CN103330734B - 一种中/长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改善了稳定性的中/长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法。该组合物含注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用卵磷脂、注射用甘油、注射用亚油酸和注射用水。其制备方法包括油相制备、水相制备、初乳制备、均质匀化、滤膜过滤、灌装和灭菌等步骤。本发明在制备中/长链脂肪乳注射液药物组合物过程中通过加入辅助乳化剂亚油酸并优化制备工艺，增强了体系的乳化能力，减小了乳粒粒径且粒径稳定，从而克服了乳液出现漂油、乳粒变大等现有技术缺陷；而且减少了均化次数，提高了生产产能，降低了产品甲氧基苯胺值，提高了组合物的稳定性和安全性。

Description

一种中/长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种中/长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法。

背景技术

胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用。对于功能性胃肠疾病、癌症和那些胃肠道需要暂时“休息”的病人，胃肠外营养更是起到了维持生命的重要作用。胃肠外营养使病人获得代谢所需的各种营养素，从而避免了饥饿、营养不良及“营养相关并发症”的发生，缩短了住院时间。胃肠外营养广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、应激消耗病人(如严重感染、大手术、创伤、烧伤等)。

脂肪是热值能量较高的药物，当人体遭遇疾病而能量供应不足，就会利用自身储存的脂肪，维持机体代谢功能。当人体长时间由于疾病不能口服摄取脂肪能量时，就需要将脂肪类物质制成小于0.5μm的乳糜微粒，体外静脉注射注入人体，满足人体能量需要。脂肪乳剂(lipid emulsion，LE)就属于这类制剂。

脂肪乳剂是胃肠外营养的重要组成部分，是临床营养发展的产物。自1961年Wretlind首次将脂肪乳剂应用于临床以来，已有40多年历史，LE在种类、组成等方面都发生了很大变化，相继引入了中/长链脂肪乳、结构脂肪乳、鱼油脂肪乳注射液等；其临床应用也由单一的能量、必需脂肪酸供应拓宽到了对多种系统疾病的辅助治疗以及药物生产领域。LE的问世体现了高科技的研究成果，成为营养制剂中不可缺少的成分，其在近代肠外营养(parenteralnutrition，PN)的应用及其发展中起着十分重要的作用。

静脉输注脂肪乳剂除提供机体所需的能量外，还为机体提供生物膜和生物活性物质代谢所需的多种不饱和脂肪酸，而且可以防止或纠正机体必需脂肪酸(EFA)的缺乏，防治必需脂肪酸缺乏综合征(EFAD)。LE中乳化后所形成的脂肪微粒与天然乳糜极相似：具有能量密度大、溶液为等渗性、无利尿作用和在应激状态下代谢率不下降等优点。由于脂肪乳剂良好的理化性质及其代谢特点，其临床应用已经相当普遍，已知凡无法或不宜经口进食超过一周者，均为肠外营养的适应证。外科范围内的许多重症病人包括重症急性胰腺炎、严重烧伤等危急病症，术后大量热能补充，长期全肠外营养(TPN)病人的必需脂肪酸缺乏症的治疗，以及用于提高氨基酸输液在体内的利用率，均有应用脂肪乳剂的指征。

长链脂肪乳注射液在世界范围内的临床应用已近40年，它的确切营养价值已被世人公认。然而，这些长链脂肪乳在临床应用中仍存在着诸如对人体免疫功能和肝功能的不良影响，以及脂肪可能在肝脏积蓄等一些副作用。因此，目前临床上越来越多使用中/长链脂肪乳，即长链甘油三酯(LCT)和中链甘油三酯(MCT)的物理混合物。LCT可提供多不饱和脂酸，防止因必需脂肪酸缺乏所至的生化紊乱，纠正必需脂肪酸缺乏(EFAD)所出现的症状；碳链中碳原子数主要为8和10的MCT比LCT代谢速率快、基本不沉积在组织内、较少影响脂蛋白代谢和网状内皮系统功能等，特别适用于危重病人和肝功能不良者。由于MCT中不含必需脂肪酸(EFA)，而且大量输入会产生毒性，因此用于临床的多为LCT与MCT的等量物理混合制剂，其特点为代谢快，利用率高，肝功能影响小，适合长期应用脂肪乳的危重病人和早产儿。

但是，现有中/长链脂肪乳注射液的稳定性欠佳，在加热灭菌和保存过程中会随着温度的变化和时间的推移出现大油脂颗粒。另一方面，各种输液药剂通常都会混合使用，将中/长链脂肪乳注射液与其他注射液混合后也容易发生乳剂被破坏、油脂颗粒变大、相分离等各种问题。因此，对现有中/长链脂肪乳注射液的稳定性进行改善已成为刻不容缓的问题。

同样，改善现有中/长链脂肪乳注射液的稳定性与改善其目前生产工艺紧密相连，中/长链脂肪乳注射液目前生产工艺大体如下：在氮气保护下，容器中加入处方量大豆油和中链甘油三酸酯，用蒸汽加热至(83～85℃)，加入卵磷脂，高速剪切20分钟使其分散，制备成油相；另将适量注射用水(70～75℃)置于容器内，加入处方量甘油搅拌混匀，再加入1mol/L氢氧化钠溶液适量，搅拌10分钟制成水相。将油相与水相按一定比例通过高速剪切机进行混合，后加注射用水至全量，然后经均质机低压均质(160bar)一次，再经均质机高压均质(560bar)6次至乳粒合格为止，每次均质温度均在55～57℃之间。目前的制备工艺均质次数多，药液乳粒较大，药液中对人体有害的甲氧基苯胺含量较高，生产周期较长，能耗大，影响产量、产能的发挥。其中，药液乳粒大小、分布以及乳粒稳定是影响稳定性的重要原因。

发明内容

鉴于上述情况，本发明人为了提供一种改善了稳定性的中/长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法，进行了各种尝试，最后发现可通过在油相中加入亚油酸，在生产过程中调整温度、时间以及均质条件，则可以增强乳化能力，减小乳粒粒径，提高乳粒稳定性，降低甲氧基苯胺值，减少均化次数，提高生产产能。

本发明提供一种中/长链脂肪乳注射液药物组合物，它包含注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用卵磷脂、注射用甘油和注射用水。

本发明提供的药物组合物，还包含辅助乳化剂。

本发明提供的药物组合物，包含辅助乳化剂亚油酸。

该中/长链脂肪乳注射液药物组合物中各组分的含量是：注射用大豆油20-150克/升，注射用中链甘油三酸酯20-150克/升，注射用卵磷脂10-16克/升，注射用甘油15-40克/升，注射用亚油酸0.15-0.5克/升，注射用水(补足至全量)。

进一步地，该组合物中各组份的含量是：注射用大豆油50克/升，注射用中链甘油三酸酯50克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，注射用亚油酸0.2克/升，注射用水(补足至全量)。

进一步地，该组合物中各组份的含量是：注射用大豆油100克/升，注射用中链甘油三酸酯100克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，注射用亚油酸0.25克/升，注射用水(补足至全量)。

本发明还提供这种中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备方法，具体如下：

(1)在氮气保护下，称取处方量大豆油和中链甘油三酸酯，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，加入卵磷脂和亚油酸，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至约9.0，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

上述制备方法步骤(2)中所述滤膜的孔径为0.45μm。

上述制备方法步骤(2)中所述滤膜的孔径为0.22μm。

发明人研究发现，当亚油酸用量小于0.15g/L时，乳液出现轻微的漂油，乳粒有变大趋势；当亚油酸用量≥0.2g/L时，可获得足够稳定的乳粒。

由于中/长链脂肪乳注射液的初乳制备温度与产品的质量和稳定性有密切的关系，因此，本发明通过将初乳液温度控制在50～60℃，保证了不对成品的pH值、酸值、过氧化值、溶血磷脂造成不良影响，且如此获得的产品经光照与60℃放置10天后，各项指标均符合质量标准。

本发明中用均质机对初乳液进行均质的优选条件为，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃。中/长链脂肪乳注射液的乳粒大小及分布与产品在贮存期的稳定性有着密切的关系，而高压均质次数是决定乳粒大小和分布的关键因素之一，本发明的方法通过选择适当的均质压力和均质方式，获取了所需的乳粒大小及分布，改善了生产工艺，克服了目前的制备工艺中存在的均质次数多、药液乳粒较大、药液中对人体有害的甲氧苯胺含量较高、生产周期较长、能耗大、产量及产能发挥不佳等诸多问题，同时也使产品的稳定性和安全性得到了提高。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油50克，注射用中链甘油三酸酯50克，注射用卵磷脂12克，注射用甘油25克，注射用亚油酸0.2克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：在氮气保护下，称取处方量大豆油和中链甘油三酸酯，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，加入卵磷脂和亚油酸，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；在氮气保护及快速搅拌下，将上述油相缓慢加入到制备好的水相中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至约9.0，初乳温度维持在50～60℃；然后将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；最后，将均质后乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

实施例2  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油100克，注射用中链甘油三酸酯100克，注射用卵磷脂12克，注射用甘油25克，注射用亚油酸0.25克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：同实施例1。

实施例3  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油30克，注射用中链甘油三酸酯30克，注射用卵磷脂11克，注射用甘油18克，注射用亚油酸0.18克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：同实施例1。

实施例4  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油140克，注射用中链甘油三酸酯140克，注射用卵磷脂15克，注射用甘油35克，注射用亚油酸0.40克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：同实施例1。

实施例5  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油20克，注射用中链甘油三酸酯20克，注射用卵磷脂10克，注射用甘油15克，注射用亚油酸0.15克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：同实施例1。

实施例6  中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备

处方：注射用大豆油150克，注射用中链甘油三酸酯150克，注射用卵磷脂16克，注射用甘油40克，注射用亚油酸0.5克，注射用水按补足最终体积1L的全量加入。

制备方法：同实施例1。

试验例

试验例1  乳粒粒径测定

取本品，用激光散射粒度仪测定(中国药典2010年版二部附录IX E第三法)。质控标准：平均粒径不得大于0.5μm，90％的粒径应在1μm以下，且不得检出大于5μm的乳粒。

试验例2  酸值测定

照中国药典2010年版二部附录VII H的方法测定。质控标准：应不大于1.0。

试验例3  过氧化值测定

取冰醋酸-氯仿(6∶4)混合液60ml，置250ml碘瓶中，通氮气10分钟，密塞。精密量取本品5ml，迅速加入瓶中，轻轻振摇，加碘化钾饱和溶液0.5ml，密塞，振摇1分钟，加新沸过的冷水100ml与淀粉指示液2ml，用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至紫蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。消耗的硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)不得过1.0ml。

试验例4  甲氧基苯胺值测定

精密量取本品10ml，置250ml圆底烧瓶中，加入无水乙醇20ml，于60℃水浴真空旋转蒸发除去水分。自“加入无水乙醇20ml”起，依法重复操作三次除尽水分。残渣加20％异丙醇的异辛烷溶液溶解并移至25ml量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IVA)，在350nm的波长处，以20％异丙醇的异辛烷溶液作空白，测得吸光度为A₀。

精密量取供试品溶液5ml置具塞试管中，再精密加入0.25％4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液(临用新配)1ml，加塞，振摇，避光放置10～30分钟(不超过30分钟)；另精密量取20％异丙醇的异辛烷溶液5ml代替供试品溶液，同法操作，制成试剂空白溶液。以试剂空白溶液作空白，在350nm处测得的吸光度为A。按下式计算：

甲氧基苯胺值＝25×(1.2×A-A₀)/(V×B)

式中V为供试品的取样量，ml；B为供试品中油的标示量，g/ml；1.2为加入4-甲氧基苯胺的冰醋酸溶液后的溶液稀释因子。质控指标：甲氧基苯胺值应不大于5。

试验例5  溶血磷脂酰胆碱测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用硅胶为填充剂，异丙醇-正己烷-水(105∶22∶32)为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气流量：2.7L/min，蒸发器温度：85℃)检测。溶血磷脂酰胆碱与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

对照品溶液的制备  取溶血磷脂酰胆碱对照品适量，用正己烷-异丙醇(1∶1)混合液制成每1ml中含溶血磷脂酰胆碱0.2mg的溶液。

供试品溶液的制备  精密量取本品2ml置25ml量瓶中，用正己烷-异丙醇(1∶1)混合液稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  精密量取对照品溶液2μl、5μl，供试品溶液10～20μl，注入液相色谱仪中记录色谱图，采用外标两点法以进样量和对应的峰面积计算，即得。质控指标：溶血磷脂酰胆碱含量应不大于1.2mg/ml。

试验例6  磷脂酰胆碱含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件及系统适用性试验  用硅胶为填充剂，异丙醇-正己烷-水(105∶22∶32)为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气流量：2.7L/min，蒸发器温度：85℃)检测。理论塔板数按磷脂酰胆碱峰计算应不低于1000，磷脂酰胆碱与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

对照品溶液的制备  取磷脂酰胆碱对照品适量，用正己烷-异丙醇(1∶1)混合液制成每1ml含磷脂酰胆碱1mg的溶液。

供试品溶液的制备  精密量取本品2ml置25ml量瓶中，用正己烷-异丙醇(1∶1)混合液稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  精密量取对照品溶液9μl、13μl，供试品溶液10～20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标两点法以进样量和对应的峰面积计算，即得。

试验例7  甘油含量测定

精密量取本品2ml，加0.5mol/L硫酸溶液2ml，再加水45ml与溴甲酚紫指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)中和至溶液呈蓝紫色，加高碘酸钾溶液(0.7→100)100ml，置37～40℃水浴中加热15分钟，并时时振摇。然后加1，2-丙二醇3ml，摇匀，放置5分钟，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液呈蓝紫色，即得。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于9.209mg的C₃H₈O₃。

试验例8  大豆油含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适应性试验  用硅胶为填充剂，正己烷-异丙醇-醋酸(98.9∶1∶0.1)为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气流量：2.5L/min，蒸发器温度：70℃)检测，大豆油峰与中链甘油三酸酯的分离度应符合要求。

对照品溶液的制备  取大豆油对照品约15mg，精密称定，置25ml量瓶中，用正己烷-异丙醇(1∶1)的混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备  精密称取样品(10％)约1g(20％约0.5g)，置25ml量瓶中，用异丙醇-正己烷(1∶1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法  量取对照品溶液5μl、8μl，供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，用外标两点法对数方程计算，即得。

试验例9  中链甘油三酸酯含量测定

照气相色谱法(中国药典2010年版二部附录VE)测定。

色谱条件与系统适应性试验  石英毛细管柱(30m×0.32mm)，以EC-WAX为固定相，涂布膜厚为0.25μm，程序升温：100℃保持5分钟，以每分钟15℃升温速度升至205℃，保持18分钟。理论塔板数按癸酸甲酯计算应不低于1000。硬脂酸甲酯峰与油酸甲酯峰分离度应大于1.5，其他各组份峰和内标峰的分离度应符合要求。

内标溶液的配制  精密称取十一酸甲酯约120mg，置100ml容量瓶中，加叔丁基甲醚溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；

校正因子测定  精密称取辛酸甲酯约15mg，癸酸甲酯约15mg，称取棕榈酸甲酯约8mg，脂酸甲酯约8mg，油酸甲酯约8mg，亚油酸甲酯约8mg，亚麻酸甲酯约5mg，精密量取5ml内标溶液，置25ml容量瓶中，加叔丁基甲醚至刻度，摇匀。量取2μl注入气相色谱仪，测定，计算校正因子。

供试品溶液制备  取样品(10％)约0.8g(20％样品约0.4g)，精密称定，置具塞试管中，精密加入内标溶液5ml，涡旋振荡混匀，超声15分钟，放冷，加入无水硫酸钠1.5g摇匀，放置45分钟，精密量取上清液0.1ml，置进样瓶中，加氢氧化三甲基锍0.05ml与叔丁基甲醚0.5ml，密封，摇匀，在70℃水浴中加热45分钟，取出放冷，即得。

测定法  量取供试品溶液2μl注入气相色谱仪，测定。计算辛酸甲酯和癸酸甲酯的量，合计为中链甘油三酸酯的量。

试验例10  稳定性考察(加速试验)

模拟市售包装将实施例1-6制得的样品置于温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下放置6个月。0、1、2、3、6月取样一次，检查各项指标，结果见下表1。

表1  本发明中/长链脂肪乳注射液药物组合物加速试验检测结果

加速试验6个月考察结果表明：本发明中/长链脂肪乳注射液药物组合物模拟市售包装，在30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，乳粒粒径、无菌、内毒素检查均符合规定，pH值、含量略有降低，酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值和溶血磷脂酰胆碱量有所增加，各项检查指标均合格。

试验例11  不同亚油酸用量对乳粒稳定性的影响

实验方法：以乳液pH值、乳粒粒径、外观(漂油)为评价指标，分别加入不同用量的亚油酸为助乳化剂，按本发明制备工艺配制脂肪乳注射液，将所得样品分别在光照(4500±500lx)和60℃条件下放置10天，考察各项指标的变化，结果见下表2。

表2  不同亚油酸用量对乳粒稳定性的影响

注：“+”表示有漂油，“+”多少表示漂油程度，“-”表示无漂油

结果与讨论：所配制样品经光照或60℃加速10天后，当亚油酸用量≤0.10g/L时，乳液出现轻微的漂油，乳粒有变大趋势；当亚油酸用量≥0.15g/L时，可获得足够稳定的乳粒。亚油酸作为辅助乳化剂，主要起到稳定乳粒、增强磷脂乳化效果，同时考虑到添加亚油酸可能会对乳液pH值产生影响，因此，结合具体的试验条件，我们选用乳液pH、乳粒粒径、外观(漂油)为评价指标。从试验结果上看，加入适当量(0.20、0.25g/L)的亚油酸可以起到消除漂油及稳定乳粒的作用。经60℃放置10天后，所有处方的pH值均没有明显的下降，说明加入适量的亚油酸不会明显地影响乳液的pH值。

因此，考虑到乳液的稳定性和临床使用安全性，我们选用适当量(0.20、0.25g/L)的亚油酸作为辅助乳化剂，按上述处方配制的样品经生物学检测，其异常毒性和过敏、溶血、局部刺激等试验均符合标准要求，经化学检测，其含量、pH、游离脂肪酸、细菌内毒素等指标均合格。

试验例12  不同初乳温度对乳剂稳定性的影响

中/长链脂肪乳注射液药物组合物的初乳制备温度与产品的质量和稳定性有密切的关系，因此，我们以pH、酸值、过氧化值、溶血磷脂、外观、乳粒粒径为评价指标，考察了不同初乳温度(50、60、70℃)对中/长链脂肪乳注射液药物组合物稳定性的影响，结果见下表3。

表3  不同初乳温度对脂肪乳注射液稳定性的影响

注：“+”表示有漂油，“+”多少表示漂油程度，“-”表示无漂油

表3结果表明，不同初乳制备温度对成品的pH值、酸值、过氧化值、溶血磷脂影响不大，经光照与60℃放置10天后，各项指标均符合质量标准。结合生产实际，初乳的制备温度定为50～60℃。

试验例13  不同均质压力与次数对样品的pH值及乳粒的影响

中/长链脂肪乳注射液药物组合物的乳粒大小及分布与产品在贮存期的稳定性有着密切的关系，而高压均质次数是决定乳粒大小和分布的关键因素之一，因此，我们按实施例1的处方和主要制备步骤，考察了不同均质压力(低压160bar，高压500、600、700bar)对乳剂pH值、外观(漂油)、乳粒粒径及分布，结果见表4、5、6。

表4  500bar均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响

注：“+”表示有漂油，“+”多少表示漂油程度，“-”表示无漂油

表5  600bar均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响

注：“+”表示有漂油，“+”多少表示漂油程度，“-”表示无漂油

表6  700bar均质次数对pH值、外观(漂油)和乳粒的影响

注：“+”表示有漂油，“+”多少表示漂油程度，“-”表示无漂油

表4～6结果表明，要达到相同的粒径分布，均质压力越低所需循环次数越多，采用均质压力(500bar)时，需要循环6次以上，才无漂油，且检测不到大于1μm的粒子；经高压(600bar或700bar)制成初乳后经1～2次均质，乳粒大小和分布已基本符合要求(平均粒径为300nm左右)，但液面有漂油现象，需经高压均质3次或以上，漂油才会消失；选用高压600bar匀化4次，其制备的成品乳粒可满足质量标准要求。

试验例14  本发明制备工艺与背景技术工艺对产品甲氧基苯胺值的影响

在本发明实施例1处方中，去掉亚油酸，其余组份均保持不变，按背景技术制备样品，同本发明实施例1样品一起，进行光照(4500Lx±500Lx)、高温高湿(60℃，湿度75％±5％)和中低温交替试验(2～8℃放置2天、40℃放置2天；交替重复3次)等影响因素试验，分别测定甲氧基苯胺值，结果见下表7。

表7  两种制备工艺对产品甲氧基苯胺值的影响比较

由表7可见，在几种不同的影响因素条件下，本发明制备工艺制备的产品其甲氧基苯胺值均明显低于背景技术工艺产品，从而大大提高了产品的稳定性和安全性。

综上所述，本发明在制备中/长链脂肪乳注射液药物组合物过程中通过加入辅助乳化剂亚油酸并优化制备工艺，增强了体系的乳化能力，减小了乳粒粒径且粒径稳定，从而克服了乳液出现漂油、乳粒变大等现有技术缺陷；而且减少了均化次数，提高了生产产能，降低了产品甲氧基苯胺值，提高了组合物的稳定性和安全性。

Claims (6)

1.一种中/长链脂肪乳注射液药物组合物，其特征在于：其含有注射用大豆油20-150克/升，注射用中链甘油三酸酯20-150克/升，注射用卵磷脂10-16克/升，注射用甘油15-40克/升，注射用亚油酸0.15-0.5克/升，注射用水(补足至全量)。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其含有注射用大豆油50克/升，注射用中链甘油三酸酯50克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，注射用亚油酸0.2克/升，注射用水(补足至全量)。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其含有注射用大豆油100克/升，注射用中链甘油三酸酯100克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，注射用亚油酸0.25克/升，注射用水(补足至全量)。

4.权利要求1-3所述的中/长链脂肪乳注射液药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)在氮气保护下，称取处方量大豆油和中链甘油三酸酯，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，加入卵磷脂和亚油酸，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至约9.0，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中滤膜的孔径为0.45μm。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中滤膜的孔径为0.22μm。