CN101390831B - 一种可注射用多烯紫杉醇药用组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射用多烯紫杉醇药用组合物及其制备方法。该组合物由多烯紫杉醇、磷脂和有机溶剂组成。临床使用时，直接加入适当的水化介质摇匀即可分散成亚微粒混悬液给药。该组合物制备工艺简单，工业化生产可行性好，且大大增加了药物在水中的溶解度，稳定性好，并可降低吐温引起的过敏性反应，提高病人的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有难溶性抗癌药多烯紫杉醇注射用组合物及其制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇是由浆果紫杉针叶中提取的前体物，再经半合成的产物，以t-丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略大于紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度＜0.004g·L-1)。其抗癌机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(G2/M)的阶段。多烯紫杉醇对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、头颈部肿瘤等多种肿瘤有效。
多烯紫杉醇水溶性差，脂溶性好，目前市售的注射剂是由以Tween-80为增溶剂制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液，根据计算病人所用药量，临床使用时用专门的含13％乙醇的溶剂溶解稀释至5％葡萄注射液或0.9％氯化钠注射液中，最终浓度不超过0.74mg/ml。推荐剂量为70-75mg/m2，静脉滴注一小时，每三周一次。由于多烯紫杉醇注射液中的Tween-80会引起溶血作用、过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应(王庆利.吐温80的安全性研究进展.毒理学杂志，2006，20(4)：262-4)，因此需提前给患者口服糖皮质激素类(如地塞米松)，在多烯紫杉醇滴注一天前服用，每天16mg，持续至少3天。对已发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素对症治疗。多烯紫杉醇本身也有很强的毒性，如骨髓抑制、神经毒性、低血压等，所以临床迫切需要更加安全方便的新型制剂，降低药物的毒副作用，提高药物对肿瘤的疗效。
目前已经有多种制剂手段不使用Tween80提高多烯紫杉醇的溶解度，降低药物毒副作用。
Desai等将多烯紫杉醇包埋在人纤维蛋白原包衣的橄榄油滴(Jakate，et al.Preparation，Characterization，and Preliminary Application of Fibrinogen-Coated Olive OilDroplets for the Targeted Delivery of Docetaxel to Solid Malignancies.CANCERRESEARCH，2003，63：7314-7320)中，提高了肿瘤靶向性。但是该油滴中存在大量粒径大于5微米的粒子，静脉使用存在安全性隐患。放置过程中，液滴中大粒子数目显著增加，说明为不稳定系统。制剂使用的人纤维蛋白原本身为药理活性物质，作为药用辅料来源稀少，不适用于制剂的大规模推广使用。
中国专利200410099292(一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法)采用高分子聚合物制备多烯紫杉醇纳米粒子。但是聚合物静脉给药的安全性至今未得到验证，也没有上市的静脉用聚合物纳米粒子。并且聚合物纳米粒子的产业化方法也是极大的难题。
中国专利200410068365(含有紫杉碱类或难溶药物的纳米级乳剂)提出一种乳剂包封的多烯紫杉醇。但是，由于多烯紫杉醇对热敏感，乳剂包封的药物的稳定性，特别是加热灭菌对多烯紫杉醇的破坏是开发中的瓶颈所在。另外，乳剂的制备工艺相当复杂，这些都限制了乳剂的开发应用。
Immordino设计了脂质体包封的多烯紫杉醇(Immordino ML，Brusa P，Arpicco S，etal.Preparation，characterization，cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containingdocetaxel.J Controll Release，2003，91(3)：417-29.)，主要材料使用磷脂、胆固醇、磷脂酰甘油以及磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。但是脂质体中药物浓度低至0.7mg/mL，提示需要进一步优化处方，提高载药量。另外脂质体工业化技术难度大，无法大规模生产。
美国NeoPharm公司使用其心磷脂技术同样可以制备多烯紫杉醇脂质体(中国专利200480001175，稳定的无菌过滤性脂质体包封的紫杉烷和其他抗肿瘤药物)，但是心磷脂来源极少，价格昂贵，另外复杂的脂质体制备技术也限制了其可能的应用。
中国专利200610037635(一种多烯紫杉醇自组装前体脂质体及其制备方法)使用磷脂、表面活性剂对多烯紫杉醇进行增溶。虽然该配方能够包封多烯紫杉醇，但由于使用了一定量吐温类、聚氧乙烯蓖麻油类等的表面活性剂，仍存在不可避免的过敏反应等毒副作用。
综合目前的研究现状，仍需要更为简单有效的制剂手段提高多烯紫杉醇溶解度，降低药物毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种不含Tween-80的多烯紫杉醇注射用组合物，具有良好的稀释性，可直接用5％葡萄糖等生理上可接受的溶液分散后静脉滴注，该组合物有较好的稳定性。
本发明的目的在于提供了一种简便的增溶多烯紫杉醇的组合物及其制备方法，方法简单可靠，工业化生产难度小，便于应用，大大节约成本。
本发明提供如下技术方案：
一种注射用多烯紫杉醇组合物，该组合物由多烯紫杉醇、磷脂和有机溶剂组成。磷脂选自天然磷脂、合成磷脂或其混合物；优选为磷脂酰胆碱含量在60％～99％之间的天然磷脂、合成磷脂或其混合物，最优选磷脂酰胆碱含量在80％～99％之间的天然磷脂，合成磷脂或其混合物。
本发明的天然磷脂选自蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化蛋黄磷脂(HEPC)、蛋黄磷脂酰甘油(EPG)、蛋黄磷脂酰丝氨酸(EPS)、氢化蛋黄脑磷脂-PEG2000(HEPC-PEG2000)、大豆磷脂(SPC)、氢化大豆磷脂(HSPC)、大豆磷脂酰甘油(SPG)、大豆磷脂酰丝氨酸(SPS)、氢化大豆脑磷脂-PEG2000(HSPE-PEG2000)中的一种或多种。合成磷脂选自二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DPPE-PEG2000)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DMPE-PEG2000)中的一种或多种。
由于注射用天然磷脂的价格大大低于合成磷脂，所以我们优选天然磷脂，但这并不意味着合成磷脂不适用于本发明。根据注射用磷脂的要求，天然磷脂含有磷脂酰胆碱的量最优选在80％～99％之间。
本发明中多烯紫杉醇与磷脂的重量比为1∶5～1∶100，更优选1∶10～1∶40，最优选1∶12～1∶25。
本发明的有机溶剂选自乙醇、丙二醇、异丙醇，叔丁醇、甘油、正辛醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或多种。
本发明中有机溶剂和磷脂的重量比为1∶3～30∶1，优选1∶1.5～10∶1。
本发明组合物中还可包含油溶性抗氧剂，选自抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁基对羟基茴香醚(BHA)，二丁基苯酚(BHT)，没食子酸丙酯，α-生育酚，α-生育酸琥珀酸酯，抗氧剂在组合物中所占的重量百分比为0.005％-0.2％。
本发明组合物中还可以添加胆固醇，胆固醇与磷脂的重量比为0∶1～1∶1。
本发明的多烯紫杉醇药用组合物，临用前可将组合物用适当的容器吸出，加入到水化介质中，或者将水化介质直接加至组合物中，摇匀，形成可注射用混悬液。其水化介质，可以是生理上可以接受的各种注射用溶剂或含有各种生理可接受的盐的水溶液，包括注射用水，葡萄糖注射液，生理盐水，甘露醇注射液，右旋糖酐注射液、蔗糖溶液。水化介质还可以包含生理可接受的缓冲盐系统，选自磷酸，丁二酸，柠檬酸，草酸，冰醋酸，氨基酸，或它们的碱金属盐中的一种或多种。
本发明的药用组合物可使用以下方法制备，但不限于下面的方法。按照配方取原料至容器中，混合分散至溶液状态。用0.22μm滤膜进行过滤除菌后灌装充氮加塞压盖，得到一种可以临床应前稀释给药的药用组合物。
本发明的有益效果表现在：
本发明极大地提高了多烯紫杉醇在水性介质中的溶解度，与市售的多烯紫杉醇注射用浓溶液相比，可避免其中吐温引起的过敏性反应。
本发明中所用的多烯紫杉醇注射用组合物的制备方法，工艺简单，适合工业化大规模生产，可解决目前大多数微粒给药制剂工业化生产困难的问题。
本发明所制备的多烯紫杉醇注射液组合物是在临用前将其水化成微粒形式，而贮存时是均一的溶液状态，因此不存在微粒给药系统所存在的贮存不稳定的问题。
对该多烯紫杉醇注射用组合物水化后的粒径和包封率等指标的评价实验如下：
测定多烯紫杉醇注射用组合物水化后的粒径分布。
将多烯紫杉醇注射用组合物用水化介质水化后稀释适当倍数，用Zetasizer NanoZS90激光粒度分析仪测定脂质体混悬液的粒径。
测定多烯紫杉醇注射用组合物水化后的包封率。
以Sephadex G50葡聚糖凝胶柱层析方法测定包封率。吸取0.5ml水化后的组合物混悬液上柱，以蒸馏水为洗脱介质进行洗脱。收集带有乳光部分的洗脱液，加甲醇溶解组合物使成澄清透明的溶液；另吸取0.5ml水化后的组合物混悬液，加甲醇溶解。HPLC法(乙腈∶水 60∶40，ODS C18柱，流速1.0ml/min)测定两样品中多烯紫杉醇的含量，根据包封率计算公式计算包封率。
EN(％)＝C/C0×100％
其中：EN代表包封率，C和C0分别代表被包裹的药量和组合物混悬液中的总药量。
附图说明
图1、实施例1中多烯紫杉醇注射用组合物水化后的粒度分布。
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
将多烯紫杉醇500mg，大豆磷脂(纯度＞95％)10g，a-生育酚20mg，甘油100mg溶解于50ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。将一支该组合物溶液加入20倍体积的5％葡萄糖注射液水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为279nm，粒径分布范围为122-825nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为92％。
实施例2
将多烯紫杉醇500mg，大豆磷脂(纯度＞95％)8g，二棕榈酰磷脂酰甘油800mg，胆固醇1g，甘油500mg溶解于15ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。取一支该组合物溶液加15倍体积的注射用水水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为445nm，粒径分布范围为214-914nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为88％。
实施例3
将多烯紫杉醇500mg，蛋黄卵磷脂(纯度＞95％)20g，大豆磷脂酰甘油100g，溶解于40ml叔丁醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。取一支该组合物溶液加80倍体积的生理盐水水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为420nm，粒径分布范围为198-824nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为92％。
实施例4
将多烯紫杉醇500mg，蛋黄卵磷脂(纯度80％)10g，溶解于10ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。将一支该组合物溶液加入10倍体积的5％葡萄糖注射液水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为780nm，粒径分布范围为463-1431nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为95％。
实施例5
将多烯紫杉醇500mg，蛋黄卵磷脂(纯度＞95％)5g，二硬脂酰磷脂酰甘油200mg加热溶解于50ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支加塞，压盖即得。取一支该组合物溶液加20倍体积的pH6.8的磷酸盐缓冲液水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为334nm，粒径分布范围为150-863nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为85％。
实施例6
将多烯紫杉醇500mg，大豆磷脂(纯度＞95％)20g，胆固醇5g，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)2g溶解于15ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。将一支该组合物溶液加入30倍体积的pH5.5的丁二酸钠缓冲液水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为830nm，粒径分布范围为520-1410nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为95％。
实施例7
将多烯紫杉醇500mg，大豆磷脂(纯度＞95％)35g，二硬脂酰磷脂酰磷脂酰胆碱100mg，丙二醇5g，叔丁基对羟基茴香醚5mg溶解于30ml叔丁醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。取一支该组合物溶液加100倍体积的5％葡萄糖注射液水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为784nm，粒径分布范围为380-1328nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为87％。
实施例8
将多烯紫杉醇500mg，蛋黄卵磷脂(纯度＞95％)17g，聚乙二醇4001g，溶解于60ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。将一支该组合物溶液加入50倍体积的生理盐水水化，振摇均匀，测得所得粒子的平均粒径为560nm，粒径分布范围为256-924nm。用所述的葡聚糖凝胶柱层析方法测定所得粒子的包封率，为91％。
实施例9
取实施例1中所制备的样品，水化后用5％葡萄糖注射液稀释至0.74mg/ml，所得混悬液室温放置，定时取样，对混悬液进行多烯紫杉醇含量和粒径的检测。结果见表1。
表1 多烯紫杉醇组合物稀释稳定性考察结果
| 0h | 1h | 2h | 4h | 6h | |
| 含量(％) | 100.5 | 100.7 | 100.4 | 99.5 | 98.1 |
| 平均粒径(nm) | 279 | 282 | 287 | 292 | 305 |
结果表明该样品用5％葡萄糖注射液稀释后样品较稳定。
实施例10
取实施例1中所制备的样品，水化后用5％葡萄糖注射液稀释至0.74mg/ml，对所得样品进行溶血性实验。结果表明本样品在12h内未见溶血或红细胞凝聚现象。
实施例11
对实施例1中制得的样品进行25℃加速稳定性考察，结果表明本样品加速实验6个月，含量未发生明显下降，加水化介质水化后微粒体系的平均粒径为291nm，较0月未发生明显变化，表明该样品有良好的稳定性。结果见表2。
表2 多烯紫杉醇组合物25℃加速稳定性实验结果
| 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | |
| 含量(％) | 100.5 | 100.2 | 99.8 | 99.5 | 98.1 |
| 水化后粒径(nm) | 279 | 268 | 285 | 283 | 291 |
Claims (1)
1.一种多烯紫杉醇注射用组合物，该组合物是将多烯紫杉醇500mg，纯度＞95％的大豆磷脂10g，a-生育酚20mg，甘油100mg溶解于50ml乙醇中，所得的透明溶液过0.22μm微孔滤膜，无菌充氮分装20mg或80mg/支，加塞压盖即得。
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