KR20180006902A - 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제 및 이를 제조하는 방법 및 그의 사용 - Google Patents

카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제 및 이를 제조하는 방법 및 그의 사용 Download PDF

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KR20180006902A
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지엔밍 첸
바오'안 가오
친친 쭤우
구오쳉 왕
구오준 양
웬리 리오
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장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 제공하는 것으로, 상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함한다. 또한, 본 발명은 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법 및 전립선암 치료용 약물을 제조하기 위한 이의 사용을 제공한다.

Description

카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제 및 이를 제조하는 방법 및 그의 사용
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제 및 이를 제조하는 방법 및 그의 용도에 관한 것이다.
카바지탁셀은 사노피-아벤티스에 의해 개발된 전립선암 치료용 약물로서, 화학명은 4-아세틸록시-2α-벤조일록시-5β,20-에폭시-1-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소탁스-11-엔-13α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트이고, 하기 화학식 (I)로 표시되는 구조식을 갖는 화학적 반합성 탁소이드(taxoid) 저분자 화합물이다.
상기 화합물은 백색 또는 회백색 분말로서, 물에 거의 용해되지 않으며, 에탄올 및 다른 유기 용매에는 용해된다.
[화학식 I]
Figure pct00001
미세소관 저해제로서의 카바지탁셀은 튜블린에 결합하여 미세소관 이합체들의 어셈블리를 미세소관내로 들어가게 하여, 이들의 해중합(depolymerization) 과정을 방지함으로써 미세소관의 분해를 억제하는데, 이는 G2 및 M 단계(phase)에서 세포의 차단을 유도함으로써 암 세포의 유사 분열 및 증식을 억제한다. 한편, 새로운 제2세대 탁산(taxane) 약물로서의 카바지탁셀은 (파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은) 제1세대 탁산들과 유사한 항암 활성의 광범위한 스펙트럼을 보여줄 뿐 아니라, 다음의 고유한 장점들을 가지고 있다: (1) 탁산 내성을 극복하고, 탁산-내성 세포에서 현저하게 더 큰 약리학적 활성을 나타낸다; (2) 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과하는 향상된 능력을 가짐으로써 중추 신경계 종양에 대하여 보다 우수한 약리학적 활성을 나타낸다(Patricia v rignaud, Dorothee Semiond, veronique Benning, et al., Preclinical profile of cabazitaxel [J]. Drug Des Devel Ther, 2014, 8:1851-1867). 현재, 임상적용을 위한 카바지탁셀 제제는 60mg/1.5mL의 강도를 갖는, 상품명 제브타나(Jevtana)의 카바지탁셀 주사 용액으로서, 카바지탁셀 60mg 및 트윈-80 1.5mL를 포함하고, 여기에서 희석제는 물 중의 13%(w/w) 에탄올 5.7mL이다. 상기 제제는 사노피-아벤티스에 의해 개발되었고, 2010년 6월 17일에 전립선암의 치료용으로 미국 FDA에 의해 승인되었다.
그러나, 상기 카바지탁셀 주사 용액은 다음과 같은 주요 단점들을 가지고 있다:
(1) 부족한 안전성: 상기 용매 조성물은 트윈-80이다. 참고문헌에 보고된 바와 같이, 0.3% 또는 0.35%의 트윈-80의 정맥 주사는, 비글 개들에게서 혈압 강하, 심장 박동 감소, 피부 홍반(skin erythema), 타액 분비(salivation) 및 구토, 발작 및 경련, 및 다른 이상 반응들과 같은 3등급 이상의 알러지 반응들을 유도할 수 있다(Yongliang He, Yong Yi, Hongxing Wang 등, Tween-80을 함유하는 중국 전통 의약 주사 용액으로 인한 개 알러지 반응에 관한 연구[J], Pharmacology and clinics of Chinese materia medica, 2005, 21(1):55-56; 및 Wenning Feng, Shunhan Xiao, Minghua Liu 등, 폴리소르베이트 80을 함유하는 중국 의약 주사제의 다양한 동물에 대한 독성 연구 [J]. Journal of Luzhou Medical College, 2007, 30(2):92-94). 예를 들면, 시판되는 (트윈-80을 포함하는) 도세탁셀 주사 용액에 의해 임상 적용시 많은 부작용들이 발생하는데, 상세하게는 트윈-80이 제제에 포함됨으로써 알러지 반응, 골수 억제(myelosuppression), 신경 독성(neurotoxicity), 체액 저류, 비정상 소화계 등, 또는 심지어 부작용에 의한 사망을 초래한다(Xiaoqian Shi, Adverse reactions of Docetaxel and analysis thereon [J], China Medical Herald, 2009, 6(6):90-91). 임상 적용 시, 투약 요법(dosage regimen) 전반에 걸쳐 면밀히 모니터링하면서, 예방 조치로서 환자에게 코르티코스테로이드, H2 길항제 및 항히스타민 약물을 미리 투여할 필요가 있다.
(2) 부족한 안정성: 상기 카바지탁셀 주사 용액은 희석 투여시 안정성이 떨어져 30분 이내에 사용하여야만 함으로 심각한 안전 위험이 있다.
(3) 불편한 사용: 상기 카바지탁셀 주사 용액을 사용하려면, 준비 과정에서 의료 전문가의 엄격한 교육을 필요로 하며, 카바지탁셀 주사 용액은 주입 중에 0.22㎛ 필터 멤브레인을 통해 동시에 필터링되어야만 한다. 또한, 폴리비닐클로라이드 및 폴리우레탄의 주입 용기를 사용할 수 없으며, 주입 중에 의료 전문가가 실시간으로 모니터링하는 것이 요구된다.
종래 기술의 안전성, 안정성 등의 측면에서 상업적으로 구입가능한 카바지탁셀 주사 용액의 결점을 고려하여, 카바지탁셀의 수용성 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라, Tween-80 사용으로 인한 부작용을 피할 수 있도록 기존 카바지탁셀 주사 용액을 개선할 필요가 있다.
불용성 약물의 캐리어로서, 리피드(Lipid) 에멀젼(또한, 지방 에멀젼으로 칭한다)은 이미 많은 관심을 받고 있다. 현재, 알프로스타딜 주사제, 프로포폴 배지 및 장쇄 지방 에멀젼, 덱사메타손 팔미테이트 주사제 및 플루르비프로펜 악세틸 주사제 등과 같은 다수의 약물-로딩된(drug-loaded) 리피드 에멀젼 주사 용액은 임상에 광범위하게 사용되고 있고, 그들 모두는 임상 적용시 주요 장점을 나타내고 있다. 따라서, 지방 에멀젼은 불용성 약물의 캐리어로서 고유한 장점들을 가지고 있다.
중국 특허 출원 제201210484494.6호에는 카바지탁셀 리피드 마이크로스피어 주사제 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 여기서, 카바지탁셀의 수용성 문제를 해결하기 위하여, 상기 특허문헌에서는, 카바지탁셀의 수용성 및 지용성을 증가시키기 위해 카바지탁셀의 인지질 복합체를 먼저 제조한 후, 리피드 마이크로스피어 주사제로 제조하였다. 그러나, 상기 접근법의 가장 큰 문제점은, 카바지탁셀의 인지질 복합체를 제조하는 동안에, 클로로포름, 에틸아세테이트, 에틸에테르 등과 같은 유독한 유기 용매들의 도입을 필요로 한다는 것이고, 또한, 상기 반응이 종료된 후에, 유기 용매들의 제거 공정이 필요하다는 것이다. 상기 공정은 복잡하고 통제가 어려우며, 불가피하게 잔여 유기 용매들의 문제점을 가지고 있어, 이는 임상 약물 치료에 있어서 안전상의 위험을 초래한다. 다음으로, 상기 특허문헌에서 주사제용 오일은 장쇄 트리글리세라이드들 및 중쇄 트리글리세라이드들로부터 선택되고, 상기 주사제용 오일은 구체적으로 대두유, 홍화유, 비타민나무 오일(sea buckthorn oil), 큰달맞이꽃 종자유(Oenothera biennis oil), 옥수수유, 아담자 오일(Brucea javanica oil), 코코넛 오일, 들기름, 포도씨유, 올리브유, 피마자유, 티오일, 면실유, 야자유를 들 수 있으나, 이들의 적응성에 대한 연구는 더이상 수행하지 않았다. 실제로, 상기 특허출원에서 선택되는 주사제용 오일의 대부분은 장쇄 오일에 속하는 반면, 카바지탁셀은 대부분의 장쇄 오일에 대해 매우 낮은 용해도를 가지거나 극히 불용성이다. 결과적으로, 높은 약물 로딩을 갖는 안정한 약물-로딩 에멀젼을 제조하는 것은 실질적으로 어렵다.
약물-로딩된 지방 에멀젼의 제조 기술은 비교적 발달되었지만, 안정하고 안전한 약물-로딩된 지방 에멀젼을 제조하기 위해 활성 성분의 고유의 물리화학적 성질에 따라 그것에 적합한 제제 및 공정을 최적화할 필요가 있다.
본 출원인은 카바지탁셀의 물리화학적 특성들과 관련된 기존의 카바지탁셀 주사제의 결점들을 고려하여, 카바지탁셀의 수용성 문제를 적절히 해결할 뿐만 아니라, 트윈-80의 사용에 의해 야기되는 부작용을 회피할 수 있는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 개발하였다. 또한, 예의 연구한 결과, 본 출원인은, 카바지탁셀은 중쇄 트리글리세라이드에서만 비교적 높은 용해도(약 50 mg/g)를 갖는 반면에, 대두유, 올리부유, 피마자유, 야자유 등과 같은 장쇄 오일에서는 보다 낮은 용해도(10 mg/g 미만)를 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 카바지탁셀의 상기 용해도 특성들을 바탕으로 하여, 본 발명자는, 특히 주사제용 오일로서 중쇄 트리글리세라이드를 선택함으로써 높은 약물 로딩을 갖는 안정한 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 제조하였다.
따라서, 본 발명의 목적은, 정맥 주사가능하고, 안전하고 안정한 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 개발하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 본 발명은 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 측면에 따라, 본 발명은 다음의 단계들을 포함하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법을 제공하는 것이다:
(1) 제형화 정량에 따라 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 안정제를 칭량하고, 균일하게 혼합하여 50∼80℃로 가열한 후, 여기에 카바지탁셀을 첨가하고, 50∼80℃에서 교반 또는 쉐어링(shearing)하여 용해시켜 오일상을 얻는 단계;
(2) 보조-유화제 및 등삼투압 조절제를 적당량의 주사제용 물에 분산시키고(목적 생성물이 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 경우, 동결 건조 프로판트(proppant)가 추가로 포함됨), 50∼80℃로 가열하고, 교반 또는 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻는 단계;
(3) 상기 오일상 및 수상을 50∼80℃에서 혼합함과 동시에 5∼15분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 추가하는 단계; 및
(4) 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 5000∼20000psi, 바람직하게는 7000∼18000psi의 균질화 압력에서 추가로 유화시키고, pH 조절제로 pH 3.0∼7.0으로 조절하고, 여과, 서브패키징, 밀봉 및 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻는 단계; 또는
(5) 선택적으로, 추가로 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 동결 건조에 의해 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼으로 제조하는 단계.
본 발명의 제3 측면에 따라, 본 발명은 또한 전립선암 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 제4의 측면에 따라, 본 발명은 또한 전립선암 치료를 위한 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 제5 측면에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선암 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 제6 측면에 따라, 본 발명은 전립선암용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제에 관한 것이고, 여기에서 상기 주사제는 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 다음의 항목들에서 설명되는 임의의 하나의 해결수단을 포함한다:
1. 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
2. 항목 1에 있어서,
상기 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴의 중량비는 (0.05∼0.5):(2∼10):(1∼8), 바람직하게는 (0.1∼0.3):(3∼8):(3∼6)인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
4. 항목 3에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, pH 조절제 및 주사제용 물.
여기서, 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 장기간 저장 안정성을 더욱 확보하기 위하여, 적합한 안정제들 및 pH 조절제를 첨가하는 것이 필요하다.
5. 항목 3 또는 항목 4에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.05∼0.5%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
레시틴 1∼8%,
보조-유화제 0∼0.5%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0∼0.03%,
pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
6. 항목 3 또는 항목 4에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.1∼0.3%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
레시틴 3∼6%,
보조-유화제 0.1∼0.3%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0.01∼0.03%,
pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
7. 항목 1 또는 항목 2에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 장기간 저장 안정성을 더욱 향상시키기 위하여, 상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 동결 건조에 의해 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼으로 제조될 수 있다. 따라서, 동결 건조 샘플들의 외관을 개선하고, 우수한 재가용성을 확보하기 위하여 동결 건조 프로펀트가 제제 내에 추가로 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 주사 용액의 형태에 따라 동결 건조 프로판트를 추가하여 제조된다.
8. 항목 7에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 성분들을 포함하는 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, 동결 건조 프로판트, pH 조절제 및 주사제용 물.
9. 항목 7 또는 항목 8에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.05∼0.5%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
레시틴 1∼8%,
보조-유화제 0∼0.5%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0∼0.03%,
동결 건조 프로판트 0∼30%,
pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
10. 항목 7 또는 항목 8에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.1∼0.3%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
레시틴 3∼6%,
보조-유화제 0.1∼0.3%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0.01∼0.03%,
동결 건조 프로판트 0∼20%,
pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
11. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 레시틴은 주사용 레시틴이며, 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
12. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 보조-유화제는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
13. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 등삼투압 조절제는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
14. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 안정제는 올레산 및/또는 소듐 올레이트인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
15. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 pH 조절제는 시트르산, 염산, 아세트산, 인산, 젖산, 구연산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
16. 항목 8 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
17. 항목 8 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
18. 상기 항목들 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 평균 입자 크기는 60∼250nm, 바람직하게는 90∼200nm인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
19. 다음의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법:
(1) 제형화 정량에 따라 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 안정제를 칭량하고, 균일하게 혼합하여 50∼80℃로 가열한 후, 여기에 카바지탁셀을 첨가하고, 50∼80℃에서 교반 또는 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻는 단계;
(2) 보조-유화제 및 등삼투압 조절제를 적당량의 주사제용 물에 분산시키고(목적 생성물이 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 경우, 동결 건조 프로판트가 추가로 포함됨), 50∼80℃로 가열하고, 교반 또는 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻는 단계;
(3) 상기 오일상 및 수상을 50∼80℃에서 혼합함과 동시에 5∼15분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 추가하는 단계; 및
(4) 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 5000∼20000psi, 바람직하게는 7000∼18000psi의 균질화 압력에서 추가로 유화시키고, pH 조절제로 pH 3.0∼7.0으로 조절하고, 여과, 서브패키징, 밀봉 및 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻는 단계; 또는
(5) 선택적으로, 추가로 상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 동결 건조에 의해 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼으로 제조하는 단계.
20. 항목 19에 있어서,
상기 (1) 단계에서의 상기 안정제는 상기 (2) 단계의 수상에 용해되고, 그리고/또는 상기 (2) 단계에서의 상기 레시틴은 상기 (1) 단계의 오일상에 용해되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법.
21. 항목 19 또는 항목 20에 있어서,
상기 (4) 단계에서 상기 여과는 0.22㎛, 0.45㎛, 0.8㎛ 또는 1.2㎛의 포어 직경을 갖는 캡슐 필터에 의해 수행되고;
상기 (4) 단계에서 상기 멸균은 고압 증기로 수행되고, 상기 멸균의 온도는 100∼121℃이고, 상기 멸균의 시간은 10∼45분인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법.
22. 전립선암 치료용 의약의 제조를 위한 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용.
23. 전립선암 치료를 위한 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용.
24. 전립선암의 치료 방법으로서,
상기 방법은 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선암의 치료 방법.
25. 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제로서,
상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
26. 항목 25에 있어서,
상기 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴의 중량비는 (0.05∼0.5):(2∼10):(1∼8), 바람직하게는 (0.1∼0.3):(3∼8):(3∼6)인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
27. 항목 25 또는 항목 26에 있어서,
상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
28. 항목 27에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, pH 조절제 및 주사제용 물.
29. 항목 27 또는 항목 28에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.05∼0.5%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
레시틴 1∼8%,
보조-유화제 0∼0.5%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0∼0.03%,
pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
30. 항목 27 또는 항목 28에 있어서,
상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.1∼0.3%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
레시틴 3∼6%,
보조-유화제 0.1∼0.3%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0.01∼0.03%,
pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
31. 항목 25 또는 항목 26에 있어서,
상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
32. 항목 31에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 성분들을 포함하는 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, 동결 건조 프로판트, pH 조절제 및 주사제용 물.
33. 항목 31 또는 항목 32에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.05∼0.5%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
레시틴 1∼8%,
보조-유화제 0∼0.5%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0∼0.03%,
동결 건조 프로판트 0∼30%,
pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
34. 항목 31 또는 항목 32에 있어서,
상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
카바지탁셀 0.1∼0.3%,
주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
레시틴 3∼6%,
보조-유화제 0.1∼0.3%,
등삼투압 조절제 0∼2.2%,
안정제 0.01∼0.03%,
동결 건조 프로판트 0∼20%,
pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
35. 항목 25 내지 항목 34 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 레시틴은 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
36. 항목 25 내지 항목 35 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 보조-유화제는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
37. 항목 25 내지 항목 36 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 등삼투압 조절제는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
38. 항목 25 내지 항목 37 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 안정제는 올레산 및/또는 소듐 올레이트인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
39. 항목 25 내지 항목 38 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 pH 조절제는 시트르산, 염산, 아세트산, 인산, 젖산, 구연산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
40. 항목 32 내지 항목 39 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
41. 항목 32 내지 항목 40 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
42. 항목 25 내지 항목 41 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 평균 입자 크기는 60∼250nm, 바람직하게는 90∼200nm인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
상업적으로 입수가능한 카바지탁셀 주사제들과 비교하여, 본 발명에서 제공되는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 트윈-80과 같은 독성 및 부작용을 갖는 임의의 용해제를 포함하지 않는데, 이것은 임상적으로 중요한 의의를 갖는다. 종래 기술과 비교하여, 본 발명의 제조방법은 인지질 복합체를 제조하는 공정을 생략하고, 카바지탁셀 인지질 복합체를 제조하기 위해 요구되는 클로로포름, 에틸아세테이트, 에틸에테르 등과 같은 많은 유독한 유기 용매들을 첨가하는 단계 및 반응 종료 후 유기 용매들을 제거하는 단계를 회피할 수 있다. 이들 공정들은 복잡하고, 제어하기가 어려우며, 불가피하게 잔여 유기 용매들이 남아있는 문제가 있다. 그러므로, 본 발명의 상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제 및 이의 제조방법은 생산품의 약물 안전성 및 이들의 생산 공정의 안전성을 증가시키고, 또한 제조 공정을 단순화시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조되는 카바지탁셀 지방 에멀젼 제제는 간단한 제조공정, 유독하고 유해한 유기 용매의 비사용 및 뛰어난 안정성 및 안전성의 장점을 가지며, 이것은 사회경제적 이득에 대한 좋은 장래성을 가지고 있다.
본 발명자는 카바지탁셀이 주사용 중쇄 트리글리세라이드에서 보다 큰 용해성 및 보다 나은 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다(실시예 1 참조). 따라서, 카바지탁셀의 용해도 문제는 인지질 복합체를 제조할 필요없이 해결될 수 있다. 상기 방식으로, 다음의 것들이 회피된다. (1) 카바지탁셀 인지질 복합체를 제조하는 동안에 클로로포름, 에틸아세테이트, 에틸에테르 등과 같은 많은 유독한 유기 용매들이 도입되고, 그리고 (2) 반응이 종료된 후에 유기 용매들을 제거할 필요가 있고, 상기 공정들은 복잡하고 제어가 어려우며, 잔여 유기 용매들의 문제점들을 불가피하게 가지고 있다. 본 발명의 제조 공정은 또한 단순하다.
이하, 본 발명의 기술적 해결방안은 구체예들에 의해 설명될 것이나, 본 발명의 보호 범위는 하기 실시예들의 범위에 제한되지 않는다. 사용된 시약들은 상업적으로 입수가능하다.
특별히 언급하지 않는 한, 실시예들에서, "%"는 중량/부피(w/v) 퍼센트 농도를 의미한다.
시험예 1: 주사제용 오일 내에서 카바지탁셀의 용해도에 관한 조사
제조된 약물 로딩용 지방 에멀젼은, 이들의 주요 약물이 주사제용 오일 내에서 특정한 용해도를 가지도록 제공되어야 하며, 그렇지 않으면, 안정적인 약물 로딩용 지방 에멀젼을 제조할 수 없다. 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 적어도 2년 이내에는 안정해야 하는, 장기간 저장가능한 약물-로딩된 지방 에멀젼인 것이 바람직하다. 따라서, 카바지탁셀이 선택된 주사제용 오일 내에서 충분한 용해도를 갖는지 확인할 필요가 있다.
본 발명자는 카바지탁셀의 물리화학적 성질을 고려하여, 몇가지 주사제용 오일(중쇄 트리글리세라이드, 대두유, 올리브유, 피마자유 및 팜유)에 대한 카바지탁셀의 용해도를 조사하였다.
본 시험예에서, 적당량의 카바지탁셀을 칭량하여 70℃에서 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 대두유, 올리브유, 피마자유 및 팜유에 각각 넣은 후, 교반하면서 가열하여 이들의 용해 상태를 관찰하였다. 저온 챌린지 테스트를 수행하기 위해, 용해된 약물을 갖는 용액들을 4∼6℃에서 72시간 동안 저장하였다. 저온 저장소에서 72시간 경과 후의 용액의 외관 변화를 관찰하였다. 만약, 용액이 불투명하게 보이면, 이 농도를 갖는 오일 용액으로 제조된 지방 에멀젼은 장기간 저장시 약물 침전의 위험이 있음을 나타내는 것이다. 상기 결과들은 표 1에 나타내었다.
주사제용 오일 내에서의 카바지탁셀의 용해도 결과
주사제용 오일들 농도(mg/g）
10h 20h 30h 40h 50h 60h
중쇄 트리글리세라이드 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에도 용액은 여전히 완벽하게 투명함.
 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에도 용액은 여전히 완벽하게 투명함.		 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에도 용액은 여전히 완벽하게 투명함.		 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에도 용액은 여전히 완벽하게 투명함.		 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에도 용액은 여전히 완벽하게 투명함.		 신속하게 용해됨;
72시간 동안 냉장 보관 후에 용액이 약간 불투명함.
대두유 1시간 동안 교반 후에도 여전히 약간 불투명함. ― ― ― ― ―
올리브유 1시간 동안 교반 후에도 여전히 약간 불투명함. ― ― ― ― ―
피마자유 1시간 동안 교반 후에도 여전히 약간 불투명함. ― ― ― ― ―
팜유 1시간 동안 교반 후에도 여전히 약간 불투명함. ― ― ― ― ―
"―": 완전한 불용성
상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 다음의 주사제용 오일들 내에서 카바지탁셀의 용해도는 대두유, 올리브유, 피마자유 및 팜유에서 매우 낮고, 카바지탁셀은 1시간 동안 70℃에서 교반하면서 심지어 10mg/g의 농도에서도 완전히 용해될 수 없었다. 그러나, 주사제용 중쇄 트리글리세라이드 내에서 카바지탁셀의 용해도는 상대적으로 크고, 심지어 60mg/g의 카바지탁셀의 농도에서도 70℃에서 신속하게 용해될 수 있었다. 72시간 동안 저온(4∼6℃)에서 저장 후에, 카바지탁셀의 용해도는 약 50mg/g이다.
실시예 1: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 150g의 락토오스를 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 50g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 염산으로 pH 5.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조 및 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 2: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 2g의 폴록사머 188 및 150g의 락토오스를 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 50g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 10000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 염산으로 pH 5.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 3: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
20g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 50℃로 가열한 후, 여기에 0.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 50℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 2g의 폴록사머 188 및 100g의 락토오스를 칭량하여 800mL의 주사제용 물에 분산시키고, 50℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 10g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 50℃에서 혼합함과 동시에 15분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 5000psi의 균질화 압력에서 추가로 6회 더 유화시키고, 시트르산으로 pH 4.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 4: 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액
100g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고 70℃로 가열한 후, 여기에 5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 0.3g의 소듐 올레이트, 5g의 폴록사머 188 및 22g의 글리세롤을 칭량하여 750mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 80g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 10분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 16000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨으로 pH 7.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.45㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과하고, 서브패키징하고, 밀봉하고, 115℃에서 30분 동안 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻었다.
실시예 5: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
30g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 80℃로 가열한 후, 여기에 10g의 대두 레시틴을 첨가하고, 80℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 1.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 80℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 5g의 폴록사머 188, 100g의 락토오스 및 50g의 덱스트란 40을 칭량하여 750mL의 주사제용 물에 분산시키고, 80℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 80℃에서 혼합함과 동시에 5분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 아세트산 및 아세트산나트륨으로 pH 6.0으로 조절하고, 1.2㎛, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 6: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
30g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.1g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 1.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 100g의 락토오스 및 50g의 수크로오스를 칭량하여 750mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음 30g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링하여 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 5분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 7000psi의 균질화 압력에서 추가로 5회 더 유화시키고, 시트르산 및 시트르산나트륨으로 pH 4.0으로 조절하고, 0.8㎛, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 7: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
60g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 60℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고 60℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 100g의 락토오스 및 50g의 만니톨을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 60℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음 여기에 60g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링하여 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 60℃에서 혼합함과 동시에 10분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 20000psi의 균질화 압력에서 추가로 2회 더 유화시키고, 인산으로 pH 3.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 8: 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고 60℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 60℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 0.2g의 소듐 올레이트, 3g의 폴록사머 188 및 22g의 글리세롤을 칭량하여 850mL의 주사제용 물에 분산시키고, 60℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 40g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 60℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 주사제용 물을 첨가하여 총1000mL로 만들었고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 4회 더 유화시키고, 인산으로 pH 3.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과하고, 서브패키징하고, 밀봉하고, 121℃에서 15분 동안 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻었다.
실시예 9: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
40g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 130g의 락토오스 및 20g의 만니톨을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음 여기에 20g의 난황 레시틴 및 20g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링하여 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 7분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 인산 및 수산화 나트륨으로 pH 5.5로 조절하고, 1.2㎛, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 10: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 80℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 80℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 0.3g의 소듐 올레이트, 75g의 소르비톨 및 70g의 자일리톨을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 80℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 50g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 80℃에서 혼합함과 동시에 5분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 18000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 젖산으로 pH 5.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 11: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 0.3g의 소듐 올레이트, 1g의 폴록사머 188 및 100g의 락토오스, 30g의 덱스트란 20 및 20g의 만니톨을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 20g의 난황 레시틴 및 20g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 인산수소이칼륨 및 인산이수소칼륨으로 pH 6.0으로 조절하고, 1.2㎛, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 12: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 60℃로 가열한 후, 여기에 1.5g의 카바지탁셀을 첨가하고, 60℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 120g의 락토오스 및 30g의 덱스트란 70을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 60℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 50g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 60℃에서 혼합함과 동시에 10분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 16000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 염산으로 pH 4.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 13: 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후 여기에 2.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 2.2g의 글리세롤을 칭량하여 800mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 이어서 여기에 60g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 6분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 17000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 인산 및 인산수소이칼륨으로 pH 5.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과하고, 서브패키징하고, 밀봉하고, 100℃에서 45분 동안 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻었다.
실시예 14: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
60g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 2.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 2g의 폴록사머 188, 150g의 락토오스 및 30g의 만니톨을 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 50g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 5분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 아세트산 및 소듐올레이트로 pH 6.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 15: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
50g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 2.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 0.3g의 소듐 올레이트 및 150g의 락토오스를 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 50g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 16000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 시트르산 및 수산화나트륨으로 pH 6.0으로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 16: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
60g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.2g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 65℃로 가열한 후, 여기에 2.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 65℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 150g의 락토오스 및 20g의 수크로오스를 칭량하여 700mL의 주사제용 물에 분산시키고, 65℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 30g의 난황 레시틴 및 30g의 대두 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 65℃에서 혼합함과 동시에 10분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 16000psi의 균질화 압력에서 추가로 4회 더 유화시키고, 젖산으로 pH 4.5로 조절하고, 1.2㎛, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 17: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
80g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 3.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 4g의 폴록사머 188, 150g의 락토오스, 20g의 수크로오스 및 30g의 만니톨을 칭량하여 600mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 60g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 유화시키고, 아세트산 및 아세트산나트륨으로 pH 5.5로 조절하고, 0.45㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 18: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
80g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드를 칭량하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 3.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 3g의 폴록사머 188, 100g의 락토오스, 40g의 소르비톨 및 40g의 자일리톨을 칭량하여 650mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 60g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 7분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 17000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨으로 pH 6.5로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
실시예 19: 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액
90g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 4.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 5g의 폴록사머 188 및 22g의 글리세롤을 칭량하여 800mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 여기에 60g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 8분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 15000psi의 균질화 압력에서 추가로 4회 더 유화시키고, 시트르산으로 pH 5.0으로 조절하고, 0.8㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과하고, 서브패키징하고, 밀봉하고, 121℃에서 10분 동안 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻었다.
실시예 20: 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼
80g의 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 0.3g의 올레산을 칭량하여 균일하게 혼합하고, 70℃로 가열한 후, 여기에 4.0g의 카바지탁셀을 첨가하고, 70℃에서 교반 및 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻었고; 4g의 폴록사머 188, 200g의 락토오스 및 100g의 트레할로스를 칭량하여 800mL의 주사제용 물에 분산시키고, 70℃로 가열하고, 교반 및 쉐어링하여 용해시키고, 그런 다음, 여기에 70g의 난황 레시틴을 첨가하고, 쉐어링함으로써 분산시켜 수상을 얻었으며; 상기 오일상 및 수상을 70℃에서 혼합함과 동시에 10분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 첨가하여 총 1000mL로 만들고; 그리고 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 16000psi의 균질화 압력에서 추가로 3회 더 유화시키고, 시트르산 및 수산화나트륨으로 pH 6.0으로 조절하고, 0.88㎛ 및 0.22㎛의 필터 멤브레인을 통하여 각각 여과 및 세균 제거를 수행하고, 서브패키징하고, 동결 건조하고, 밀봉하여 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼을 얻었다.
시험예 2: 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 안정성 시험
실시예 2, 3, 4, 6, 8 및 14에서 제조된 샘플들을 각각 취하였다. 그것들을 6개월 동안 25℃±2℃ 및 습도 60%±10%의 조건에 두고, 0개월, 1개월, 2개월, 3개월 및 6개월에 각각 샘플링하였다. 여기에서, 상기 동결 건조 에멀젼을 동결 건조 전의 용액의 농도로 주사제용 물로 재용해시켰다. 상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액 및 상기 동결 건조 에멀젼의 재용해된 용액을 각각 취하였고, pH 값의 변화, 입자 크기 및 표지된 퍼센트 함량을 중점으로 조사하였다. 결과들은 표 2, 3 및 4에 각각 나타내었다.
시간에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 pH 값의 변화
시간
실시예		 0개월 1개월 2개월 3개월 6개월
실시예 2 5.06 5.04 5.00 4.98 4.93
실시예 3 4.04 4.04 4.03 4.02 4.01
실시예 4 7.05 7.04 7.03 7.03 7.01
실시예 6 4.02 4.01 3.98 3.95 3.92
실시예 8 3.07 3.06 3.04 3.03 3.00
실시예 14 5.97 5.95 5.94 5.92 5.84
시간에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 입자 크기의 변화
시간
실시예		 0개월 1개월 2개월 3개월 6개월
실시예 2 159.1 nm 158.3 nm 159.9 nm 160.0 nm 165.5 nm
실시예 3 62.3 nm 60.5 nm 65.8 nm 66.4 nm 68.1 nm
실시예 4 185.4 nm 182.6 nm 183.9 nm 187.6 nm 192.3 nm
실시예 6 140.3 nm 138.1 nm 140.5 nm 141.9 nm 145.7 nm
실시예 8 128.8 nm 129.2 nm 135.0 nm 141.1 nm 150.1 nm
실시예 14 165.3 nm 165.9 nm 162.1 nm 166.0 nm 169.9 nm
주) 각각의 실시예에서 입자 크기는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 물로 200배 희석한 후에, British Malvern Mastersizer(Model: Nano-S)를 이용하여 입자 크기를 결정하였다.
시간에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 표지된 퍼센트 함량의 변화
시간
실시예		 0개월 1개월 2개월 3개월 6개월
실시예 2 100% 99.5% 101.5% 100.2% 99.1%
실시예 3 100% 100.2% 99.6% 99.9% 99.5%
실시예 4 100% 100.3% 99.5% 98.4% 97.8%
실시예 6 100% 101.1% 99.8% 99.6% 99.9%
실시예 8 100% 99.7% 99.1% 99.3% 98.4%
실시예 14 100% 99.9% 100.5% 99.6% 98.8%
주) 각각의 실시예에서 표지된 백분율 함량은 HPLC 크로마토그래피에 의해 결정된 약물 함량이고, 여기서 상기 크로마토그래피의 조건은 다음과 같다: C18 실리카겔 컬럼, 이동상: 아세토나이트릴/물 = 30/70, 232nm의 검출 파장 및 10㎕의 주입 부피
검출 공정은 다음을 포함한다: 실시예들의 적정량의 생성물을 정확하게 칭량하고, 아세토나이트릴을 첨가함으로써 용해시켜, 1mL 당 약 0.1mg의 카바지탁셀을 포함하는 용액으로 희석시키고, 10㎕의 용액을 정확하게 측정하고 취하여 액체 크로마토그래피(기구 모델: 아질런트 1100 시리즈)에 주입하고, 크로마토그램을 기록하고; 대조구로서 카바지탁셀을 추가로 취하고, 동일한 측정방법에 따라 정확하게 칭량하여 측정하고; 마지막으로 외부 표준 물질의 피크 영역에 따라 카바지탁셀의 표지된 퍼센트를 계산하였다.
상기 표 2 내지 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 6개월 동안 온도 25℃±2℃ 및 습도 60%±10%의 조건에 두었을 때, 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 pH값, 입자 크기 및 표지된 퍼센트 함량에서 명백한 변화는 관찰되지 않았으며, 이는 본 발명의 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제가 장기간 동안 저장가능하고, 안정한 품질을 갖는 것을 나타낸다. 특히, 동결 건조 후의 카바지탁셀 동결 건조 지방 에멀젼(실시예 2, 3, 6 및 14)이 동결 건조되지 않은 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액(실시예 4 및 8) 보다 더욱 안정하였다.

Claims (42)

  1. 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴의 중량비는 (0.05∼0.5):(2∼10):(1∼8), 바람직하게는 (0.1∼0.3):(3∼8):(3∼6)인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, pH 조절제 및 주사제용 물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.05∼0.5%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
    레시틴 1∼8%,
    보조-유화제 0∼0.5%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0∼0.03%,
    pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.1∼0.3%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
    레시틴 3∼6%,
    보조-유화제 0.1∼0.3%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0.01∼0.03%,
    pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 성분들을 포함하는 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, 동결 건조 프로판트, pH 조절제 및 주사제용 물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.05∼0.5%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
    레시틴 1∼8%,
    보조-유화제 0∼0.5%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0∼0.03%,
    동결 건조 프로판트 0∼30%,
    pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.1∼0.3%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
    레시틴 3∼6%,
    보조-유화제 0.1∼0.3%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0.01∼0.03%,
    동결 건조 프로판트 0∼20%,
    pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레시틴은 주사용 레시틴이며, 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보조-유화제는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 등삼투압 조절제는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정제는 올레산 및/또는 소듐 올레이트인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 시트르산, 염산, 아세트산, 인산, 젖산, 구연산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 평균 입자 크기는 60∼250nm, 바람직하게는 90∼200nm인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  19. 다음의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법:
    (1) 제형화 정량에 따라 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 안정제를 칭량하고, 균일하게 혼합하여 50∼80℃로 가열한 후, 여기에 카바지탁셀을 첨가하고, 50∼80℃에서 교반 또는 쉐어링하여 용해시켜 오일상을 얻는 단계;
    (2) 보조-유화제 및 등삼투압 조절제를 적당량의 주사제용 물에 분산시키고(목적 생성물이 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 경우, 동결 건조 프로판트가 추가로 포함됨), 50∼80℃로 가열하고, 교반 또는 쉐어링하여 용해시키고, 이어서 레시틴을 첨가하고, 쉐어링에 의해 분산시킴으로써 수상을 얻는 단계;
    (3) 상기 오일상 및 수상을 50∼80℃에서 혼합함과 동시에 5∼15분 동안 쉐어 유화기로 유화시켜 1차 에멀젼을 얻은 후, 이에 주사제용 물을 추가하는 단계; 및
    (4) 상기 1차 에멀젼을 고압 균질기 내에 넣고, 5000∼20000psi, 바람직하게는 7000∼18000psi의 균질화 압력에서 추가로 유화시키고, pH 조절제로 pH 3.0∼7.0으로 조절하고, 여과, 서브패키징, 밀봉 및 멸균하여 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 얻는 단계; 또는
    (5) 선택적으로, 추가로 상기 (4) 단계에서 얻어진 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액을 동결 건조에 의해 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼으로 제조하는 단계.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 (1) 단계에서의 상기 안정제는 상기 (2) 단계의 수상에 용해되고, 그리고/또는 상기 (2) 단계에서의 상기 레시틴은 상기 (1) 단계의 오일상에 용해되는 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 (4) 단계에서 상기 여과는 0.22㎛, 0.45㎛, 0.8㎛ 또는 1.2㎛의 포어 직경을 갖는 캡슐 필터에 의해 수행되고;
    상기 (4) 단계에서 상기 멸균은 고압 증기로 수행되고, 상기 멸균의 온도는 100∼121℃이고, 상기 멸균의 시간은 10∼45분인 것을 특징으로 하는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 제조방법.
  22. 전립선암 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용.
  23. 전립선암 치료를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 사용.
  24. 전립선암의 치료 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선암의 치료 방법.
  25. 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제로서, 상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴을 포함하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드 및 레시틴의 중량비는 (0.05∼0.5):(2∼10):(1∼8), 바람직하게는 (0.1∼0.3):(3∼8):(3∼6)인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, pH 조절제 및 주사제용 물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.05∼0.5%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
    레시틴 1∼8%,
    보조-유화제 0∼0.5%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0∼0.03%,
    pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사 용액은 다음의 성분들을 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트로 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.1∼0.3%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
    레시틴 3∼6%,
    보조-유화제 0.1∼0.3%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0.01∼0.03%,
    pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  31. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제는 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 성분들을 포함하는 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀, 주사용 중쇄 트리글리세라이드, 레시틴, 보조-유화제, 안정제, 등삼투압 조절제, 동결 건조 프로판트, pH 조절제 및 주사제용 물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.05∼0.5%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 2∼10%,
    레시틴 1∼8%,
    보조-유화제 0∼0.5%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0∼0.03%,
    동결 건조 프로판트 0∼30%,
    pH 조절제 pH 3.0∼7.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    상기 카바지탁셀 동결 건조 에멀젼은 다음의 중량/부피(w/v) 퍼센트의 성분들로 제형화되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제:
    카바지탁셀 0.1∼0.3%,
    주사용 중쇄 트리글리세라이드 3∼8%,
    레시틴 3∼6%,
    보조-유화제 0.1∼0.3%,
    등삼투압 조절제 0∼2.2%,
    안정제 0.01∼0.03%,
    동결 건조 프로판트 0∼20%,
    pH 조절제 pH 3.0∼6.0로 조절,
    주사제용 물 100%로 만들기 위한 나머지량.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레시틴은 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로부터 선택되는 1종 또는 2종인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 보조-유화제는 폴록사머 188인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  37. 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 등삼투압 조절제는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  38. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정제는 올레산 및/또는 소듐 올레이트인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 시트르산, 염산, 아세트산, 인산, 젖산, 구연산나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 덱스트란 20, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 자일리톨, 소르비톨 및 트레할로스로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결 건조 프로판트는 락토오스, 수크로오스 및/또는 만니톨인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
  42. 제25항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제의 평균 입자 크기는 60∼250nm, 바람직하게는 90∼200nm인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 카바지탁셀 지방 에멀젼 주사제.
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