JP6356064B2 - 活性成分としてアポモルヒネを含む、新たな治療的組成物。 - Google Patents
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Description
1)有効成分としてのアポモルヒネ、
2)水溶性の共溶媒、
3)酸化防止剤、特にアポモルヒネおよび共溶媒を含む混合物中に可溶な酸化防止剤、および
4)水、
を含む、溶液の形態の医薬組成物であり、前記医薬組成物のpHが4以上である。
−任意の界面活性剤を計量し、ついで同じ容器において共溶媒を計量する;
−酸化防止剤を計量し(単独で)、そして脱気水に溶解する;
−酸化防止剤溶液は、攪拌のもと、単独の共溶媒へ、または界面活性剤と共溶媒との混合物へ加える;
−一定量の脱気水を加え、その溶液のpHを7.5±0.5周辺、より好ましくはpH7近くに合わせる;
−アポモルヒネを計量し、そして上記溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌する;
−必要に応じて、pH調整剤を用いてpHを制御・調整し、pH4〜7、好ましくは5〜7の範囲の要求されたpH値とする;
−最後に、脱気水の残量を、要求された容量に達するために加える。
40mg/mLのアポモルヒネ塩酸塩溶液100mLを、以下の工程に従って調製した。
−フラスコ内で0.3gのPS80を計量した。45.0gのPGをPS80を含んだフラスコに加えた。
−ビーカー内で、0.4gのAAまたは0.4gのアスコルビン酸ナトリウムを計量した。注射用の5gの脱気水(WFI)をAAまたはアスコルビン酸ナトリウムへ加え、そしてAAまたはアスコルビン酸ナトリウムをマグネチックスターラーで撹拌し、脱気水へ溶解した。
−アスコルビン酸の溶液をPGおよびPS80を含むフラスコに加えた。
−脱気したWFI30gをPS80、PGおよびAAを含んだフラスコへ加え、その溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、均一にした。次に、NaOHの1M溶液を用いてpHを7.5±0.5に合わせた(可能なだけpH7.0へ近づけた)。
−アポモルヒネ塩酸塩4gをガラスバイアル中で計量した。アポモルヒネ塩酸塩はpH7.0に合わせた媒体を含むフラスコへ入れた。アポモルヒネ塩酸塩を含むガラスバイアルを、3gの脱気したWFIで洗浄した。リンスしたWFIはアポモルヒネ塩酸塩へ加えた。アポモルヒネ塩酸塩は、完全に溶解するまでマグネチックスターラーで撹拌した。
−次にアポモルヒネ塩酸塩はNaOHの0.1M溶液を使用してpH6.0±0.2に合わせた。
−脱気したWFIは、104.8gのアポモルヒネ塩酸塩溶液の最終質量を達成するためにアポモルヒネ塩酸塩溶液へ加えた。
アポモルヒネの含量および不純物を、HPLCの手法を使用して分析した。アポモルヒネの含量の決定のために使用されるHPLC手法の特徴は以下の通りである。
製剤1:30mg/mLアポモルヒネ、35%PG、0.2%PS80、0.3%SM、pH6.0
製剤2:30mg/mLアポモルヒネ、35%PG、0.2%PS80、0.3%AA、pH6.0
製剤3:30mg/mLアポモルヒネ、35%PG、0.3%AA、pH6.0
製剤4:40mg/mLアポモルヒネ、45%PG、0.4%AA、pH6.0
製剤5:40mg/mLアポモルヒネ、45%PG、0.3%PS80、0.4%AA、pH6.0
製剤6:30mg/mLアポモルヒネ、20%HPβCD、0.2%PS80、0.3%SM、pH6.0
(PG:プロピレングリコール;PS80:ポリソルベート80;HPβCD:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;SM:メタ重亜硫酸ナトリウ;AA:アスコルビン酸)
表のためにカラムの見出しは以下の通りである。
・pH
・色としての記載は、色の程度を示す。
・アポモルヒネ参照標準を使用せずに得たデータのため、“推定含量(Est. content)(mg/mL)”として示されるアポモルヒネ含量;
・“全不純物(%)”として示される全不純物。
選択されたプロトタイプの薬物動態学(PK)のプロファイルを、ラットで評価した。6匹のカニューレ処置をしたラットを、各々のプロトタイプのために使用した。動物は第一の注入部位では1投与あたり1mg/kgの製剤の皮下注射、第二の注入部位における対応する媒体の注射、および第三の注射部位における生理食塩水の皮下注射を受けた。注射量は、製剤(0.5〜30mg/mL)の濃度に依存して0.03〜0.2mL/kgの間で変動する。血液サンプルは3時間の期間の間で収集した。血漿中濃度はHPLC−MS/MSによって決定し、そしてPKパラメーターを計算した。
参照(Reference):Apo−go(商標登録)PFS 5mg/mL、pH3.3
テスト1:29.12 mg/mLアポモルヒネ、20%SBβCD、0.3%SM、pH5.9
テスト2:10 mg/mLアポモルヒネ、0.2%PS80、0.1%SM、 pH4.2
テスト3:29.36 mg/mLアポモルヒネ、0.2%PS80、30%PG、0.3%SM、pH6.0
テスト4:29.36mg/mLアポモルヒネ、20%HPβCD、0.2%PS80、0.3%SM、pH5.9
テスト5:29.36mg/mLアポモルヒネ、0.2%PS80、30%PG、0.3%SM、pH4.1
(PG:プロピレングリコール;PS80:ポリソルベート80;SBβCD:スルホブチルエーテルβシクロデキストリン;HPβCD:ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;SM:メタ重亜硫酸ナトリウム)
これらの選択されたプロトタイプは、PKプロファイルおよび局所寛容性の点で、参照の溶液(Apo−go(商標登録))と比較した。
Tmax:Cmax値に達するためのアポモルヒネ濃度のための投与後の時間
AUC:PKプロファイル対時間の曲線下の領域
上記検証された製剤のための総アポモルヒネの曝露量は参照との間で極めて類似しており、主要なPKの違いは5つのテスト製剤(参照のAPO−go(商標登録)よりもかなり濃い濃度である)では観察されなかった。従って、それらのすべてはPKの観点から許容できるプロファイルを示す。
ラットにおける(1mg/kg−SC)検証された製剤の局所寛容性の結果を表3に示した。
ラットにおける選択されたプロトタイプのPKプロファイルの評価を行った。皮下マイクロポンプをそれぞれのプロトタイプのために6匹のマウスに注入した。マイクロポンプは肩甲部における継続的な注入のための腰部において皮下注入した。動物は、14日間、20時間/日以上で、動物に適切なアポモルヒネ製剤の6mg/kg/日(0.3mg/kg/時)の量で、製剤の皮下注射を受けた。血液サンプルは以下の時点で集めた:
−1日目:0時間、注入開始後6時間および注入開始(SOI)後20時間
−7日目:注入開始(SOI)後20時間
−14日目:0時間、注入開始後20時間
血漿中濃度は、HPLC−ESI−MS/MS方法によって測定し、そして、PKパラメーターを計算した。
テスト1(参照):Apo−go(商標登録)PFS 5mg/mL、pH3.3
テスト2:30mg/mL アポモルヒネ、35% PG、0.2% PS80、0.3% SM、pH6.0
テスト3:30mg/mL アポモルヒネ、35% PG、0.2% PS80、0.3% AA、pH5.8
テスト4:30mg/mL アポモルヒネ、35% PG、0.3% AA、pH5.9
テスト5:40mg/mL アポモルヒネ、45% PG、0.4% AA、pH5.9
テスト6:40mg/mL アポモルヒネ、45% PG、0.3% PS80、0.4% AA、pH5.9
(PG:プロピレングリコール;PS80:ポリソルベート80;SM:メタ重亜硫酸ナトリウム;AA:アスコルビン酸)
これらの選択されたプロトタイプを、PKプロファイルおよび局所寛容性に関して参照溶液(APO−go(商標登録)、テスト1)と比較した。
6mg/kg/dのラットにおける20時間/日以上の皮下注入における検証した製剤の局所寛容性を表6に示した。寛容スコアリングは注入14日目(すなわちEOI)に確立した。
Claims (15)
- 1)活性成分としてのアポモルヒネ;
2)水溶性の共溶媒;
3)酸化防止剤;および
4)水、
を含む溶液の形態の医薬組成物であって、
pHが4超から7の間であり、
前記アポモルヒネの量が10〜70mg/mlであり、
前記水溶性の共溶媒がプロピレングリコールまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選択される、皮下投与用の医薬組成物。 - 前記アポモルヒネの量が、10〜65mg/mlである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記共溶媒の量が、0.1〜80%の間である、請求項1または2に記載の組成物。
- 酸化防止剤が、酸およびそれらの塩、ビタミン、アミノ酸、亜硫酸塩また遊離したフェノール・ラジカルスカベンジャーから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 酸化防止剤がアスコルビン酸および、二亜硫酸ナトリウムから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 界面活性剤が存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が8〜20の間のHLB(親水性親油性比)を有する、請求項6に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポロキサマーから選択される、請求項6または7に記載の組成物。
- アポモルヒネと共溶媒との比(質量:質量)が1:0.1〜1:40の間である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- pHが5〜7の間である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- pH調整剤が存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記pH調整剤が、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウムから選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- 皮下注入による投与に適した、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 進行したパーキンソン病患者におけるオフエピソードを減少するための薬剤として使用される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物の製造方法であって、以下の段階に従って定義される方法。
1)任意の界面活性剤を計量し、ついで同じ容器において共溶媒を計量する;
2)酸化防止剤を計量し(単独で)、そして脱気水に溶解する;
3)酸化防止剤溶液を、攪拌のもと、単独の共溶媒へ、または界面活性剤と共溶媒との混合物へ加える;
4)一定量の脱気水を加え、その溶液のpHを7.5±0.5周辺、より好ましくはpH7近くに合わせる;
5)アポモルヒネを計量し、そして上記溶液に加え、完全に溶解するまで攪拌する;
6)必要に応じて、pH調整剤を用いてpHを4超から7の間に制御・調整する;
7)最終的に、脱気水の残量を、要求された容量に達するために加える。
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