CN105534903A - 注射用紫杉醇组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用紫杉醇组合物，其包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。本发明还提供上述注射用紫杉醇组合物的制备方法，其中，在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。本发明所述的注射用紫杉醇组合物的载药量高、脂质含量低、稳定性好，且可降低注射用紫杉醇的用药风险，提高患者的顺应性。

Description

注射用紫杉醇组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及注射用紫杉醇组合物及其制备方法。
技术背景
紫杉醇(paclitaxel)是20世纪末由美国施贵宝公司开发的一种天然抗癌药物，属于细胞抑制剂类药物，其作用机理独特，对很多耐药病人有效。具体来说，紫杉醇可促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，使微管稳定，从而导致微管束的排列异常，使纺垂体失去正常功能而导致细胞死亡，对乳腺癌、卵巢癌疗效突出，在临床上主要用于卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。
由于紫杉醇几乎不溶于水且胃肠道屏障透过性较差，因而导致紫杉醇不能被口服生物利用。目前，临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂，具体来说，使用了利用聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)-无水乙醇(以体积比计，V∶V＝50∶50)进行增溶而制成的制剂。但是，该制剂易引起严重的过敏反应，极大地限制了紫杉醇的临床应用。因此，研发出一种安全、稳定、高效的紫杉醇新制剂一直受到人们的关注。
专利文献1公开了一种新的静脉注射用紫杉醇微乳及其制备方法，然而，所制备的紫杉醇微乳的平均粒径为60-600nm，即粒径范围较广，不利于注射微乳的稳定性。专利文献2公开了一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法，该药物组合物由紫杉醇、乳化剂、油相、赋形剂、酸度调节剂和水相制成，其处方比例由如下重量份组成：紫杉醇30、乳化剂1500～3000、油相100～350、水相5000～50000，然而，该药物组合物使用了15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80作为乳化剂，两者均存在一定的溶血性风险，因此临床使用上存在一定的安全风险，且载药量较低。专利文献3公开了一种含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法，该组合物在一定程度上改善了现有制剂的不足，但是，环糊精本身存在极高的肾毒性。专利文献4公开了一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，然而，脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差，且成本高，不利于产业化。专利文献5公开了一种紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法，但是，所述紫杉醇脂质微球注射液使用吐温作为表面活性剂之一，因而同样存在一定的溶血性风险。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：CN1634021A
专利文献2：CN103110581A
专利文献3：CN1931368A
专利文献4：CN101011357A
专利文献5：CN101204373A
发明内容
本发明所要解决的课题
如上所述，现有的注射用紫杉醇制剂存在下述问题：稳定性差(例如易分层、包封率低、易泄漏、无法耐受高压灭菌等)、载药量低、在用药安全方面存在风险(例如聚山梨酯80的安全性、环糊精的肾毒性等)，另外，生产成本高，不利于产业化。
本发明的发明人为了克服上述的现有注射用紫杉醇制剂的不足而进行了深入的研究，结果发现：通过采用特定的组成成分，从而能够提供下述的注射用紫杉醇组合物，其载药量高、脂质含量低、稳定性好(即，粒径较小且分布窄、不易分层、包封率高、可耐受高压灭菌等)；另外，本发明所述的注射用紫杉醇组合物中，并不采用毒性较大的聚氧乙烯蓖麻油或环糊精等，因此，与以往相比，降低了含紫杉醇的组合物的用药风险，可提高患者的顺应性；进而，本发明所述的注射用紫杉醇组合物易于产业化，至此，完成了本发明。
另外，本发明还提供上述注射用紫杉醇组合物的制备方法。
用于解决课题的手段
本发明包括下述内容。
[1]一种注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，
所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，
所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。
[2]根据[1]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
所述注射用油至少含有维生素E及其衍生物中的至少一种。
[3]根据[1]或[2]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
所述氨基酸为选自组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸和亮氨酸中的至少一种。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫杉醇微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水。
[5]根据[4]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水。
[6]根据[1]～[3]中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫杉醇冻干微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分：
[7]根据[6]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述成分：
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～5，
选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.05～0.5。
[9]根据[8]所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～2，
选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.1～0.3。
[10][1]～[9]中任一项所述的注射用紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于，
在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。
发明效果
根据本发明，通过采用特定的组成成分，从而能够提供下述的注射用紫杉醇组合物及其制备方法，所述注射用紫杉醇组合物的载药量高、脂质含量低、稳定性好(即，粒径较小且分布窄、不易分层、包封率高、可耐受高压灭菌等)。并且，根据本发明，可降低紫杉醇注射制剂的用药风险、提高患者的顺应性。进而，本发明所述的注射用紫杉醇组合物易于产业化。
附图说明
图1为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前的粒径分布图。
图2为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后的粒径分布图。
图3为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后在室温下放置30天的粒径分布图。
图4为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后在4℃下放置30天的粒径分布图。
具体实施方式
[注射用紫杉醇组合物]
本发明的注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种。
其中，作为油相的维生素E及其衍生物具有显著地抗氧化、消除体内自由基、预防癌症发生、提高机体免疫力的功能，因此，维生素E及其衍生物与紫杉醇的并用可发挥出协同效应，提高机体免疫力，增强紫杉醇的抗肿瘤活性。而且，紫杉醇在维生素E或其衍生物中的溶解性高，由此，通过采用维生素E及其衍生物作为注射用紫杉醇组合物的油相中的一种注射用油，从而可在减少油相的使用量的同时提高载药量，另外，在减少油相的使用量的同时也可相应地降低乳化剂的用量，因此，所制备的紫杉醇微乳中，脂质含量低，进而可降低用药风险。并且，通过采用维生素E及其衍生物作为注射用紫杉醇组合物的油相中的一种注射用油，可使油相稳定性良好，进而可使所制得的注射用紫杉醇组合物的稳定性良好。
作为维生素E及其衍生物，可列举出d-α-生育酚、dl-α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、d-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚醋酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)等。
从对紫杉醇的溶解度良好，减少油相的用量以及乳化剂的用量的方面出发，所述维生素E及其衍生物优选为d-α-生育酚、dl-α-生育酚、d-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚醋酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯、或dl-α-生育酚琥珀酸酯。
上述维生素E及其衍生物可以单独使用一种，也可以并用两种以上。
另外，本发明的注射用紫杉醇组合物中，并用磷脂和氨基酸作为乳化剂，两者均为临床安全的注射用辅料。通过并用磷脂和氨基酸作为乳化剂，从而在避免使用其他高分子材料的表面活性剂的情况下就可以很好地乳化注射用油，从而制备出稳定性良好的注射用紫杉醇组合物。进而，因为并未使用其他高分子材料的表面活性剂，因此所制得的注射用紫杉醇组合物的生物相容性好，可降低临床安全性方面的风险。
具体来说，本发明中所使用的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种。作为合成磷脂，可列举出二棕榈酰基卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰基卵磷脂(DSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基卵磷脂(MPPC)、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂(PSPC)、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基卵磷脂(SPPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂(POPC)、或1-硬脂酰基-2-油酰基卵磷脂(SOPC)等。
上述磷脂可以单独使用一种，也可以并用2种以上。从乳化效果、冻干成型效果、以及所制备的注射用紫杉醇组合物的稳定性等方面考虑，优选为蛋黄卵磷脂和大豆磷脂中的一种以上，进一步优选为蛋黄卵磷脂。
本发明所使用的氨基酸为选自组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸和亮氨酸中的至少一种。进而，从乳化效果、以及所制备的注射用紫杉醇组合物的稳定性等方面考虑，优选为精氨酸。
另外，本发明所使用的稳定剂为糖类、醇类、以及油酸、油酸钠、去氧胆酸、去氧胆酸钠、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400等。作为糖类，可举出乳糖、蔗糖、海藻糖等，作为醇类，可举出山梨醇、甘露醇、木糖醇等。可以单独使用上述稳定剂中的一种，也可以并用2种以上。上述稳定剂在注射用紫杉醇组合物中发挥出作为等渗调节剂、冻干保护剂等的作用。
进而，本发明的注射用紫杉醇组合物，可以是注射用紫杉醇微乳，也可以是注射用紫杉醇冻干微乳。进而，注射用冻干微乳与注射用微乳相比，注射用冻干微乳更轻便，能够在较高的温度下存放，降低了低温储存和冷链运输的成本。
另外，作为本发明所述的注射用紫杉醇微乳，从载药量和稳定性等方面考虑，优选：按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水；
更优选：按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水。
作为本发明所述的注射用紫杉醇冻干微乳，从载药量和稳定性等方面考虑，优选：按重量百分比计，含有下述成分：
更优选：
按重量百分比计，含有下述成分：
进而，从紫杉醇的载药量、所制备的注射用紫杉醇组合物的稳定性、以及临床用药安全性等方面考虑，优选：选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油、长链甘油三酯和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～5；更优选：选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～2。
从所制备的注射用紫杉醇组合物的稳定性方面考虑，优选：选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.05～0.5；更优选：选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.1～0.3。
[注射用紫杉醇组合物的制备]
本发明提供一种注射用紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于，在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。
具体来说，在制备本发明的注射用紫杉醇组合物时，所使用的无水乙醇的用量远低于现有技术中记载的处方量，并且最终在真空条件下将其除去。由此，可降低乙醇刺激的风险，并且，与采用其他有机溶剂如丙酮等的情况相比，用药安全性更好。
下面，对本发明所述的注射用紫杉醇组合物为注射用紫杉醇微乳、以及注射用紫杉醇冻干微乳的情况分别进行说明。
具体来说，所述注射用紫杉醇微乳按照以下步骤进行制备：
(1)油相的制备：在40～70℃条件下，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相的制备：将稳定剂加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：将水相和油相预热至50～70℃，然后在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入到油相中并继续搅拌5～30分钟至初乳平均粒径不超过5μm，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在500～1500bar的压力下均质3～10次至粒径不再明显下降；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜将终乳过滤后，将其分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌12～15分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
另外，所述注射用紫杉醇冻干微乳按照以下步骤进行制备：
(1)油相的制备：在40～70℃条件下，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相的制备：将稳定剂加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：将水相和油相预热至50～70℃，然后在5000～20000rpm剪切搅拌下，将水相缓慢地加入到油相中并继续搅拌5～30分钟至初乳平均粒径不超过5μm，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在500～1500bar压力下均质3～10次至粒径不再明显下降；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜将终乳过滤后，将其分装于西林瓶中并充氮气；
(6)冷冻干燥，利用冷冻干燥机，将分装好的微乳在预冻温度-30℃～-55℃、预冻时间8～24小时、冻干温度-15℃～-30℃、冻干时间24～72小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥。
根据上述的注射用紫杉醇微乳的制备方法而制得的注射用紫杉醇微乳可使紫杉醇很好地分散在微乳中，且稳定性良好。根据上述的注射用紫杉醇冻干微乳的制备方法而制得的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后仍为一种水包油结构的半透明微乳，其流动性良好，且粒径分布窄，平均粒径为100～200nm，100％的粒子的粒径在1μm以下，由此表明紫杉醇很好地分散在复溶后的微乳中。进而，本发明的注射用紫杉醇组合物的制备方法简单，所制得的产品的质量稳定，便于工业化生产。由此，本发明为开发出安全、稳定、有效的注射用紫杉醇组合物提供了全新的思路，在紫杉醇的临床应用方面具有极为重要的意义。
实施例
下面列举出实施例，从而进一步对本发明详细地进行说明，但本发明并不仅限于下述实施例。需要说明的是，在各实施例中，对于处方中的各组成成分的使用量，若无特别说明，则均为“按重量比计”。
下述实施例中所使用的原辅料及设备具体示于表1和表2。
[表1]
原辅料名称 规格 制造商 执行标准
紫杉醇 药用级 江苏红豆杉 中国药典二部2015版
大豆油 Lipoid purified soybean oil 德国lipoid公司 进口注册标准
中链甘油三酯 Lipoid MCT 德国lipoid公司 进口注册标准
维生素E 药用级 浙江新和成 中国药典二部2015版
dl-α-生育酚 96.0～102.0％ 浙江新和成 企业标准
蛋黄卵磷脂 Lipoid E80 德国lipoid公司 进口注册标准
大豆磷脂 Lipoid S100 德国lipoid公司 进口注册标准
精氨酸 药用级 无锡晶海氨基酸 中国药典二部2015版
赖氨酸 药用级 无锡晶海氨基酸 中国药典二部2015版
油酸 LipoidFA 18：1 德国lipoid公司 进口注册标准
蔗糖 药用级 南宁糖业 中国药典四部2015版
聚乙二醇-400 药用级 南京威尔化工 中国药典四部2015版
DSPC LipoidPC 18：0/18：0 德国lipoid公司 进口注册标准
DPPC Lipoid PC 16：0/16：0 德国lipoid公司 企业标准
甘露醇 药用级 广西南宁化学制药 中国药典四部2015版
乳糖 药用级 德国美剂乐 中国药典四部2015版
无水乙醇 药用级 太仓新太酒精 中国药典四部2015版
[表2]
设备名称 型号 制造商
高速分散机 T18 德国IKA公司
高压均质机 Panda PLUS 2000 GEA Niro Soavi公司
冷冻干燥机 2.5L Triad Freeze Dry System 美国LABCONCO公司
纳米粒度仪 ZS90 英国Malvern公司
激光粒度仪 Accusizer 780APS 美国PSS公司
超纯水仪 Milli-Q 美国Millipore公司7 -->
液相色谱仪 1260、UV检测器 安捷伦公司
实施例1(注射用紫杉醇冻干微乳)
处方
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入到油相中，待完全加入后，以10000rpm持续剪切搅拌30分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1200bar条件下，均质4次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤所得的终乳，然后将终乳分装于西林瓶中，并充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-55℃、预冻时间8小时、冻干温度-30℃、冻干时间24小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
对于实施例1中制备的注射用紫杉醇冻干微乳，进行以下方面的考察。
1、冻干前与复溶后的粒径的对比
复溶的操作具体如下：将实施例1所制得的注射用紫杉醇冻干微乳复溶(即，向所制得的一瓶注射用紫杉醇冻干微乳内加入5ml注射用水、0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液，振摇0.5～5分钟，勿倒置，至完全复溶)。
粒径测定的操作具体如下：在测定前，利用超纯水将实施例1中制得的冻干前的微乳或复溶后的微乳稀释500倍，然后采用纳米粒度仪测定粒径。实施例1的测定结果示于表3。
需要说明的是，在测定后述的实施例2～10中制备的注射用紫杉醇微乳的粒径时，与上述同样地，在测定前利用超纯水将所制得的注射用紫杉醇微乳稀释500倍，然后采用纳米粒度仪测定粒径。
2、冻干前与复溶后的包封率的对比
对于实施例1中制得的冻干前的微乳、复溶后的微乳、以及后述的实施例2～10中制备的注射用紫杉醇微乳，采用透析法测定其包封率。实施例1的测定结果示于表3。
包封率的具体测定方法如下：
(1)透析袋(mW＝3000～3500)处理：将透析袋剪成所需的规格，在沸水中煮沸10min。
(2)透析条件的确定：精密移取1mL微乳于处理好的透析袋中，两端夹紧后放入装有200mL2％的吐温-80水溶液的烧杯中，室温下置于磁力搅拌器上搅拌。定时量取透析液，并利用液相色谱仪测定其中的紫杉醇含量，直至透析达到平衡。
(3)包封率计算：量取透析袋内一定体积的微乳，并利用无水乙醇破乳，同时量取1mL的未经透析的微乳并利用无水乙醇破乳，然后利用液相色谱仪测定其中的紫杉醇含量，依照下述式来计算包封率，
EE％＝mAU/mAU0×100％，
其中，“EE％”表示包封率，“mAU”表示利用液相色谱仪测得的透析袋内的微乳中的紫杉醇含量，“mAU0”表示利用液相色谱仪测得的未经透析的微乳中的紫杉醇含量。
3、注射用紫杉醇冻干微乳复溶后的稳定性考察
将实施例1所制得的注射用紫杉醇冻干微乳复溶后，分别在4℃和室温下放置，分别在0、5、10、30天时利用纳米粒度仪和激光粒度仪来测定粒径，将测定结果示于表4。
[表3]
*：PDI：PolydispersityIndex
由表3可知，实施例1中制备的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前与复溶后外观一致，未产生沉淀，未发生破乳，粒径分布也基本一致，并且粒径较小且分布窄，而且包封率高。由此，可确认出实施例1中制备的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前和复溶后稳定性均良好。另外，实施例1中制备的注射用紫杉醇冻干微乳的冻干前和复溶后的粒径分布图分别示于图1和图2。
[表4]
由表4可知，将实施例1中制得的注射用紫杉醇冻干微乳复溶后，其在4℃及室温条件下放置30天时，粒径基本没有发生变化，未发生分层破乳等现象，且包封率高，由此可确认出实施例1中制备的注射用紫杉醇冻干微乳的复溶后的放置稳定性良好。另外，实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后在室温下和4℃下放置30天时的粒径分布图分别示于图3和图4。
实施例2(注射用紫杉醇微乳)
处方
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、dl-α-生育酚和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将赖氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以8000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将初乳转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1000bar条件下，均质6次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜将终乳过滤后，将其分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，然后在121℃下高压蒸汽灭菌15分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
实施例3(注射用紫杉醇微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、大豆磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、聚乙二醇400和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以10000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1400bar条件下，均质3次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜过滤终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌15分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
实施例4(注射用紫杉醇微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、大豆磷脂、DSPC和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以12000rpm持续搅拌15分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1200bar条件下，均质3次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜过滤终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌12分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
实施例5和6(注射用紫杉醇微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以10000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1400bar条件下，均质3次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜将终乳过滤后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌12分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
实施例7(注射用紫杉醇微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、DPPC和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以10000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1200bar条件下，均质4次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜将终乳过滤后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌15分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
实施例8～10(注射用紫杉醇微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、及蛋黄卵磷脂和/或大豆磷脂、以及无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢加入油相中，待完全加入后，以15000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1400bar条件下，均质3次；
(5)灭菌：采用0.45μm微孔滤膜过滤后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气，压盖密封，在121℃下高压蒸汽灭菌15分钟，然后迅速冷却降温，即得注射用紫杉醇微乳。
对于上述实施例2～10所制得的注射用紫杉醇微乳，对其外观、包封率以及粒径进行了考察，具体结果示于表5。
[表5]
由表5可知，对于实施例2～10中制得的注射用紫杉醇微乳来说，其外观良好，均为半透明乳状液体，并未发生分层破乳等现象，另外，其粒径较小且分布窄，均未检出大于5μm的微乳粒子，并且其包封率高。
实施例11(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、聚乙二醇-400和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖和乳糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以12000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1400bar条件下，均质3次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤上述终乳后，将终乳分装于西林瓶中，并充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-55℃、预冻时间8小时、冻干温度-25℃、冻干时间24小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
实施例12～14(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm的剪切搅拌下，将水相缓慢加入油相中，待完全加入后，以10000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1000bar条件下，均质5次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤上述终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-50℃、预冻时间8小时、冻干温度-30℃、冻干时间24小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
实施例15(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖和甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以18000rpm持续搅拌15分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1200bar条件下，均质5次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤上述终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-55℃、预冻时间12小时、冻干温度-30℃、冻干时间30小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
实施例16(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、大豆油和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖和甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以15000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1000bar条件下，均质5次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤上述终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-40℃、预冻时间12小时、冻干温度-30℃、冻干时间36小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
实施例17和18(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、大豆磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、大豆油和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、蔗糖和乳糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm剪切搅拌下，将水相缓慢地加入油相中，待完全加入后，以10000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1000bar条件下，均质5次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气；
(6)冷冻干燥：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-40℃、预冻时间12小时、冻干温度-30℃、冻干时间30小时、真空度12bar以下的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
实施例19和20(注射用紫杉醇冻干微乳)
制备方法：
(1)油相：在40-70℃条件下，将紫杉醇、蛋黄卵磷脂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入维生素E、中链甘油三酯和油酸，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相；
(2)水相：将精氨酸、甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，利用0.22μm微孔滤膜过滤，即得水相；
(3)初乳：首先预热水相和油相至50-70℃，然后利用高速分散机在5000～20000rpm剪切搅拌下，将水相缓慢加入油相中，待完全加入后，以8000rpm持续搅拌20分钟，即得初乳；
(4)终乳：将初乳冷却至室温，然后将其转移至高压均质机中，在25～45℃下，在1000bar条件下，均质6次；
(5)过滤分装：采用0.45μm微孔滤膜过滤终乳后，将终乳分装于西林瓶中，充氮气；
(6)冻干：将分装后的终乳置于冷冻干燥机中，在预冻温度-55℃，预冻时间12小时，冻干温度-30℃、真空度12bar以下、真空干燥24小时的条件下进行冷冻干燥，即得注射用紫杉醇冻干微乳。
对于上述实施例11～20所制得的注射用紫杉醇冻干微乳，对其外观、包封率以及粒径(冻干前和复溶后)进行了考察，具体结果示于表6。
[表6]
由表6可知，实施例11～20中制备的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前与复溶后外观一致，未产生沉淀，未发生分层破乳等现象，粒径分布也基本一致，并且粒径较小且分布窄，而且包封率高。由此，可确认出实施例11～20中制备的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前和复溶后稳定性均良好。

Claims (10)

1.一种注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，
所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，
所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。
2.根据权利要求1所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
所述注射用油至少含有维生素E及其衍生物中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
所述氨基酸为选自组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、缬氨酸和亮氨酸中的至少一种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫杉醇微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水。
5.根据权利要求4所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述成分：
其余为注射用水。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫杉醇冻干微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分：
7.根据权利要求6所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述成分：
8.根据权利要求1～7中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～5，
选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.05～0.5。
9.根据权利要求8所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，
选自维生素E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄榄油、薏仁油和中链甘油三酯中的至少一种注射用油，以重量比计，为1∶0～2，
选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，以重量比计，为1∶0.1～0.3。
10.权利要求1～9中任一项所述的注射用紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于，
在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。
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