CN107308111A - 一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种可满足危重及围手术期患者迅速供能、降低炎症反应需求、质量稳定的橄榄油中/长链脂肪乳组合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明的脂肪乳液注射液每1000ml注射液中含有橄榄油120～180g、大豆油10～40g、中链甘油三酸酯10～40g、复合乳化剂6～18g、甘油15～35g、氢氧化钠适量和注射用水。本发明的脂肪注射乳液制备方法包括油相制备、水相制备、初乳制备、均质、精滤及灌装、外包和灭菌处理。由上述组分和制备方法制得的脂肪乳注射液粒径均匀、PFAT5、溶血磷脂及溶血磷脂酰乙醇胺、甲氧基苯胺值、zeta电位影响小，进一步提高组合物的稳定性和用药安全性。

Description

一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体说是涉及一种含橄榄油和中/长链脂肪乳组合物注射液及其制备方法。
背景技术
肠外营养(parenteral nutrition，PN)是指通过中心静脉或周围静脉插管的途径，输入包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、微量元素、水溶性及脂溶性维生素等静脉营养液的一种方法。PN能为危重患者和胃肠道功能不全的患者提供有效的营养支持，在改善围手术期患者的营养，提高手术成功率等方面都起着积极的作用。
脂肪乳是肠外营养中的主要成分之一。静脉输注脂肪乳主要有两方面的作用：提供必需脂肪酸和作为机体能量来源。目前在临床上应用的主要为大豆油长链(LCT)和中长链(MCT/LCT)脂肪乳，大豆油LCT和MCT/LCT脂肪乳对免疫功能的抑制及其对肝功能的影响也越来越被人们所认识。
脂肪酸按照碳链长短分为短链脂肪酸、中链脂肪酸和长链脂肪酸。所说的中链油就是指碳链长度为6～12的脂肪酸甘油酯，临床上常用的有辛葵酸甘油酯等；长链油是指碳链长度为14～20的脂肪酸甘油酯，临床上目前常用的有大豆油。中链油与长链油的生理功能不同，中链油在人体内能迅速代谢，提供能量，不在体内积蓄，基本无免疫抑制作用。有研究表明中链油还有一定的保肝作用。长链油能提供人体必需的脂肪酸，但是长链油在体内代谢较慢，长时间使用会有积蓄现象，有一定的肝脏损伤和免疫抑制作用。临床目前使用较多的中/长链脂肪乳注射液将中链油与长链油混合，充分发挥中链油与长链油的优点。
橄榄油脂肪乳较之大豆油脂肪乳含有更多具生物活性的α-生育酚(维生素E的活性形式，一种主要的抗氧化剂)，能够抑制有毒的脂类过氧化物的生成，使不饱和酸稳定，提高刺激性泛醌的免疫性反应。同时橄榄油脂肪乳中富含的油酸是MUFA，多项研究表明MUFA对人的免疫功能的影响更小，从而橄榄油脂肪乳能够避免普通大豆油脂肪乳中富含的ω-6PUFA带来的对免疫功能的损害。
另一方面，在临床使用中，注射脂肪乳中的大颗粒(大于5μm乳粒)的存在会直接影响脂肪乳产品的质量与安全性。大颗粒会伴随着注射过程进入人体肺部，造成肺部形成肉芽肿；进入血管可以引起血管肉芽肿、静脉炎及血栓；伴随血液循环可进入到身体的其他器官，对肝、肾等都有损害；并且大颗粒的存在会影响注射液本身的稳定性。美国曾发生过注射脂肪乳大粒子引起的医疗事故，因此促成美国药典委员会对大粒子的关注，并增至美国药典中，美国药典规定脂肪乳中“光阻法测定大于5μm的乳粒(PFAT5)体积占比不得过0.05％”。我国国家药典委员会也分别于2015年7月8日发布《中/长链脂肪乳注射液质量标准(征求意见稿)》，《脂肪乳注射液(C14～24)质量标准(征求意见稿)》，2015年6月14日发布《丙泊酚乳状注射液(征求意见稿)》，其中对“大于5μm的乳粒(PFAT5)”也进行了特别规定,规定其体积占比不得过0.05％。
对于危重及围手术期患者补充脂肪乳来说，目前市售中/长链脂肪乳注射液组方中，长链油大多为大豆油，不能满足其降低炎症反应的需求；现有的橄榄油脂肪乳注射液组方中只含橄榄油及大豆油两种长链油，不能满足其需要迅速供能的需求。
并且，目前市售长链脂肪乳注射液的稳定性欠佳，在工艺及贮存过程中易受温度的影响，出现大于5μm乳粒(PFAT5)不合格的情况。另一方面，临床常用的“全合一”营养制剂，将橄榄油脂肪乳注射液与其他注射液如电解质注射液、氨基酸注射液混合后也容易发生乳剂体系破坏、油脂颗粒变大、相分离等各种问题。因此，对现有长链脂肪乳注射液的稳定性进行改善以降低大颗粒的不良反应已成为临床需要迫切解决的问题。
发明内容
鉴于上述情况，本发明提供一种可满足危重及围手术期患者迅速供能，降低炎症反应需求、质量稳定的橄榄油中/长链脂肪乳组合物及其制备方法。
为了实现上述技术目的，主要是通过以下技术方案加以实现。
一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液包含以下重量份的组分：
每1000ml注射液中含有橄榄油120～180g、大豆油10～40g、中链甘油三酸酯10～40g、复合乳化剂6～18g、甘油15～35g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
具体地，上述的复合乳化剂为精制蛋黄磷脂、油酸钠、泊洛沙姆188按照重量份比例为40:1:1组成的复合乳化剂。
具体地，上述氢氧化钠的添加量为1M浓度氢氧化钠每1L注射液中加入0.5ml～1ml。
本发明的含橄榄油的中/长链脂肪乳注射液，注射液中链油由橄榄油和大豆油组成，这样的组成既能满足人体必需脂肪酸，又同时降低大豆油比例以减少了炎症反应。中链油部分由中链甘油三酸酯提供，可满足危重及围手术期患者需迅速供能的需求。
本发明还提供了橄榄油中/长链脂肪乳注射液的制备方法，具体步骤如下：
(1)油相制备：在氮气保护下，容器中加入配比量的橄榄油、大豆油、中链甘油三酸酯、水浴加热至60～70℃，然后在6000～10000转/分钟高速搅拌下加入乳化剂使其分散，制备成油相；
(2)水相制备：将适量60～70℃注射用水置于另一容器内，加入配比量的中链甘油三酸酯搅拌混匀并经0.45μm滤膜过滤，制备成水相。
(3)初乳制备：在氮气保护下、将油相倒入水相中以6000～20000转/分钟高速搅拌5～30分钟，制成初乳，然后加注射用水至全量再搅匀，迅速降温至30～50℃左右后进行均质；
(4)均质：在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质(160/80bar)10～30分钟，再经高压匀质(700/80bar)2～5次；
(5)精滤及灌装：将均质后的乳液冷却至20～40℃左右，并用pH调节剂调节pH为8.0～9.0，经2.5μm微孔滤膜过滤后，灌装入非PVC输液袋中，通氮、加塞、封口、密闭，制成内袋；
(6)外包：将内袋套入外袋中，加入吸氧剂，抽真空封口；
(7)灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌在110～123℃灭菌5～40分，其中进柜温度控制为50～80℃，升温至灭菌升温时间10～15分钟，出柜温度为40～60℃，然后在10～15min迅速冷却至室温。
其中步骤(1)制备得到的油相与步骤(2)制备得到的水相温度差不超过5℃，优选温差1～3℃。
上述步骤(6)中吸氧剂是高密度聚乙烯袋装铁基吸氧剂，吸氧剂位于内袋与外袋之间，置于输液袋中间位置。铁基吸氧剂添加量为100ml均质后的乳液加入50cc，铁基吸氧剂中铁基质量百分比大于60％。
通过在组方中加入泊洛沙姆188、卵磷脂、油酸钠所组成混合乳化剂，提高产品乳剂体系稳定性。最终获得均一粒径，乳液粒径超过5μm的乳粒(PFAT5)体积比小于0.05％，提高了橄榄油脂肪乳临床使用的安全性。
有益效果：
在本组合物工艺研究过程中，发现当精制蛋黄磷脂、油酸钠、泊洛沙姆188按照比例为40:1:1组成复合乳化剂时，可获得较小且稳定的平均粒径(230±10nm)，大于5μm乳粒(PFAT5)体积比例控制在0.004％～0.007％范围内，这远远小于国标、降低安全隐患。
初乳制备温度与产品的质量和稳定性有密切的关系，而且油相水相混合后温度变化不宜过大。本发明通过将油相、水相制备温度控制在60～70℃，且两相之间温度差不得过5℃，以确保混合后初乳温度控制在60～70℃，在此条件下，产品的平均粒径、PFAT5、溶血磷脂及溶血磷脂酰乙醇胺、甲氧基苯胺值、zeta电位影响最小。且产品经光照与60℃放置10天后，各项指标均符合质量标准。
灭菌前乳液的pH值对产品的质量和稳定性有较大的影响，研究发现若在水相中预先调整pH值，会造成灭菌后产品溶血磷脂含量的升高，而在乳液均质之后调整pH值则基本无影响。因此本发明采用均质后调整pH至8.0～9.0的方式，在此条件下，产品的平均粒径、PFAT5、溶血磷脂及溶血磷脂酰乙醇胺、甲氧基苯胺值、zeta电位影响最小。产品经光照与60℃放置10天后，各项指标均符合质量标准。
本发明在制备橄榄油中长链脂肪乳注射用药物组合物过程中通过采用复合乳化剂并优化制备工艺，增强了体系的乳化能力，减小了乳粒粒径且粒径稳定，控制大于5μm乳粒(PFAT5)至较低水平。从而克服乳液出现漂油、乳粒变大等现有技术缺陷，提高了组合物的稳定性和用药安全性。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，其中所涉及的具体工艺参数和条件不作为对本发明的限制，本领域技术人员在理解上述技术方案的基础上，所做的任何改变都属于本发明技术方案的保护范围。
实施例1：
油相制备：在氮气保护下，容器中加入精制橄榄油120g、注射用大豆油40g、中链甘油三酸酯40g。水浴加热至65℃，6000转/分钟高速搅拌下加入精制蛋黄磷脂9g、使其分散，制备成油相。
水相制备：另将751.6g 67℃注射用水置于容器内，加入注射用甘油25g，油酸钠0.225g、泊洛沙姆1880.225g搅拌混匀并经0.45μm滤膜过滤，制备成水相。
初乳制备：在氮气保护，6000转/分钟高速搅拌下将油相倒入水相中搅拌15分钟，制成初乳。迅速降温至30℃左右后进行高压匀质。
均质：在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质(160/80bar)20分钟，再经高压匀质(700/80bar)3次。
精滤及灌装：将乳液冷却至20～40℃左右，并用氢氧化钠调节pH为8.7，经2.5μm微孔滤膜过滤后，灌装入100ml非PVC输液袋中，通氮、加塞、封口、密闭，制成内袋，共制得10袋。
外包：将内袋套入外袋中，置入1包吸氧剂(50cc铁基吸氧剂、铁基质量百分比60％)，抽真空封口。
灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌115℃灭菌40分，进柜温度52℃，升温至115℃11分钟，出柜温度55℃，之后迅速冷却至室温。
然后将制备得到的含橄榄油中长链脂肪乳组合物进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)条件下分别处理10天后，观脂肪乳组合物的性能变化情况。高温组实验和光照组实验的脂肪乳组合物为1000ml。具体试验结果表1所示。
表1实施例1产品进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)影响因素试验检验结果
由表1中实验数据可知，性状稳定、平均粒径小于标准值，pH符合标准要求、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、Zeta电位(Mv)以及无菌参数等符合标准。并且经高温以及光照的外界条件影响，各种性能参数变化甚小。
实施例2：
油相制备：在氮气保护下，容器中加入精制橄榄油160g、注射用大豆油20g、中链甘油三酸酯20g。水浴加热至70℃，8000转/分钟高速搅拌下加入精制蛋黄磷脂12g、使其分散，制备成油相。
水相制备：另将750.9g 67℃注射用水置于容器内，加入注射用甘油22.5g，油酸钠0.3g、泊洛沙姆1880.3g搅拌混匀并经0.45μm滤膜过滤，制备成水相。
初乳制备：在氮气保护，15000转/分钟高速搅拌下将油相倒入水相中搅拌15分钟,制成初乳，迅速降温至40℃左右后进行高压匀质。
均质：在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质(160/80bar)20分钟，再经高压匀质(700/80bar)4次。
精滤及灌装：将乳液冷却至35℃,并用氢氧化钠调节pH为8.5。经2.5μm微孔滤膜过滤后，灌装入100ml非PVC输液袋中，通氮、加塞、封口、密闭，制成内袋，共制得10袋。
外包：将内袋套入外袋中，置入1包吸氧剂(50cc铁基吸氧剂、铁基质量百分比60％)，抽真空封口。
灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌121℃灭菌15分，进柜温度50℃，升温至121℃15分钟，出柜温度50℃，之后迅速冷却至室温。
然后将制备得到的含橄榄油中长链脂肪乳组合物进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)条件下分别处理10天后，观脂肪乳组合物的性能变化情况。高温组实验和光照组实验的脂肪乳组合物为1000ml。具体试验结果表2所示。
表2实施例2产品进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)试验检验结果
由表2中实验数据可知，性状稳定、平均粒径小于标准值，pH符合标准要求、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、Zeta电位(Mv)以及无菌参数等符合标准。并且经高温以及光照的外界条件影响，各种性能参数变化甚小。
实施例3：
油相制备：在氮气保护下，容器中加入精制橄榄油180g、注射用大豆油10g、中链甘油三酸酯10g。水浴加热至68℃，10000转/分钟高速搅拌下加入精制蛋黄磷脂15g、使其分散，制备成油相。
水相制备：另将742.1g 69℃注射用水置于容器内，加入注射用甘油28.1g，油酸钠0.375g、泊洛沙姆1880.375g搅拌混匀并经0.45μm滤膜过滤，制备成水相。
初乳制备：在氮气保护，20000转/分钟高速搅拌下将油相倒入水相中搅拌15分钟，制成初乳，迅速降温至45℃左右后进行高压匀质。
均质：在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质(160/80bar)20分钟，再经高压匀质(700/80bar)6次。
精滤及灌装：将乳液冷却至40℃，并用氢氧化钠调节pH为9.0。经2.5μm微孔滤膜过滤后，灌装入100ml非PVC输液袋中，通氮、加塞、封口、密闭，制成内袋，共制得10袋。
外包：将内袋套入外袋中，置入1包吸氧剂(50cc铁基吸氧剂、铁基质量百分比60％)，抽真空封口。
灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌121℃灭菌20分,进柜温度灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌121℃灭菌20分，进柜温度50℃，升温至121℃15分钟，出柜温度50℃，之后迅速冷却至室温。
然后将制备得到的含橄榄油中长链脂肪乳组合物进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)条件下分别处理10天后，观脂肪乳组合物的性能变化情况。高温组实验和光照组实验的脂肪乳组合物为1000ml。具体试验结果表3所示。
表3实施例3产品进行高温(60℃)、光照(5500±500lx)影响因素试验检验结果
上三组配制而得的橄榄油中/长链脂肪乳组合物经高温10天、光照10天观察。由表3中实验数据可知，性状稳定、平均粒径小于标准值，pH符合标准要求、甲氧基苯胺值、溶血磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、Zeta电位(Mv)以及无菌参数等符合标准。并且经高温以及光照的外界条件影响，各种性能参数变化甚小。
实施例4：
临床配制“全合一”营养液，分别考察本发明含橄榄油的中长链脂肪乳组合物与市售长链脂肪乳在混合营养液中乳粒的稳定性情况，具体配置方法及实验结果如下。
样品：采用实施例1产品，实施例2产品，实施例3产品，市售长链脂肪乳注射液1批。方法：按照下表4处方制备“全合一“营养液。
表4“全合一”营养液各组分含量
配制“全合一”营养液研究组1、研究组2、研究组3以及对照组的具体步骤如下。将安达美、水乐维他加入到氨基酸注射液中混合得到混合液①，将磷注射液、氯化钠注射液、氯化钾注射液加入到葡萄糖注射液中混合得到混合液②，将混合液①，②加入至营养输液袋中混合。将维他利匹特加入到脂肪乳注射液中混合得到混合液③，将混合液③加入至营养输液袋中混合，轻摇混合充分，密封输液袋，至0～4℃条件下保存。
按照混合放置时间0、2、4、6、8、12、24小时取样检验大于5μm乳粒，具体试验结果如表5所示。
本实施例中乳粒检测方法及质控标准为：“乳粒取本品，照动态光散射法检查，光强平均粒径不得过0.40μm，90％的粒径应在0.7μm以下。另取本品，照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定，大于5μm的乳粒加权总体积不得过油相(精制橄榄油与大豆油)体积的0.05％”。
表5研究组产品与对照组产品大于5μm乳粒含量对比表
由表所公开的实验数据分析可知：研究组1、研究组2、研究组3以及对照组的脂肪乳在全合一营养液中随着放置时间的增加，大于5μm乳粒呈上升趋势，在全合一营养液使用时限24小时内，本发明三批产品大于5μm乳粒在0.022％～0.026％，而市售产品大于5μm乳粒已经超出了标准范围0.05％。说明本发明组合物及其工艺制备的产品，在临床使用中乳剂体系依然保持稳定，能更大程度降低患者不良反应的风险。

Claims (10)

1.一种含橄榄油的中/长链脂肪乳注射液包含以下重量份的组分：
每1000ml注射液中含有橄榄油120～180g、大豆油10～40g、中链甘油三酸酯10～40g、复合乳化剂6～18g、甘油15～35g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液，其特征在于：各组分重量比为：每1000ml注射液中含有橄榄油120～180g、大豆油10～40g、中链甘油三酸酯10～40g、复合乳化剂6～18g、甘油15～35g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
3.根据权利要求1所述的一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液，其特征在于：各组分重量比为：每1000ml注射液中含有橄榄油130～165g、大豆油20～30g、中链甘油三酸酯15～30g、复合乳化剂10～15g、甘油18～30g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
4.根据权利要求1所述的一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液，其特征在于：各组分重量比为：每1000ml注射液中含有橄榄油140～160g、大豆油25g、中链甘油三酸酯18～25g、复合乳化剂12g、甘油21～28g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
5.根据权利要求1所述的一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液，其特征在于：各组分重量比为：每1000ml注射液中含有橄榄油150g、大豆油25g、中链甘油三酸酯22g、复合乳化剂12g、甘油25g、氢氧化钠适量，其余为注射用水。
6.根据权利要求1～5所述的一种含橄榄油中和长链脂肪乳注射液，其特征在于：所述氢氧化钠的添加量为1M浓度氢氧化钠在每1L注射液中加入0.5ml～1ml。
7.根据权利要求1～5所述的一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液，其特征在于：所述复合乳化剂为精制蛋黄磷脂、油酸钠、泊洛沙姆188按照重量份比例为40:1:1组成的复合乳化剂。
8.权利要求1所述的一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液的制备方法：其具体包括以下步骤：(1)油相制备：在氮气保护下，容器中加入配比量的橄榄油、大豆油、中链甘油三酸酯、水浴加热至60～70℃，然后在6000～10000转/分钟高速搅拌下加入乳化剂使其分散，制备成油相；
(2)水相制备：将适量60～70℃注射用水置于另一容器内，加入配比量的中链甘油三酸酯搅拌混匀并经0.45μm滤膜过滤，制备成水相。
(3)初乳制备：在氮气保护下、将油相倒入水相中以6000～20000转/分钟高速搅拌5～30分钟，制成初乳，然后加注射用水至全量再搅匀，迅速降温至30～50℃左右后进行均质；
(4)均质：在密闭容器和氮气保护下，将制得的初乳移入二步匀质机低压匀质(160/80bar)10～30分钟，再经高压匀质(700/80bar)2～5次；
(5)精滤及灌装：将均质后的乳液冷却至20～40℃左右，并用pH调节剂调节pH为8.0～9.0，经2.5μm微孔滤膜过滤后，灌装入非PVC输液袋中，通氮、加塞、封口、密闭，制成内袋；
(6)外包：将内袋套入外袋中，置入1包吸氧剂，抽真空封口；
(7)灭菌：旋转灭菌柜充氮气水浴灭菌在110～123℃灭菌5～40分，其中进柜温度控制为50～80℃，升温至灭菌升温时间10～15分钟，出柜温度为40～60℃，然后在10～15min迅速冷却至室温。
9.根据权利要求8所述的一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液的制备方法：其特征在于：所述步骤(1)制备得到的油相与步骤(2)制备得到的水相温度差不超过5℃，步骤(6)中吸氧剂是高密度聚乙烯袋装铁基吸氧剂，吸氧剂位于内袋与外袋之间，置于输液袋中间位置，铁基吸氧剂添加量为100ml均质后的乳液加入50cc，铁基吸氧剂中铁基质量百分比大于60％。
10.根据权利要求8或9所述的一种含橄榄油中/长链脂肪乳注射液的制备方法：其特征在于：所述步骤(1)制备得到的油相与步骤(2)制备得到的水相温度差不超过3℃。
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