CN107823138A - 一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法 - Google Patents

一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法，组成为：每1000mL脂肪酸甘油三酯乳剂含有如下成分：脂肪酸甘油三酯50~300g，乳化剂5~40g，稳定剂0.5~3g，抗氧化剂0.05~0.5g，等渗调节剂10~50g，pH调节剂调节pH值在5.5~8.0，注射用水定容至1000mL。本发明直接采用不同脂肪酸甘油三酯来进行制备脂肪乳，从而规避了不同油脂中始终无法调和的脂肪酸，同样避免了由于季节，产地，工艺等因素对于动植物油脂中脂肪酸含量的影响，使得制备的脂肪乳剂中脂肪酸的比例更加稳定可控。采用脂肪酸甘油三酯或脂肪酸甘油三酯混合物作为油相制成的脂肪乳剂粒径在140±13nm，ZETA电位绝对值值在‑34.62±1.64mV。该乳剂能够灵活的控制其中脂肪酸的比例，针对不同类型的病患群体制备不同脂肪酸配比的脂肪乳。

Description

一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药剂学领域，具体地说，涉及一种乳剂的制备技术。
背景技术
传统意义上的脂肪乳作为肠外营养补给已经在临床上使用多年。但后来发现大豆油存在着代谢缓慢，易造成体内蓄积及血胆固醇水平升高等缺陷，因此开发了大豆油和中链甘油三酯混合使用的脂肪乳。由于中链甘油三酯容易水解，且中链脂肪酸(MCFA)氧化功能更加快速，同时MCFA血清消除快，不易在体内蓄积，对肝功能等几乎没有影响。但MCFA在肝脏代谢时刺激了体内的生酮作用，使得糖尿病，酸中毒，和酮症患者不适合使用。流行病学研究研究表明，橄榄油能够明显降低高密度脂蛋白胆固醇水平，降低心血管疾病的发生率和死亡率，而橄榄油中的主要成分是油酸，油酸由于氧化稳定性较多不饱和脂肪酸要高，因此其对患者的免疫系统和脂质氧化反应有良好的作用，但是过量油酸会导致肝细胞脂质累积，增加肝脏代谢的负担。鱼油中含有较为丰富的Ω-3不饱和脂肪酸，主要包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。EPA和DHA在免疫调节和炎症反应中具有显著的效果，因此国内外的营养学会强烈建议患者补充Ω-3高不饱和脂肪酸。
针对上面的各脂肪乳剂存在的问题，华瑞制药在专利CN 1965806A中制备一种名为SMOF的混合型脂肪乳，旨在利用不同来源的油相来实现脂肪酸之间的平衡。其在一定程度上实现脂肪酸之间比例的优化，也控制了Ω-6和Ω-3之间的比例。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种脂肪酸甘油三酯乳剂及其制备方法。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：
一种脂肪酸甘油三酯乳剂，组成为：每1000mL脂肪酸甘油三酯乳剂含有如下成分：脂肪酸甘油三酯50-300g，乳化剂5-40g，稳定剂0.5-3g，抗氧化剂0.05-0.5g，等渗调节剂10-50g，pH调节剂调节pH值在5.5-8.0，注射用水定容至1000mL。
作为优选的，在上述的脂肪酸甘油三酯乳剂中，每1000mL脂肪酸甘油三酯乳剂含有如下成分：脂肪酸甘油三酯100-200g，乳化剂10-20g，稳定剂2-3g，抗氧化剂0.1-0.3g，等渗调节剂20-30g，pH调节剂调节pH值在5.5-8.0，注射用水定容至1000mL。
作为优选的，在上述的脂肪酸甘油三酯乳剂中，所述的脂肪酸甘油三酯为辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、油酸甘油三酯、亚油酸甘油三酯、亚麻酸甘油三酯、二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯中的一种或几种的混合物。
作为优选的，在上述的脂肪酸甘油三酯乳剂中，所述乳化剂为精制蛋黄卵磷脂、精制大豆磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱中的至少一种。乳化剂的加入可以是加热溶解在脂肪酸甘油三酯中，也可以是搅拌分散在水相中。
作为优选的，在上述的脂肪酸甘油三酯乳剂中，所述稳定剂为油酸、油酸钠、泊洛沙姆、吐温80、磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。稳定剂用于使其最终乳剂ZETA电位绝对值维持在25～40mV。
作为优选的，在上述的脂肪酸甘油三酯乳剂中，所述调节pH值的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
上述脂肪酸甘油三酯乳剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将脂肪酸甘油三酯和乳化剂，于50-80℃加热溶解，作为油相待用；
(2)将稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，加热至50-80℃，作为水相；(3)将油相缓慢加入水相中，于5000-12000rpm下，高速剪切5-25min制成初乳；
(4)所得初乳进行高压均质，均质温度30-50℃，在600-1000bar下循环4-10次，得到终乳；(5)将终乳进行灌装，充氮，封口，于121℃下灭菌15min，得脂肪酸甘油三酯乳剂。
所制备的脂肪酸甘油三酯乳剂外观呈乳白色，流动性佳，无挂壁现象，灭菌前后稳定性良好。粒径范围在100～300nm之间，ZETA电位绝对值在25～40mV范围内。所得脂肪酸甘油三酯乳剂的给药途径可以是注射或口服，可以是营养补充型和载药型。
在上述制备方法中，初乳制备过程中油相和水相的温度要尽可能保持一致，温度控制在50-80℃之间，当甘油三酯中有多不饱和脂肪酸甘油三酯时，在能够满足保证质量的前提下尽可能采用较低的温度,并加入适当的抗氧剂。
发明人在研究过程中发现，通过采用上述各种脂肪酸甘油三酯作为油相，进行乳剂制备，结果表明制备的甘油三酯乳剂外观均为乳白色，流动性佳，没有挂壁现象，有明显淡蓝色乳光。离心稳定常数结果表明制备脂肪酸甘油三酯稳定性良好，平均粒径维持在135nm左右，而且制备的甘油三酯乳剂粒径分布范围较窄，ZETA电位绝对值都在25～40mV之间，制备的乳剂性质稳定。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明直接采用不同脂肪酸甘油三酯来进行制备脂肪乳，从而规避了不同油脂中始终无法调和的脂肪酸，同样避免了由于季节，产地，工艺等因素对于动植物油脂中脂肪酸含量的影响，使得制备的脂肪乳剂中脂肪酸的比例更加稳定，可控。其油相中的组分含量能够做到精确可控，而采用动植物油脂作为油相，由于受到季节，产地及精制工艺的影响会造成油相中组分含量的波动。直接采用脂肪酸甘油三酯或脂肪酸甘油三酯混合物作为油相制成的脂肪乳剂粒径在140±13nm，ZETA电位绝对值值在-34.62±1.64mV，制备的脂肪酸甘油三酯乳剂灭菌前后稳定性良好。
脂肪酸甘油三酯脂肪乳剂能够灵活的控制其中脂肪酸的比例，针对不同类型的病患群体制备不同脂肪酸配比的脂肪乳。诸如糖尿病患者，尽可能减少MCFA的比例；对于肝病危患者，尽可能减少油酸的摄入；而炎症患者可以有针对性的提高EPA和DPA或者花生四烯酸的水平。
脂肪酸甘油三酯乳剂除能为临床患者提供必要的肠外营养外，还可以制备成安全性更高的口服乳。能针对不同特殊的病患群体灵活准确调整其中脂肪酸的比例，并且能够满足临床上有特殊要求如肝功能缺陷患者，尿毒症患者，动脉粥样硬化患者，免疫系统薄弱患者以及心血管疾病患者等的特殊营养需求。同时某种特殊脂肪酸甘油三酯或特定比例的脂肪酸甘油三酯乳剂还应用于某些疾病的辅助治疗。除此之外脂肪酸甘油三酯乳剂可作为一个载药平台应用于疾病治疗。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员了解本发明，以下内容结合实施例来对本专利进行说明，需要强调的是，其实施例中所述处方配比并没有完全覆盖所有比例。
实施例1
本实施例的辛酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：辛酸甘油三酯100g，精制蛋黄卵磷脂10g，油酸2g，0.1NNaOH适量，甘油25g，注射用水定容至1000mL。其中辛酸甘油三酯作为油相所占比例为10％。
制备辛酸甘油三酯乳剂的步骤如下：①称取辛酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸加热溶解做油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备辛酸甘油三酯乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定其离心稳定常数为0.032，平均粒径为146nm，ZETA电位绝对值为30.22mV。
实施例2
本实施例的油酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：油酸甘油三酯150g，精制蛋黄卵磷脂15g，油酸3.0g，0.1NNaOH适量，甘油25g，注射用水定容至1000mL。其中油酸甘油三酯作为油相所占比例为15％。
制备油酸甘油三酯乳剂的步骤如下：①称取油酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸，加热溶解作为油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备油酸甘油三酯乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定灭菌后的油酸甘油三酯乳剂离心稳定常数为0.015，平均粒径为138nm，ZETA电位绝对值为31.34mV，表明油酸甘油三酯乳剂灭菌前后的稳定性良好。
实施例3
本实施例的亚麻酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：亚麻酸甘油三酯200g，精制蛋黄卵磷脂18g，油酸3.0g，0.1NNaOH适量，甘油25g，注射用水定容至1000mL。其中亚麻酸甘油三酯作为油相所占比例为20％。
制备亚麻酸甘油三酯乳剂的步骤如下：①称取亚麻酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸，加热溶解作为油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备亚麻酸甘油三酯乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定灭菌后的油酸甘油三酯乳剂离心稳定常数为0.042，平均粒径为149nm，ZETA电位绝对值为33.59mV，油酸甘油三酯乳剂灭菌前后的稳定性良好。
实施例4
本实施例的二十碳五烯酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：二十碳五烯酸甘油三酯100g，精制蛋黄卵磷脂10g，油酸2.0g，0.1NNaOH适量，甘油25g，维生素E 0.5g，注射用水定容至1000mL。其中二十碳五烯酸甘油三酯作为油相所占比例为10％。
制备二十碳五烯酸甘油三酯乳剂的步骤如下：①称取二十碳五烯酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸，加热溶解作为油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备二十碳五烯酸甘油三酯乳剂经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测定灭菌后的二十碳五烯酸甘油三酯乳剂离心稳定常数为0.014，平均粒径为127nm，ZETA电位绝对值为33.94mV，二十碳五烯酸甘油三酯乳剂灭菌前后的稳定性良好。
实施例5
本实施例制备了辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯比例为1:1:1:5的混合脂肪酸甘油三酯乳剂。本实施例的混合脂肪酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：辛酸甘油三酯20g，癸酸甘油三酯20g，亚油酸甘油三酯20g和亚麻酸甘油三酯100g，精制蛋黄卵磷脂18g，油酸3.0g，0.1NNaOH适量，甘油25g，维生素E 0.3g，注射用水定容至1000mL。其中脂肪酸甘油三酯作为油相所占比例为16％。
制备的1:1:1:5辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯乳剂的步骤如下：①称取辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸，加热溶解作为油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备的1:1:1:5辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯乳跟上市中长链脂肪乳注射液中脂肪酸组成类似，但相对中长链脂肪乳注射液中其能够明显减少亚油酸的用量。经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测该比例的混合脂肪酸甘油三酯乳剂灭菌后的离心稳定常数为0.0182，平均粒径为151nm，ZETA电位绝对值为33.19mV，灭菌前后稳定性良好。
实施例6
本实施例制备了制备了辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，油酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯，亚麻酸甘油三酯，二十碳五烯酸甘油三酯，二十二碳六烯酸甘油三酯比例为1:1:1:3:2:1:1的甘油三酯乳剂
本实施例的混合脂肪酸甘油三酯乳剂中，每1000mL乳剂中含有：辛酸甘油三酯20g，癸酸甘油三酯20g，油酸甘油三酯20g，亚油酸甘油三酯60g，亚麻酸甘油三酯40g，二十碳五烯酸甘油三酯20g，二十二碳六烯酸甘油三酯20g，精制蛋黄卵磷脂20g，油酸3.0g，0.1NNaOH适量，甘油25g，维生素E 0.5g，注射用水定容至1000mL。其中脂肪酸甘油三酯作为油相所占比例为20％。
制备的1:1:1:3:2:1:1辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，油酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯，亚麻酸甘油三酯，二十碳五烯酸甘油三酯，二十二碳六烯酸甘油三酯混合乳剂的步骤如下：①称取辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，油酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯，亚麻酸甘油三酯，二十碳五烯酸甘油三酯，二十二碳六烯酸甘油三酯，精制蛋黄卵磷脂和油酸，加热溶解作为油相；②称取甘油加入注射用水中加热至油相相同温度做水相；③将油相加入至水相中，高速剪切分散制备得初乳，调节初乳pH；④初乳通过高压均质后进行灌装，充氮气保护，封口，最后高温灭菌得成品。
制备的1:1:1:3:2:1:1辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，油酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯，亚麻酸甘油三酯，二十碳五烯酸甘油三酯，二十二碳六烯酸甘油三酯混合乳剂跟上市的SMOF脂肪酸组成类似，其中能够除了明显增加EPA和DHA的含量。经过高压均质后，其外观呈乳白色，流动性良好，没有挂壁现象，并伴有明显的蓝色乳光。经测该比例的混合脂肪酸甘油三酯乳剂灭菌后的离心稳定常数为0.0143，平均粒径为147nm，ZETA电位绝对值为34.66mV，灭菌前后稳定性良好。
表1几种脂肪甘油三酯乳剂评价结果
此外发明人还进行了不同种类脂肪酸甘油三酯乳剂进行了研究。结果表明混合脂肪酸甘油三酯乳剂灭菌前后稳定性良好，离心稳定常数明显减小，粒径分布较窄，ZETA电位维持在-30mV左右。由于中链甘油三酯在体内容易代谢，供能迅速，因此临床多使用长链和中链甘油三酯制备脂肪乳剂，来克服长链脂肪酸在体内较难代谢，易产生蓄积的问题，同时规避了中联甘油三酯脂肪乳稳定差的缺陷。不饱和脂肪酸甘油三酯脂肪乳的灭菌前后稳定性良好，具体结果如下：
表2不同比例辛酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表3不同比例癸酸甘油三酯和油酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表4不同比例油酸甘油三酯和亚油酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表5不同比例油酸甘油三酯和二十碳五烯酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表6亚麻酸甘油三酯和二十二碳六烯酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表7不同比例癸酸甘油三酯，油酸甘油三酯和亚麻酸甘油三酯制备的乳剂评价结果
表8不同比例辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，亚油酸甘油三酯，亚麻酸甘油三酯制备的
乳剂评价结果
综上所述，通过采用特定的脂肪酸甘油三酯及特定的几种脂肪酸甘油三酯作为油相，能够制备单一或混合的脂肪酸甘油三酯乳剂，且制备的乳剂的脂肪酸组成更加可控，脂肪酸含量更加精确，脂肪酸比例更加灵活。

Claims (7)

1.一种脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于组成为：每1000mL脂肪酸甘油三酯乳剂含有如下成分：脂肪酸甘油三酯50~300g，乳化剂5~40g，稳定剂0.5~3g，抗氧化剂0.05~0.5g，等渗调节剂10~50g，pH调节剂调节pH值在5.5~8.0，注射用水定容至1000mL。
2.根据权利要求1所述的脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于，每1000mL脂肪酸甘油三酯乳剂含有如下成分：脂肪酸甘油三酯100~200g，乳化剂10~20g，稳定剂2~3g，抗氧化剂0.1~0.3g，等渗调节剂20~30g，pH调节剂调节pH值在5.5~8.0，注射用水定容至1000mL。
3.根据权利要求1所述的脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于，所述的脂肪酸甘油三酯为辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、油酸甘油三酯、亚油酸甘油三酯、亚麻酸甘油三酯、二十碳五烯酸甘油三酯、二十二碳六烯酸甘油三酯中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于，所述乳化剂为精制蛋黄卵磷脂、精制大豆磷脂或人工合成的磷脂酰胆碱中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于，所述稳定剂为油酸、油酸钠、泊洛沙姆、吐温80、磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的脂肪酸甘油三酯乳剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
7.权利要求1所述脂肪酸甘油三酯乳剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将脂肪酸甘油三酯和乳化剂，于50-80℃加热溶解，作为油相待用；
（2）将稳定剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水，加热至50-80℃，作为水相；
（3）将油相缓慢加入水相中，于5000-12000rpm下，高速剪切5-25min制成初乳；
（4）所得初乳进行高压均质，均质温度30-50℃，在600-1000bar下循环4-10次，得到终乳；
（5）将终乳进行灌装，充氮，封口，于121℃下灭菌15min，得脂肪酸甘油三酯乳剂。
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