CN106176599A - 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，是结合卡巴他赛固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方组成与用量，其是由卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、等渗调节剂、稳定剂、冻干支撑剂、pH调节剂以及注射用水制备而成。本制剂不含任何具有毒副作用的表面活性剂，特别是不含有市售卡巴他赛注射液处方中的吐温80，具有安全、稳定、质量可控等特点。

Description

一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法。
背景技术
卡巴他赛(Cabazitaxel)是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，化学名称为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧基-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，结构式如下。本品为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂。
卡巴他赛作为微管抑制剂，能与微管蛋白结合，促使微管双聚体装配成微管，阻止其去多聚化过程，抑制微管分解，使细胞阻滞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。而且卡巴他赛作为新型的第二代紫杉烷类药物，不仅与第一代紫杉烷(如紫杉醇、多西紫杉醇)显示出相似的广谱抗肿瘤活性，更具有其独特的优势：(1)克服了耐药性，对紫杉烷类耐受的细胞显示出明显更大的药理活性；(2)提高了透过血脑屏障的能力，对中枢神经系统肿瘤显示出较好的药理活性(Patricia v rignaud,Dorothée Semiond,veronique Benning,et al.Preclinical profile of cabazitaxel[J].Drug Des Devel Ther,2014,8:1851–1867.)。
目前，临床应用的卡巴他赛制剂为卡巴他赛注射液，商品名：Jevtana，规格为60mg/1.5ml，包含60mg卡巴他赛和1.5ml吐温80，稀释液为5.7ml 13％(W/W)乙醇水溶液。由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国FDA批准上市，用于治疗前列腺癌。
赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发的卡巴他赛注射液，其主要缺点在于：①安全性差：其组成溶剂为吐温80，根据文献报道，静脉注射0.3％或0.35％吐温80即可使Beagle犬出现3级以上过敏反应，如血压下降、心率减慢、皮肤红斑、流涎呕吐、痉挛抽搐等异常反应(何永亮，易勇，王红星，等.含吐温-80中药注射液对犬致过敏的研究[J].中药药理与临床,2005,21(1):55-56.；冯文宁，肖顺汉，刘明华，等.含吐温80中药注射剂对不同动物的过敏反应[J].泸州医学院学报，2007,30(2):92-94.)。如已上市的多西紫杉醇注射液(含有吐温80)在临床使用中出现多种不良反应，正是由于处方中含有吐温80，导致出现如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、液体潴留、消化系统异常等等不良反应，甚至因不良反应致死(史筱倩.多西他赛不良反应及分析[J].中国医药导报,2009,6(6):90-91.)。在临床使用时，患者需提前给予皮质激素、H2拮抗剂、抗组织胺类药物加以预防，同时密切监测整个用药过程；②稳定性差：卡巴他赛注射液在稀释用药时稳定性较差，需在30min内使用，存在极大的安全隐患；③使用不方便：需对医护人员进行严格的配制培训，且在输注时需要经过0.22μm滤膜同步过滤，不可使用聚氯乙烯和聚氨酯输注容器，且输注时需医护人员实时监控。
针对已上市卡巴他赛注射液存在的安全性及稳定性等方面的不足，我们考虑将卡巴他赛制备成包裹的纳米注射制剂，即解决卡巴他赛的水溶性问题，又去除了吐温80。脂肪乳剂(Lipid Emulsion)作为难溶性药物载体早已备受人们关注。目前，已有大量载药脂肪乳剂注射液广泛应用于临床，如前列地尔注射液、丙泊酚中长链脂肪乳、地塞米松棕榈酸酯注射液、氟比洛芬酯注射液等，在临床应用中均显示出明显的优势。可见，脂肪乳剂作为难溶性药物载体具有其独特的优势。虽然载药脂肪乳剂的制备技术较为成熟，但需根据活性成分固有的理化性质，优选出与之匹配的处方工艺，方可制出稳定的、安全的载药脂肪乳剂。为此，我们结合卡巴他赛的理化性质，拟开发一种卡巴他赛脂肪乳注射剂。
中国专利申请CN201210484494.6，发明名称为“一种Cabazitaxel脂质微球注射液及其制备方法”，公开号为CN103006558A，其核心技术特征为：为解决卡巴他赛的溶解性问题，先将卡巴他赛制备为卡巴他赛磷脂复合物，增加其水溶性和脂溶性，再将其制备成脂质微球注射液。但这样做的最大问题在于，在卡巴他赛磷脂复合物的制备过程中，需要加入大量有毒的有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，而且反应结束后，需要将有机溶剂除去，其过程繁琐复杂，不易控制，且必然会出现有机溶剂残留的问题，给临床用药带来安全隐患。其次，专利中注射用油选用长链甘油三酯、中链甘油三酯，具体为大豆油、红花油、沙棘油、月见草油、玉米油、鸦胆子油、椰子油、紫苏油、葡萄籽油、橄榄油、蓖麻油、茶油、棉籽油、棕榈油，且未进一步进行匹配性研究。事实上，该专利申请所选择的油，绝大多数属长链油，而卡巴他赛在绝大多数长链油中的溶解度是很低的，甚至不溶，无法制备出高载药量的、稳定的载药乳剂。本发明针对卡巴他赛的理化性质，对多种注射用油(中链甘油三酯、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油)中的溶解度进行了考察。试验证明，卡巴他赛唯独在中链甘油三酯中的溶解度相对较最高(约50mg/g)，而在大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油等长链油中的溶解度较低，均小于10mg/g(见实施例1)。因此，本发明针对卡巴他赛的溶解特性，特别选用中链甘油三酯作为注射用油，从而制备出稳定的、高载药量的卡巴他赛脂肪乳剂。
本发明开发的卡巴他赛脂肪乳注射剂与市售相比，其特征是不含吐温80等任何具有毒副作用的增溶剂，这在临床上具有极其重要的意义。而且，目前尚未有卡巴他赛注射液在国内上市，若能成功开发一种安全、稳定的卡巴他赛注射剂，必将产生极大的社会效益和经济效益。
发明内容
针对现有制剂的不足，本发明的目的在于开发一种可静脉注射的、安全的、稳定的卡巴他赛脂肪乳注射剂。根据卡巴他赛固有的理化性质，优选出了与之匹配的处方工艺，成功开发了卡巴他赛脂肪乳注射剂。
本发明提供了一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂。
本发明的发明人发现，卡巴他赛在注射用中链甘油三酯中溶解度较大，且稳定性较好(见实施例1)，故无需制备成磷脂复合物，即可解决卡巴他赛的溶解性问题。这样避免了在卡巴他赛磷脂复合物的制备过程中，需要加入大量有毒的有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，而且反应结束后，需要将有机溶剂除去，过程繁琐复杂，不易控制，且必然会出现的有机溶剂残留的问题，同时，也简化了制剂的生产工艺。
本发明提供了的卡巴他赛脂肪乳注射剂，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂。为了进一步保证卡巴他赛脂肪乳注射剂的长期储存稳定性，需加入适当的稳定剂和pH值调节剂。
本发明所述的卡巴他赛脂肪乳注射剂的第一种形式是一种卡巴他赛脂肪乳注射液，包含上述组分。
本发明还提供了卡巴他赛脂肪乳注射剂的第二种形式，是一种卡巴他赛冻干乳，是在第一种形式注射液的基础上加入冻干支撑剂及注射用水制成。具体是由卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂、冻干支撑剂及注射用水配制而成。为了更进一步提高卡巴他赛脂肪乳注射剂的长期储存稳定性，可将卡巴他赛脂肪乳注射液经冷冻干燥，制备成卡巴他赛冻干乳，故处方中也可含有冻干支撑剂，予以改善冻干后样品的外观，保证良好的复溶性，注射用水通过冻干环节予以去除。
具体的，本发明提供了一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，由下列配方按重量体积比配制而成：
本发明提供了一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，由下列配方按重量体积比配制而成：
本发明的卡巴他赛脂肪乳注射剂，其各种配方的百分含量均为重量体积比，即固体溶质(重量)与液体注射剂(体积)之比，例如克/毫升，千克/升等。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的精制卵磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或多种。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的助乳化剂为泊洛沙姆188。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的等渗调节剂为甘油。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的稳定剂为油酸、油酸钠中的一种或多种。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的冻干支撑剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70、木糖醇、山梨醇、海藻糖中的一种或多种；优选乳糖、蔗糖、甘露醇。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，所述的pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、醋酸钠、氢氧化钠中的一种或多种；调节pH值至3.0-7.0，优选调节pH值至3.0-6.0。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，包括如下步骤：称取注射用中链甘油三酯、稳定剂，混匀，加热至50～80℃，加入卡巴他赛，在50～80℃下搅拌或剪切使溶解，得油相；将助乳化剂、等渗调节剂、冻干支撑剂分散到适量注射用水中，加热至50～80℃，搅拌或剪切使溶解，再加入精制卵磷脂，剪切使分散，得水相；将油相和水相在50～80℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5～15分钟，得初乳，用注射用水定容；将初乳置于高压均质机中，在5000～20000psi均质压力下进一步乳化，用pH调节剂调节pH至3.0～7.0，过滤，分装，封口，灭菌，即得卡巴他赛脂肪乳注射液；也可在水相中加入冻干支撑剂，将卡巴他赛脂肪乳注射液经冷冻干燥，制备成卡巴他赛冻干乳。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，所述的稳定剂，也可溶解在水相中。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，所述的精制卵磷脂，也可溶解在油相中。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，所述的均质压力优选为7000-18000psi。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，所述的过滤是采用孔径为0.22μm、0.45μm、0.8μm或1.2μm的囊式过滤器过滤。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，所述的灭菌是采用高压蒸汽灭菌，其中灭菌温度100～121℃，时间10～45分钟。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，平均粒径为60-250nm。
本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，平均粒径为90-200nm。
本发明的有益效果在于：本发明开发的卡巴他赛脂肪乳注射剂与市售相比，不含吐温80等任何具有毒副作用的增溶剂，这在临床上具有极其重要的意义。与现有技术相比，省略了制备成磷脂复合物的过程，避免了卡巴他赛磷脂复合物的制备过程中，需要加入大量有毒的有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯、乙醚等，而且反应结束后，需要将有机溶剂除去，过程繁琐复杂，不易控制，且必然会出现的有机溶剂残留的问题，可增加用药的安全性及生产过程的安全性，同时，也简化了制剂的生产工艺。本发明的方法制备的卡巴他赛脂肪乳，制备工艺简单，不使用有毒有害的有机溶剂，并且稳定性好，安全性好。
目前尚未有卡巴他赛注射液在国内上市，若能成功开发一种安全、稳定的卡巴他赛注射剂，必将产生极大的社会效益和经济效益。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1：卡巴他赛在注射用油中的溶解度考察
制备载药的脂肪乳剂，前提条件是主药应在注射用油中具有一定的溶解度,否则无法制备出稳定的载药脂肪乳剂。本发明的卡巴他赛脂肪乳注射剂，拟是一种长期储存的载药脂肪乳剂，至少应在2年内稳定。故一定要保证所选的注射用油对卡巴他赛有足够的溶解度。
分别称取卡巴他赛适量，将其置于70℃的注射用中链甘油三酯、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油中，加热搅拌，观察溶解状态。将溶解的药物溶液在4-6℃条件下储存72小时，进行低温挑战性试验，观察低温储存72小时时溶液的外观变化，如溶液出现浑浊，说明用该浓度的油溶液所制备脂肪乳剂长期储存存在药物析出的风险。结果见表1。
表1卡巴他赛在注射用油中的溶解度结果
结果分析：卡巴他赛在注射用大豆油、橄榄油、蓖麻油及棕榈油中的溶解度很低，浓度为10mg/g时，在70℃下搅拌1h也不能完全溶解；而在注射用中链甘油三酯中的溶解度相对较大，70℃条件下，浓度达60mg/g也能较快完全溶解，在低温下储存72h后，其溶解度约为50mg/g。
因此，根据卡巴他赛的溶解特性，选用注射用中链甘油三酯作为其注射用油，是本发明的核心特征。
实施例2 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛1.5g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖150g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化3遍，用盐酸调节pH至5.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例3 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛1.5g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取2g泊洛沙姆188、乳糖150g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在10000psi均质压力下进一步乳化3遍，用盐酸调节pH至5.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例4 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯20g、油酸0.3g，混匀，加热至50℃，加入卡巴他赛0.5g，在50℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取2g泊洛沙姆188、乳糖100g分散到800ml注射用水中，加热至50℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂10g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在50℃下混合，同时用剪切乳化机乳化15分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在5000psi均质压力下进一步乳化6遍，用枸橼酸调节pH至4.0，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例5 一种卡巴他赛脂肪乳注射液
称取注射用中链甘油三酯100g，加热至70℃，加入卡巴他赛5g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取油酸钠0.3g、5g泊洛沙姆188、甘油22g分散到750ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂80g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化10分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在16000psi均质压力下进一步乳化3遍，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节pH至7.0，分别经0.8μm、0.45μm滤膜过滤，分装，封口，115℃下灭菌30min，即得到卡巴他赛脂肪乳注射液。
实施例6 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯30g、油酸0.3g，混匀，加热至80℃，加入大豆卵磷脂10g，在80℃下搅拌、剪切使溶解，加入卡巴他赛1.0g，在80℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取5g泊洛沙姆188、乳糖100g、50g右旋糖酐40分散到750ml注射用水中，加热至80℃，搅拌、剪切使溶解，得水相；将油相和水相在80℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化3遍，用醋酸、醋酸钠调节pH至6.0，分别经1.2μm、0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例7 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯30g、油酸0.1g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛1.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖100g、蔗糖50g分散到750ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入大豆卵磷脂30g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在7000psi均质压力下进一步乳化5遍，用枸橼酸、枸橼酸钠调节pH至4.0，分别经0.8μm、0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例8 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯60g、油酸0.3g，混匀，加热至60℃，加入卡巴他赛1.5g，在60℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖100g、甘露醇50g分散到700ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂60g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在60℃下混合，同时用剪切乳化机乳化10分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在20000psi均质压力下进一步乳化2遍，用磷酸调节pH至3.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例9 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g，加热至60℃，加入卡巴他赛1.5g，在60℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取油酸钠0.2g、3g泊洛沙姆188、甘油22g分散到850ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂40g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在60℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化4遍，用磷酸调节pH至3.0，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤，分装，封口，121℃下灭菌15min，即得到卡巴他赛脂肪乳注射液。
实施例10 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯40g，加热至70℃，加入卡巴他赛1.5g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖130g、甘露醇20g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂20g、大豆卵磷脂20g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化7分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化3遍，用磷酸、氢氧化钠调节pH至5.5，分别经1.2μm、0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例11 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g，加热至80℃，加入卡巴他赛1.5g，在80℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取油酸钠0.3g、山梨醇75g、木糖醇75g分散到700ml注射用水中，加热至80℃，搅拌、剪切使溶解，再加入大豆卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在80℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在18000psi均质压力下进一步乳化3遍，用乳酸调节pH至5.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例12 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g，加热至70℃，加入卡巴他赛1.5g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取油酸钠0.3g、1g泊洛沙姆188、乳糖100g、30g右旋糖酐20、甘露醇20g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂20g、大豆卵磷脂20g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化3遍，用磷酸氢二钾、磷酸二氢钾调节pH至6.0，分别经1.2μm、0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例13 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g，加热至60℃，加入卡巴他赛1.5g，在60℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖120g、30g右旋糖酐70分散到700ml注射用水中，加热至60℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在60℃下混合，同时用剪切乳化机乳化10分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在16000psi均质压力下进一步乳化3遍，用盐酸调节pH至4.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例14 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛2.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取甘油2.2g分散到800ml注射用水中，加热至70℃，再加入蛋黄卵磷脂60g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化6分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在17000psi均质压力下进一步乳化3遍，用磷酸、磷酸氢二钾调节pH至5.0，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤，分装，封口，100℃下灭菌45min，即得到卡巴他赛脂肪乳注射液。
实施例15 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯60g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛2.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取2g泊洛沙姆188、乳糖150g、甘露醇30g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化3遍，用醋酸、醋酸钠调节pH至6.0，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例16 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯50g，加热至70℃，加入卡巴他赛2.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取油酸钠0.3g、乳糖150g分散到700ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入大豆卵磷脂50g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在16000psi均质压力下进一步乳化3遍，用枸橼酸、氢氧化钠调节pH至6.0，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例17 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯60g、油酸0.2g，混匀，加热至65℃，加入卡巴他赛2.0g，在65℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取乳糖150g、蔗糖20g分散到700ml注射用水中，加热至65℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂30g、大豆卵磷脂30g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在65℃下混合，同时用剪切乳化机乳化10分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在16000psi均质压力下进一步乳化4遍，用乳酸调节pH至4.5，分别经1.2μm、0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例18 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯80g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛3.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取4g泊洛沙姆188、乳糖150g、蔗糖20g、甘露醇30g分散到600ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂60g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化，用醋酸、醋酸钠调节pH至5.5，分别经0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例19 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯60g，加热至70℃，加入卡巴他赛3.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取3g泊洛沙姆188、乳糖100g、山梨醇40g、木糖醇40g分散到650ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂60g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化7分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在17000psi均质压力下进一步乳化3遍，用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠调节pH至6.5，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例20 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯90g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛4.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取5g泊洛沙姆188、甘油22g分散到800ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂60g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化8分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在15000psi均质压力下进一步乳化4遍，用枸橼酸调节pH至5.0，分别经0.8μm、0.22μm滤膜过滤，分装，封口，121℃下灭菌10min，即得到卡巴他赛脂肪乳注射液。
实施例21 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂
称取注射用中链甘油三酯80g、油酸0.3g，混匀，加热至70℃，加入卡巴他赛4.0g，在70℃下搅拌、剪切使溶解，得油相；称取4g泊洛沙姆188、乳糖200g、海藻糖100g分散到800ml注射用水中，加热至70℃，搅拌、剪切使溶解，再加入蛋黄卵磷脂70g，剪切使分散，得水相；将油相和水相在70℃下混合，同时用剪切乳化机乳化10分钟，得初乳，用注射用水定容至1000ml；将初乳置于高压均质机中，在16000psi均质压力下进一步乳化3遍，用枸橼酸、氢氧化钠调节pH至6.0，分别经0.88μm、0.22μm滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，封口，即得到卡巴他赛冻干乳。
实施例22 卡巴他赛脂肪乳注射剂的稳定性试验
分别取实施例3、实施例4、实施例5、实施例7、实施例9、实施例15所制备的样品。在25℃±2℃，湿度为60％±10％下放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样，其中冻干乳用注射用水复溶成冻干前溶液的浓度。分别取卡巴他赛脂肪乳注射液以及冻干乳的复溶液，重点考察pH值、粒径以及标示百分含量的变化，结果分别见表2、表3、表4。
表2卡巴他赛脂肪乳注射剂pH值随时间变化
表3卡巴他赛脂肪乳注射剂粒径随时间变化
表4卡巴他赛脂肪乳注射剂标示百分含量随时间变化
结论：本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，在25℃±2℃，湿度为60％±10％下放置6个月，pH值、粒径以及标示百分含量未见明显变化，说明本发明的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，可长期储存，质量稳定。特别是经冷冻干燥后的卡巴他赛冻干脂肪乳(实施例3、4、7、15)，相对于未冻干的卡巴他赛脂肪乳注射液(实施例5、9)更稳定。

Claims (11)

1.一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂。
2.权利要求1所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，含有卡巴他赛、注射用中链甘油三酯、精制卵磷脂、助乳化剂、稳定剂、pH调节剂。
3.权利要求2所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，一种卡巴他赛脂肪乳注射液。
4.权利要求2所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，还含有冻干支撑剂和注射用水，所述的卡巴他赛脂肪乳注射剂是一种卡巴他赛冻干乳。
5.权利要求1-4任意一项所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，由下列配方按重量体积比配制而成：
6.权利要求5所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，由下列配方按重量体积比配制而成：
7.权利要求5所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
称取注射用中链甘油三酯、稳定剂，混匀，加热至50～80℃，加入卡巴他赛，在50～80℃下搅拌或剪切使溶解，得油相；将助乳化剂、等渗调节剂、冻干支撑剂分散到适量注射用水中，加热至50～80℃，搅拌或剪切使溶解，再加入精制卵磷脂，剪切使分散，得水相；将油相和水相在50～80℃下混合，同时用剪切乳化机乳化5～15分钟，得初乳，用注射用水定容；将初乳置于高压均质机中，在5000～20000psi(优选7000-18000psi)均质压力下进一步乳化，用pH调节剂调节pH至3.0～7.0，过滤，分装，封口，灭菌，即得卡巴他赛脂肪乳注射液；也可在水相中加入冻干支撑剂，并将卡巴他赛脂肪乳注射液经冷冻干燥，制备成卡巴他赛冻干乳。
8.权利要求7所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，其特征是，所述的稳定剂，是溶解在水相中，所述的精制卵磷脂，是溶解在油相中。
9.权利要求7所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，其特征是，所述的过滤是采用孔径为0.22μm、0.45μm、0.8μm或1.2μm的囊式过滤器过滤。
10.权利要求7所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂的制备方法，其特征是，所述的灭菌是采用高压蒸汽灭菌，其中灭菌温度100～121℃，时间10～45分钟。
11.权利要求1所述的一种卡巴他赛脂肪乳注射剂，其特征是，平均粒径为60-250nm，优选平均粒径为90-200nm。
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