CN1925853B - 琥珀酸α-生育酚酯及其类似物和盐的稳定注射组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐的组合物以及制备和使用该组合物的方法。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及琥珀酸α-生育酚酯、及其类似物或盐的组合物的领域。特别是,本发明提供了稳定的、安全的及有效的琥珀酸α-生育酚酯、类似物或盐的胶态分散体组合物。
相关技术的说明
抗癌治疗中最大的挑战在于所述治疗剂的选择性;有效的抗癌药物必需对恶性细胞有高度选择性,同时对正常细胞无有害作用。不幸地,迄今为止,已知大多数抗癌药,尤其是化学治疗剂家族的抗癌药,具有高毒性,这导致患者体内所不希望的副作用,以及悲哀的是这种副作用通常如此严重,以致于患者无法忍受该副作用,引起患者一般健康状况的恶化,或者消极地影响患者的生活质量。开发更具选择性和无毒性的治疗剂已成为寻求新的抗癌治疗的新趋势。
由于微量营养素代表对正常细胞和组织具有有益作用的天然化合物,所以人们将巨大的希望赋予将其作为治疗剂。这些微量营养素之一是琥珀酸α-生育酚酯(TS)。琥珀酸α-生育酚酯也称为维生素E琥珀酸酯,为半合成的维生素E类似物,据报导具有潜在的抗癌活性。与传统的化学治疗剂相比,琥珀酸α-生育酚酯被视为无毒的(参见ZondloFiume,lnt J Toxicol.2002;21 Suppl 3:51-116)并代谢为维生素E,从而产生具有二级有益活性的化合物。因此,琥珀酸α-生育酚酯代表了一组较有希望作为未来抗癌剂的新化合物。
琥珀酸α-生育酚酯是在体内具有独特结构及药物动力学的有效抗癌剂。琥珀酸α-生育酚酯对恶性细胞具有高选择性,其主要通过线粒体途径诱导恶性细胞细胞凋亡性死亡(参见Neuzil,Br J Cancer.2003Nov 17;89(10):1822-6)。
许多研究者根据体内和体外研究,报导了琥珀酸α-生育酚酯针对多种肿瘤的抗癌活性。Malafa等人报导了琥珀酸α-生育酚酯在小鼠体内抑制黑素瘤生长(Surgery.2002 Jan;131(1):85-91)。Barnett证明了琥珀酸α-生育酚酯在抑制结肠癌肝转移上的活性(J Surg Res.2002 Aug;106(2):292-8)。在免疫受损的小鼠中,Tomassetti证明了琥珀酸α-生育酚酯抑制恶性间皮细胞瘤(INt J Cancer.2004 May 1;109(5):641-2)。Liu等人报导了琥珀酸α-生育酚酯抑制人胃癌细生长(Wei Sheng Yan Jiu.2000 May 30;29(3):172-4)。所有这些研究似乎都指出琥珀酸α-生育酚酯是一种有效的、对多种癌细胞具有高度选择性的抗癌剂。
琥珀酸α-生育酚酯的抗癌机理也已经得到了充分的研究。大多数研究者提出琥珀酸α-生育酚酯在癌细胞中诱导细胞凋亡。Neuzil等人发表了几篇关于琥珀酸α-生育酚酯促细胞凋亡的机理的论文(FASEB J.15(2):403-15,2001;Redox Rep.2001;6(3):143-51;Biochem J.2002Mar 15;362(Pt 3):709-15)。
琥珀酸α-生育酚酯的结构-促细胞凋亡活性关系也得到了充分的研究。发现琥珀酸α-生育酚酯的促细胞凋亡活性是琥珀酸α-生育酚酯的结构所特有的,而与维生素E无关。Kogure等人报道了末端的二羧酸部分是琥珀酸α-生育酚酯的促细胞凋亡活性所必需的(BiochimBiophysActa.2004 May 3;1672(2):93-9)。在类似物的测试中,发现具有二羧酸的α-生育酚的酯例如草酸α-生育酚酯、丙二酸α-生育酚酯以及琥珀酸α-生育酚酯在小鼠癌细胞系(C1271)中诱导细胞凋亡,而测试的其它生育酚类似物或酯包括庚二酸α-生育酚酯、琥珀酸α-生育酚乙酯、α-生育酚、γ-生育酚、烟酸α-生育酚酯以及醋酸α-生育酚酯没有促凋亡活性。草酸α-生育酚酯是所有测试的化合物中最有效的α-生育酚衍生物。
Birringer等人(Br J Cancer.2003 Jun 16;88(12):1948-55)报导了在琥珀酸α-生育酚酯类似物中,促细胞凋亡活性的显著差异。在芳环上有少数甲基取代的琥珀酸α-生育酚酯的类似物比琥珀酸α-生育酚酯的活性低。用顺丁烯二酰基取代琥珀酰基极大地增强了活性,而用戊二酰基取代琥珀酰基则降低了活性。琥珀酸α-生育酚酯或琥珀酸δ-生育 酚酯的琥珀酰基上的自由羧基甲基化后,完全消除了母体化合物的促细胞凋亡活性。α-生育三烯酸(α-T3H)并不诱导细胞凋亡,而γ-T3H是促细胞凋亡的,且当琥珀酰化后活性更强。用一个异戊二烯基团(isoprenyl unit)缩短γ-T3的脂肪侧链提高了其活性。琥珀酸植基酯或琥珀酸油烯基酯都不引起凋亡。
其它有趣的关于琥珀酸α-生育酚酯的生物学上的发现包括琥珀酸α-生育酚酯的在人癌细胞中增强辐射诱导的染色体损伤水平,但在正常细胞中减低损伤水平的能力(Kumar et al.,J Am Coll Nutr.2002 Aug;21(4):339-43),以及使已建立的肿瘤对用非成熟的树状突细胞接种疫苗(Ramanathapuram et al.,Cancer Immunol Immunother.2004;53(7):580-8)敏感。也充分地报导了琥珀酸α-生育酚酯的安全性评估(Zondlo Fiume,lnt J Toxicol.2002;21 Suppl 3:51-116)。
在大多数的研究中,琥珀酸α-生育酚酯的体内抗癌活性是通过腹腔内注射(i.p.)溶于DMSO中的琥珀酸α-生育酚酯来证明的。对于人类,腹腔内(i.p.)给于溶于DMSO中的治疗剂并不是普遍接受的方法。如果口服给药则琥珀酸α-生育酚酯失去了其抗癌活性,因为在胃肠道中琥珀酸酯发生裂解,得到母体α-生育酚,其缺乏促细胞凋亡活性。
因此出于人类治疗目的,希望得到琥珀酸α-生育酚酯的静脉注射制剂(i.v.)。迄今为止,只有两种琥珀酸α-生育酚酯的静脉注射制剂。Kogure等人报导了通过静脉内向小鼠给药的囊泡状的琥珀酸α-生育酚酯制剂(Cancer Lett.2003 Mar 20;192(1):19-24)。此囊泡状的琥珀酸α-生育酚酯制剂包括在磷酸盐缓冲盐水中的琥珀酸α-生育酚酯,用氢氧化钠调节pH至中性。囊泡状的琥珀酸α-生育酚酯制剂是通过超声处理制备的,特征为平均直径为350nm的悬液。
另一种静脉注射的琥珀酸α-生育酚酯制剂(Jizomoto et al.,Biochim Biophys Acta.1994 Aug 4;1213(3):343-8)为包含磷脂酰乙醇胺和胆固醇的脂质体制剂。此制剂被设计为pH敏感的,能够于中性pH条件下结合药物,于酸性环境下(即胞质溶胶)释放药物的药物输送载体。
本发明人发现琥珀酸α-生育酚酯的囊泡状的制剂和脂质体制剂是 不稳定的。新制备的制剂是白色乳状。在5℃,于黑暗处,在密封的玻璃瓶中储存超过两周后,这些pH中性以及无菌制备的制剂变为蓝-绿色,并形成了明显的凝乳状沉淀。将这样的制剂静脉注射至小鼠体内立即导致小鼠死亡。认为琥珀酸α-生育酚酯产生了剧烈的降解(氧化)以及载体和脂质体发生了聚集。在这些制剂中,在储存过程中还发生了琥珀酸α-生育酚酯的水解。
为了开发应用于人类的在治疗上可行的琥珀酸α-生育酚酯产品,希望得到琥珀酸α-生育酚酯的稳定的静脉注射制剂,其不含任何有害成分例如DMSO。此外,很有可能,缺少临床可用的制剂阻碍了琥珀酸α-生育酚酯作为抗癌药物的临床开发。本发明满足了以上的需求并提供了另外的相关优点。
发明的简要概述
本发明一方面提供了稳定的及适用于注射的琥珀酸α-生育酚酯的新组合物。特别是,本发明关注于包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分及水的组合物;其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或其盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、磷脂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类 似物或盐、抗氧化剂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分、磷脂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分、抗氧化剂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、磷脂、抗氧化剂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分、磷脂、抗氧化剂和水的药物组合物,其中所述组合物为平均粒度为直径小于约1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体,以及其中所述琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定一个月(例如,至少6个月)。
本发明另一方面提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分、及抗冻剂的药物组合物;其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分和抗冻剂的药物组合物; 其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、磷脂和抗冻剂的药物组合物; 其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、抗氧化剂和抗冻剂的药物组合物;其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或其盐、油组分、磷脂和抗冻剂的药物组合物;其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、磷脂、抗氧化剂和抗冻剂的药物组合物; 其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶态分散体。
在某些实施方案中,本发明提供了包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、油组分、磷脂、抗氧化剂和抗冻剂的药物组合物; 其中所述组合物为干燥的固体,该组合物中的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐在室温下至少稳定1个月(例如,至少6个月),以及加入水时,该干燥固体形成平均粒度为直径小于1000nm(例如,小于200nm)的胶 态分散体。
在某些实施方案中,通过加入稳定剂和/或除去水来化学稳定所述药物组合物。例如,所述稳定剂可以为抗氧化剂,以及可通过冻干、真空干燥或喷雾干燥来完成水的除去。
在某些实施方案中,通过加入油组分、磷脂和任选地加入抗冻剂来物理稳定本发明所述的胶态分散体,其中该胶态分散体为亚微米大小的混悬液或水包油型乳剂。
在某些实施方案中,本发明所述药物组合物可在室温下化学稳定至少1、2、3、4、5或6个月,其中经过至少1、2、3、4、5或6个月后,完整琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的损失不超过约15%。在某些实施方案中,完整琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的损失不超过约10%、7.5%或5%。
在某些实施方案中,本发明所述药物组合物可在室温下物理稳定至少1、2、3、4、5或6个月,其中经过至少1、2、3、4、5或6个月后,所述粒子的平均大小增加不超过约100%。在某些实施方案中,所述粒子的平均大小增加不超过约10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或90%。
在某些实施方案中,本发明所述胶态分散体的平均粒度小于约500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。
本发明也涉及了所述药物组合物用于治疗多种形式的癌的方法(例如,通过注射),其中有效的抗癌组分为琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、或琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐与一种或多种其它包括紫杉烷类似物(例如,太平洋紫杉醇和紫杉萜)的抗癌剂的组合。
发明的详细说明
本发明提供了稳定的琥珀酸α-生育酚酯的胶态分散体或可再水化为胶态分散体的干燥固体。该琥珀酸α-生育酚酯的胶态分散体可包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、及任选地与其它抗癌剂结合;至少一种选自油组分、磷脂、和抗氧化剂的组分;以及水。该琥珀酸α-生育酚酯的干燥固体可包含琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、或任 选地与其它抗癌剂结合;至少一种选自油组分、磷脂、和抗氧化剂的组分;以及抗冻剂。
在一方面,本发明旨在以水包油乳剂形式将琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)用作抗癌治疗剂,其中琥珀酸α-生育酚酯主要地构成了该乳剂的油相。琥珀酸α-生育酚酯不是典型的脂质油:其与大多数脂质油,特别是甘油三酯相比,有较高的极性,且不可皂化。琥珀酸α-生育酚酯的亲水性具有高度的pH依赖性。在低pH值,通常在pH5以下时,琥珀酸α-生育酚酯的琥珀酸的末端羧酸基被质子化,琥珀酸α-生育酚酯保持为高度疏水性的固体,并不充分地分散在水中。在pH5以上时,由于琥珀酸的末端羧酸基变成脱质子化,因此琥珀酸α-生育酚酯更具有亲水性。脱质子化的琥珀酸α-生育酚酯不溶于水中,但是在水中其表现得如同具有低HLB(亲水亲油平衡)值的表面活性剂。因此,搅拌时,脱质子化的琥珀酸α-生育酚酯形成水包油型乳剂,其中所述油相主要为琥珀酸α-生育酚酯。但是,因为琥珀酸α-生育酚酯的化学降解及油小滴的聚集,所以仅由琥珀酸α-生育酚酯形成的乳剂(如Cancer Lett.192:19-24,2003中所述)显得不够稳定。本发明通过加入至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分,提供了具有增强的稳定性的琥珀酸α-生育酚酯的新乳剂,其中琥珀酸α-生育酚酯可以为脱质子化或质子化形式,或其混合物。
在另一方面,本发明旨在以固体分散在水中的混悬液(solid-in-water suspension)的形式将琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)用作所述抗癌治疗剂,其中琥珀酸α-生育酚酯主要构成了该混悬液的固相。在其质子化形式时,琥珀酸α-生育酚酯保持固体形式且不形成稳定的混悬液。本发明通过加入至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分,提供了具有增强的稳定性的新的琥珀酸α-生育酚酯混悬液。
在另一方面,本发明包括了以油小滴形式含有琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的油分散在固体中的胶态分散体(oil-in-solidcolloidal dispersion),其中固体连续相主要为抗冻剂且基本不含水。在某些实施方案中,油分散在固体中的胶态分散体的含水量小于约总重 量的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。加入水或水性介质时,所述油分散在固体中的胶态分散体形成油小滴的平均大小小于约5微米的水包油型乳剂,在某些实施方案中,油小滴的平均大小约为或小于约500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。
在另一方面,本发明提供了含固体粒子形式的琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的固体分散在固体中的胶态分散体(solid-in-solidcolloidal dispersion),其中固体连续相主要为抗冻剂且基本上不含水。在某些实施方案中,固体分散在固体中的胶态分散体的含水量小于约总重量的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。加入水或水性介质时,所述固体分散在固体中的胶态分散体形成平均粒度小于5微米的固体分散在水中的混悬液,在某些实施方案中,平均粒度小于约500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、150nm或100nm。在某些实施方案中,所述固体分散在固体中的胶态分散体中琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的浓度可以为约1%至约30%、约2%至约20%、或约5%至约15%重量比。在某些实施方案中,所述固体分散在固体中的胶态分散体中分散的固体组分的浓度可以为约1%至约20%、约2%至15%、或约3%至5%重量比。
如果没有其它方面的注解,本发明所用的“浓度重量比(Concentration by weight)”指的是组合物(例如,胶体混悬液)的组分(例如,琥珀酸α-生育酚酯)的重量相对该组合物总重量的比例(百分比)。
本发明所述的用于静脉内注射的胶态分散体具有约10至约1000nm的平均粒度。在某些实施方案中,该平均粒度为约10至约500nm、约10nm至约200nm、或约50至约150nm。在某些实施方案中,该平均粒度约为或小于约50nm,75nm,100nm,125nm,150nm,175nm,200nm,300nm,400nm,500nm,600nm,700nm,800nm,900nm,或1000nm。
α-生育酚为(±)-(2RS,4′RS,8′RS)-2,5,7,8-四甲基-2-(4′,8′,12′-三甲基十三烷基)-苯并二氢吡喃-6-醇。其非专有名称包括英国药典的α-生育酚,欧洲药典的α-Tocopherolum,以及美国药典的维生素E。其CAS登 记号为10191-41-0。其试验式为C29H50O2及分子量为430.69。α-生育酚及其同系物的结构如下所示:
R1、R2和R3可以为H或CH3。
同系物 | R1 | R2 | R3 |
α-生育酚 | CH3 | CH3 | CH3 |
β-生育酚 | CH3 | H | CH3 |
γ-生育酚 | H | CH3 | CH3 |
δ-生育酚 | H | H | CH3 |
天然产生的形式称为d-α-生育酚或简单地称为α-生育酚。α-生育酚具有产生八个异构体的三个手性中心。d-异构体形式表示(2R,4′R,8′R)-α-生育酚或有时为RRR-α-生育酚。
天然产生的形式称为d-α-生育酚或简单地称为α-生育酚。α-生育酚具有产生八个异构体的三个手性中心。d-异构体形式表示(2R,4′R,8′R)-α-生育酚或有时为RRR-α-生育酚。
“琥珀酸α-生育酚酯”指的是琥珀酸与α-生育酚的半酯,例如为酸式琥珀酸d-α-生育酚酯(C33H54O5、MW 530.8、CAS号4345-03-3)。琥珀酸α-生育酚酯及其类似物的化学结构如下所示:
R1,R2,R3=H或CH3
R=-OOC-(CH2)n-COOH
类似物 | n | 二羧酸 |
草酸α-生育酚酯 | 0 | 草酸 |
丙二酸α-生育酚酯 | 1 | 丙二酸 |
琥珀酸α-生育酚酯 | 2 | 琥珀酸 |
戊二酸α-生育酚酯 | 3 | 戊二酸 |
己二酸α-生育酚酯 | 4 | 己二酸 |
庚二酸α-生育酚酯 | 5 | 庚二酸 |
辛二酸α-生育酚酯 | 6 | 辛二酸 |
壬二酸α-生育酚酯 | 7 | 壬二酸 |
在某些实施方案中,“琥珀酸α-生育酚酯”可包括诸如酸式琥珀酸dl-α-生育酚酯(CAS号17407-37-3)的异构体。在某些实施方案中其可包括酸式琥珀酸β-生育酚酯、酸式琥珀酸δ-生育酚酯、酸式琥珀酸γ-生育酚酯,或其异构体。
本发明中所用的术语“琥珀酸α-生育酚酯类似物”指的是短链的二羧酸与α-生育酚的半酯,其中该二羧酸具有通式:
HOOC-(CH2)n-COOH
短链的二羧酸包括草酸(n=0)、丙二酸(n=1)、琥珀酸(n=2)、戊二酸(n=3)、己二酸(n=4)、庚二酸(n=5)、辛二酸(n=6)和壬二酸(n=7)。
本发明所用的琥珀酸α-生育酚酯类似物通常具有抗癌活性(即,抑制癌生长或引起癌细胞死亡的能力)。在某些实施方案中,琥珀酸α-生育酚酯类似物的抗癌活性在统计学上较高于琥珀酸α-生育酚酯。
本发明的术语“琥珀酸α-生育酚酯盐”指的是药物可接受的无机平衡离子(例如,钠、钾、锂、钙、镁、和铝)和有机平衡离子(例如,胺、赖氨酸和精氨酸)的离子型离子盐。本发明所用的琥珀酸α-生育酚酯盐通常具有抗癌活性。
琥珀酸α-生育酚酯,α-生育酚的半酯,其结构和功能上不同于其它三种常见类型的维生素E衍生物:生育酚、生育酚单酯(例如,醋酸酯),及生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(也称为生育酚PEG酯或维生素E TPGS)。所述半酯包含开放的(未酯化的)羧酸基,其可电离,然而其它所有的均不可电离。因此,当作为组分包含在制剂中时,所述半酯的功能非常不同于所述单酯或母体生育酚。虽然,该单酯或母体生育酚为亲脂的及油溶性的,但是所述半酯不溶于水或油中,且对于亲水或疏水药物,其不是良 好的溶剂或增溶剂。当半酯上的开放的(未酯化的)羧酸基在pH约为7或以上时被离子化后,该半酯表现得如同低HLB值的表面活性剂(即,水不溶型),且其不是如维生素E TPGS那样的良好的表面活性剂。例如,不同于维生素E TPGS,琥珀酸生育酚酯不能够在水中通过形成胶束来增溶亲脂性药物,或者在水中乳化植物油来形成稳定的水包油乳剂。根据外表,琥珀酸生育酚酯是结晶性固体,然而生育酚和生育酚醋酸酯为油状液体,以及维生素E TPGS为水溶性的如蜡状的材料。
在某些实施方案中,本发明所述制剂不包含α-生育酚和维生素ETPGS,或者两者中的任一者。
在某些实施方案中,本发明所述的胶态混悬液中琥珀酸α-生育酚酯的浓度约为1%至20%重量比。在某些实施方案中,所述浓度约为2%至15%或5%至10%重量比。在某些实施方案中,所述浓度约为1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%,12%,13%,14%,15%,16%,17%,18%,19%或20%重量比。
本发明中,术语“油”一般意义上用于鉴别体温下,例如约37℃中为液体的以及在可注射制剂中为药物可接受的碳氢化合物衍生物、碳水化合物衍生物,或类似的有机化合物。其包括甘油酯或非甘油酯。
术语“油组分”指的是胶态分散体或干燥固体中的油或多种油的组合,该干燥固体可被再水合为胶态分散体。该术语不包括琥珀酸α-生育酚酯、其类似物,或琥珀酸α-生育酚酯的盐类或其类似物。
在某些实施方案中,本发明所述胶态分散体或干燥固体的油组分包含单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在某些实施方案中,所述油组分包含在一种或多种脂肪酸与除甘油之外的醇之间形成的酯。
“植物油”指的是来源于植物籽或坚果的油。植物油的例子包括,但不限于,杏仁油、琉璃苣油、黑醋栗油、玉米油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、椰子油、棕榈油、芥花籽油等等。
植物油通常为“长链甘油三酯”,当三个脂肪酸(长度通常为约14至约22个碳原子,带有不同数目和处于不同位置上的不饱和键,这依赖于该油的来源)与甘油上的三个羟基形成酯键时,形成植物油。在某些实施 方案中,通常使用高纯度等级的植物油(也称为“超精制的”)以确保水包油乳剂的稳定性和安全性。在某些实施方案中,通过控制所述植物油的氢化来产生的氢化植物油可用于本发明中。
“中链甘油三酯”(MCT′s)是另一类可为天然来源的或合成的甘油三酯油。MCT′s是从长度通常为约8至约12个碳原子的脂肪酸中产生的。类似于植物油,MCT′s作为卡路里的来源,已广泛地用于乳剂中,该乳剂被设计为用于需要注射营养物的患者的注射剂。这种油可商业获得,例如来自德国SASOL GmbH的Miglyol 812,来自新泽西州Parsippany的Croda公司的CRODAMOL GTCC-PN、或来自新泽西州Boonton的PVO国际公司的Neobees M-5油。其它低熔点的中链油也可用于本发明中。
“动物脂肪”指的是源于动物来源的油。其也包含甘油三酯,但是与植物油相比,三个脂肪酸链的长度以及该脂肪酸链中的不饱和键是改变的。如果需要,从室温下为固体的来源(例如,牛脂、猪油等等)中得到的动物脂肪可经处理,使其成为液体。在室温下本身为液体的其它类型的动物脂肪包括多种鱼油等等。
在某些实施方案中,植物油和MCT油的组合用于本发明中。这种组合通常在注射乳剂的结合中具有长期安全应用的记录,并为本发明的胶态分散体或干燥固体提供了优良的稳定性。所用的植物油的特定类型(即,大豆油、玉米油或红花油等等)不是关键,只要其是安全的、良好耐受的、药物可接受的,以及化学稳定的,并提供具有所需要的大小范围的分散小滴。
本发明所述胶态分散体中,所述总的油组分含量可在约1%至约20%重量比的范围内。在某些实施方案中,所述油组分的总含量为约2%至约10%,或约3%至约5%的范围内。在某些实施方案中,所述油组分的总含量约为或最多约为1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,12%,15%,17%或20%重量比。在某些实施方案中,所述胶体混悬液包含油,其量为当向个体给药时不导致血脂过多。
在某些实施方案中,在胶体混悬液中所述植物油对MCT油的比为约5∶1至约1∶5重量比。在某些实施方案中,所述植物油相对MCT油的比例为约2∶1至约1∶2的范围内。在某些实施方案中,所述植物油相对MCT 油的比例为约5∶1、4∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4或1∶5。
本发明所提及的非甘油酯主要是胆固醇及其衍生物。
在某些实施方案中,本发明所述制剂中的所述油组分包含大豆油和胆固醇。
在某些实施方案中,本发明所述的胶态分散体中,琥珀酸α生育酚酯(或其类似物或盐)相对所述油组分(例如,甘油三酯或胆固醇)的比例为约5∶1,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1,1∶2,1∶3,1∶4或1∶5。
“磷脂”指的是甘油与两个脂肪酸和一个磷酸盐离子的三酯。用于本发明的磷脂的例子包括,但不限于具有约4至22个碳原子,且更通常为约10至约18个碳原子及不同饱和度的磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸化甘油二酯的胆碱酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸。所述药物输送组合物中的磷脂组分可以是单一的磷脂或数种磷脂的混合物。对于所选择的给药途径,所述磷脂应是可接受的。
本发明所用的磷脂可以是天然来源的。自然产生的磷脂包括大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化的大豆卵磷脂、氢化的蛋卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂、植物鞘氨醇及其组合。
自然产生的卵磷脂是硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯结合到磷酸的胆碱酯的混合物,通常称为磷脂酰胆碱,可从诸如蛋和大豆的多种来源中获得。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化型)具有悠久的安全性历史,拥有组合的乳化和增溶特性,以及与大多数合成表面活性剂相比,其趋于更快速地被分解为无害物质。商业可用的大豆磷脂为由Central Soya上市和销售的Centrophase和Centrolex产品、来自德国磷脂GmbH的Phospholipon,来自德国类脂GmbH的类脂,以及来自Degussa的EPIKURON。
氢化卵磷脂是控制的卵磷脂氢化的产物。其也可用于本发明中。
根据美国药典(USP),卵磷脂是非专有名称,其描述了丙酮-不能溶解的磷脂的复合混合物,其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成,与不同量的其它诸如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物的物质结合。
制药上,卵磷脂主要用作分散剂、乳化剂和稳定剂,其被包含于肌 肉注射和静脉内注射,注射营养素制剂和局部产品。卵磷脂也列入了“FDA非活性成分指南”中,用于吸入剂、IM和IV注射剂、口服胶囊、混悬液和片剂、直肠的、局部的和阴道制剂。
也可以合成磷脂,以及通常合成的磷脂如下所列:
甘油二酯
1,2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG)
磷脂酸
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸,钠盐(DMPA,Na)
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸,钠盐(DPPA,Na)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸,钠盐(DSPA,Na)
磷酸胆碱
1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)
磷酸乙醇胺
1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)
磷酸甘油
1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,钠盐(DLPG)
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,钠盐(DMPG)
1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油,铵盐(DMP-sn-1-G,NH4)
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,钠盐(DPPG,Na)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,钠盐(DSPG,Na)
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油,钠盐(DSP-sn-1G,Na)
磷酸丝氨酸
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-二氧磷基-L-丝氨酸,钠盐(DPPS,Na)
混合链的磷脂
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,钠盐(POPG,Na)
1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油,铵盐(POPG,NH4)
溶血磷脂
1-棕榈酰基-2-溶解-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-溶解-PC)
1-硬脂酰基-2-溶解-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-溶解-PC)
聚乙二醇化磷脂
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺,钠盐N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺,钠盐N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE
1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺,钠盐N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺,钠盐N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE
1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺,钠盐
本发明所述的胶体混悬液或干燥固体中磷脂含量可为约0.5%至约10%重量比。在某些实施方案中,磷脂的量可为约1%至约5%,或约2%至约3%重量比。在某些实施方案中,磷脂的量为约0.5%,1%,2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%或10%。
在某些实施方案中,本发明所述的胶态分散体中琥珀酸α-生育酚酯相对磷脂的比例为约5∶1至约1∶5(w/w)。在某些实施方案中,该比例为约5∶1,4∶1,3∶1,2∶1,1∶1,1∶2,1∶3,1∶4或1∶5。
“胶态分散体”指的是系统,在该系统中任何性质的(例如,固体、 液体或气体胶体大小的粒子分散在不同组成(或状态)的连续相中。
术语“胶态的”指的是细分的状态,其意味着分散在介质中的所述分子或多分子粒子至少在一个方向上,具有约1nm至1mm的尺寸,或者在特定的系统中,在那个数量级的距离内发现不连续性。(1972,31,605,IUPAC Compendium of Chemical Terminology(国际理论和应用化学联合会化学术语概略),第二版,1997)
在某些实施方案中,本发明的胶态分散体为乳剂,即分散在水性介质中的水-不混溶的液体的胶态分散体(“水包油型胶态分散体”)。该水-不混溶的液体为油小滴形式,该油小滴包含琥珀酸α-生育酚酯和任选的其它治疗剂和/或其它水不能溶解的组分,其直径通常为约0.1至约3.0微米。该乳剂通常光学上是不透明的,除非所述分散相和连续相具有相配的折射率。这种系统具有有限的稳定性,该稳定性通常由应用或相关的参比系统来定义,并可通过加入至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分来增强。
在某些其它实施方案中,本发明的胶态分散体为水性介质中的混悬液(“固体分散在水中形式的胶态分散体”)。本发明所述的混悬液为水不溶的固相的胶态分散体,该水不溶的固相以直径通常为0.1至3.0微米的小粒子形式包含琥珀酸α生育酚酯和任选的其它治疗剂和/或其它水不溶的组分。所述混悬液通常光学上是不透明的,除非所述分散相和连续相具有相配的折射率。这种系统具有有限的稳定性,该稳定性通常由应用或相关的参比系统来定义,并可通过加入至少一种选自油组分、磷脂和抗氧化剂的组分来增强。
在某些其它实施方案中,本发明的胶态分散体为油小滴在固体连续相中的分散体(“油分散在固体中形式的胶态分散体”)。所述油小滴包含琥珀酸α生育酚酯和任选的其它治疗剂和/或其它水不溶的组分。所述连续相为主要包含抗冻剂的固体基质。可通过冷冻干躁或喷雾干燥水包油型胶态分散体来形成该固态分散体。通常由于从所述连续相中除去了水,因此与所述水包油型胶态分散体相比,这种油分散在固体中的系统具有增强的稳定性。
在某些其它实施方案中,本发明的胶态分散体为固体粒子在固体连 续相中的分散体(“固体分散在固体中形式的胶态分散体”)。所述固体粒子包含琥珀酸α生育酚酯和任选的其它治疗剂和/或其它水不溶的组分。所述连续相为主要包含抗冻剂的固体基质。可通过冷冻干燥或喷雾干燥固体分散在固体中的胶态分散体来形成该胶态分散体。通常由于从所述连续相中除去了水,因此与所述固体分散在水中的胶态分散体相比,这种固体分散在固体中的系统具有增强的稳定性。
“水性介质”或“水相”指的是含水的液体,该含水的液体可包含药物可接受的添加剂,例如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、螯合剂、络合剂和增溶剂,抗氧化剂和抗菌性防腐剂、助悬剂和/或粘度修饰剂、张力修饰剂、抗冻剂和其它生物相容性材料或治疗剂。在某些实施方案中,这种添加剂协助稳定化所述胶态分散体或使本发明所述制剂变得生物相容。
所述水相通常具有大约300mOsm的渗透压度,以及可包括氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨糖醇、甘油、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸及其混合物。在某些实施方案中,利用也增加粘度的诸如山梨糖醇或蔗糖的试剂来达到至少250mOsm的张力。
本发明所用的“抗氧化剂”主要指的是安全用于可注射产品的金属离子螯合剂和/或还原剂。金属离子螯合剂通过结合金属离子并因此减少了金属离子对琥珀酸α-生育酚的氧化反应的催化作用而起到抗氧化剂的作用。本发明所用的金属螯合剂可包括EDTA,甘氨酸和枸橼酸或其盐。
在某些实施方案中,本发明所述胶态分散体中乙二胺四乙酸二钠的浓度可为约0.0001%至约1%w/v(重量/容积)。在某些实施方案中,该浓度为约0.001%至约0.1%w/v,或约0.001%至约0.005%w/v。
所述还原剂通过与琥珀酸α-生育酚竞争性地来与氧化剂反应,或者通过将氧化的琥珀酸α-生育酚转变回为还原形式的最初的琥珀酸α-生育酚来显示其抗氧化作用。本发明所用的还原剂包括,但不限于抗坏血酸或其盐、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、生育酚、氨基酸或其盐、枸橼酸或其盐、还原糖,或其混合物。
本发明的“抗冻剂”指的是安全的及生物相容的试剂,其通过将所 述不连续的亚微米大小的小滴或粒子保持在水环境中,以在冷冻或冻干过程中保护水包油或固体分散在水中的胶态分散体。本发明所述抗冻剂也用作所述油分散在固体中或固体分散在固体中的胶态分散体的连续相的主要组分。本发明所用的抗冻剂包括,但不限于单糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、环糊精、淀粉、纤维素及纤维素的衍生物、蛋白、肽、氨基酸、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。例如,在某些实施方案中,所述抗冻剂为甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、葡聚糖(dexstrane)、或其混合物。在某些实施方案中,所述抗冻剂为蔗糖、蔗糖与甘露醇的组合、或蔗糖与海藻糖的组合。在某些实施方案中,本发明所述制剂不包含阿拉伯胶。
在某些实施方案中,本发明所述油分散在固体中或固体分散在固体中的制剂中,所述抗冻剂的浓度可以为约30%至70%重量比。在某些实施方案中,蔗糖的浓度可为约40%至60%重量比。
本发明所述油分散在水中或固体分散在水中的胶态分散体中所述抗冻剂的浓度可以为约1%至约30%w/v。在某些实施方案中,所述浓度为约3%至约15%w/v或约5%至10%w/v。
“生物相容性”指的是以可接受的方式,即,没有不适当的毒性或生理学或药理学作用,在活体内或活体上实施功能的能力。
在某些实施方案中,本发明所述组合物是化学和物理稳定的。如果在适当的条件下,一段确定的时期(例如,一个月)后,所述组合物中小约于20%的琥珀酸α-生育酚酯被化学降解,则该组合物是“化学稳定的”。在某些实施方案中,在适当的贮存条件下(例如,在-20℃、2-8℃或室温下),至少1,2,3,4,5,6,9,12,15,18或24个月后,所述组合物中琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的浓度减少小于约5%,10%,15%或20%。
琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)的化学降解主要包括该琥珀酸酯酯键的水解和该生育酚部分的氧化。该琥珀酸酯酯键的水解导致形成琥珀酸和生育酚,琥珀酸和生育酚对癌症均无效并易于迅速氧化。琥珀酸α-生育酚酯的水解速率具有pH-依赖性。通过冻干、喷雾干燥和其它干燥方法来除去连续相中的水基本上阻止了该水解降解。
琥珀酸α-生育酚酯(和其类似物或盐)的另一降解途径为氧化。生育酚被大气中的氧缓慢地氧化,以及被诸如铁盐和银盐的金属离子快速氧化。氧化产物包括生育酚氧化物、生育醌和生育氢醌,或其二聚体和三聚体。与游离的生育酚相比,诸如琥珀酸α-生育酚酯的生育酚酯对氧化更稳定。可通过使用抗氧化剂来防止或减少氧化。
如果在适当的条件下,组合物(例如胶态分散体或干燥固体)可贮存一段确定的时期(例如,一个月)而其平均粒度增加不超过100%,或没有相分离、形成乳状物或粒子聚集现象,则该组合物是“物理稳定的”。在某些实施方案中,在适当的贮存条件下(例如,在-20℃、2-8℃或室温下),至少1,2,3,4,5,6,9,12,15,18或24个月后,本发明所述组合物粒子的平均大小增加不超过约10%,20%,25%,30%,40%,50%,75%或100%。
在某些实施方案中,在室温下,至少六个月后,琥珀酸α-生育酚酯的胶态分散体组合物能够保留不少于90%的所述完整的琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)以及基本上没有直径大于5微米的聚集物。在某些实施方案中,在室温下,至少六个月后,琥珀酸α-生育酚酯的胶态分散体组合物能够保留不少于92%,94%,95%,96%,97%,98%或99%的所述完整的琥珀酸α-生育酚酯(或其类似物或盐)以及基本上没有直径大于2微米的聚集物。
除非另有说明,如果所述药物组合物在确定的时期后是化学和物理稳定的,则该药物组合物是“稳定的”。
“室温”指的是约20℃至约25℃的温度。
“治疗剂”指的是任何的天然的或合成的,对哺乳动物(包括人类)有疗效的化合物。治疗剂包括抗癌剂,并且除所述琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐之外,还可用于此相同的制剂中。
“化学治疗剂”或“抗癌剂”指的是对一种或多种形式的癌(例如,乳腺癌、卵巢癌和肺癌)有效的任何天然的或合成的分子。在某些实施方案中,所述化学治疗剂是轻微地或完全亲脂的(即,水不溶的),或者可被修饰为亲脂的。化学治疗剂包括具有细胞毒性的分子(抗癌剂)、刺激免疫系统的分子(免疫刺激物),和调节或抑制血管发生的分子。
化学治疗剂包括,但不限于,烷化剂、抗代谢物、紫杉烷类、细胞毒剂、细胞保护佐剂、黄体生成素释放激素(LHRH)类似物、铂剂、抗雌激素、抗雄激素、激素、芳香酶抑制剂、细胞周期调控剂、细胞凋亡剂、拓扑异构酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、单克隆抗体、类维生素A、激酶抑制剂和信号转导抑制剂。
在某些实施方案中,所述化学治疗剂选自太平洋紫杉醇、紫杉萜及共同地称为紫杉烷类、紫杉碱或紫杉烷的相关分子。
在某些实施方案中,所述化学治疗剂选自鬼臼毒素及其衍生物和类似物。
在某些实施方案中,适用于本发明的所述化学治疗剂为喜树碱。
在某些其它实施方案中,适用于本发明的所述化学治疗剂为亲脂的蒽环类抗生素。
在某些其它实施方案中,适用于本发明的所述化学治疗剂为化合物,该化合物是亲脂的,或者可通过本领域所属技术人员公知的分子化学合成修饰,例如,通过组合化学和通过分子模型来产生亲脂性。这些化学治疗剂包括:氨萘非特、伞菌醇(Illudin)S、6-羟甲酰基富烯苔藓抑素1、26-琥珀酰苔藓抑素1、棕榈酰根霉素、DUP 941、丝裂霉素B、丝裂霉素C、Penclomedine、干扰素α.2b、血管生成抑制剂化合物(例如,顺氯氨铂疏水性复合物,例如2-肼基-4,5-二氢-1H-咪唑与氯化铂和5-肼基-3,4-二氢-2H-吡咯与氯化铂),维生素A及其衍生物。
适用于本发明的其它化学治疗剂包括:1,3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(“卡氮芥”或″BCNU″)、5-氟尿嘧啶、阿霉素(“亚德里亚霉素”)、表柔比星、阿柔比星、比生群(二(2-咪唑-2-基腙)-9,10-蒽二甲醛,米托蒽醌、甲氨喋呤、依达曲沙、胞壁酰三肽、胞壁酰二肽、脂多糖类、9-b-d-arabinofairanosyladenine(“阿糖腺苷”)及其2-氟衍生物、吉西他滨、白藜芦醇、维生素A酸和类维生素A、类胡萝卜素和三苯氧胺。
适用于本发明的其它化学治疗剂包括:氨烯咪胺、氯尼达明、吡罗蒽醌、蒽吡唑、鬼臼乙叉甙、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、喜树碱-11(“依立替康”)、托泊替康、博来霉素、长春花生物碱 及其类似物[长春新碱、长春瑞滨、脱乙酰长春花碱、长春曲醇、Vinxaltine、盐酸环胞苷]、6-氨基屈(6-aminochrysene)和长春瑞滨。
适用于本发明的其它化学治疗剂为紫杉酚、软珊瑚醇(eleutherobin)、匍枝珊瑚醇(sarcodicytin)、盘皮海绵内酯(discodermolide)和环氧聚微管素(epothiolone)的模拟物。
在某些实施方案中,本发明所述药物组合物中,除琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐之外,抗癌剂的存在导致相加的或协同的抗癌活性。在某些其它实施方案中,琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐在本发明所述药物组合物中的浓度相对低(例如,小于约3%、2%或1%重量比),因此琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐不显著地产生所述药物组合物的抗癌活性。但是,在这种实施方案中,琥珀酸α-生育酚酯或其类似物或盐稳定了包含另外的抗癌剂(例如,紫杉萜或太平洋紫杉醇)的组合物(例如,水包油型乳剂、固体分散在水中的混悬液、油分散在固体中的分散体和固体分散在固体中的分散体),因此允许所述其它抗癌剂较高量地填充在这种组合物中并使得该组合物具有较高的抗癌活性。在某些实施方案中,本发明提供了胶态分散体,其包含约1%至约20%(例如,约5%至约15%)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;约1%至约20%(例如,3%至5%)重量比的油组分;及任选的0.005%至0.1%重量比的在pH约为6至8的水性介质中的乙二胺四乙酸钠盐;和任选的渗透压改良剂;其中所述胶态分散体具有小于约200nm(例如,小于约150nm)的平均粒子直径。
本发明示例性的胶态分散体可包含约5%至约15%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;3%至5%重量比的油组分;及任选的0.005%至0.1%重量比的在pH约为6至8的水性介质中的乙二胺四乙酸钠盐;和任选的渗透压改良剂;其中该胶态分散体具有小于约约150nm的平均粒子直径。
在某些实施方案中,本发明所述干燥固体包含约1%至约30%(例如,约5%至约15%)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;约1%至约20%(例如,约3%至约5%)重量比的油组分;约10%至约80%重量比的抗冻剂(例如,蔗糖);及任选的约0.005%至约0.1%重量 比乙二胺四乙酸钠盐;其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约200nm(例如,小于约150nm)的平均粒子直径和约6至8的pH值。
本发明的示例性干燥固体包含约5%至约15%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;约3%至约5%重量比的油组分;约10%至约80%重量比的蔗糖;及任选的约0.005%至约0.1%重量比乙二胺四乙酸钠盐;其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约150nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
在某些实施方案中,本发明提供了干燥固体,该干燥固体包含约1-15%(例如,约11.6%)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约15-35%(例如28.3%)重量比的卵磷脂、约1-5%(例如,约3.9%)重量比的胆固醇,和约30-60%(例如,56.2%)重量比的抗冻剂(例如蔗糖),其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
本发明所述的干燥固体的例子可包含约11.6%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约28.3%重量比的蛋卵磷脂、约3.9%重量比的胆固醇,和约56.2%重量比的蔗糖,其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
在某些实施方案中,本发明提供了固体分散在水中的胶态分散体,该胶态分散体包含约1-5%(例如,约3.6%)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约6-10%(例如8.8%)重量比的卵磷脂(例如,蛋卵磷脂)、约0.5-2%(例如,1.2%)重量比的胆固醇,和约10-20%(例如,约17.5%)重量比的抗冻剂(例如蔗糖),其中该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
本发明所述的固体分散在水中的胶态分散体的例子可包含约3.6%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约8.8%重量比的蛋卵磷脂、约1.2%重量比的胆固醇,和约17.5%重量比的蔗糖,其中该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
在某些实施方案中,本发明提供了干燥固体,该干燥固体包含约 1-15%(例如,约11.5%)重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约15-30%(例如,约27.8%)重量比的卵磷脂(例如,蛋卵磷脂)、约1-5%(例如,约3.8%)重量比的胆固醇、约30-60%(例如,约55.3%)重量比的蔗糖,和0.5-2%(例如,约1.6%)重量比的太平洋紫杉醇或紫杉萜;其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
本发明所述的干燥固体的例子可包含约11.5%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、约27.8%重量比的蛋卵磷脂、约3.8%重量比的胆固醇、约55.3%重量比的蔗糖,和约1.6%重量比的太平洋紫杉醇或紫杉萜;其中当与水性介质混合物时,该干燥固体形成胶态分散体,该胶态分散体具有小于约200nm的平均粒子直径和约6至8的pH值。
通常通过将琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐、及任选地结合其它抗癌剂;至少一种选自油组分、磷脂、抗氧化剂、任选的抗冻剂和水的组分混合;将pH调节到5至8;均匀化(例如,通过包括高剪切混合、高压挤压或微流化的机械均匀化方法)以形成平均粒子/小滴的直径小于约1000nm的均匀的胶态分散体;经过杀菌过滤器;并任选地通过冻干或喷雾干燥方法干燥所述胶态分散体,形成了本发明所述药物组合物。
在相关反面,本发明提供了治疗癌的方法,该方法包括向需要这种治疗的个体给予本发明所述胶态分散体。所述胶态分散体可通过血管内途径、口服途径、肌内途径、表皮途径和皮下途径向动物或人类给药。其它给药途径包括,但不限于腹内的、动脉内的、关节内的、囊内的、颈内的、颅内的、管内的、硬膜内的、病灶内的、小腔内的、腰内的、壁内的、眼内的、手术期中的、顶骨内的、腹膜内的、胸膜内的、肺内的、脊柱内的、胸内的、气管内的、鼓室内的、子宫内的和心室内途径。本发明所述胶态分散体也可用适当的气溶胶喷射剂来喷雾,本领域公知该气溶胶喷射剂用于亲脂性化合物的肺部输送。
参考以下非限制性实施例,可更完整地理解本发明所述的一般原则。
实施例
实施例1
5%琥珀酸α-生育酚酯分散体根据如Cancel Lett.192:19-24,2003所述的条件,以如下组成来制备:
琥珀酸α-生育酚酯5%w/w
去离子水至QS,
NaOH调节pH至7.0
所述方法包括以下步骤:
(1)称出4.25mg琥珀酸α-生育酚酯(维生素E琥珀酸酯,SpectrumChemicals产品号V1176),
(2)加入56g去离子水,
(3)边搅拌边用1N NaOH溶液调节pH值至7.1,
(4)加入更多的去离子水至琥珀酸α-生育酚酯的最终浓度为5%w/w,以及
(5)使用Ultra-Turrax高剪切混合器,进行剧烈地机械搅拌,以得到白色、不透明且均匀的分散体。
使用激光散射光谱(LLS,Model 370 by Particle Sizing Systems,Santa Barbara,加拿大)测定平均粒子直径为235nm。将此分散体置于气密玻璃容器中,在5℃的冰箱中放置两周。在分散体中可观察到诸如凝乳状沉淀以及附着在玻璃壁上的凝胶状涂层的显著的聚合。
因此得出结论,根据Cancer Lett.192:19-24,2003制备的琥珀酸α-生育酚酯组合物是物理学上不稳定的,不适合作为注射制品供人使用。
实施例2
根据以下组成制备5%琥珀酸α-生育酚酯分散体:
琥珀酸α-生育酚酯 5%w/w
大豆油4%w/w
中链甘油三酯4%w/w
去离子水至QS
NaOH调节pH至7.0
所述方法包括以下步骤:
(1)使用如实施例1所述的相同步骤制备琥珀酸α-生育酚酯分散体,
(2)将大豆油和中链甘油三酯加入琥珀酸α-生育酚酯分散体中,以及
(3)使用小型珠磨器(BioSpec)剧烈搅动混合以得到白色、不透明且均匀的分散体。
使用激光散射光谱(Model 370 by Particle Sizing Systems,SantaBarbara,加拿大)测定平均小滴直径为105nm。将此分散体置于气密玻璃容器中,在5℃的冰箱中放置两周。没有观察到降解或聚合的迹象。
因此得出结论,根据本发明制备的含有油组分(大豆油以及中链甘油三酯)的琥珀酸α-生育酚酯组合物比实施例1中所述的根据CancerLetter 792:19-24,2003.制备的琥珀酸α-生育酚酯分散体更稳定。
实施例3
根据以下组成制备5%琥珀酸α-生育酚酯分散体:
琥珀酸α-生育酚酯5%w/w
大豆油2.5%w/w
大豆卵磷脂(LIPOID S-100)2.5%w/w
去离子水至QS
NaOH调节pH值至7.0
所述方法包括以下步骤:
(1)使用如实施例1所述的相同步骤制备琥珀酸α-生育酚酯分散体,
(2)将大豆油和大豆卵磷脂加入琥珀酸α-生育酚酯分散体中,以及
(3)使用小型珠磨器(BioSpec)剧烈搅动混合以得到白色、不透明且均匀的分散体。
使用激光散射光谱(Model 370 by Particle Sizing Systems,SantaBarbara,加拿大)测定平均小滴直径为213nm。将此分散体置于气密玻璃容器中,在5℃的冰箱中放置两周。没有观察到降解或聚合的迹象。
因此得出结论,相对于实施例1中所述的根据Cancer Letter 792: 19-24,2003.制备的琥珀α-生育酚酯分散体,本发明的含有油组份(大豆油)及磷脂(大豆卵磷脂)的琥珀酸α-生育酚酯组合物在物理学及化学上更稳定。
实施例4
对实施例1、2和3中制备的分散体比较其运载不溶性抗癌剂,即太平洋紫杉醇的能力。
所述研究如下进行:
(1)向每一个分散体(1000mg)中加入0.5g太平洋紫杉醇(SiChuanKang Yi Corp,中国)
(2)使用小型珠磨器(BioSpec)剧烈搅动混合以得到白色、不透明且均匀的分散体,然后在室温下将所述分散体旋转16小时。
(3)通过0.2微米孔径注射器式过滤器过滤每一种分散体,以及
(4)稀释所述滤液,进行HPLC分析以测定该滤液中太平洋紫杉醇浓度。
结果
制剂 太平洋紫杉醇浓度(mg/mL)
实施例1中的分散体 0.19
实施例2中的分散体 0.39
实施例3中的分散体 0.26
因此得出结论,相对于实施例1中所述的根据Cancer Lett.192:19-24,2003制备的琥珀酸α-生育酚酯分散体,本发明的琥珀酸α-生育酚酯组合物,即含有油组份(实施例2)或含有油组份和磷脂(实施例3)的琥珀酸α-生育酚酯组合物,能够显著地运载更多的不溶性抗癌药物太平洋紫杉醇,同时保持良好的稳定性。
实施例5
根据以下组成制备本发明的另一琥珀酸α-生育酚酯分散体,该琥珀酸α-生育酚酯分散体含有3.6%琥珀酸α-生育酚酯,以及任选的不溶性抗癌药物紫杉醇:
琥珀酸α-生育酚酯3.6%w/w
太平洋紫杉醇0.5%w/w(任选的)
蛋卵磷脂(LIPOID E80)8.8%w/w
胆固醇1.2%w/w
蔗糖17.5%w/w
去离子水至QS
NaOH调节pH至7.0
如下进行油相的制备:
(1)称出蛋卵磷脂和胆固醇,以及任选的太平洋紫杉醇或紫杉萜,并均置于同一容器中,
(2)加入足够的无水乙醇以溶解所有固体并得到澄清的黄色溶液,以及
(3)应用旋转真空干燥以完全除去乙醇,得到半固体的油相。
如下实施琥珀酸α-生育酚酯胶态分散体的制备:
(1)称出所述油相,蔗糖和琥珀酸α-生育酚酯,均置于同一容器中,
(2)使用Ultra-Turrax高剪切混合器,进行剧烈地机械搅拌5分钟以得到粗胶态分散体,
(3)在18000psi压力下使所述粗胶态分散体通过微流体化仪(Model 110F by Microfluidics,MA),并进行六次操作以得到半透明的,微黄色胶态分散体,以及
(4)通过0.2μm膜过滤器过滤所述微流化的分散体。
使用激光散射光谱(Model 370 by Particle Sizing Systems,SantaBarbara,加拿大)测定平均胶态分散体小滴直径为120-130nm。
如下实施通过冻干来制备琥珀酸α-生育酚酯的固体分散在固体中的分散体:
(1)向每个2mL玻璃管中加入0.9mL滤过的胶态分散体,使用VirtisAdvantage冻干机进行冷冻干燥以形成均匀的白色块状物(固体分散在固体中的分散体),以及
(2)向固体分散在固体中的分散体中加入去离子水,并轻轻地混合以获得半透明的微黄色分散体(固体分散在水中的分散体)。
使用激光散射光谱(Model 370 by Particle Sizing Systems,SantaBarbara,加拿大)测定重组的琥珀酸α-生育酚酯分散体的平均小滴直径为120-130nm,将琥珀酸α-生育酚酯固体分散在固体中的分散体置于气密玻璃容器中,在5℃的冰箱中放置四周。没有观察到降解或聚合。
因此得出结论,本发明的固体分散在固体中的琥珀酸α-生育酚酯胶态分散体可以与任选的不溶性抗癌药物太平洋紫杉醇共同制备。在此实施例中制备的所述组合物是稳定的。
实施例6
溶血试验
根据本发明,制备了两种包含以下组成的琥珀酸α-生育酚酯分散体:
琥珀酸α-生育酚酯5%w/w
蛋卵磷脂(LIPOID E80)5%w/w
去离子水至QS
NaOH/HCl调节pH至7.0
琥珀酸α-生育酚酯5%w/w
大豆油2.5%w/w
蛋卵磷脂(LIPOID E80)2.5%w/w
去离子水至QS
NaOH/HCl调节pH至7.0
两种分散体均使用兔血进行溶血试验。将家兔的红血细胞(2%)混悬于生理盐水中,并与所测试的物质进行如下混合:
试管 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
2%RBC混悬液, mL | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
生理盐水(阴性对 照),mL | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 0 |
琥珀酸α-生育酚酯 分散体,mL | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0 | 0 |
蒸馏水(阳性对 照),mL | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2.5 |
将所述试管置于37℃,观察溶血(当所述上清液变为红色)。试验试管7显示溶血。在2小时内任何一种琥珀酸α-生育酚分散体都不显示溶血。因此得出结论,本发明所述的琥珀酸α-生育酚分散体是非溶血性的,并适用于注射。
从所述上文中应当理解,虽然为了示例性地说明,在此描述了本发明的特定实施方案,但是在不偏离本发明所述精神和范围下,可做出多种修改。因此,除所附权利要求之外, 本发明不受到本文特定公开的限制。
Claims (28)
1.药物组合物,所述药物组合物包含如下组分:琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;选自油组分、油组分和抗氧化剂、磷脂、磷脂和抗氧化剂中的一种;以及水;其中所述组合物是平均粒度为直径小于200nm的胶态分散体,所述琥珀酸α-生育酚酯、所述琥珀酸α-生育酚酯的类似物或盐在室温下至少稳定6个月,以及所述琥珀酸α-生育酚酯具有化学结构:
其中R1为CH3、R2为CH3、R3为CH3,以及R为-OOC-(CH2)2-COOH,
其中所述油组分选自具有14-22个碳原子的长链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,具有8-12个碳原子的中链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,具有4-6个碳原子的短链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,或其混合物,天然产生的植物油或动物脂肪,所述天然产生的植物油或动物脂肪选自大豆油、玉米油、芝麻油、椰子油、红花油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、棕榈油、胆固醇,及其混合物;以及
所述类似物是短链的二羧酸的α-生育酚半酯,所述短链的二羧酸选自草酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。
2.药物组合物,所述药物组合物包含如下组分:琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;选自油组分、油组分和抗氧化剂、磷脂、磷脂和抗氧化剂中的一种;以及抗冻剂;其中所述组合物为干燥固体,所述琥珀酸α-生育酚酯、所述琥珀酸α-生育酚酯的类似物或盐在室温下至少稳定6个月,以及加入水时,所述干燥固体形成平均粒度为直径小于200nm的胶态分散体,
其中所述油组分选自具有14-22个碳原子的长链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,具有8-12个碳原子的中链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,具有4-6个碳原子的短链脂肪酸的甘油三酯、甘油二酯或甘油一酯,或其混合物,天然产生的植物油或动物脂肪,所述天然产生的植物油或动物脂肪选自大豆油、玉米油、芝麻油、椰子油、红花油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、棕榈油、胆固醇,及其混合物;
所述抗冻剂选自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、葡聚糖、或其混合物;以及
所述类似物是短链的二羧酸的α-生育酚半酯,所述短链的二羧酸选自草酸、丙二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸。
3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物,其还包含抗癌剂。
4.如权利要求1或权利要求2所述的组合物,其中所述磷脂为天然产生的磷脂或合成的磷脂。
5.如权利要求4所述的组合物,其中所述天然产生的磷脂选自大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化的大豆卵磷脂、氢化的蛋卵磷脂及其混合物。
6.如权利要求4所述的组合物,其中所述合成的磷脂选自磷脂酸、磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、磷酸甘油、磷酸丝氨酸、混合链的磷脂、溶血磷脂、聚乙二醇化磷脂,及其混合物。
7.如权利要求1或权利要求2所述的组合物,其中所述抗氧化剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐、抗坏血酸或其盐、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、生育酚、还原糖、氨基酸或其盐、枸橼酸或其盐、及其混合物。
8.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶态分散体通过高剪切混合、高压挤压或微流化来制备。
9.如权利要求2所述的组合物,其中通过真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥权利要求1所述的组合物来制备所述干燥固体。
10.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶态分散体包含1%至20%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;1%至20%重量比的油组分;及任选的0.005%至0.1%重量比的在pH为6至8的水性介质中的乙二胺四乙酸钠盐;以及任选的渗透压改良剂;其中所述胶态分散体具有小于200nm的平均粒子直径。
11.如权利要求2所述的组合物,其中所述干燥固体包含1%至30%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐;1%至20%重量比的油组分;10%至80%重量比的抗冻剂;及任选的0.005%至0.1%重量比的乙二胺四乙酸钠盐;其中所述干燥固体与水性介质混合时,形成胶态分散体,所述胶态分散体具有小于200nm的平均粒子直径和6至8的pH值。
12.如权利要求3所述的组合物,其中所述抗癌剂选自烷化剂、抗代谢物、细胞毒剂、细胞保护佐剂、铂剂、抗雌激素、抗雄激素、激素、芳香酶抑制剂、细胞周期调控剂、细胞凋亡剂、拓扑异构酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、单克隆抗体、激酶抑制剂和信号转导抑制剂。
13.如权利要求3所述的组合物,其中所述抗癌剂为太平洋紫杉醇或紫杉萜。
14.如权利要求1或权利要求2所述的组合物,其中在室温下,在6个月的贮存过程中,所述完整的琥珀酸α-生育酚酯、其类似物或盐的损失不超过15%。
15.如权利要求1所述的组合物,其中在室温下,在6个月的贮存过程中,所述平均粒度增加不超过50%。
16.如权利要求2所述的组合物,其中所述干燥固体包含1%至15%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、15%至35%重量比的卵磷脂、1%至5%重量比的胆固醇,和30%至60%重量比的抗冻剂;其中所述干燥固体与水性介质混合时,形成胶态分散体,所述胶态分散体具有小于200nm的平均粒子直径和6至8的pH值。
17.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶态分散体为固体分散在水中的分散体,并包含1%至5%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、6%至10%重量比的卵磷脂、0.5%至2%重量比的胆固醇,和10%至20%重量比的抗冻剂;其中所述胶态分散体具有小于200nm的平均粒子直径和6至8的pH值。
18.如权利要求13所述的组合物,其中所述干燥固体包含1%至15%重量比的琥珀酸α-生育酚酯、15%至35%重量比的卵磷脂、1%至5%重量比的胆固醇,和30%至60%重量比的抗冻剂以及0.5-2%重量比太平洋紫杉醇或紫杉萜;其中所述干燥固体与水性介质混合时,形成胶态分散体,所述胶态分散体具有小于200nm的平均粒子直径和6至8的pH值。
19.如权利要求1所述的组合物,其中所述胶态分散体为水包油型乳剂或固体分散在水中的混悬液。
20.如权利要求2所述的组合物,其中所述干燥固体为油分散在固体中的分散体或固体分散在固体中的分散体。
21.权利要求1或权利要求2所述的组合物在制备用于治疗哺乳动物的敏感性肿瘤的药物中的用途。
22.如权利要求21所述的用途,其中所述药物是通过注射给药的,所述注射给药选自静脉内、腹内、动脉内、关节内、囊内、颈内、颅内、管内、硬膜内、病灶内、小腔内的、腰内、壁内、眼内、顶骨内、肺内、脊柱内、胸内、鼓室内、子宫内和心室内注射给药。
23.如权利要求22所述的用途,其中所述药物是通过注射给药的,所述注射给药选自腹膜内、胸膜内和气管内给药。
24.如权利要求21所述的用途,其中所述药物是通过手术期中注射途径给予的。
25.如权利要求21所述的用途,其中所述哺乳动物为人。
26.如权利要求21所述的用途,其中所述敏感性肿瘤选自肉瘤和癌。
27.如权利要求26所述的用途,其中所述癌是白血病和骨髓瘤。
28.如权利要求21所述的用途,其中将所述药物由静脉内给予需要所述药物的哺乳动物。
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