CN109692154B - 一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括：在氮气保护下，将甘油和氢氧化钠溶于注射用水中，控制水相温度50～80℃；在氮气保护下，将丙泊酚、油酸、蛋黄卵磷脂溶于大豆油和中链甘油三酸酯中，油相加热至50～80℃，剪切搅拌使溶解；在氮气保护下，油相和水相以1:4～6的重量比混合，剪切制得初乳；初乳经5～20bar均质压力均质1次，200bar均质压力均质1次，400bar均质压力均质7次，制得终乳；终乳经1μm滤芯过滤；灌装于玻璃输液瓶或安瓿中，经121℃灭菌10min，冷却至室温。本发明的制备方法避免了乳液局部过碱，稳定性和安全性更佳，具有显著的商业化生产可行性。

Description

一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法。
背景技术
丙泊酚(propofol)目前在临床上普遍用于全身麻醉诱导和维持、重症监护患者辅助通气治疗时的镇静，是一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善，没有咳嗽、呕逆等优点。
丙泊酚的化学名为2,6-二异丙基苯酚，在水中极微溶解。因此，目前丙泊酚的给药剂型为脂肪乳剂。
中国专利申请CN102366404 A和CN102805728 A公开的制备方法均为油相与水相混合制成初乳，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值，补水至全量；再经均质机均质，过滤，灌封，灭菌，得产品。
中国专利申请CN102871964 A和CN105616350 A公开的制备方法均为油相转入水相中制成初乳；初乳经均质机均质后，用1mol/L氢氧化钠调节pH值，过滤，灌封，灭菌，得产品。
以上专利公开的几种方法均为将油相加入水相，高速搅拌制初乳。当批量放大到1000L及以上时，高速搅拌难以搅拌均匀，直接经高压均质机均质，混合相中油相占比多的部分难以形成稳定的水包油型乳剂，最终影响乳化效果。另外，在初乳或终乳中加氢氧化钠溶液调节pH值，会导致局部过碱，破坏油水界面上助乳化剂的稳定性，可能造成局部破乳，包封率降低，影响乳剂的稳定性和安全性。
发明内容
针对现有工艺的不足，本发明通过对油水混合方式及氢氧化钠加入方式进行研究，提供了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液可商业化大生产的制备方法。本发明制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液具有更优的稳定性和安全性，操作简便，易行，尤其适用于1000L及以上商业规模的生产。
本发明的目的是提供一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述制备方法所得到的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)水相制备：在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余10体积％的注射用水，搅拌使混合均匀，加热至温度50℃～80℃；
(2)油相制备：在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸和丙泊酚，加入到油相罐内，加热至50℃～80℃，在1000rpm 的转速下剪切搅拌使溶解；
(3)在氮气保护下，将油相和水相以1:4～6的重量比混合，在2000rpm 的转速下剪切，制得初乳；
(4)在氮气保护下，初乳经5～20bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
(5)终乳冷却至30～40℃；
(6)在氮气保护下，终乳经1μm滤芯过滤；
(7)在氮气保护下，滤液灌装于玻璃安瓿或输液瓶中，经121℃灭菌 10min，即得产品；
其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下重量百分比的组分制备而成：丙泊酚1％～2％、大豆油4％～6％、中链甘油三酸酯4％～6％、蛋黄卵磷脂1％～2％、甘油2％～3％、油酸0.03％～0.06％、氢氧化钠0.002％～0.004％，余量为注射用水。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下重量百分比的组分制备而成：丙泊酚1％、大豆油5％、中链甘油三酸酯5％、蛋黄卵磷脂1.2％、甘油2.25％、油酸0.06％、氢氧化钠0.003％，余量为注射用水。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下组分制备而成：丙泊酚2％、大豆油5％、中链甘油三酸酯5％、蛋黄卵磷脂 1.2％、甘油2.25％、油酸0.06％、氢氧化钠0.003％，余量为注射用水。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(2)中将油相加热至50℃～80℃，优选 65℃±2℃；使用高剪切分散乳化机1000rpm剪切搅拌使溶解。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(3)中所述的油相和水相的混合方式为两管路在线混合，并经管线式高剪切分散乳化机2000rpm剪切。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(3)中所述的油相和水相的混合重量比为1:5 或1:6。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(3)所述的剪切时间控制在30min内。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(4)所述的均质的条件为10bar均质压力均质一次，200bar均质压力均质一次，400bar均质压力均质七次。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(6)所述的经1μm滤芯过滤是采用两根并联的1μm滤芯过滤。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(7)所述的灌装为灌装压塞或灌封，所述灌装压塞或灌封前需抽真空充氮保护。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，其中，步骤(7)所述121℃灭菌10min是指在旋转水浴灭菌柜中121℃灭菌10min。
另一方面，本发明提供了一种采用上述制备方法而得到的丙泊酚中/ 长链脂肪乳注射液。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明制备丙泊酚中/长链脂肪乳注射液避免了乳液局部过碱，稳定性和安全性更佳。尤其适用于1000L 及以上商业规模化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来具体地说明本发明的实施方案，对于本领域技术人员而言，这些实施例是示例性的，不构成对本发明保护方案的限定。
实施例1
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，批量1000L，处方如下：
Figure RE-GDA0001549640970000041
制备方法如下：
1、在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余注射用水，搅拌混合均匀，加热至65℃±2℃，得水相；
2、在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃±2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
3、在氮气保护下，油相和水相以1:6的重量比例混合，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
4、在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
5、在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于50ml玻璃输液瓶中。121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
实施例2
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，批量1000L，处方如下：
Figure RE-GDA0001549640970000051
制备方法如下：
1、在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余注射用水，搅拌混合均匀，加热至65℃±2℃，得水相；
2、在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃±2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
3、在氮气保护下，油相和水相以1:5的重量比例在线混合，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
4、在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
5、在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于50ml玻璃输液瓶中。121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
实施例3
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，批量1000L，处方如下：
Figure RE-GDA0001549640970000061
制备方法如下：
1、在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余注射用水，搅拌混合均匀，加热至65℃±2℃，得水相；
2、在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃±2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
3、在氮气保护下，油相和水相以1:6的重量比例在线混合，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
4、在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
5、在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于20ml玻璃安瓿中。121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
对照例1(参照中国专利申请CN102366404A和CN102805728A公开的方法制备)
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，批量1000L，处方如下：
Figure RE-GDA0001549640970000071
制备方法如下：
1、在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油，补足剩余注射用水(少补1kg注射用水，用于溶解氢氧化钠)，搅拌混合均匀，加热至65℃±2℃，得水相；
2、在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃±2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
3、在氮气保护下，将油相加入水相中，高速搅拌混匀，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
4、在氮气保护下，在初乳中加入处方量的氢氧化钠溶液，并补水至全量，搅拌混合均匀。
5、在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
6、在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于50ml玻璃输液瓶中。121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
对照例2(参照中国专利申请CN102871964A和CN105616350A公开的方法制备)
丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，批量1000L，处方如下：
Figure RE-GDA0001549640970000081
制备方法如下：
1、在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油，补足剩余注射用水(少补1kg注射用水，用于溶解氢氧化钠)，搅拌混合均匀，加热至65℃±2℃，得水相；
2、在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸、丙泊酚，加入到油相罐内，加热至65℃±2℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解，得油相；
3、在氮气保护下，将油相加入水相中，高速搅拌混匀，经管线式高剪切分散乳化机在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
4、在氮气保护下，初乳经均质机10bar均质压力均质一次，再经200bar 均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
5、在氮气保护下，在终乳中加入处方量的氢氧化钠溶液，并补水至全量，搅拌混合均匀。
6、在氮气保护下，终乳冷却至30～40℃，经1μm滤芯过滤，滤液灌装于50ml玻璃输液瓶中。121℃旋转水浴灭菌10min，即得产品。
将实施例1、2、3制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液和对照例1、2 制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液分别置于25℃和40℃的条件下6个月，检测性状、含量、平均粒径、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、甲氧基苯胺值(下表)。结果表明，本发明实施例制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性和安全性高于对照例1、2。
稳定性性状测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000091
稳定性含量测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000092
稳定性平均粒径测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000101
稳定性溶血磷脂酰胆碱测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000102
稳定性溶血磷脂酰乙醇胺测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000103
稳定性甲氧基苯胺值测定结果
Figure RE-GDA0001549640970000111
由以上结果可知，实施例1、2、3在25℃和40℃条件下放置6个月，其性状、含量、平均粒径、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、甲氧基苯胺值检测结果要显著优于对照例1和2。特别是性状，实施例1、2、3 在25℃和40℃条件下放置6个月性状未发生变化，而对照例1、2均出现漂油现象，有破乳的风险。

Claims (9)

1.一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，所述制备方法包括如下的制备步骤：
(1)水相制备：在氮气保护下，在处方量90体积％的注射用水中加入甘油和氢氧化钠，补足剩余10体积％的注射用水，搅拌混合均匀，加热至温度50℃～80℃；
(2)油相制备：在氮气保护下，将大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、油酸和丙泊酚，加入到油相罐内，加热至50℃～80℃，在1000rpm的转速下剪切搅拌溶解；
(3)在氮气保护下，将油相和水相以1:4～6的重量比混合，在2000rpm的转速下剪切，制得初乳；
(4)在氮气保护下，初乳经5～20bar均质压力均质一次，再经200bar均质压力均质一次，最后经400bar均质压力均质七次，制得终乳；
(5)终乳冷却至30～40℃；
(6)在氮气保护下，终乳经1μm滤芯过滤；
(7)在氮气保护下，滤液灌装于玻璃安瓿或输液瓶中，经121℃灭菌10min，即得产品；
其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下重量百分比的组分制备而成：丙泊酚1％～2％、大豆油4％～6％、中链甘油三酸酯4％～6％、蛋黄卵磷脂1％～2％、甘油2％～3％、油酸0.03％～0.06％、氢氧化钠0.002％～0.004％，余量为注射用水；
步骤(3)中所述的油相和水相的混合方式为两管路在线混合，并经管线式高剪切分散乳化机2000rpm剪切。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下重量百分比的组分制备而成：丙泊酚1％、大豆油5％、中链甘油三酸酯5％、蛋黄卵磷脂1.2％、甘油2.25％、油酸0.06％、氢氧化钠0.003％，余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由如下组分制备而成：丙泊酚2％、大豆油5％、中链甘油三酸酯5％、蛋黄卵磷脂1.2％、甘油2.25％、油酸0.06％、氢氧化钠0.003％，余量为注射用水。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中，将油相加热至65℃±2℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(3)所述的剪切时间控制在30min内。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(4)所述的均质的条件为10bar均质压力均质一次，200bar均质压力均质一次，400bar均质压力均质七次。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(6)所述的经1μm滤芯过滤是采用两根并联的1μm滤芯过滤。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(7)所述的灌装为灌装压塞或灌封，所述灌装压塞或灌封前需抽真空充氮保护。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(7)所述121℃灭菌10min是指在旋转水浴灭菌柜中121℃灭菌10min。
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