CN103893119A - 一种尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法。本发明使用尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水制成尼莫地平脂肪乳注射液。其制备方法为：将尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂混合，搅拌至澄清透明作为油相；将等渗调节剂与注射用水混匀作为水相；油水两相混合，再采用二步乳匀法处理乳粒到规定粒径范围；调节pH值后灌封、灭菌即得。本发明采用注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂作为混合乳化剂，制成的尼莫地平脂肪乳注射液能耐受高压湿热灭菌，无需昂贵的无菌制造工艺，大大降低了生产成本，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种尼莫地平的脂肪乳注射液及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
尼莫地平（Nimoldipine）是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，它能选择性与L型Ca2＋通道结合，具有较高脂溶性，极易通过血脑屏障，在脑中较其他阻断剂有较大的容积分布和较强的受体结合力，其脑保护机制主要有：（1）直接作用于神经元，阻滞Ca2＋通道，减少Ca2＋内流，抑制细胞内Ca2＋超载使继发性损害和脑水肿减轻；（2）作用于血管平滑肌，抑制脑缺血细胞去极化时K＋外流，解除Ca2＋内流引起的平滑肌细胞收缩和血管痉挛，从而改善脑循环。尼莫地平作为一选择性扩张脑血管作用较强的钙拮抗剂，被认为是治疗脑血管痉挛和脑缺血疾患的理想药物。临床药理学和治疗研究证明，尼莫地平对蛛网膜下腔出血、偏头痛、脑卒中、突发性耳聋、由慢性脑血管疾患所致的脑功能紊乱等疾病有良好的治疗效果。
尼莫地平固体制剂口服后在消化道吸收良好，但由于首过效应大，其生物利用度仅为静脉注射的3％～28％，且显效较慢。尼莫地平注射液的研制补充了口服制剂存在的不足。但是由于尼莫地平为难溶性药物，临床上所用的尼莫地平注射液（商品名为尼膜同）均使用较高浓度的乙醇以增加药物的溶解度达到药用浓度，因此导致尼莫地平注射液临床使用时具有较大的局限性：首先，给药时需要使用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注；其次，尼莫地平注射液必须以1～2mg/h的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，即10mg药物所需滴注时间一般需至少5小时；再次，尼莫地平注射液在与葡萄糖或生理盐水混合滴注过程中易出现析晶现象，导致用药安全性降低且长期使用该制剂会对病人血管产生严重的刺激作用并增加静脉炎症的风险。
鉴于尼莫地平注射液上述局限性，为使尼莫地平更好地发挥临床疗效，降低药物的副作用，将其包载进油相制备成脂肪乳注射液是一种很可行的解决方案。中国专利CN 1732936A公开了一种尼莫地平乳注射液及制备方法，该专利的处方组成中含有一定量的苯甲醇，作为助溶剂从而提高了乳剂的载药能力。但苯甲醇在注射液中运用存在较大风险，容易发生不良反应，国家食品药品监督管理总局早在几年前就已经发文要加强管理，并严禁用于儿童肌肉注射。中国专利 CN 101416942A公开了一种尼莫地平亚微乳注射液及其制备方法，该发明处方组成中除了含有乳化剂外，还添加助乳化剂使乳化剂更稳定，包括油酸及其盐、亚油酸及其盐、胆酸、去氧胆酸及其盐等中的一种或一种以上的组合物。但这一类成分具有较强的溶血作用，用于静脉注射存在较大风险，必须严格规定其用量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种安全，稳定，有效，易于生产和储运的尼莫地平脂肪乳注射液。
本发明的另一目的在于提供一种制备尼莫地平脂肪乳注射液的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
本发明的尼莫地平脂肪乳注射液，由尼莫地平、注射用油、注射用磷脂、注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水组成，其配方如下：
尼莫地平 0.01~0.2%；
注射用油 5~20%；
注射用磷脂 0.1~2%；
注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 0.1~2%；
等渗调节剂 1~5%；
pH调节剂 适量调节pH至4.0~9.0；
注射用水加至 1000ml。
注射用油可选自大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、茶油、花生油、中链甘油三酸酯中的一种或几种以任意比例的混合物。
注射用磷脂可选自天然蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、天然大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或几种以任意比例的混合物。
注射用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂优选为德国巴斯夫公司生产的Solutol? HS15。
等渗调节剂可选自注射用甘油、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一种或几种以任意比例的混合物。
pH调节剂可选自盐酸、枸橼酸、醋酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的其中一种，调节pH范围至4.0~9.0。
本发明的尼莫地平脂肪乳注射液，其脂肪乳的粒径范围在50nm~500nm，无大于1μm的乳粒，zeta电位的绝对值为10~60mv。
本发明的尼莫地平脂肪乳注射液的制备均在氮气保护下进行，包括以下步骤：
（1）称取尼莫地平、注射用油，超声3~5min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于50~85℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；
（2）将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使其溶解，此过程避免产生气泡，并于50~85℃水浴条件下保温作为水相；
（3）在50~85℃水浴、转速为8000~20000rpm的高速剪切条件下，将油相加至水相，加完后继续以转速8000~20000rpm高速剪切5~15min制成初乳，加注射用水至全量；
（4）用高压均质机将上述步骤得到的初乳在600bar~1500bar压力条件下循环乳匀4~16次，达到规定粒度后调节pH值，分装，充氮气熔封，流通蒸汽灭菌，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
本发明首次将聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂应用于研制尼莫地平脂肪乳注射液，因其有的较强的乳化能力和良好生物相容性，所以添加该辅料制备的脂肪乳在湿热灭菌和稀释稳定性试验过程中均表现出优良的稳定性，利于工业化生产和临床应用。
本发明的优点有：
1、本发明使用一定比例的新型药用辅料“聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂”和相应比例的磷脂作为混合乳化剂制备尼莫地平脂肪乳，不需要添加溶血作用较强的油酸等作为助乳化剂。
2、本发明所使用的乳化剂“聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂”为新型药用辅料，其安全性和生物相容性良好，在国外已应用于多个经静脉给药的注射剂。本发明首次将其应用于研制尼莫地平脂肪乳注射液，该脂肪乳在湿热灭菌和稀释稳定性试验过程中均表现出优良的稳定性，利于工业化生产和临床应用。
3、本发明将药物尼莫地平包载在乳滴中，提高了制剂的稳定性，解决了市售溶液型尼莫地平注射液在储存和使用过程中药物容易析出的问题。
4、本发明使用生物相容性好的注射用油作为脂溶性药物尼莫地平的溶剂，避免了使用有机溶剂（如乙醇、苯甲醇）带来的对皮肤的刺激和毒副作用等缺点。
5、本发明尼莫地平脂肪乳注射液制备工艺简单，质量稳定，可控性强，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为尼莫地平脂肪乳注射液的典型粒径图谱。
图2为尼莫地平脂肪乳注射液的典型电位图谱。
具体实施方式
实施例1：尼莫地平脂肪乳注射液的制备
（1）尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示：（制成1000ml）
| 组分 | 重量体积比（%） | 投料量 |
| 尼莫地平 | 0.08 | 0.8g |
| 注射用大豆油 | 10.00 | 100g |
| 注射用蛋黄卵磷脂 | 1.00 | 10g |
| 聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 | 0.20 | 2g |
| 氢氧化钠 | 适量 | 调节至pH为9.0 |
| 山梨醇 | 2.25 | 22.5g |
| 注射用水 | 适量 | 加至1000ml |
（2）尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下：a、在氮气保护下，称取处方量的尼莫地平、注射用油，超声3min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于60℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；b、将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使溶解，此过程避免产生气泡，并于70℃水浴条件下保温作为水相；在75℃水浴、10000rpm高速剪切条件下，将油相加至水相混合，加完油相后继续以转速10000rpm高速剪切10min制成初乳，加注射用水至全量；上述步骤得到的初乳经高压均质机在1000bar压力条件下循环乳匀12次，达到规定粒度后调节pH值为9.0，分装，充氮气熔封，121℃灭菌15min，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
实施例2：尼莫地平脂肪乳注射液的制备
（1）尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示：（制成1000ml）
| 组分 | 重量体积比（%） | 投料量 |
| 尼莫地平 | 0.08 | 0.8g |
| 注射用大豆油 | 10.00 | 100g |
| 注射用大豆磷脂 | 1.20 | 12g |
| 聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 | 0.20 | 2g |
| 氢氧化钾 | 适量 | 调节至pH为8.0 |
| 山梨醇 | 2.25 | 22.5g |
| 注射用水 | 适量 | 加至1000ml |
（2）尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下：a、在氮气保护下，称取处方量的尼莫地平、注射用油，超声3min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于65℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；b、将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使溶解，此过程避免产生气泡，并于70℃水浴条件下保温作为水相；在75℃水浴、12000rpm高速剪切条件下，将油相加至水相混合，加完油相后继续以转速12000rpm高速剪切10min制成初乳，加注射用水至全量；上述步骤得到的初乳经高压均质机在1200bar压力条件下循环乳匀10次，达到规定粒度后调节pH值为8.0，分装，充氮气熔封，121℃灭菌15min，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
实施例3：尼莫地平脂肪乳注射液的制备
（1）尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示：（制成1000ml）
| 组分 | 重量体积比（%） | 投料量 |
| 尼莫地平 | 0.08 | 0.8g |
| 注射用大豆油 | 5.00 | 50g |
| 注射用中链甘油三酯 | 5.00 | 50g |
| 注射用蛋黄卵磷脂 | 1.00 | 10g |
| 聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 | 0.20 | 2g |
| 枸橼酸/枸橼酸钠 | 适量 | 调节至pH为5.0 |
| 甘油 | 2.25 | 22.5g |
| 注射用水 | 适量 | 加至1000ml |
（2）尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下：a、在氮气保护下，称取处方量的尼莫地平、注射用油，超声3min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于60℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；b、将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使溶解，此过程避免产生气泡，并于70℃水浴条件下保温作为水相；在80℃水浴、10000rpm高速剪切条件下，将油相加至水相混合，加完油相后继续以转速10000rpm高速剪切8min制成初乳，加注射用水至全量；上述步骤得到的初乳经高压均质机在1000bar压力条件下循环乳匀12次，达到规定粒度后调节pH值为5.0，分装，充氮气熔封，121℃灭菌15min，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
实施例4：尼莫地平脂肪乳注射液的制备
（1）尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示：（制成1000ml）
| 处方成分 | 重量体积比（%） | 投料量 |
| 尼莫地平 | 0.10 | 1g |
| 注射用玉米油 | 15.00 | 150g |
| 注射用氢化蛋黄卵磷脂 | 1.20 | 12g |
| 聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 | 0.40 | 4g |
| 氢氧化钠 | 适量 | 调节至pH为9.0 |
| 甘油 | 2.25 | 22.5g |
| 注射用水 | 适量 | 加至1000ml |
（2）尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下：a、在氮气保护下，称取处方量的尼莫地平、注射用油，超声5min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于70℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；b、将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使溶解，此过程避免产生气泡，并于70℃水浴条件下保温作为水相；在80℃水浴、15000rpm高速剪切条件下，将油相加至水相混合，加完油相后继续以转速15000rpm高速剪切5min制成初乳，加注射用水至全量；上述步骤得到的初乳经高压均质机在1200bar压力条件下循环乳匀8次，达到规定粒度后调节pH值为9.0，分装，充氮气熔封，121℃灭菌15min，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
实施例5：尼莫地平脂肪乳注射液的制备
（1）尼莫地平脂肪乳注射液的配比如下表所示：（制成1000ml）
| 处方成分 | 重量体积比（%） | 投料量 |
| 尼莫地平 | 0.10 | 1g |
| 注射用橄榄油 | 20.00 | 200g |
| 注射用氢化大豆磷脂 | 1.00 | 10g |
| 聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 | 1.00 | 10g |
| 磷酸二氢钠/磷酸氢二钠 | 适量 | 调节至pH为7.0 |
| 葡萄糖 | 2.25 | 22.5g |
| 注射用水 | 适量 | 加至1000ml |
（2）尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法如下：a、在氮气保护下，称取处方量的尼莫地平、注射用油，超声5min使药物分散于油中，再加入处方量的注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于65℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；b、将等渗调节剂置于适量的注射用水中，以较低转速搅拌使溶解，此过程避免产生气泡，并于65℃水浴条件下保温作为水相；在75℃水浴、15000rpm高速剪切条件下，将油相加至水相混合，加完油相后继续以转速15000rpm高速剪切10min制成初乳，加注射用水至全量；上述步骤得到的初乳经高压均质机在1000bar压力条件下循环乳匀14次，达到规定粒度后调节pH值为7.0，分装，充氮气熔封，121℃灭菌15min，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
实施例6：尼莫地平脂肪乳注射液的粒径和zeta电位测定
取实施例1尼莫地平脂肪乳注射液0.1ml，加注射用水稀释500倍，摇匀，作为供试液，用动态激光散射粒径测定法，调节光强为300左右，测定粒子的大小，并用同一仪器测定脂肪乳zeta电位。结果见图1～2所示。
从图1可知本实验制备的尼莫地平脂肪乳平均粒径为180nm左右，多分散指数（PDI）为0.150左右，D（90%）在350nm以下，这表明脂肪乳的粒径分布范围较窄，乳滴的大小较为均匀，有利于体系的稳定。
从图2可知本实验制备的尼莫地平脂肪乳体系的Zeta电位绝对值维持在较高的水平，而有关研究表明，当界面膜强度和Zeta电位的绝对值较大时，乳状液的稳定性也较好。
Claims (8)
1.一种含有尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于，脂肪乳注射液的组分包括：
尼莫地平 0.01~0.2%；
注射用油 5～20%；
注射用磷脂 0.1~2%；
聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂 0.1~2%；
等渗调节剂 1~5%；
pH调节剂 调节pH至4.0~9.0；
注射用水 加至1000ml。
2.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述的注射用油为大豆油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、茶油、花生油或中链甘油三酸酯中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述的注射用磷脂为天然蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、天然大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述的等渗调节剂为注射用甘油、葡萄糖、木糖醇或山梨醇中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、枸橼酸、醋酸、氢氧化钾、氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物，pH范围为4.0~9.0。
6.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液，其特征在于脂肪乳的粒径范围为50nm~500nm，电动电势的绝对值为10~60mv。
7.如权利要求1所述的尼莫地平脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，以下步骤均在氮气保护下进行：
S1. 称取尼莫地平、注射用油，超声3~5min使药物分散于油中，再加入注射用磷脂和聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，于50~85℃水浴搅拌至澄清透明，作为油相；
S2. 将等渗调节剂置于注射用水中，搅拌使溶解，并于50~85℃水浴条件下保温作为水相；
S3. 在50~85℃水浴、转速为8000~20000rpm的高速剪切条件下，将油相加至水相混合，混合后继续以转速8000~20000rpm高速剪切5~15min制成初乳，加注射用水至全量；
S4. 用高压均质机将上述步骤得到的初乳在600bar~1500bar压力条件下循环乳匀4~16次，达到规定粒度后调节pH值至4.0～9.0，分装，充氮气熔封，流通蒸汽灭菌，得到尼莫地平脂肪乳注射液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述的搅拌不能产生气泡。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140702 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |