CN110368363B - 一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，具体公开了一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法。本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液以聚乙二醇15羟基硬脂酸酯作为乳化剂和增溶剂，以泊洛沙姆和油酸钠作为助乳化剂；所述泊洛沙姆和所述油酸钠的质量比为1：(1～2)。其以质量百分比计包含如下组分：阿瑞匹坦0.02～0.2％、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1～10％、助乳化剂0.05～0.2％、油相溶剂2～20％、等渗调节剂0.5～10％，余量为注射用水。其既不采用卵磷脂类乳化剂又不包含乙醇，在保证了阿瑞匹坦脂肪乳注射液的稳定性和分散性的同时，降低了成本、提高了安全性，且在临床使用前，也无需稀释，可直接静脉注射，使用方便、避免了二次污染。此外，本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液的制备方法简便，利于产业应用。

Description

一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域。具体地说，涉及一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤患者出现脑转移、并发肠梗阻和水电解质紊乱，或给予手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等抗肿瘤治疗以及癌痛药物控制过程中都可能引发肿瘤患者的恶心呕吐。其中，化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最常见的化疗不良反应，易造成代谢紊乱、营养失调及体重减轻，对患者的情感、体力都会产生明显的负面影响，更是患者畏惧化疗、生活质量下降和依从性降低的重要原因之一。
阿瑞匹坦是全球首个高度选择性NK-1受体拮抗剂，其口服胶囊制剂(Emend)是由美国Merck默公司在2003年研制获批上市，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。2017年，FDA批准了美国HeronTherauputics公司的阿瑞匹坦脂肪乳注射液CINVANTI上市。与口服阿瑞匹坦胶囊相比，CINVANTI的副作用更小，顺应性也更好，避免了由于患者在口服药物时易恶心呕吐，导致吐而不纳，用药无效。
CINVANTI处方中使用了大量的磷脂作为乳化剂，以及乙醇作为磷脂的增溶剂，临床静脉注射乙醇可能会导致注射部位疼痛，神经炎等不良反应。中国专利201811588409.4披露了一种阿瑞匹坦静脉注射乳剂及其制备方法和应用，其通过对CINVANTI处方中的乳化剂和稳定剂进行优化，以避免乙醇的使用，提高了临床使用的安全性。
但CINVANTI以及中国专利201811588409.4选用的乳化剂均为卵磷脂、磷脂，其价格高昂，且用量较大，CINVANTI中蛋黄卵磷脂浓度为14.44％，每瓶含蛋黄卵磷脂约2.6g，中国专利201811588409.4注射剂中的卵磷脂浓度范围为1.2％～18％，从而使得注射液整体造价高。另外，在采用磷脂时，不仅会使物料成本提高(其非常容易氧化，生产中均需以氮气保护，生产成本高)，而且由于其生产过程中会产生具有很强毒副作用的溶血磷脂，还给注射液的杂质控制提出了更高的要求。
因此，需要提供一种新的阿瑞匹坦脂肪乳注射液及其制备方法以解决或部分解决现有技术中的问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种临床安全性高、造价低的阿瑞匹坦脂肪乳注射液。
本发明的另一目的是提供一种制备上述阿瑞匹坦脂肪乳注射液的方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供的技术方案如下：
一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液，以聚乙二醇15羟基硬脂酸酯作为乳化剂和增溶剂，以泊洛沙姆和油酸钠作为助乳化剂；所述泊洛沙姆和所述油酸钠的质量比为1：(1～2)。
本发明以聚乙二醇15羟基硬脂酸酯作为乳化剂和增溶剂，既避免了常规采用乙醇作为增溶剂时所带来的不良反应，又避免了采用会使注射液成本升高的蛋黄卵磷脂，解决了现有技术中生产成本高的问题。
而单一采用聚乙二醇15羟基硬脂酸酯作为阿瑞匹坦的乳化剂时，会使得乳滴粒度分布不均一，导致稳定性较差的问题，本发明特别针对聚乙二醇15羟基硬脂酸酯在本体系施用时的特点，选择了特定的助乳化剂复配方案，以与聚乙二醇15羟基硬脂酸酯配合解决了此问题，使得聚乙二醇15羟基硬脂酸酯可以更好的发挥其乳化性能，以使本发明的注射液获得了优异的稳定性。
在本发明中，所述的脂肪乳注射液以质量百分比计包含如下组分：阿瑞匹坦0.02～0.2％；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1～10％；助乳化剂0.05～0.2％；油相溶剂2～20％；等渗调节剂0.5～10％，余量为注射用水。
本发明特别选择了各组分用量，从而保证了注射液粒度均一和稳定性优的特点，注射液在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观、pH值、多分散指数PDI值和粒度基本保持不变；
优选地，在本发明中，所述的脂肪乳注射液以质量百分比计包含如下组分：阿瑞匹坦0.05～0.1％；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯3～6％；助乳化剂0.08～0.12％；油相溶剂10～15％；等渗调节剂3～7％，余量为注射用水。
优选地，所述油相溶剂为大豆油、橄榄油、红花油、茶籽油、花生油、玉米油、鱼油、蓖麻油、氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、中链甘油三酯中的一种或多种；更优选地，当选择大豆油与聚氧乙烯蓖麻油以质量比为(2～4)：1共同使用时，更有利于注射液的粒度控制。
优选地，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或多种。更优选地，当选择葡萄糖时，不仅可以起到调节渗透压的作用，还可以起到补充热量和能量的功效。
作为一种优选实施方式，所述的脂肪乳注射液中的所述油相溶剂为大豆油与聚氧乙烯蓖麻油，质量比为3:1，所述助乳化剂为泊洛沙姆和油酸钠，质量比为1：1.5，所述等渗调节剂为葡萄糖。
优选地，所述脂肪乳注射液的pH值为6.0～8.0。
优选地，所述脂肪乳注射液还包含pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
优选地，所述脂肪乳注射液的平均粒径为50～500nm；PDI小于0.2。本发明的粒径小且分散均匀，有利于提高脂肪乳注射液的稳定性。
本发明的脂肪乳注射液无需稀释，可直接用于静脉注射，临床使用方便，避免了配药时的二次污染等问题。本发明的脂肪乳注射液规格可为100～1000ml，满足各种临床需求。
本发明还提供一种制备上述阿瑞匹坦脂肪乳注射液的方法，其包括如下步骤：
(1)将阿瑞匹坦、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、油相溶剂混合得油相；
(2)将助乳化剂、等渗调节剂、注射用水混合得水相；
(3)将所述水相与所述油相混合，高速均质得初乳，所述水相与所述油相初始混合的体积比为(4～6)：1；
(4)调节所述初乳pH值后高压均质得终乳。
优选地，在水浴加热条件下将步骤(1)中的各组分搅拌，溶解，所述水浴加热温度为50～70℃，当温度低于50℃时，难以获得均一澄清溶液。
优选地，步骤(2)可在室温条件下通过搅拌，溶解进行。
本发明步骤(3)中，所述水相与所述油相初始混合的体积比为(4～6)：1，从而保证了最终脂肪乳注射液的成功制备。水相与油相混合时，二者体积比如低于4：1，则在后续湿热灭菌时容易产生破乳现象。
优选地，所述高速均质转速为10000～25000rpm，时间为1～3min，更优选地，高速均质转速为15000～20000rpm，时间为2min。
优选地，所述高压均质在200～900bar压力下进行，循环3～10次，更优选地，高压均质压力为400～700bar，循环5～8次。
优选地，所述制备方法还包括：将所述终乳进行灌装、封口、湿热灭菌，所述湿热灭菌温度为110～125℃，灭菌时间为10～15min，优选灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本发明的有益效果至少在于：
本发明采用聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(聚乙二醇类辅料)为乳化剂和增溶剂，并配合特定的助乳化剂体系，既保证了阿瑞匹坦脂肪乳注射液的稳定性和分散性，又降低了成本，且注射液中无需添加乙醇，避免了患者的不良反应、安全性好。在临床使用前，也无需稀释，可直接静脉注射，既避免了配药时的二次污染，又方便了使用。此外，本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液的制备方法简便，原料易得，利于产业应用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明采用动态光散射测定粒子平均粒径及PDI。
实施例1
制备本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每100ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.02g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1g、泊洛沙姆0.025g、油酸钠0.025g、聚氧乙烯蓖麻油2g、葡萄糖5g，余量为注射用水。
具体制备方法如下：
(1)在水浴50℃加热条件下，将阿瑞匹坦、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯混合，搅拌溶解，得油相；
(2)在室温条件下，将泊洛沙姆、油酸钠和葡萄糖加入至注射用水中，搅拌溶解后，得水相；
(3)将水相与油相混合，10000rpm高速均质1min，得初乳；其中，水相与油相混合时，二者初始体积比为4：1。
(4)初乳调节pH至6.0，pH调节剂为盐酸，再补加适量注射用水定容至100ml；
(5)将步骤(4)所得的乳液进行高压均质，压力控制在200bar，循环3次，得终乳；
(6)将步骤(5)所得的终乳进行灌装、封口、湿热灭菌(110℃，15min)，即得阿瑞匹坦脂肪乳注射液。
本实施例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观呈乳白色，流动性好，平均粒径为220nm，PDI为0.15。放置3个月后，平均粒径为231nm，稳定性好。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观、pH值、多分散指数PDI值和粒度基本保持不变。
实施例2
制备本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每1000ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦2g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯100g、泊洛沙姆0.7g、油酸钠1.3g、大豆油200g、氯化钠5g，余量为注射用水。
具体制备方法如下：
(1)在水浴70℃加热条件下，将阿瑞匹坦、大豆油和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯混合，搅拌溶解，得油相；
(2)在室温条件下，将泊洛沙姆、油酸钠和氯化钠加入至注射用水中，搅拌溶解后，得水相；
(3)将水相与油相混合，25000rpm高速均质3min，得初乳；其中，水相与油相混合时，二者初始体积比为6：1。
(4)初乳调节pH至8.0，pH调节剂为氢氧化钠，再补加适量注射用水定容至1000ml；
(5)将步骤(4)所得的乳液进行高压均质，压力控制在900bar，循环10次，得终乳；
(6)将步骤(5)所得的终乳进行灌装、封口、湿热灭菌(121℃，15min)，即得阿瑞匹坦脂肪乳注射液。
本实施例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观呈乳白色，流动性好，平均粒径为245nm，PDI为0.08。放置3个月后，平均粒径为240nm，稳定性好。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观、pH值、多分散指数PDI值和粒度基本保持不变。
实施例3
制备本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每100ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.1g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯5g、泊洛沙姆0.04g、油酸钠0.08g、大豆油8g、聚氧乙烯蓖麻油2g，葡萄糖10g，余量为注射用水。
具体制备方法如下：
(1)在水浴60℃加热条件下，将阿瑞匹坦、大豆油、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯混合，搅拌溶解，得油相；
(2)在室温条件下，将泊洛沙姆、油酸钠和葡萄糖加入至注射用水中，搅拌溶解后，得水相；
(3)将水相与油相混合，18000rpm高速均质2min，得初乳；其中，水相与油相混合时，二者初始体积比为5：1。
(4)初乳调节pH至7.0，pH调节剂为盐酸，再补加适量注射用水定容至100ml；
(5)将步骤(4)所得的乳液进行高压均质，压力控制在500bar，循环6次，得终乳；
(6)将步骤(5)所得的终乳进行灌装、封口、湿热灭菌(118℃，12min)，即得阿瑞匹坦脂肪乳注射液。
本实施例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观呈乳白色，流动性好，平均粒径为150nm，PDI为0.05。放置3个月后，平均粒径为156nm，稳定性好。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观、pH值、多分散指数PDI值和粒度基本保持不变。
实施例4
制备本发明的阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每1000ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.5g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯30g、泊洛沙姆0.32g、油酸钠0.48g、大豆油112.5g、聚氧乙烯蓖麻油37.5g、葡萄糖45g，余量为注射用水。
具体制备方法如下：
(1)在水浴65℃加热条件下，将阿瑞匹坦、大豆油、聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇15羟基硬脂酸酯混合，搅拌溶解，得油相；
(2)在室温条件下，将泊洛沙姆、油酸钠和葡萄糖加入至注射用水中，搅拌溶解后，得水相；
(3)将水相与油相混合，20000rpm高速均质2min，得初乳；其中，水相与油相混合时，二者初始体积比为5.5：1。
(4)初乳调节pH至7.5，pH调节剂为氢氧化钠，再补加适量注射用水定容至1000ml；
(5)将步骤(4)所得的乳液进行高压均质，压力控制在700bar，循环8次，得终乳；
(6)将步骤(5)所得的终乳进行灌装、封口、湿热灭菌(121℃，15min)，即得阿瑞匹坦脂肪乳注射液。
本实施例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观呈乳白色，流动性好，平均粒径为90nm，PDI为0.02。放置3个月后，平均粒径为87nm，稳定性好。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观、pH值、多分散指数PDI值和粒度基本保持不变。
对比例1-助乳化剂仅采用泊洛沙姆
制备阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每1000ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.5g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯30g、泊洛沙姆0.8g、大豆油112.5g、聚氧乙烯蓖麻油37.5g、葡萄糖45g，余量为注射用水。
具体制备方法同本发明实施例4。
本对比例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观乳白色，流动性好，平均粒径为362nm，PDI为0.16。放置3个月后，平均粒径为408nm，平均粒径明显增加，稳定性变差。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观和pH值基本保持不变，多分散指数PDI值提高至0.35，平均粒度进一步增加至485nm。乳滴粒度分布均一性下降，粒度增大，导致阿瑞匹坦脂肪乳注射液稳定性变差，无法满足保存与应用需求。
对比例2-助乳化剂采用泊洛沙姆与油酸钠，两者用量比例为5:3
制备阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每1000ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.5g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯30g、泊洛沙姆0.5g、油酸钠0.3g、大豆油112.5g、聚氧乙烯蓖麻油37.5g、葡萄糖45g，余量为注射用水。
具体制备方法同本发明实施例4。
本对比例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观乳白色，流动性好，平均粒径为302nm，PDI为0.14。放置3个月后，平均粒径为336nm，平均粒径明显增加，稳定性变差。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观和pH值基本保持不变，多分散指数PDI值提高至0.29，平均粒度进一步增加至403nm。
对比例3-大豆油与聚氧乙烯蓖麻油用量比例为1:3
制备阿瑞匹坦脂肪乳注射液，每1000ml脂肪乳注射液中含有：阿瑞匹坦0.5g、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯30g、泊洛沙姆0.32g、油酸钠0.48g、大豆油37.5g、聚氧乙烯蓖麻油112.5g、葡萄糖45g，余量为注射用水。
具体制备方法同本发明实施例4。
本对比例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液经高压均质灭菌后，外观乳白色，流动性好，平均粒径为297nm，PDI为0.18。放置3个月后，平均粒径为341nm，平均粒径明显增加，稳定性变差。进一步地，在40℃条件下加速放置6个月，乳液外观和pH值基本保持不变，多分散指数PDI值提高至0.32，平均粒度进一步增加至356nm。另外，该条件下制备的乳液批间粒度差异较大，三批平均粒度分别为341nm、303nm、379nm，存在粒度难以控制的问题。
对比例4
以本发明实施例4的配方和方法制备阿瑞匹坦脂肪乳注射液，区别仅在于：在步骤(3)中水相与油相混合时，二者初始体积比为3：1。
本对比例制备的阿瑞匹坦脂肪乳注射液高压均质后外观保持不变，但湿热灭菌时，出现破乳现象，即乳滴凝聚成团，油水两相分层。由此可知，水相与油相初始混合时的体积比过低，将使得阿瑞匹坦脂肪乳注射液最终产品的稳定性由于湿热灭菌环节出现的破乳现象而被影响。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (14)

1.一种阿瑞匹坦脂肪乳注射液，其特征在于，以聚乙二醇15羟基硬脂酸酯作为乳化剂和增溶剂，以泊洛沙姆和油酸钠作为助乳化剂；所述泊洛沙姆和所述油酸钠的质量比为1：(1～2)；
所述阿瑞匹坦脂肪乳注射液以质量百分比计包含如下组分：阿瑞匹坦0.02～0.2％、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯1～10％、助乳化剂0.05～0.2％、油相溶剂2～20％、等渗调节剂0.5～10％，余量为注射用水；
所述油相溶剂为大豆油和聚氧乙烯蓖麻油，所述大豆油和所述聚氧乙烯蓖麻油的质量比为(2～4)：1。
2.根据权利要求1所述的脂肪乳注射液，其特征在于，以质量百分比计包含如下组分：阿瑞匹坦0.05～0.1％；聚乙二醇15羟基硬脂酸酯3～6％；助乳化剂0.08～0.12％；油相溶剂10～15％；等渗调节剂3～7％，余量为注射用水。
3.根据权利要求1或2所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述泊洛沙姆和所述油酸钠的质量比为1：1.5；所述大豆油和所述聚氧乙烯蓖麻油的质量比为3：1；所述等渗调节剂为葡萄糖。
5.根据权利要求1、2、4中任一项所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的pH值为6.0～8.0；和/或，所述脂肪乳注射液还包含pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
6.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的pH值为6.0～8.0；和/或，所述脂肪乳注射液还包含pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
7.根据权利要求1、2、4、6中任一项所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的平均粒径为50～500nm，PDI小于0.2。
8.根据权利要求3所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的平均粒径为50～500nm，PDI小于0.2。
9.根据权利要求5所述的脂肪乳注射液，其特征在于，所述脂肪乳注射液的平均粒径为50～500nm，PDI小于0.2。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的阿瑞匹坦脂肪乳注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将阿瑞匹坦、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、油相溶剂混合得油相；
(2)将助乳化剂、等渗调节剂、注射用水混合得水相；
(3)将所述水相与所述油相混合，高速均质得初乳，所述水相与所述油相初始混合的体积比为(4～6)：1；
(4)调节所述初乳pH值后高压均质得终乳。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在水浴加热条件下进行步骤(1)，所述水浴加热温度为50～70℃。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述高速均质转速为10000～25000rpm，时间为1～3min；
和/或，所述高压均质在200～900bar压力下进行，循环3～10次。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将所述终乳进行灌装、封口、湿热灭菌，所述湿热灭菌温度为110～125℃，灭菌时间为10～15min。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述制备方法还包括：将所述终乳进行灌装、封口、湿热灭菌，所述湿热灭菌温度为110～125℃，灭菌时间为10～15min。
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