JP2023522323A - そのまま安定に希釈するためのカルフィルゾミブ製剤 - Google Patents

Abstract

安定して希釈可能なカルフィルゾミブ製剤：本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。本発明はさらに、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を投与することによって多発性骨髄腫患者を治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。さらに本発明は、成分１および成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成することを含む、再発または難治性多発性骨髄腫の患者の治療方法に関し、ここで、成分１は、室温で少なくとも１か月間保存される、方法に関する。

カルフィルゾミブは、多発性骨髄腫の治療を適応とする選択的なプロテアソーム阻害薬である。カルフィルゾミブは、テトラペプチド型エポキシケトンプロテアソーム阻害薬であり、２６Ｓプロテアソーム内のタンパク質分解コア粒子である２０ＳプロテアソームのＮ末端トレオニン含有活性部位に不可逆的に結合する。

カルフィルゾミブは、単回投与バイアルにて有効成分として１０ｍｇ、３０ｍｇ及び６０ｍｇを含む、カイプロリス（登録商標）の名称で市販されている。各バイアルには、凍結乾燥したカルフィルゾミブ、及び、ｐＨ調整用にスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、クエン酸、水酸化ナトリウムが含まれる。

市販の製剤の問題点は、凍結乾燥品の再構成が複雑かつ煩雑であることである。再構成のプロセスは複雑で、ストッパーから注射用の滅菌水をゆっくりと注入することで各バイアルを無菌的に再構成し、泡の生成を確実に少なくするためにバイアルの内壁に水を向ける必要がある。泡が発生した場合、泡が落ち着き、溶液が透明になるまで待たなければならない。また、再構成製品では、投与前に溶液を目視検査することが非常に重要であり、変色や粒子状物質を含んでいると考えらえる再構成溶液は廃棄しなければならない。また、余分な泡の存在は力価の低下につながることが知られている。
改良されたカルフィルゾミブ組成物を得るための努力がなされてきた。例えば、置換シクロデキストリン添加剤は、カルフィルゾミブの溶解度を高めるために研究されてきた。

カルフィルゾミブは分解に敏感であるため、費用対効果の高い、室温で安定なカルフィルゾミブ注射用製剤の開発は非常に困難である。特に室温で保存する場合、製造容易性、投与方法及び経時的な安定性が改善されたカルフィルゾミブの改良型製剤が依然として必要である。

本発明の目的は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を投与することによって多発性骨髄腫患者を治療する方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈して再構成された希釈溶液を投与することを含む、再発又は難治性多発性骨髄腫患者の治療方法を提供することであって、ここで、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な非経口希釈製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一側面では、２５℃で保存したときに少なくとも１か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。
本発明の一側面では、２５℃で保存した場合に、少なくとも１か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供し、当該製剤は総不純物が６％を超えず、好ましくは５％以下、好ましくは４％以下、好ましくは３％以下、好ましくは２％以下、好ましくは１．５％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下である。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が他のことを明確に指示しない限り、複数の参照を含む。本明細書で用いられる用語「約」は、当該値から＋５％の偏差をいう。
本明細書で用いられる用語「場合により」又は「場合によっては」、以下で記載される事象又は状況が発生するかどうかを意味する。

本発明の製剤は、「カルフィルゾミブ」又はその薬学的に許容される誘導体ａを含む。薬学的に許容される誘導体にとしては、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、無水物、エナンチオマー、異性体、多形、互変異性体又はそれらの混合物があげられる。
薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性作用を付与しない塩である。このような塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸付加塩；酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、プトルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ポリガラクチュロン酸等の有機酸で形成される塩；塩化物、臭化物、ヨウ化物等の元素アニオンから形成される塩；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物から形成される塩；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩から形成される塩；例えば、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩から形成される塩；例えば硫酸ナトリウムや硫酸カリウム等の硫酸金属から形成される塩；例えば、硝酸ナトリウムと硝酸カリウム等の金属硝酸塩から形成される塩、があげられる。

「安定製剤」又は「安定化製剤」とは、カルフィルゾミブの製剤であって、適当な温度で、合理的な期間保存するのに十分な物理的及び化学的安定性を有するものをいう。
本明細書で用いられる用語「室温」は、約１５℃～約４０℃の温度をいう。
本明細書で用いられる用語「カルフィルゾミブの不純物」は、カルフィルゾミブの化学的分解から生じるあらゆる化合物をいう。代表的な分解経路には、アミド及び／又はエポキシドの加水分解、酸化、エピマー化、及び様々な求核剤によるオキシラン環の開環から生じる生成物が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる用語「希釈用」とは、注入媒体（例えば、ブドウ糖溶液、注射用水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、適当な非水性溶媒又はその他のいかなる注入媒体）と直接組み合わせた後に、患者に投与することができるカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、希釈用注射用製剤をいう。ある実施形態では、希釈用製剤は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、注射用製剤を含む単一のバイアルとして提供することができる。場合によっては、希釈用製剤は、注入媒体と組み合わせる前に、他の適当な賦形剤でさらに希釈されてよい。

本明細書で用いられる用語「成分１」は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、希釈用注射用製剤をいう。
本明細書で用いられる用語「成分２」は、成分１と共に再構成され、再構成された希釈用製剤を形成する酸性化剤をいい、場合によっては、注入媒体にさらに添加又は混合することができる。成分２は、透明な溶液又は粉末の形で用いられる。

本明細書で用いられる用語「再構成された希釈用（製剤）」は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体の製剤をいい、注入媒体に加える前に成分１及び成分２を混合した後に得られる。
本明細書で用いられる用語「希釈用（製剤）」は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体の製剤であって、それ以上の希釈や加工を行わずに直接患者に投与することができるものをいう。

本発明の製剤は注射用製剤である。本発明によるカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体の注射用製剤は、筋肉内、静脈内、又は皮下を含む、いかなる経路を介しても投与することができる。本発明の注射用製剤は、静脈内に投与するのが望ましい。カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体の製剤は、希釈して用いることができる液体濃縮物の形をとることができる。注射用製剤は、通常の滅菌バイアル又は他の適当な滅菌容器内に包装することができる。

一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬの濃度のカルフィルゾミブを含む。一実施形態では、カルフィルゾミブの濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約１５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬの範囲である。好ましい一実施形態では、注射用製剤には、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のカルフィルゾミブがある。

一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。一実施形態では、希釈用組成物には、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、グリコフロール、又はそれらの混合物から選択された１つ以上の溶媒が含まれてよい。好ましい実施形態では、製剤はエタノール、ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含むことができる。一実施形態では、用いられる１つ以上の溶媒とカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される誘導体の量との比率は、約１００：１～８：１まで変化することができる。

一実施形態では、本発明の室温で安定な注射用製剤は、場合によっては、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤及び保存剤等の１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。
当該製剤は、１つ以上の薬学的に許容される界面活性剤を含んでよい。適当な界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤があげられ、例示的な非イオン性界面活性剤としては、例えばＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００等のポリエチレンオキシドがあげられる。この用途のための薬学的に許容される界面活性剤には、ポリソルベート又はポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル２０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアリン酸、ソルビタンジイソステアリン酸ポリエチレングリコール４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ステアリン酸ポリオキシル６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポロキサマー３３１、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン１８００、オレイン酸、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミテート、トリオレイン酸ソルビタン、Ｎ－カルバモイルメトキシポリエチレングリコール２０００－１、２－ジステアロール、ミリスチン酸、ステアレス、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸スクロース、トコフェロール、合成トリグリセリド、トリミリスチン、トリステアリン、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、硫酸ラウリル、ビタミンＥ、ビタミンＥ－ＴＰＧＳ、卵黄リン脂質、ドクセートナトリウム、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルレシチン、カプリオール２０（モノカプリル酸プロピレングリコール）、カプリオールＰＧＭＣ（モノカプリル酸プロピレングリコール）、デオキシコール酸、コレステロール、クレモフォールＥＬ、アルギン酸プロピレングリコール、クロバルＡ－１０（ＰＥＧ４０アーモンドグリセライド）、ラブラフィル１９４４（オレオイルマクロゴール－６グリセリド）、ラブラフィル２１２５（リノレオイルマクロゴール－６グリセリド）、ラブラゾール（カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド）、ラウログリコール９０（モノラウリン酸プロピレングリコール）、ラウログリコールＦＣＣ（ラウリン酸プロピレングリコール）、ステアリン酸カルシウム、レシチンセントロミックスＥ、レシチンセントロフェーズ１５２、レシチンセントロル３Ｆ２１Ｂ、ＰＯＥ２６グリセリン、オレパルイソステアリク（イソステアリン酸ＰＥＧ－６）、プルロールジイソステアリク（ポリグリセロール－３－ジイソステアリク）、プルロールオレイクＣＣ、ＰＯＥ２０トリオレイン酸ソルビタン、タガットＴＯ（トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール）、又はソルトル（ヒドロキシステアリン酸マクロゴール１５）があげられる。ある実施形態では、場合によっては、界面活性剤は、希釈用製剤の全質量の約１０％～約９０％、好ましくは希釈用製剤の全質量の約２０％～約８０％、好ましくは希釈用製剤の全質量の約３０％～約６０％で存在することができる。

製剤には、弱酸とアルカリ金属塩（例：ナトリウム、カリウム）の混合物から選択された緩衝液と、弱酸の共役塩基を含めることができる。適当な緩衝液としては、例えば、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、グルコン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ラクチュロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、エデト酸、ゲンチジン酸、メタリン酸、硝酸、ペンテト酸、グリコール酸及びその対イオン塩からなる群から選択される緩衝液があげられる。

製剤には、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、及びＣ－トコフェロール、ＤＬ－トコフェロール、Ｃ－酢酸トコフェロール、Ｃ－トコフェロールトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、Ｌ－システインアスコルビルパルミチン酸チオグリコール酸、メタ重亜硫酸ナトリウム（ＳＭＢＳ）、アスコルビン酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、又はＥＤＴＡナトリウムやチオグリセロールを含む親水性抗酸化物質から選択された１つ以上の抗酸化物質を含めることができる。最も典型的には、酸化防止剤の濃度は全組成の０．００５％～５％質量／質量である。

製剤には、通常、全組成の０．００１％質量／質量～約５％質量／質量の間の濃度であり、最も典型的には全組成の約０．００３％質量／質量～約２．０％質量／質量の、フェノール、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾール、フェノキシエタノール、メチルパラベン及びプロピルパラベンから選択された防腐剤を含めることができる。

製剤には、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、グルコン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ラクチュロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、エデト酸、ゲンチジン酸、メタリン酸、硝酸、ペンテト酸、グリコール酸から選択される酸性化剤を含めることができる。本発明の酸性化剤を使用する目的は、酸性ｐＨを維持することにより、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩を注入媒体に可溶化させることである。さらに、本発明の酸性化剤を使用する目的は、注入媒体中の薬物の沈殿を回避することである。

カルフィルゾミブの分解によって得られる不純物として特定の化合物が同定されており、［酸不純物］（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－メチル－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）ペンタアミド）－３－フェニルプロパン酸；［ジアステレオマー不純物］（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド；［フェノール不純物］２，３，４，５，６ペンタフルオロフェノール；［ジオール不純物］（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－１，２－ジヒドロキシ－２，６－ジメチル－３－オキソヘプタン－４－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－メチル－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；［クロロ不純物］（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－１－クロロ－２－ヒドロキシ－２， ６－ジメチル－３－オキソヘプタン－４－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－メチル－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）ペンタンアミド；［Ｎ－オキシド不純物］４－（（４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）－１０－ベンジル－７－イソブチル－１５－メチル－１３－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－カルボニル）－２，５，８，１１－テトラオキソ－４－フェネチル－３，６，９，１２－テトラアザヘキサデシル）モルホリン－４－オキシド等の安定性試料について分析されている。

一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、６％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、５％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、４％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、３％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、２％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、１％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、保存期間中に含まれる総不純物は、０．５％以下である、室温で安定な製剤である。一実施形態では、発明の製剤の保存期間は、製剤が十分な化学的及び物理的安定性を有する合理的な期間とすることができる。保存期間は、最低約１ヶ月、最低約３ヶ月、最低約６ヶ月、最低約１年、最低約２年を選択することができる。

一実施形態では、室温で安定な製剤とは、約１５℃～約４０℃等の室温で保存しうるのに十分な安定性があるカルフィルゾミブのいかなる製剤をいう。約２０℃～約４０℃が望ましく、より好ましくは約２５℃～約４０℃、最も好ましくは、約２０℃～約２５℃の温度である。ここで、各実施形態の温度範囲におけるカルフィルゾミブの製剤の安定性は、常に湿度６０％というさらなるパラメータを伴うことを理解すべきである。本発明の好ましい実施形態では、室温で安定な製剤の安定性は、本発明の製剤を密閉した滅菌容器に相対湿度６０％、温度２５℃で保存した後に評価することができる。

一実施形態では、本発明は、４０℃、相対湿度７５％で保存したとき、少なくとも１か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、４０℃、相対湿度７５％で保存したときに少なくとも３か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、４０℃、相対湿度７５％で保存したときに少なくとも半年間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、４０℃、相対湿度７５％で保存したとき、少なくとも１年間にわたって安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。

一実施形態では、本発明は、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供し、これは、４０℃、相対湿度７５％で保存した場合、少なくとも２年間にわたって安定である。本発明の製剤の安定性は、安定期間の終了時に形成される総不純物の量によって測定される。ある実施形態では、指定された安定期間中に形成される不純物が６％以下、好ましくは５％以下、好ましくは４％以下、好ましくは３％以下、好ましくは２％以下、好ましくは１．５％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下である場合に安定性が達成される。

一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、７５％ＲＨ、温度４０℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、本発明は、２５℃、相対湿度６０％で保存したとき、少なくとも１か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、２５℃、相対湿度６０％で保存したときに少なくとも３か月間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、２５℃、相対湿度６０％で保存したときに少なくとも半年間安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。一実施形態では、本発明は、２５℃、相対湿度６０％で保存したとき、少なくとも１年間にわたって安定な、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供する。

一実施形態では、本発明は、室温で安定なカルフィルゾミブ製剤を提供し、これは、２５℃、相対湿度６０％で保存した場合、少なくとも２年間にわたって安定である。本発明の製剤のこの安定性は、安定期間の終了時に形成される総不純物の量によって測定される。ある実施形態では、指定された安定期間中に形成される不純物が６％以下、好ましくは５％以下、好ましくは４％以下、好ましくは３％以下、好ましくは２％以下、好ましくは１．５％以下、好ましくは１％以下、好ましくは０．５％以下である場合に、安定性が達成される。

一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で１か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で３か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は６％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は４％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は３％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は２％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１．５％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は１％以下でありうる。一実施形態では、６０％ＲＨ、温度２５℃で６か月間保存した後、ＨＰＬＣ法では、カルフィルゾミブ組成物の総不純物は０．５％以下でありうる。

一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩と１つ以上の溶媒を含む室温で安定な注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な注射用製剤を提供するし、ここで、当該注射用製剤としては、希釈用製剤、そのまま使用できる製剤及び液体濃縮製剤があげられる。好ましい実施形態では、本発明の注射用製剤としては、室温で安定な希釈用溶液があげられる。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。

一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、１か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、３か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の溶媒を含む室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供し、ここで、２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である。

室温で安定な注射用製剤を得ることは、２～８℃のような厳しい条件下で保存される製剤に比べて、商業的および取扱上の利点を有するため、常に望ましく有益なことである。しかしながら、室温で安定、かつ、不純物の少ない、あるいは不純物レベルが医薬品承認当局の許容範囲内にある注射用製剤を得ることは、非常に困難である。

安定性研究期間中、驚くべきことに、酸性化剤のない希釈用注射用溶液は、酸性化剤のある希釈用注射用溶液よりも、不純物プロファイルが著しく良好であることがわかった。そのため、酸性化剤は室温での製剤の安定性に悪影響を与え、酸性化剤を用いない製剤に比べて安定期間中に不純物が多く発生する。本発明によるより良好な不純物プロファイルには、ＨＰＬＣによる製剤試料の分析における安定期間中に得られる総不純物の差が含まれる。

一実施形態では、本発明は、酸性化剤を全く含まないカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩を含む室温で安定な注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、製剤の安定期間中に酸性化剤を全く含まない、カルフィルゾミブ及びその薬学的に許容される塩を含む室温で安定な注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むが、製剤の安定期間中に酸性化剤を含まない、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。
一実施形態では、本発明は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒；また、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、及び界面活性剤から選択された１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むが、製剤の安定期間中に酸性化剤を含まない、室温で安定な希釈用注射用製剤を提供する。

本発明の一実施形態は、室温で安定なカルフィルゾミブ希釈用注射用製剤の送達に関し、適当な注射（特に点滴、特に静注）濃度に希釈した後、当業界で公知のカルフィルゾミブ応答性の状態を治療するために適当量で投与することができる。

本発明の一実施形態では、室温で安定なカルフィルゾミブ希釈用非経口製剤又は、そそまま使用できる当該製剤を単独投与、又はデキサメタゾン又はレナリドミド＋デキサメタゾンと併用投与することにより、再発性又は難治性の多発性骨髄腫患者を治療する方法が提供される。

本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が６％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が５％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が４％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が３％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が２％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が１．５％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が１％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤であって、保存期間中の不純物の総量が０．５％以下である製剤を投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。

本発明の一実施形態では、２５℃、相対湿度６０％で保存した場合、１か月間安定である、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態では、２５℃、相対湿度６０％で保存した場合、３か月間安定である、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。本発明の一実施形態では、２５℃、相対湿度６０％で保存した場合、６か月間安定である、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤投与することを含む、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法を提供する。

本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤である。

本発明の一実施形態では、成分２は、クエン酸、リンゴ酸、リン酸、オルトリン酸（ＯＰＡ）、フマル酸又はそれらの混合物から選択できる酸性化剤を含む。一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩に対する、用いられる酸性化剤の比率は、ｗ／ｗに基づいて、約１：５０～約１：１である。一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩に対する、用いられる酸性化剤の比率は、ｗ／ｗに基づいて約１：４０～約１：１である。一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩と比較して用いられる酸性化剤の比率は、ｗ／ｗに基づいて約１：３０～約１：１である。一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩に対する、用いられる酸性化剤の比率は、ｗ／ｗに基づいて約１：２０～約１：１である。一実施形態では、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩に対する、用いられる酸性化剤の比率は、ｗ／ｗに基づいて約１：１０～約１：１である。

カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩は、成分１に成分２を加えると、希釈した非経口溶液中で、室温で分解されやすくなる。一実施形態では、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から４時間後は使用すべきではない。好ましい実施形態では、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から５時間後は使用すべきではない。好ましい実施形態では、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から６時間後は使用すべきではない。
好ましい実施形態では、混合物を２～８℃で保存する場合、混合から２４時間後は、成分１及び成分２の混合物を注入媒体への投与に用いるべきでない。

本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から４時間後は用いられない。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から５時間後は用いられない。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から６時間後は用いられない。

本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後４時間までの総不純物は２％以下である。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後４時間までの総不純物は１％以下である。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後５時間までの総不純物は２％以下である。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後５時間までの総不純物は１％以下である。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後６時間までの総不純物は２％以下である。
本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物は、混合物を室温で保存する場合、混合から混合後６時間までの総不純物は１％以下である。

本発明の一実施形態では、再発性又は難治性の多発性骨髄腫の患者を治療するための方法であって、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤であり、かつ、成分１及び成分２を含む混合物を２～８℃で保存する場合、混合から２４時間後は、投与に用いられない。

本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤である。

本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は６％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は５％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は４％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は３％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は２％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は１％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
本発明の一実施形態は、成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法を提供し、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、及び２５℃、相対湿度６０％、６か月の保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下であり、かつ、成分２は酸性化剤である。
以下の例は、本発明を例示する目的で示されたものであり、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．ジメチルアセトアミドの一部を容器に取り、これにカルフィルゾミブを計量して加え、窒素パージ及びナトリウム蒸気ランプ下で連続撹拌しながら混合した。
２．上記の溶媒系に脱水アルコールを加え、透明な溶液が得られるまで混合した。
３．連続撹拌しながらオルトリン酸を計量して加え、よく混合した。
４．ジメチルアセトアミドを用いて最終体積を作製し、均一な溶液になるまでよく混合した。
５．製品を０．２２μフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．プロピレングリコール、ポリソルベート８０を２～８℃で１０分間混合した。
２．上記の混合物にアルファトコフェロールを加えた。
３．乳酸を用いて溶液のｐＨを３～４（３．５）に調整した。
４．３にカルフィルゾミブとジメチルアセトアミドの混合物を加え、透明な溶液になるまで混合した。
５．窒素のパージと光の保護は、２～８℃でのバッチ調製全体を通して行われた。
６．製品を０．２２μでろ過し、バイアルに充填して密封した。

〔実施例２Ａ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕
実施例２Ａは実施例２と同様の方法で作製した。

〔実施例２Ｂ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕
実施例２Ｂ実施例２と同様の方法で作製した。

〔実施例２Ｃ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕
実施例２Ｃ実施例２と同様の方法で作製した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．ジメチルアセトアミドと脱水アルコールを窒素パージとナトリウム蒸気ランプ下で室温で、均一に混合した。
２．上記の溶媒系にカルフィルゾミブを加え、完全に可溶化するまで混合した。
３．製品を０．２２μフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化
製剤Ｔ１～Ｔ４は実施例３と同様の手順で調製した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．ジメチルアセトアミドを適当な容器に入れ、温度を２～８℃に維持した。
２．アルファトコフェロールを工程１に加えた。
３．工程２のＤＭＡとトコフェロールの混合物にカルフィルゾミブを加え、完全に可溶化するまでよく混合した。
４．上記３に注射用水とポリソルベート８０を加え、均一に溶けるまでよく混合した。
５．プロピレングリコールを使用して体積調整を行い、均一な溶液になるまで混合した。
６．完全なプロセスは窒素パージとナトリウム蒸気ランプ下で行われた。
７．製品を０．２２μフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

〔実施例５Ａ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕
実施例５Ａ実施例５と同様の方法で作製した。

〔実施例５Ｂ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕
実施例５Ｂ実施例５と同様の方法で作製した。

表１：実施例５Ａ及び５Ｂにおける調製製剤の安定性

カルフィルゾミブ製剤の製剤化
本実施例の製剤は実施例５で説明した手順で調製された。

〔実施例６Ａ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕

手順
１．調製容器内に十分な量のエタノールを採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、質量のα－トコフェロールを加えた。記載を記録した。
３．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブの質量を加えた。記載を記録した。
４．エタノールを加えて最終体積を作製し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
５．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

〔実施例６Ｂ：カルフィルゾミブ製剤の調製〕

手順
１．調製容器内に十分な量のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、必要量のα－トコフェロールを加えた。記載を記録した。
３．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、必要量のカルフィルゾミブを加えた。記載を記録した。
４．エタノールを加えて最終体積を作製し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
５．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

表２：実施例１、２、３、５の調製製剤の安定性比較

＊ＲＴ室温（安定性テストパラメータ：温度２５℃、相対湿度６０％）、＊ＮＤ：未検出、＊ＮＭＴ：未検出を意味する。

酸性化剤含有注射用製剤組成物の調製及び安定性データ

手順：
１．８０％の所要の脱水アルコールを清潔な容器に採取した。
２．工程１の溶媒に２～８℃で必要量のカルフィルゾミブを加え、透明な溶液が観察されるまで機械式撹拌機で溶解した。
３．工程２において、透明な溶液が観察されるまで必要量のアルファトコフェロールを、２～８℃で撹拌しながら、添加した。
４．工程３において、透明な溶液が観察されるまで必要量のｏ－リン酸を、２～８℃で撹拌しながら、添加した。
５．必要量のジメチルアセトアミドで最終バッチサイズを作製し、２～８℃でよく混合した。
６．０．２ミクロンＰＴＦＥフィルターを用いてバルク溶液をろ過した。
７．琥珀色のバイアルに充填した後、窒素ブランケットをかけ、ゴム栓で適当に密封した。
８．バイアルは２５℃、６０％ＲＨ、２～８℃で熱安定性が維持された。

表３ 酸性化剤含有注射用製剤組成物の安定性データ

酸性化剤の混合前後の注射用製剤組成物の調製及び安定性データ

手順：
１．８０％の所要の脱水アルコールを清潔な容器に採取した。
２．工程１において２～８℃で必要量のカルフィルゾミブを加え、透明な溶液が観察されるまで機械式撹拌機で溶解した。
３．工程２において、透明な溶液が観察されるまで必要量の無水エタノールを、２～８℃で撹拌しながら、添加した。
４．必要量のジメチルアセトアミドで最終バッチサイズを作製し、２～８℃でよく混合した。
５．０．２ミクロンＰＴＦＥフィルターを用いてバルク溶液をろ過した。
６．琥珀色のバイアルに充填した後、窒素ブランケットをかけ、ゴム栓で適当に密封した。
７．バイアルは２５℃、６０％ＲＨ、２～８℃で熱安定性が維持された。

表４ 酸性化剤混合前の注射用製剤組成物の安定性データ

＊ＮＰ＝未実行
表５：酸性化剤を希釈用組成物に混合する手順

手順：
１．バイアル１とバイアル２を上記の表３のように無菌的に混合する。
２．バイアルを１分間、ゆっくりと旋回又は反転させる。
３．混合前に粒子状物質及び変色がないか目視検査する。希釈溶液は無色透明の溶液とし、変色や粒子状物質が認められた場合は混合しない。
４．工程３の混合製品溶液を注射用滅菌水で０．５ｍｇ／ｍｌと１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で希釈し、２５℃と２～８℃で溶液安定性を発揮させた。

表６ ０．５ｍｇ／ｍｌ及び１．５ｍｇ／ｍｌの濃度における酸性化剤混合後の注射用製剤組成物の安定性データ

酸性化剤の混合前後における注射用製剤組成物の調製及び安定性データ

手順：
１．８０％の所要のジメチルアセトアミドを清潔な清浄な容器に採取した。
２．工程１において２～８℃で必要量のカルフィルゾミブを加え、機械式撹拌機で溶解した。
３．必要量のジメチルアセトアミドで最終バッチサイズを作製し、２～８℃でよく混合した。
４．０．２ミクロンＰＴＦＥフィルターを用いてバルク溶液をろ過した。
５．琥珀色のバイアルに充填した後、窒素ブランケットをかけ、ゴム栓で適当に密封した。
６．バイアルは２５℃、６０％ＲＨ、２～８℃、４０℃／７５％ＲＨで熱安定性が維持された。

表７ 酸性化剤混合前の注射用製剤組成物の安定性データ

＊ＮＤ＝未検出
表８ 酸性化剤を希釈用組成物に混合する手順

手順：
１）バイアル１とバイアル２を上記の表のように無菌的に混合する。
２）バイアルを１分間、ゆっくりと旋回又は反転させる。
３）混合前に粒子状物質及び変色がないか目視検査する。希釈溶液は無色透明の溶液とし、変色や粒子状物質が認められた場合は注入媒体と混合しない。
４）混合製品溶液を注射用滅菌水で０．５ｍｇ／ｍｌと１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で希釈し、２５℃と２～８℃で溶液安定性を発揮させた。

表９ 酸性化剤０．５ｍｇ／ｍｌ及び１．５ｍｇ／ｍｌ混合後の注射用製剤組成物の安定性データ

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．標準量のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量のアルファトコフェロールを計量して添加した。
３．その後、完全に溶解するまで連続撹拌しながら、バッチ量のカルフィルゾミブを秤量して添加した。
４．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、注射用水のバッチ量を添加した。
５．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、ポリソルベート８０のバッチ量を添加した。
６．超精製ＰＧを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
７．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．標準量のエタノールを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量のアルファトコフェロールを計量して添加した。
３．その後、完全に溶解するまで連続撹拌しながら、バッチ量のカルフィルゾミブを秤量して添加した。
４．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、注射用水のバッチ量を添加した。
５．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、ポリソルベート８０のバッチ量を加えた。
６．超精製ＰＧを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
７．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．標準量のジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量のアルファトコフェロールを計量して添加した。
３．全溶解するまで連続撹拌しながら、バッチ量のポリソルベート８０を加えた。
４．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、注射用水のバッチ量を添加した。
５．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量の超精製ＰＧを添加した。
６．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
７．超精製ＰＧを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
８．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．標準量のジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量のアルファトコフェロールを計量して添加した。
３．全溶解するまで連続撹拌しながら、バッチ量のポリソルベート８０を加えた。
４．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、注射用水のバッチ量を添加した。
５．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、バッチ量の超精製ＰＧを添加した。
６．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
７．超精製ＰＧを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
８．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．９０％のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
３．Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
４．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．バッチ量のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
３．エタノールを加えて最終体積にして、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
４．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．８０％のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
３．Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを加えて最終体積とし、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
４．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

表１０ ＡＰＰＬ－００６／０１／１０５の熱安定性と分析結果

ＮＭＴ：最大ＮＤ－未検出

カルフィルゾミブ製剤の製剤化

手順：
１．バッチ量のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを温度２～８℃で調製容器に採取した。
２．均一な溶液が得られるまで連続的に撹拌しながら、カルフィルゾミブのバッチ量を秤量して添加した。
３．エタノールを加えて最終体積を作製し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。
４．バルクを０．２２μＰＴＦＥフィルターでろ過し、バイアルに充填した。

表１１：ＡＰＰＬ－００６／０１／１０６の熱安定性と分析結果

ＮＭＴ：最大ＮＤ－検出されない

Claims (34)

1. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用(ready to dilute)注射用製剤。
2. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、１つ以上の溶媒、及び、場合によっては、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤及び界面活性剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤。
3. 保存期間中の不純物の総量が６％以下である、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤。
4. エタノール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリド、グリコフロール、又はこれらの混合物から選択される１つ以上の溶媒を含む、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
5. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含み、２５℃、相対湿度６０％で保存される、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
6. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含み、保存期間は１か月間である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
7. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含み、保存期間は３か月間である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
8. カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含み、保存期間は６か月間である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
9. 保存期間中に含まれる総不純物は５％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
10. 保存期間中に含まれる総不純物は４％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
11. 保存期間中に含まれる総不純物は３％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
12. 保存期間中に含まれる総不純物は２％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
13. 保存期間中に含まれる総不純物は１．５％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
14. 保存期間中に含まれる総不純物は１％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
15. 保存期間中に含まれる総不純物は０．５％以下である、請求項３に記載の室温で安定な希釈用注射用製剤。
16. 保存期間中に総不純物を５％以下で含む、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩、及び、１つ以上の溶媒を含む、室温で安定な希釈用注射用製剤を投与することを含む、再発又は難治性多発性骨髄腫患者の治療方法。
17. 前記注射用製剤は、２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合に安定である、請求項１６に記載の方法。
18. 成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法であって、ここで、成分１はカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な希釈用非経口製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤である、方法。
19. 成分２の酸性化剤の、成分１中のカルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩に対する量（ｗ／ｗ）の比が、約１：５０～約１：１である、請求項１８に記載の方法。
20. 成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈することを含む、再構成された希釈用溶液を投与する方法であって、ここで、成分１は、２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合に安定である、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な非経口希釈製剤を含み、かつ、成分２は酸性化剤である、方法。
21. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は５％以下である、請求項２０に記載の方法。
22. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は４％以下である、請求項２０に記載の方法。
23. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は３％以下である、請求項２０に記載の方法。
24. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は２％以下である、請求項２０に記載の方法。
25. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は１．５％以下である、請求項２０に記載の方法。
26. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は１％以下である、請求項２０に記載の方法。
27. ２５℃及び相対湿度６０％で６か月間保存した場合、成分１に含まれる総不純物は０．５％以下である、請求項２０に記載の方法。
28. 酸性化剤として、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、オルトリン酸、グルコン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ラクチュロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、エデト酸、ゲンチジン酸、メタリン酸、硝酸、ペンテト酸、グリコール酸又はこれらの混合物から選択される成分２を含む、請求項２０に記載の方法。
29. 成分１及び成分２を混合して再構成された希釈用溶液を形成した後、前記再構成された希釈用溶液を注入媒体で希釈して前記再構成された希釈溶液を投与することを含む、再発又は難治性多発性骨髄腫患者の治療方法であって、ここで、前記成分１は、カルフィルゾミブ又はその薬学的に許容される塩の室温で安定な非経口希釈製剤であり、かつ、前記成分２は酸性化剤であり、かつ、ここで、前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後６時間まで、２％以下である、方法。
30. 前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後、１％以下である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後５時間まで、２％以下である、請求項２９に記載の方法。
32. 前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後５時間まで、１％以下である、請求項２９に記載の方法。
33. 前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後４時間まで、２％以下である、請求項２９に記載の方法。
34. 前記再構成された希釈用組成物に含まれる総不純物は、室温で保存した場合に混合後４時間まで、１％以下である、請求項２９に記載の方法。