基本上没有油酸钠，优选地没有油酸钠。此外，本发明涉及用于制备这种组合物的方法以及通过或可以通过所述方法获得的组合物，其中在所述方法期间添加少于0.02重量％、更优选地少于0.01重量％的油酸钠、更优选地基本上没有油酸钠，优选地没有油酸钠。
张度剂
张度剂是被用于为例如药物组合物提供张度的物质。
优选地，本发明的组合物包含至少一种张度剂。
可用于本发明的组合物的张度剂可以是任何可药用张度剂。常见张度剂包括但不限于选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖(水合或无水的)、蔗糖、甘油和山梨糖醇的试剂以及上述试剂的溶液。
因此，根据本发明的优选实施方式，本发明还涉及如上所述的组合物以及通过或可以通过上述方法获得的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂。
优选地，所述张度剂是甘油。
如果存在的话，优选地存在的张度剂的总量以所述组合物的总重量计在0至10重量％、更优选地1至5重量％、更优选地1至4重量％、更优选地1至3重量％、更优选地1.5至2.8重量％、甚至更优选地2.0至2.5重量％的范围内。
优选地，使用蒸汽压渗压计5520型(Vapro TM)按照USP<785>测量时，所述组合物的渗透压重量摩尔浓度在305至420mOsmol/kg的范围内，更优选地在300至420mOsmol/kg的范围内。
抗氧化剂
优选地，本发明的组合物包含至少一种具有抗氧化活性的药剂，优选地至少两种具有抗氧化活性的药剂。
可用于本发明的组合物中的抗氧化剂可以是具有抗氧化活性的任何可药用化合物，包括焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、甲醛亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巯基乙酸、半胱氨酸盐酸盐、n-乙酰基-半胱氨酸、柠檬酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、Trolox(维生素E的可溶形式)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、单硫代甘油、没食子酸丙酯、别嘌呤醇、肌肽、组氨酸、酶类例如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、硒谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物和谷胱甘肽过氧化物酶、辅酶Q10、生育三烯酚类、类胡萝卜素类、醌类、生物类黄酮类、多酚类、胆红素、抗坏血酸、异抗坏血酸、尿酸、金属结合蛋白、抗坏血酸棕榈酸酯、从或可以从迷迭香和迷迭香提取物获得的抗氧化剂。
所述至少一种具有抗氧化活性的药剂具体来说选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸及其两者或更多者的混合物。
如果存在的话，以所述组合物的总重量计，具有抗氧化活性的药剂的总量在0.01至0.05重量％、更优选地0.01至0.04重量％、更优选地0.01至0.03重量％、甚至更优选地0.015至0.025重量％的范围内。
因此，本发明还涉及如上所述的组合物以及通过或可以通过上述方法获得的组合物，其中所述组合物包含至少一种具有抗氧化活性的药剂。优选地，所述组合物还包含至少一种张度剂。
更优选地，所述组合物包含至少两种不同的具有抗氧化活性的药剂。例如，本发明包含α-生育酚和β-生育酚，或α-生育酚和γ-生育酚，或β-生育酚和γ-生育酚，或α-生育酚和抗坏血酸，或β-生育酚和抗坏血酸，或γ-生育酚和抗坏血酸。
根据另一个优选实施方式，本发明包含β-生育酚、α-生育酚和γ-生育酚的混合物。
其他添加剂
应该理解，其他生理上安全的添加剂也可以存在于本发明的组合物中，包括但不限于常用于静脉内应用的盐类例如氯化钠和非电解质例如葡萄糖、pH调节剂(例如乙酸和乙酸钠)和缓冲剂(例如由酸和酸的盐构成的乙酸盐、乳酸盐和磷酸盐缓冲系统)以及硒化合物。
本领域技术人员将会理解，可以例如通过使用缓冲剂如磷酸盐缓冲剂或中和剂如氢氧化钠来调节所述组合物的pH。
优选地，本发明的组合物具有接近于生理pH或更高的pH值，因为考虑到在这样的pH值下脂肪酸不太易于过氧化。
所述组合物的最终pH优选地在7.0至10的范围内，优选地在8至10的范围内。
例如，所述组合物还可以包含在药物组合物中惯常使用的其他添加剂。这些添加剂包括糖类营养物、电解质、氨基酸、维生素、微量矿物质、防腐剂、消泡剂、缓冲剂、螯合剂及其混合物。这些添加剂的量可以由本领域技术人员按照所需的具体性质容易地确定。
制备所述组合物的方法
如上所述，本发明还涉及制备用于肠胃外给药的组合物的方法以及通过或可以通过所述方法获得的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述方法包括：
(a)提供包含所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂的水性相，
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合，
其中所述至少一种助表面活性剂在步骤(b)或步骤(c)中添加，并且其中在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
应该理解，在步骤(a)至(c)任一步中或在一个或多个附加步骤中，可以添加所述组合物的任选的其他组分中的任一种。
步骤(a)
步骤(a)优选地通过将所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂一起或相继地与水混合来进行。该步骤优选地在25至70℃范围内的温度下进行，其中在此步骤期间，所述温度可以变化或保持基本上恒定。
优选地，首先将所述至少一种助溶剂与水混合。
优选地，随后向所述包含水和所述至少一种助溶剂的混合物添加所述至少一种两性表面活性剂，由此形成分散系。优选地，将得到的混合物用例如高剪切混合机混合。
优选地，然后将所述混合物加热到40至70℃、优选地50至65℃、更优选地55至60℃范围内的温度优选地1min至2h、更优选地5min至1h、更优选地10min至15min范围内的时间。
应该理解，在步骤(a)中，可以添加其他添加剂。
例如，在所述组合物包含至少一种张度剂的情形中，该张度剂原则上可以在上述方法的任何步骤中添加。根据一个优选实施方式，这种添加剂如果存在的话，在步骤(a)中添加。因此，优选地，步骤(a)还包括将至少一种张度剂与水混合，更优选地将甘油与水混合。这些添加剂可以在添加所述至少一种助溶剂和/或所述至少一种两性表面活性剂之前或之后与水混合。更优选地，这些添加剂在添加所述至少一种助溶剂之前或之后与水混合。
优选地，步骤(a)还包括通过例如使用缓冲剂如磷酸盐缓冲剂或中和剂例如氢氧化钠，将所述水性相的pH调整到所需pH，其优选地在7.0至10的范围内，更优选地在8至10的范围内。
步骤(b)
正如上面概括的，首先提供包含EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的混合物，其中所述EPA甘油三酯和DHA甘油三酯可以通过本领域技术人员已知的任何方式获得。
优选地，在步骤(c)之前的步骤(b)中将所述油相加热到30至70℃、更优选地40至65℃、更优选地50至60℃范围内的温度，更优选地加热到55℃左右的温度，优选地1min至30min、更优选地3min至20min、更优选地5min至15min范围内的时间。
优选地，在步骤(b)中添加所述至少一种助表面活性剂。在将所述油相加热的情况下，所述助表面活性剂可以在所述加热步骤之前、期间或之后添加。优选地，所述助表面活性剂在所述加热期间添加。
所述油相优选地被均化，优选地在30至70℃、更优选地40至65℃、更优选地50至60℃范围内的温度下，更优选地在55℃左右的温度下均化。
根据优选实施方式，至少一种具有抗氧化活性的药剂如果存在的话，在步骤(b)中另外添加。因此，在这种情况下，在步骤(b)中向EPA甘油三酯与DHA甘油三酯的混合物任选地添加至少一种助表面活性剂和任选地添加至少一种具有抗氧化活性的药剂，更优选地在步骤(b)中添加油酸和/或至少一种生育酚。
因此，步骤(b)优选地包括通过将二十碳五烯酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯与所述至少一种助表面活性剂和/或所述至少一种具有抗氧化活性的药剂混合来提供油相，其中所述油相的至少60重量％由二十碳五烯酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯构成。或者，所提供的包含EPA甘油三酯和DHA甘油三酯的混合物可能已经包含所述至少一种助表面活性剂和/或至少一种具有抗氧化活性的药剂的总量或其至少一部分。
步骤(c)
所述方法还包括将根据(b)的油相与根据(a)的水性相混合以给出油相与水性相的混合物。优选地，由此形成预乳液或乳液。所述混合可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。优选地，所述混合使用高剪切混合机来进行。
优选地，在50至70℃、更优选地55至65℃范围内的温度下，向所述水性相添加所述油相，或与之相反。
优选地，在0.20至0.80巴、更优选地0.20至0.40巴范围内、例如0.30巴左右的压力下例如氮气压力下，向所述水性相添加所述油相，或与之相反。在此步骤期间，压力可以改变或保持基本上恒定。
根据优选实施方式，将所述混合物搅拌1min至1h、优选地10min至30min范围内的时间，以给出预乳液。在此步骤期间，所述温度可以改变或保持基本上恒定。
应该理解，也可以在所述预乳液形成后添加其他组分。根据优选实施方式，如有必要，将所述预乳液的pH调整到8至10范围内的pH，特别是通过添加氢氧化钠调整。
步骤(d)
优选地，所述方法还包括所述从步骤(c)获得的混合物的均化。该均化可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。
优选地，将所述混合物在40至70℃、更优选地50至70℃、更优选地50至60℃范围内的温度下进行均化。
优选地，将所述混合物在400至600巴、更优选地450至550巴范围内的压力下进行均化。在此步骤期间，所述压力可以改变或保持基本上恒定。在此步骤期间，所述压力可以改变或保持基本上恒定。
优选地，所述均化可以例如使用高压均质机或微射流机来进行。
因此，本发明还涉及如上所述的制备用于肠胃外给药的组合物的方法，以及通过或可以通过所述方法获得的组合物，所述方法还包括：
(d)将从步骤(c)获得的所述混合物、优选为所述预乳液，在50至60℃范围内的温度下并在400至600巴范围内的压力下进行均化。
在所述均化步骤后可以进行其他步骤，例如纯化步骤或过滤步骤。
步骤(e)
优选地，将所述在(c)或(d)中获得的组合物进行灭菌以确保它适用于肠胃外给药。
所述灭菌可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方法来进行。具体来说，所述灭菌通过高压蒸汽灭菌，优选地在119℃至122℃范围内的温度下、更优选地在121℃左右的温度下进行1min至30min、优选地10min至15min范围内的时间。
因此，本发明还涉及如上所述的制备用于肠胃外给药的组合物的方法以及通过或可以通过所述方法获得的组合物，所述方法还包括：
(e)在119℃至122℃范围内的温度下，将从(c)或(d)、优选地从(d)获得的混合物高压蒸汽灭菌10min至15min范围内的时间。
应该理解，所述组合物的制备优选地在GMP标准化条件下进行，以便确保所述组合物在用作药物或用于肠胃外营养时的质量、安全性和有效性。可药用的成分或组合物的其他标准可以源自于由管理机构批准的法规和/或公认的药典。
如上所述，本发明还涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用作药物。此外，本发明涉及药物，其包含如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为需要的患者提供营养。
当在本文中使用时，术语“肠胃外给药”意味着所述给药不通过胃肠道，而是通过一些其他途径，例如通过皮下、肌肉内、静脉内、真皮内或脊柱内途径。“静脉内”被理解是指给药到静脉血管中。
优选地，如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物经静脉内给药。“静脉内”被理解是指给药到静脉血管中。
所述组合物可以注射或通过输注给药。注射是指使用注射器给药。一般来说，给药通过快速浓注来进行。然而，利用注射器泵的注射或输注也是可能的。术语“输注”是指将所述组合物连续给药到血管中，这例如可以通过外周或中央静脉导管来实施。
优选地，如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物通过输注来给药。因此，根据优选实施方式，本发明还涉及包含如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物的输液袋。
应该理解，所述组合物的制备优选地在GMP标准化条件下进行，以便确保所述组合物在用作药物或用于肠胃外营养时的质量、制药管理安全性和有效性。可药用的成分或组合物的其他标准可以源自于由管理机构批准的法规和/或公认的药典。
如上所述，本发明还涉及如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用作药物。优选地，所述组合物经肠胃外给药。
此外，本发明涉及药物，其包含如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为需要的患者提供营养。
当在本文中使用时，术语“肠胃外”是指给药模式。优选地，所述术语包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内或脊柱内给药。优选地，所述术语不涵盖通过胃肠道的给药，特别是通过口服给药。
应该理解，本发明的组合物以有效的量、特别是以治疗有效量、即允许治疗下文中提到的疾病的量给药。所述组合物的量是否有效，可以由专业技术人员不太费力地确定。
优选地，本发明还涉及如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。此外，本发明还涉及如上所述用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供营养。
同样地，本发明还涉及治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者肠胃外给药如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物。此外，本发明涉及为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者优选地肠胃外、更优选地静脉内给药如上所述的组合物或通过或可以通过上述方法获得的组合物。
当在本文中在治疗疾病的情形中使用时，术语“治疗”一般是指患者的治疗和疗法，在其中实现了一些所需治疗效果，例如抑制与疾病例如中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症相关的症状的发展，并包括发展速度的降低、发展速度的停止、症状的改善和症状的治愈。还包括作为预防性措施的治疗(即，预防)。
优选地，本发明的组合物被用于人类患者的治疗和/或肠胃外营养。优选地，所述患者患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病和癌症的至少一种疾病。
根据优选实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗中风。
中风是由脑的血液供应扰动造成的快速发展的脑功能丧失。这可能是由堵塞(血栓、动脉栓塞)引起的局部缺血(缺少血流)或出血(血液泄漏)造成的。中风的病因在大部分病例中是缺血性的，或者是出血性的。缺血性中风通常由栓塞或血栓引起。本发明的方法涵盖通过静脉内给药本文中描述的组合物来治疗缺血性或出血性中风。在由葡萄糖和氧缺乏(脑局部缺血)引起的即时梗死核心中的大量细胞死亡后，梗死形成区域由于次级机制例如谷氨酸兴奋性毒性、炎性机制、自由基产生和凋亡机制而生长几天。本发明的方法涵盖了通过静脉内给药本文中描述的组合物来阻止和/或减轻这些次级机制，以减小梗死形成区域。根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于为患有中风的患者提供营养。此外，本发明涉及向患有中风的患者提供肠胃外营养的方法。
根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗癌症。例如，已建议ω-3脂肪酸可以通过增强抗癌药物的细胞毒性并通过降低氧化胁迫来改进对各种不同癌症的化疗的响应。因此，设想了本发明的组合物可以通过加强对癌症疗法中主要细胞毒性药物的响应来改善临床结果。此外，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于向患有癌症的患者提供营养。此外，本发明涉及向患有癌症的患者提供肠胃外营养的方法。
根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗脓毒症，特别是用于治疗严重脓毒症期间的内毒素中毒，或用于为患有脓毒症的患者提供营养。此外，本发明涉及向患有脓毒症的患者提供肠胃外营养的方法。
当在本文中使用时，术语“脓毒症”是指由免疫系统对感染的响应引起的医学病症。这种响应被称为系统性炎性响应综合征(SIRS)。脓毒症可能发展成严重脓毒症、脓毒性休克、顽固性脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。后一种病症伴有器官例如心血管、肾脏、呼吸系统、脑或造血系统的功能障碍。
根据另一个实施方式，本发明涉及如上所述的用于肠胃外给药的组合物或通过或可以通过上述方法获得的用于肠胃外给药的组合物，其用于治疗阿兹海默氏病，或用于为患有阿兹海默氏病的患者提供营养。此外，本发明涉及向患有阿兹海默氏病的患者提供肠胃外营养的方法。
术语“阿兹海默氏病”在本领域中是公知的。当在本文中使用时，该术语是指渐进性的心智衰退，其表现为记忆丧失、混乱和迷失方向。所述疾病通常始于中晚年，并在5至10年内引起死亡。阿兹海默氏病可以通过本领域中公知的方法来诊断。它的特征在于细胞内神经原纤维的增厚、粘连和扭曲、神经原纤维缠结和由颗粒状或细丝状嗜银物质与淀粉样肽核心构成的老年斑块。
下面，将示例性描述本发明的特别优选的实施方式：
1.一种用于肠胃外给药的组合物，其包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
2.根据实施方式1的组合物，其中所述油相的至少60重量％由选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯构成。
3.根据实施方式1或2的组合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸甘油三酯与二十二碳六烯酸甘油三酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸甘油三酯与二十二碳六烯酸甘油三酯的重量比在1比9至9比1的范围内。
4.根据实施方式1至3任一项的组合物，其中所述油相包含以所述组合物的总重量计少于1重量％的中链甘油三酯。
5.根据实施方式1至4任一项的组合物，其是水包油乳液，所述乳液在使用LS 13320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>测量时，具有0.1-0.3μm范围内的平均液滴粒径。
6.根据实施方式1至5任一项的组合物，其包含至少一种具有抗氧化活性的药剂，优选地至少两种具有抗氧化活性的药剂。
7.根据实施方式6的组合物，其中所述至少一种具有抗氧化活性的药剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、从或可以从迷迭香、迷迭香提取物获得的抗氧化剂，及其两者或更多者的混合物。
8.根据实施方式6或7的组合物，其中所述具有抗氧化活性的药剂的总量以所述组合物的总重量计在0.01至0.05重量％的范围内。
9.根据实施方式1至8任一项的组合物，其中所述至少一种两性表面活性剂是卵磷脂。
10.根据实施方式9的组合物，其中所述卵磷脂选自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。
11.根据实施方式9或10的组合物，其中卵磷脂的总量以所述组合物的总重量计在1至2重量％的范围内。
12.根据实施方式1至11任一项的组合物，其中所述至少一种助表面活性剂是ω-9脂肪酸，优选为单不饱和的ω-9脂肪酸，更优选为油酸。
13.根据实施方式1至12任一项的组合物，其中所述至少一种助表面活性剂的总量以所述组合物的总重量计在0.03至0.5重量％的范围内。
14.根据实施方式1至13任一项的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂。
15.根据实施方式14的组合物，其中所述张度剂是甘油。
16.根据实施方式14或15的组合物，其中所述至少一种张度剂的总量以所述组合物的总重量计在1至3重量％的范围内。
17.根据实施方式14至16任一项的组合物，其中所述组合物在使用蒸汽压渗压计5520型(Vapro TM)按照USP<785>测量时，具有305-420mOsmol/kg范围内的渗透压重量摩尔浓度。
18.根据实施方式1至17任一项的组合物，其中所述至少一种助溶剂是聚乙二醇。
19.根据实施方式18的组合物，其中所述聚乙二醇具有300至600Da范围内的平均分子量。
20.根据实施方式18或19的组合物，其中所述聚乙二醇的总量以所述组合物的总重量计在0.5至2.0重量％的范围内。
21.根据实施方式1至3任一项的组合物，其中所述组合物包含少于0.02重量％、更优选地少于0.01重量％的油酸钠、更优选地基本上没有油酸钠。
22.一种制备用于肠胃外给药的组合物的方法，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸，并且其中所述组合物还包含至少一种助表面活性剂、至少一种助溶剂和至少一种两性表面活性剂，其中所述方法包括：
(a)提供包含所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂的水性相，
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合，其中所述至少一种助表面活性剂在步骤(b)或步骤(c)中添加，并且其中在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠。
23.根据实施方式22的方法，其中在步骤(c)之前将所述油相加热到55℃5min至15min范围内的时间。
24.根据实施方式22或23的方法，其中步骤(b)还包括向所述油相添加所述至少一种助表面活性剂。
25.根据实施方式22至24任一项的方法，其还包括：
d)在50至60℃范围内的温度和450至550巴范围内的压力下，将所述从(c)获得的混合物均化。
26.根据实施方式22至25任一项的方法，其还包括：
e)在119℃至122℃范围内的温度下，将所述从(c)或(d)获得、优选地从(d)获得的混合物高压蒸汽灭菌10min至15min范围内的时间。
27.通过或可以通过根据实施方式22至26任一项的方法获得的组合物。
28.根据实施方式1至21或27任一项的组合物，其用作药物。
29.根据实施方式1至21或27任一项的组合物，其用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
30.根据实施方式28或29的组合物，其中所述组合物经肠胃外给药。
31.根据实施方式30的组合物，其中所述组合物经静脉内给药。
32.一种用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者静脉内给药根据实施方式1至21或27任一项的组合物。
33.一种输液袋，其包含根据实施方式1至21或27任一项的组合物。
34.一种药物，其包含根据实施方式1至21或27任一项的组合物。
35.一种用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的方法，所述方法包括向需要的患者静脉内给药药物有效量的根据实施方式1至21或27任一项的组合物。
36.一种为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养的方法，所述方法包括向所述患者给药根据实施方式1至21或27任一项的组合物。
37.实施方式35或36的方法，其中所述组合物经肠胃外给药。
38.根据实施方式1至21或27任一项的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
附图说明：
图1示出了使用LS 13 320激光衍射粒径分析仪(Beckman Coulter)按照USP<729>测量，按照通用程序A制备的含有10重量％的油相(参见表1)的组合物1(如表2中所述，含有混合物1)在1周后和3周后的液滴粒径分布。结果与USP<729>中提出的要求相符。
下面的实施例旨在说明本发明而不是对本发明进行限制。
实施例：
使用包含从Solutex S.L.获得的作为甘油三酯的高度浓缩的ω-3脂肪酸(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的不同混合物。
混合物1：
EPA甘油三酯(g/g)0.697
DHA甘油三酯(g/g)0.124
混合物2：
EPA甘油三酯(g/g)0.2027
DHA甘油三酯(g/g)0.4674
混合物3：
EPA甘油三酯(g/g)0.0747
DHA甘油三酯(g/g)0.6406
实施例1：用于制备本发明的乳液的通用程序A
使用Rayneri TURBOTEST高剪切混合机，将卵磷脂(PL90，可以从蛋黄获得＝蛋卵磷脂，具有64-79％的磷脂酰胆碱含量和10-18重量％的磷脂酰乙醇胺含量)在55-60℃之间的温度下分散在事先含有甘油和聚乙二醇(PEG)的注射用水中，直至获得均匀的分散系。然后，将所述水性分散系的pH调整到9-10。将含有不同比率的二十二碳六烯酸/二十碳五烯酸甘油三酯(混合物1至3)的油相加热到55℃，然后加入油酸直至获得透亮且均匀的溶液。然后将所述水性分散系转移到分开的容器，并在使用Rayneri TURBOTEST高剪切混合机继续搅拌下加入所述油相，以获得油相浓度在10至30重量％之间的水包油粗乳液。然后将粗乳液在500巴和50-60℃之间的温度下六次通过均质机(Niro Soavi Panda Plus 2000)。最后，将所述乳液在122℃下高压蒸汽灭菌15min。获得最终的脂质乳液。使用MalvernMastersizer 2000测量所述脂质乳液的平均粒径。
表1.按照实施例1制备的制剂的组成
成分： 重量％
甘油三酯EPA/DHA 10
蛋卵磷脂 1.2
油酸 0.15
甘油 2.25
聚乙二醇PEG 400 1.0
注射用水 添加至100
性质：
pH释放 8-8.7
表面平均液滴直径D[3,2] ≤0.3
体积加权平均D[4,3] ≤0.3
>5微米的液滴的％ ≤0.05
表2中给出了制备的其他组合物。对于这些组合物中的某些，可以获得稳定乳液。特别是包含PEG、油酸和卵磷脂的组合的乳液令人吃惊地变得特别稳定。
Figure BDA0001062565810000321

Claims (33)

1.一种用于肠胃外给药的组合物，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯和以所述组合物的总重量计少于1重量％的中链甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，并且其中所述组合物包含以所述组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠，其中所述至少一种助溶剂为聚乙二醇或丙二醇，所述至少一种助表面活性剂是油酸，并且所述至少一种两性表面活性剂为卵磷脂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述油相的至少60重量％由选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯构成。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸甘油三酯与二十二碳六烯酸甘油三酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸甘油三酯与二十二碳六烯酸甘油三酯的重量比在1比9至9比1的范围内。
4.根据权利要求1的组合物，其包含至少一种具有抗氧化活性的药剂。
5.根据权利要求1的组合物，其包含至少两种具有抗氧化活性的药剂。
6.根据权利要求4的组合物，其中所述具有抗氧化活性的药剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、获自或者能够获自迷迭香、迷迭香提取物的抗氧化剂，及其两者或更多者的混合物。
7.根据权利要求5的组合物，其中所述具有抗氧化活性的药剂选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、获自或者能够获自迷迭香、迷迭香提取物的抗氧化剂，及其两者或更多者的混合物。
8.根据权利要求4的组合物，其中具有抗氧化活性的药剂的总量以所述组合物的总重量计在0.01至0.05重量％的范围内。
9.根据权利要求5的组合物，其中具有抗氧化活性的药剂的总量以所述组合物的总重量计在0.01至0.05重量％的范围内。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少一种张度剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述张度剂为甘油。
12.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种助溶剂是聚乙二醇。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含少于0.02重量％的油酸钠。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述组合物包含少于0.01重量％的油酸钠。
15.根据权利要求13的组合物，其中所述组合物没有油酸钠。
16.一种制备用于肠胃外给药的组合物的方法，所述组合物包含水性相和以所述组合物的总重量计5至30重量％的油相，其中所述油相包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯和以所述组合物的总重量计少于1重量％的中链甘油三酯，并且其中所述组合物还包含至少一种两性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少一种助溶剂，其中所述方法包括：
(a)提供包含所述至少一种助溶剂和所述至少一种两性表面活性剂的水性相，
(b)提供包含选自二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯及其混合物的ω-3脂肪酸甘油三酯的油相，
(c)将所述根据(b)的油相与所述根据(a)的水性相混合，
其中所述至少一种助表面活性剂在步骤(b)或步骤(c)中添加，并且其中在所述方法期间添加以最终组合物的总重量计少于0.03重量％的油酸钠，其中所述至少一种助溶剂为聚乙二醇或丙二醇，所述至少一种助表面活性剂是油酸，并且所述至少一种两性表面活性剂为卵磷脂。
17.根据权利要求16的方法，其中步骤(b)还包括向所述油相添加所述至少一种助表面活性剂。
18.根据权利要求16的方法，其还包括：
(d)在50至60℃范围内的温度和450至550巴范围内的压力下，将从(c)获得的混合物均化。
19.根据权利要求16的方法，其还包括：
(e)在119℃至122℃范围内的温度下，将从(c)获得的混合物高压蒸汽灭菌10min至15min范围内的时间。
20.根据权利要求18的方法，其还包括：
(e)在119℃至122℃范围内的温度下，将从(c)或(d)获得的混合物高压蒸汽灭菌10min至15min范围内的时间。
21.通过或能够通过根据权利要求16至20任一项的方法获得的组合物。
22.根据权利要求1至15任一项的组合物，其用作药物。
23.根据权利要求21的组合物，其用作药物。
24.根据权利要求22的组合物，其中所述药物用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
25.根据权利要求23的组合物，其中所述药物用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症。
26.根据权利要求1至15任一项的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
27.根据权利要求21的组合物，其用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
28.一种输液袋，其包含根据权利要求1至15任一项的组合物。
29.一种输液袋，其包含根据权利要求21的组合物。
30.权利要求1至15任一项的组合物在制备用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的药物中的应用。
31.权利要求21的组合物在制备用于治疗中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的药物中的应用。
32.权利要求1至15任一项的组合物在制备营养物中的应用，所述营养物用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
33.权利要求21的组合物在制备营养物中的应用，所述营养物用于为患有选自中风、脓毒症、阿兹海默氏病或癌症的至少一种疾病的患者提供肠胃外营养。
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