CN104257607A - 一种紫杉醇注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种紫杉醇注射液及其制备方法。本发明的紫杉醇注射液含有紫杉醇、助溶剂、pH调节剂及溶剂体系，其中助溶剂为吐温-80、甘露醇组成的混合物，pH调节剂为无水枸橼酸，溶剂为无水乙醇和甘油的混合物。通过组方的改良，再结合制备工艺的改进，使紫杉醇注射液能在稀释后的静脉滴注时，药液不溶性微粒符合静脉滴注的要求，降低给药风险，由于没有使用聚氧乙烯蓖麻油等助溶剂，降低了药物的副作用，提高了药物的安全性，而且稳定性好，具有广泛的应用前景。

Description

一种紫杉醇注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种紫杉醇注射液及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是从紫杉树皮中提取的生物碱，它促进从微管蛋白二聚物生成微管。它也被用作抗微管剂，其通过防止解聚而使微管稳定，这在抗卵巢癌、乳腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌方面显示了优异的抗癌效果。

由于紫杉醇具有非常低的水溶解度，为30μg/ml，并且实际上是不稳定的，因此关于紫杉醇的研究一直在进行中。尤其是由于它的不可溶性，它难以作为注射液使用。另外，紫杉醇注射液具有多种问题，例如稳定性低和由增溶剂所致毒性，为克服这类问题，多项研究正在进行中。

目前临床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1的比例混合作为溶媒来溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的药液，临床使用前，需用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。因治疗所需紫杉醇的量相对较大，需多瓶紫杉醇注射液。此外，聚氧乙烯蓖麻油会引起人体内组胺释放，发生过敏反应，部分病人在滴注后数分钟就会出现药物性如皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。国外报道，过敏反应的发生率为39％，国内报道为11～12％，其中严重过敏反应发生率为2％，主要为I型速发过敏反应，严重过敏反应常发生在滴注后2～3min，可导致患者死亡。为了预防过敏反应的发生，目前，多采取在滴注数小时前，服用苯海拉明、地塞米松等抗组胺剂，使用非常不便。

现有技术还介绍了多种其他的紫杉醇注射液的配制方法，如制备成乳剂，脂质体等，这些制剂的配方有些不稳定，有些不适合工业化使用，有些则配制困难。

申请人经过研究，以甘露醇、吐温-80作为助溶剂，甘油和无水乙醇作为复合溶剂，通过对加料顺序进行控制，制备的紫杉醇注射液，解决了上述技术问题，所得溶液稳定，易溶，无过敏等副作用。甘露醇、吐温-80、甘油和无水乙醇均为常用的注射液辅料，安全性好，同时，制备的注射液具有很好的稳定性，在加入氯化钠注射液或葡萄糖注射液使用中不会析出结晶，进一步保证了用药的安全性。同时，利用本发明技术制备的紫杉醇注射液，其规格可达到100mg/支，临床用药较小规格的制剂更方便，也节约了包装成本。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于：1、提供一种紫杉醇注射液；2、提供一种所述紫杉醇注射液的制备方法。

本发明所得的紫杉醇注射液既能满足紫杉醇静脉滴注的要求，又对血管无刺激性、对血液基本没有溶血性，无药物过敏风险，增加了临床使用紫杉醇注射液的有效性和安全性。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、吐温-80、甘露醇、甘油、无水乙醇和无水枸橼酸组成；

所述紫杉醇注射液的各组分重量份配比如下：

所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.0～5.0，优选3.0～3.5。

最优的，一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、吐温-80、甘露醇、甘油、无水乙醇和无水枸橼酸组成；

所述紫杉醇注射液的各组分重量份配比如下：

所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.4。

一种上述各配方的紫杉醇注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将配方量的甘油和无水乙醇搅拌混合均匀，得复合溶剂；

(2)将配方量的紫杉醇加入到相当于其10倍重量的复合溶剂中，搅拌使溶解，得原料药溶液；

(3)将配方量的甘露醇、吐温-80加入剩余的复合溶剂中，搅拌使溶解，得助溶剂溶液；

(4)将步骤(2)所得原料药溶液加入到步骤(3)所得助溶剂溶液中，搅拌混合均匀；加入适量无水枸橼酸调pH至3.0～5.0，优选3.0～3.5；

(5)按配制量加入0.04％活性炭(w/w)，室温搅拌30分钟，经脱炭过滤和除菌过滤，备用；

(6)灌装成30-100mg/支的紫杉醇注射液；

(7)充氮、密封。

本发明制得的注射液，为微带黄色的澄清透明液体。药物性质稳定，经高温、光照实验，其含量、有关物质、pH值、颜色与澄清度等基本没有明显改变。血管刺激性和过敏性研究结果表明，该注射液没有血管刺激性和过敏反应，在临床使用过程中，溶液澄清透明，无混浊无沉淀，无药物结晶析出。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

①本发明的紫杉醇注射液不含聚氧乙烯蓖麻油，安全稳定。

②本发明的紫杉醇注射液制备时原料溶解迅速，制备方法简单，有利于工业化生产。

③将本发明的紫杉醇注射液与生理盐水或与葡萄糖注射液混合，能保持长时间的澄明，使用时，可放心缓慢滴注。

④本发明的紫杉醇注射液采用甘露醇和吐温80作为助溶剂，保证了紫杉醇注射液在临床使用过程中有一定的溶解度，同时采用甘油-无水乙醇作为复合溶剂，保证了产品的澄明度；更显著的是，采用本发明的技术，大大提高了紫杉醇在注射液中的浓度，能更好地调节注射液的规格，便于临床用药。

⑤本发明的紫杉醇注射液采用无水枸橼酸调节注射液的pH值在3.0～3.5，使药液更稳定；在生产工艺中，加入充氮工序，杜绝了药液与空气中的氧气、二氧化碳等成分的接触，更好地满足了产品生产、贮藏、运输各环节稳定性的要求。

⑥由于本发明的紫杉醇注射液配方中甘露醇、甘油、吐温-80、无水枸橼酸、无水乙醇均为小分子物质，且均为符合注射级药用标准的产品，因而无需担心其他副作用的发生。

具体实施方式

下述各实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明权利要求书请求保护的范围。

下述各实施例中，紫杉醇、甘露醇、吐温-80、甘油、无水乙醇、无水枸橼酸均为药用注射级。

实施例1：

一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、吐温-80、甘露醇、甘油、无水乙醇和无水枸橼酸组成；

所述紫杉醇注射液的各组分重量份配比如下：

所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.4。

一种上述配方的紫杉醇注射液的制备方法，其步骤如下：

(1)将80g甘油和800g无水乙醇搅拌混合均匀，得复合溶剂880g；

(2)将6g紫杉醇加入到60g复合溶剂中，溶解，得原料药溶液；

(3)将90g甘露醇、24g吐温-80加入到剩余的820g复合溶剂中，搅拌使溶解，得助溶剂溶液；

(4)将步骤(2)所得原料药溶液加入到步骤(3)所得助溶剂溶液中，搅拌混合均匀；加入适量无水枸橼酸调pH至3.4。

(5)按配制量加入0.04％活性炭(w/w)，即0.4g，室温搅拌30分钟，经脱炭过滤和除菌过滤，备用。

(6)进行灌装，每支5g；

(7)充氮、密封；即得规格为30mg/支的紫杉醇注射液。

本实施例制得的紫杉醇注射液为微黄色澄清透明液体，pH 3.4。

实施例2：

本实施例与实施例1相比，基本相同，区别仅在于：1、制备方法的第(4)步中，加入适量无水枸橼酸调pH至3.2；2、制备方法的第(6)步中，灌装量为10g/支。

那么最后得到的是规格为60mg/支的紫杉醇注射液。

本实施例制得的紫杉醇注射液为微黄色澄清透明液体，pH 3.2。

实施例3：

本实施例与实施例1相比，基本相同，区别仅在于：制备方法的第(6)步中，灌装量为16.7g/支。

那么最后得到的是规格为100mg/支的紫杉醇注射液。

本实施例制得的紫杉醇注射液为微黄色澄清透明液体，pH 3.4。

对上述实施例1、2、3制得的紫杉醇注射液进行了高温(40℃)、强光(4500Lx)的稳定性研究，实验结果如下：

实验结果表明，本发明生产的紫杉醇注射液对强光和高温均较稳定。

对上述实施例1、2、3制得的紫杉醇注射液进行了使用过程中的稳定性研究：

分别取实施例1、实施例2和实施例3的注射液各1支，分别溶解到100ml生理盐水中，室温下贮藏24h后，观察样品情况。结果表明：溶液均澄清透明，无混浊无沉淀，无药物结晶析出，不溶性微粒测定粒径＜30nm。表明本发明生产的注射液在临床使用过程中比较稳定，能缓慢地滴注到患者体内，避免药物滴注过快导致的副反应发生。

分别取实施例1、实施例2和实施例3的注射液各1支，分别溶解到100ml 5％葡萄糖注射液中，室温下贮藏24h后，观察样品情况。结果表明：溶液均澄清透明，无混浊无沉淀，无药物结晶析出，不溶性微粒测定粒径＜30nm。表明本发明生产的注射液在临床使用过程中比较稳定，能缓慢地滴注到患者体内，避免药物滴注过快导致的副反应发生。

对本发明生产的注射液进行了药物刺激性、过敏性和溶血性试验(试验方法：化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则，二○○五年三月)，研究结果表明：

血管刺激性：以家兔模型进行的血管刺激性实验中，实施例1、实施例2、实施例3生产的注射液，分别经家兔耳静脉注射后，家兔健康、活动正常；肉眼观察在给药期及恢复期家兔血管滴注部位末见充血、水肿等刺激反应，与生理盐水组相同，刺激分值均为0；病理组织学检查两组也无明显差异。紫杉醇注射液对家兔血管无明显刺激作用。

溶血性：以家兔红细胞进行溶血性实验，实施例1、实施例2、实施例3生产的注射液各1支，分别以0.9％氯化钠注射液50ml稀释为供试品，阳性对照品(蒸馏水)、阴性对照品(0.9％氯化钠注射液)进行实验，在37℃恒温箱中，观察3h。各供试品及0.9％氯化钠注射液均无溶血现象，蒸馏水呈现溶血。实验表明本发明生产的紫杉醇注射液无溶血作用。

全身过敏性：以豚鼠为受试对象进行的全身过敏性试验，以实施例1生产的紫杉醇注射液为低剂量组，以实施例3生产的紫杉醇注射液为高剂量组，以生理盐水为阴性对照组和卵白蛋白为阳性对照组。实验结果：低剂量组和高剂量组及生理盐水对照组的豚鼠均无过敏反应发生，卵白蛋白阳性对照组的豚鼠均出现明显的过敏反应。

血管刺激性、溶血性及全身过敏性试验的结果表明，本发明提供的技术方案生产的紫杉醇注射液无血管刺激性、溶血性和全身过敏反应，进一步证明了本发明生产的药品临床使用的安全性。

Claims (4)

1.一种紫杉醇注射液，由紫杉醇、吐温-80、甘露醇、甘油、无水乙醇和无水枸橼酸组成；

所述紫杉醇注射液的各组分重量份配比如下：

组分               重量份

紫杉醇             4～10，

吐温-80            20～40，

甘露醇             50～100，

甘油               60～100，

无水乙醇           600～1000，

无水枸橼酸         适量；

所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.0～5.0。

2.根据权利要求1所述的紫杉醇注射液，其特征在于：所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.0～3.5。

3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇注射液，其特征在于，所述紫杉醇注射液的各组分重量份配比如下：

组分              重量份

紫杉醇              6，

吐温-80            24，

甘露醇             90，

甘油               80，

无水乙醇           800，

无水枸橼酸        适量；

所述适量无水枸橼酸用以调节紫杉醇注射液的pH在3.4。

4.一种权利要求1-3中任一所述的紫杉醇注射液的制备方法，其步骤如下：

（1）将配方量的甘油和无水乙醇搅拌混合均匀，得复合溶剂；

（2）将配方量的紫杉醇加入到相当于其10倍重量的复合溶剂中，搅拌使溶解，得原料药溶液；

（3）将配方量的甘露醇、吐温-80加入剩余的复合溶剂中，搅拌使溶解，得助溶剂溶液；

（4）将步骤（2）所得原料药溶液加入到步骤（3）所得助溶剂溶液中，搅拌混合均匀；加入适量无水枸橼酸调pH至3.0～5.0；

（5）按配制量加入0.04%（w/w）活性炭，室温搅拌30分钟，经脱炭过滤和除菌过滤，备用；

（6）灌装成30-100mg/支的紫杉醇注射液；

（7）充氮、密封。