CN115666579A - 卡非佐米的稳定的即稀释型制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂。本发明还提供了通过给予包含卡非佐米或其药学上可接受衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂来对患有多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法。
Description
技术领域
本发明涉及卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的可注射制剂，该制剂处于即稀释型(ready to dilute)溶液和浓缩物的形式。此外，本发明涉及一种用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，其中，所述组分1在室温下储存至少一个月。
背景技术
卡非佐米是一种选择性蛋白酶体抑制剂，适用于多发性骨髓瘤的治疗。卡非佐米是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂，其不可逆地结合至20S蛋白酶体的N端含苏氨酸的活性位点，即26S蛋白酶体内的蛋白水解核心粒子。
卡非佐米在商业上以名称
销售，单剂量小瓶中含有10mg、30mg和60mg的活性成分。除了冻干卡非佐米之外，每个小瓶还含有用于pH调节的氢氧化钠、柠檬酸和磺基丁醚β-环糊精。
与商业上可获得的制剂相关的问题是，冻干产品的重构(reconstitution)是复杂和繁琐的。由于重构过程是复杂的，它包括通过瓶塞缓慢注入无菌注射用水，将水引导到小瓶的内壁以确保较少的泡沫形成，来对每个小瓶进行无菌重构。如果出现泡沫，人们必须等待泡沫沉淀下来并消退，直到溶液变得清澈。此外，在重构产品中，在给药前对溶液进行目视检查是非常重要的，如果重构溶液似乎具有任何变色或颗粒物质，就必须丢弃。此外，已知的是如果存在过多的泡沫，那么它可能会导致丧失药效。
已经进行努力以获得改进的卡非佐米组合物。例如，已经探索了取代的环糊精添加剂，来增强卡非佐米的溶解度。
由于卡非佐米对降解敏感，开发具有成本效益的室温稳定的卡非佐米注射剂非常具有挑战性。仍然需要改进的卡非佐米制剂，其具有改进的制造便利性、给药方式和随时间的稳定性，特别是在室温下储存时。
发明内容
本发明的一个目的是提供包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂。
本发明的另一个目的是提供通过给予包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂而用于对患有多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法。
此外，本发明的目的是提供用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质(infusion media)将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂；组分2是酸化剂。
在一个方面，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃储存时在至少一个月的时间段内是稳定的。
在一个方面，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃储存时在至少一个月的时间段内是稳定的，其中，所述制剂具有的总杂质不超过6％，优选不超过5％，优选不超过4％，优选不超过3％，优选不超过2％，优选不超过1.5％，优选不超过1％，优选不超过0.5％。
具体实施方式
除非上下文明确地另有规定，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该/所述”包括复数指代物。
如本文所使用的，术语“约”是指与所述值的±5％的偏差。
如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生。
本发明的制剂包含“卡非佐米”或其药学上可接受的衍生物。所述药学上可接受的衍生物包括药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、无水物(anhydrate)、对映体、异构体、多晶型物、互变异构体或它们的混合物。
药学上可接受的盐是保留母体化合物的期望生物活性并且不赋予不期望的毒理学作用的盐。这种盐的实例是与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸等；与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和聚半乳糖醛酸等；由元素阴离子形成的盐，例如氯化物、溴化物和碘化物；由金属氢氧化物形成的盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂和氢氧化镁；由金属碳酸盐形成的盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙和碳酸镁；由金属碳酸氢盐形成的盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；由金属硫酸盐形成的盐，例如硫酸钠和硫酸钾；以及由金属硝酸盐形成的盐，例如硝酸钠和硝酸钾。
术语“稳定的制剂”或“稳定化的制剂”是指具有足够的物理和化学稳定性以允许在方便的温度下储存合理的时间段的卡非佐米的任何制剂。
如本文所使用的，术语“室温”是指约15℃至约40℃的温度。
如本文所使用的，术语“卡非佐米杂质”是指由卡非佐米的化学降解产生的任何化合物。示例性的降解途径包括但不限于酰胺和/或环氧化物的水解、氧化、差向异构化，以及由与各种亲核试剂进行环氧乙烷开环产生的产物。
如本文所使用的，术语“即稀释型(ready to dilute)”是指可以直接与输注介质(例如右旋糖溶液、注射用水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、适合的非水性溶剂或任何其它输注介质)组合、然后给予患者的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂。在一些实施方式中，即稀释型制剂可以以含有可注射制剂的单个小瓶提供，所述可注射制剂包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物。任选地，可以在与输注介质组合之前，用其它合适的赋形剂进一步稀释即稀释型制剂。
如本文所使用的，术语“组分1”是指卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的即稀释型制剂。
如本文所使用的，术语“组分2”是指酸化剂，其与组分1一起重构以形成重构的即稀释型制剂，该即稀释型制剂可以任选地进一步被加入或混合到输注介质中。所述组分2以澄清溶液形式或粉末形式使用。
如本文所用的，术语“重构的即稀释型(reconstituted ready to dilute)”是指在加入输注介质之前，将组分1和组分2混合后获得的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂。
术语“即用型(ready to use)”是指可以直接给予患者而无需任何进一步的稀释或处理的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的任何制剂。
本发明的制剂是可注射制剂。可以经由包括肌肉内、静脉内或皮下的任何途径给予根据本发明的卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的可注射制剂。优选地，可以静脉内给予本发明的可注射制剂。卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的制剂可以处于液体浓缩物、即稀释型或即用型溶液的形式。可以将可注射制剂包装在常规无菌小瓶或其它合适的无菌容器内。
在一个实施方式中，包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的室温稳定的即稀释型可注射制剂包含浓度为约5mg/mL至约350mg/mL的卡非佐米。在一个实施方式中，卡非佐米的浓度在约10mg/mL至约100mg/mL、或约15mg/mL至约60mg/mL、或约10mg/mL至约60mg/mL的范围内。在一个优选的实施方式中，可注射制剂是具有浓度为约10mg/mL或约60mg/mL的卡非佐米的制剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的可注射即稀释型制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂。在一个实施方式中，即稀释型组合物可以包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、二乙二醇单乙醚、辛酰己酰聚氧-8甘油酯(caprylocaproyl polyoxyl-8glycerides)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或它们的混合物。在优选的实施方式中，所述制剂可包含乙醇、二甲基乙酰胺、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物。在一个实施方式中，所使用的一种或多种溶剂与卡非佐米或其药学上可接受的衍生物的量的比例可以从约100:1至8:1变化。
在一个实施方式中，本发明的室温稳定的可注射制剂可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂和防腐剂。
所述制剂可以包含一种或多种药学上可接受的表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和非离子表面活性剂，示例性的非离子表面活性剂包括聚氧化乙烯，例如PEG 300或PEG 400。用于本申请的药学上可接受的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯或聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、泊洛沙姆、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯(polyoxyethylenesorbitan monoisostearate)、聚乙二醇40脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯(polyethyleneglycol 40sorbitan diisostearate)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯60硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、泊洛沙姆331、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯40蓖麻油、泊洛沙姆188、聚氧乙烯聚氧丙烯1800、油酸、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、N-氨基甲酰基甲氧基聚乙二醇2000-1,2-二硬脂醇(distearol)、肉豆蔻酸、硬脂醇聚醚、硬脂酸、聚氧乙烯40硬脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯、生育酚、甘油三酯合成物、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、卵磷脂、十二烷基硫酸酯、维生素E、维生素E-TPGS、蛋黄磷脂、多库酯钠、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰卵磷脂、Capryol 90(丙二醇单辛酸酯)、Capryol PGMC(丙二醇单辛酸酯)、脱氧胆酸酯、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、藻酸丙二醇酯、Croval A-10(PEG 60杏仁甘油酯)、Labrafil 1944(油酰基聚乙二醇-6甘油酯(oleoyl macrogol-6glyceride))、Labrafil2125(亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(linoleoyl macrogol-6glyceride))、Labrasol(辛酰己酰基聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8glyceride))、Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯)、Lauroglycol FCC(丙二醇月桂酸酯)、硬脂酸钙、卵磷脂Centromix E、卵磷脂Centrophase 152、卵磷脂Centrol 3F21B、POE 26甘油、Olepal isosteariques(PEG-6异硬脂酸酯)、Plurol diisostearique(聚甘油-3-二异硬脂酸酯)、Plurol Oleique CC、POE20脱水山梨糖醇三油酸酯、Tagat TO(聚氧乙烯甘油三油酸酯)或者Solutol(聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯，macrogol-15hydroxy stearate)。在一些实施方式中，任选地表面活性剂可以占即稀释型制剂总重量的约10％至约90％、优选占即稀释型制剂总重量的约20％至约80％、优选占即稀释型制剂总重量的约30％至约60％。
制剂可以包含缓冲剂，所述缓冲剂选自弱酸和碱金属盐(例如钠、钾)的混合物以及弱酸的共轭碱。合适的缓冲剂包括例如选自于由以下组成的组的缓冲剂：柠檬酸、乙酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、富马酸、葡萄糖酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、半乳糖醛酸(lacturonic acid)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionicacid)、依地酸、龙胆酸、偏磷酸、硝酸、喷替酸、乙醇酸及它们的反离子盐。
所述制剂可以包含一种或多种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯和C.-生育酚、DL-生育酚、C-生育酚乙酸酯、C.-生育酚生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)、L-半胱氨酸抗坏血酸棕榈酸酯巯基乙酸、焦亚硫酸钠(SMBS)、抗坏血酸、甲醛次硫酸钠，或亲水性抗氧化剂，包括EDTA钠和硫代甘油。最典型地，抗氧化剂的浓度为总组合物的0.005％(重量/重量)至5％(重量/重量)。
所述制剂可以包含防腐剂，所述防腐剂选自苯酚、硫柳汞、氯丁醇、苯甲醇、间甲酚、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，其浓度典型地为总组合物的0.001％(重量/重量)至约5％(重量/重量)，并且最典型地为总组合物的约0.003％(重量/重量)至约2.0％(重量/重量)。
所述制剂可以包含酸化剂，所述酸化剂选自柠檬酸、乙酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、富马酸、葡萄糖酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、半乳糖醛酸(lacturonic acid)、乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、依地酸、龙胆酸、偏磷酸、硝酸、喷替酸、乙醇酸。本发明使用酸化剂的目的是维持酸性pH，从而使卡非佐米或其药学上可接受的盐在输注介质中溶解。另外，本发明使用酸化剂的目的是为了避免药物在输注介质中沉淀。
某些化合物已被鉴定为从卡非佐米降解获得的杂质，并已对稳定性样品进行了分析，例如[酸杂质](S)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺基)-3-苯丙酸；[非对映体杂质](S)-4-甲基-N-((R)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺；[苯酚杂质]2,3,4,5,6-五氟苯酚；[二醇杂质](S)-N-((S)-1-(((2R,4S)-1,2-二羟基-2,6-二甲基-3-氧代庚烷-4-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺；[氯杂质](S)-N-((S)-1-(((2S,4S)-1-氯-2-羟基-2,6-二甲基-3-氧代庚烷-4-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基)-4-甲基-2-((S)-2-(2-吗啉代乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)戊酰胺；[N-氧化物杂质]4-((4S,7S,10S,13S)-10-苄基-7-异丁基-15-甲基-13-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-羰基)-2,5,8,11-四氧代-4-苯乙基-3,6,9,12-四氮杂十六烷基)吗啉-4-氧化物。
在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过6％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过5％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过4％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过3％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过2％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过1％。在一个实施方式中，室温稳定的制剂所包含的在储存期内形成的杂质总量不超过0.5％。在一个实施方式中，本发明的制剂的储存期可以是所述制剂在其间具有足够的化学和物理稳定性的合理时间段。可以选择储存期，例如至少约一个月、至少约三个月、至少约六个月、至少约一年或至少约2年。
在一个实施方式中，室温稳定的制剂是指具有允许在室温下储存的足够的稳定性的卡非佐米的任何制剂，所述室温例如约15℃至约40℃；优选约20℃至约40℃；更优选约25℃至约40℃；最优选约20℃至约25℃的温度。要理解的是，卡非佐米制剂在所述实施方式的温度范围内的稳定性总是附带着60％湿度的附加参数。在本发明的优选实施方式中，室温稳定的制剂的稳定性可以在25℃的温度下、在60％相对湿度下在将本发明的制剂储存在密封的、无菌的容器中之后进行评估。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在40℃和75％相对湿度下储存时在至少一个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在40℃和75％相对湿度下储存时在至少三个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在40℃和75％相对湿度下储存时在至少六个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在40℃和75％相对湿度下储存时在至少一年的时间段内是稳定的。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在40℃和75％相对湿度下储存时在至少两年的时间段内是稳定的。通过在稳定期结束时形成的总杂质的量，来测量本发明制剂的稳定性。在一个实施方式中，当在所指定的稳定期内形成的杂质不超过6％，优选不超过5％，优选不超过4％，优选不超过3％，优选不超过2％，优选不超过1.5％，优选不超过1％，优选不超过0.5％时，实现稳定。
在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在75％ RH和40℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃和60％相对湿度下储存时在至少一个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃和60％相对湿度下储存时在至少三个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃和60％相对湿度下储存时在至少六个月的时间段内是稳定的。在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃和60％相对湿度下储存时在至少一年的时间段内是稳定的。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的卡非佐米制剂，其在25℃和60％相对湿度下储存时在至少两年的时间段内是稳定的。通过在稳定期结束时形成的总杂质的量，来测量本发明制剂的稳定性。在一个实施方式中，当在所指定的稳定期内形成的杂质不超过6％、优选不超过5％、优选不超过4％、优选不超过3％、优选不超过2％、优选不超过1.5％、优选不超过1％、优选不超过0.5％时，实现稳定。
在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存一个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存三个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过6％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过5％的经HPLC法测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过4％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过3％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过2％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1.5％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过1％的经HPLC测得的总杂质。在一个实施方式中，在60％ RH和25℃的温度下储存六个月后，卡非佐米组合物能够具有不超过0.5％的经HPLC测得的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述可注射制剂包括即稀释型、即用型和液体浓缩物。在优选的实施方式中，本发明的可注射制剂包含室温稳定的即稀释型溶液。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存一个月后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存一个月后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存三个月后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存三个月后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在储存六个月后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过6％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过4％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过3％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过1.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过1.0％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂；其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述制剂在储存六个月后含有不超过0.5％的总杂质。
拥有稳定的室温可注射制剂始终是期望的和有益的，与在严格条件(如2-8℃)下储存的制剂相比，其具有商业和处理优势。然而，获得在室温下稳定、具有较少杂质或杂质水平在药物批准机构可接受的限度内的可注射制剂是非常具有挑战性的。
在稳定性研究期间，令人惊讶地发现，不含酸化剂的即稀释型可注射溶液比具有酸化剂的即稀释型可注射溶液具有显著更好的杂质分布(impurity profile)。因此，与不含酸化剂的制剂相比，酸化剂在室温下对制剂的稳定性产生负面影响并且在稳定期期间产生更多的杂质。本发明所述的更好的杂质分布包括在HPLC上分析制剂样品时在稳定期期间获得的总杂质的差异。
在一个实施方式中，本发明提供了包含卡非佐米及其药学上可接受的盐的室温稳定的可注射制剂，其不含任何酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了包含卡非佐米及其药学上可接受的盐的室温稳定的可注射制剂，其在制剂的稳定期期间不含任何酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米及其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂和表面活性剂；并且其在制剂的稳定期期间不含任何酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米及其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；和任选的一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂和表面活性剂；并且其在制剂的稳定期期间不含任何酸化剂。
在一个实施方式中，本发明涉及递送室温稳定的卡非佐米可注射即稀释型制剂，一旦稀释到的适当的注射(特别是输注，最特别是静脉输注)浓度，可以将其以适当的量给予，用于治疗本领域已知的卡非佐米响应性病症。
在一个实施方式中，本发明提供了通过与地塞米松或来那度胺加地塞米松组合给予、或者单独给予卡非佐米的室温稳定的即稀释型或即用型肠胃外制剂，用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法。
在一个实施方式中，本发明提供了对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂的室温稳定的即稀释型可注射制剂；其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过6％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过5％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过4％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过3％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过2％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1.5％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1％的总杂质。在一个实施方式中，对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过0.5％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述即稀释型可注射制剂在25℃和60％相对湿度下储存一个月是稳定的。优选地，在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述即稀释型可注射制剂在25℃和60％相对湿度下储存三个月是稳定的。更优选地，在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述即稀释型可注射制剂在25℃和60％相对湿度下储存六个月是稳定的。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合，然后用输注介质稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂。
在本发明的一个实施方式中，组分2包含酸化剂，其可以选自柠檬酸、苹果酸、磷酸、正磷酸(OPA)、富马酸或它们的混合物。在一个实施方式中，基于w/w，所用的酸化剂与卡非佐米或其药学上可接受的盐的比例为约1:50至约1:1。在一个实施方式中，基于w/w，所用的酸化剂与卡非佐米或其药学上可接受的盐的比例为约1:40至约1:1。在一个实施方式中，基于w/w，所用的酸化剂与卡非佐米或其药学上可接受的盐的比例为约1:30至约1:1。在一个实施方式中，基于w/w，所用的酸化剂与卡非佐米或其药学上可接受的盐的比例为约1:20至约1:1。在一个实施方式中，基于w/w，所用的酸化剂与卡非佐米或其药学上可接受的盐的比例为约1:10至约1:1。
将组分2加入到组分1中使得卡非佐米或其药学上可接受的盐在室温下易于在即稀释型肠胃外溶液中降解。在一个实施方式中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合4小时后不应再使用。在优选的实施方式中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合5小时后不应再使用。在优选的实施方式中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合6小时后不应再使用。
在优选的实施方式中，当组分1和组分2的混合物在2-8℃储存时，该混合物在混合24小时后不应再施用至输注介质中。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合4小时后不应再用于给药。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合5小时后不应再用于给药。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当组分1和组分2的混合物在室温下储存时，该混合物在混合6小时后不应再用于给药。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达4小时内具有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达4小时内具有不超过1％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达5小时内具有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达5小时内具有不超过1％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达6小时内具有不超过2％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当混合物在室温下储存时，重构的即稀释型组合物在混合后长达6小时内具有不超过1％的总杂质。
在一个实施方式中，本发明提供了用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂；并且其中，当组分1和组分2的混合物在2-8℃储存时，该混合物在混合24小时后不再用于给药。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过6％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过5％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过4％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过3％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过2％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过1.5％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过1％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
在一个实施方式中，本发明提供了给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后，其含有不超过0.5％的总杂质；并且组分2是酸化剂。
下面的实施例是为了对本发明进行说明的目的而给出的，不应认为是对本发明范围的限制。
实施例1：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/068 |
| 卡非佐米 | 30mg |
| 正磷酸 | 10μL |
| 二甲基乙酰胺 | 500μL |
| 脱水醇(乙醇) | 500μL |
过程：
1.将部分量的二甲基乙酰胺放入容器中，并向其中加入称重的卡非佐米，并在氮气吹扫和钠蒸气灯下、在连续搅拌下混合；
2.将脱水醇加入到上述溶剂体系中，并混合直至得到澄清溶液；
3.在连续搅拌下加入称重的正磷酸，并混合均匀；
4.使用二甲基乙酰胺补足最终体积，并充分混合成均匀溶液；
5.产物用0.22μ过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例2：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/033 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 丙二醇 | 425μL |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 乳酸 | qs至pH 3-4 |
| DMA | 200μL |
过程：
1.在2-8℃将丙二醇、聚山梨醇酯80混合10分钟；
2.向上述混合物中加入α-生育酚；
3.使用乳酸将溶液的pH调节至3-4(3.5)；
4.将卡非佐米和二甲基乙酰胺混合物加入到步骤3中，并混合直至获得澄清溶液；
5.整个批次制备过程中在2-8℃进行氮气吹扫和光保护；
6.将产物用0.22μ过滤并填充到小瓶中并密封。
实施例2A：卡非佐米制剂制备
实施例2A以与实施例2所示的类似的方式制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/035 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 丙二醇 | Qs至mL |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 乳酸 | qs至pH 3-4 |
| 二甲基乙酰胺 | 200μL |
| 注射用水 | 30mg |
实施例2B：卡非佐米制剂制备
实施例2B以与实施例2所示的类似的方式制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/036 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 丙二醇 | Qs至mL |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| 乳酸 | qs至pH 3-4 |
| 二甲基乙酰胺 | 200μL |
| 丁基化羟基甲苯 | 0.02mg |
实施例2C：卡非佐米制剂制备
实施例2C以与实施例2所示的类似的方式制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/037 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 丙二醇 | Qs至mL |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| 乳酸 | qs至pH 3-4 |
| 二甲基乙酰胺 | 200μL |
| 注射用水 | 30mg |
| 丁基化羟基甲苯 | 0.02mg |
实施例3：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/069 |
| 卡非佐米 | 30mg |
| 二甲基乙酰胺 | 500μL |
| 脱水醇(乙醇) | 500μL |
过程：
1.将二甲基乙酰胺和脱水醇在氮气吹扫和钠蒸气灯下在室温混合均匀；
2.将卡非佐米加入到上述溶剂体系中，并混合直至完全溶解；
3.产物用0.22μ过滤器过滤，并填充到小瓶中。
实施例4：卡非佐米制剂制备
制剂T1至T4以类似于实施例3中所述的过程制备。
| 成分 | T1 | T2 | T3 | T4 |
| 卡非佐米 | 10 mg | 30mg | 60mg | 100mg |
| 二甲基乙酰胺 | -- | -- | 1000μL | 1000μL |
| 脱水醇(乙醇) | 1000μL | 1000μL | --- | --- |
实施例5：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/062 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 丙二醇 | 440μL |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 二甲基乙酰胺 | 250μL |
| 注射用水 | 30μL |
过程：
1.将二甲基乙酰胺置于合适的容器中，温度保持在2-8℃；
2.在步骤1中加入α-生育酚；
3.将卡非佐米加入步骤2的DMA和生育酚混合物中，并充分混合直至其完全溶解；
4.将注射用水和聚山梨醇酯80加入到上述步骤3中，并充分混合直至获得均匀溶液；
5.使用丙二醇进行体积补足并混合直至获得均匀溶液；
6.整个过程是在氮气吹扫和钠蒸气灯下完成的；
7.产物用0.22μ过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例5A：
实施例5A以与实施例5所示的类似的方式制备
实施例5B：
实施例5B以与实施例5所示的类似的方式制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/059 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| HCL | Qs至pH 3-4 |
| DMA | 250μL |
| 注射用水 | 30mg |
| 超精制PG | Qs至1mL |
表1：实施例5A和实施例5B中制备的制剂的稳定性
实施例6：卡非佐米制剂制备
该实施例的制剂以类似于实施例5中所述的过程制备。
| 成分(批号) | APPL-006/01/070 |
| 卡非佐米 | 15mg |
| 丙二醇 | 220μL |
| 聚山梨醇酯80 | 210μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 二甲基乙酰胺 | 275μL |
| 脱水醇(乙醇) | 275μL |
实施例6A：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/078 |
| 卡非佐米 | 30mg |
| α-生育酚 | 0.5mg |
| 脱水醇(乙醇) | Qs至1mL |
1.将足量乙醇置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的α-生育酚，直至得到均匀溶液，将该描述记录下来；
3.在连续搅拌下加入称重的卡非佐米，直至得到均匀溶液，将该描述记录下来；
4.用乙醇补足最终体积，并搅拌直至得到均匀溶液；
5.将本体(bulk)通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例6B：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/087 |
| 卡非佐米 | 30mg |
| α-生育酚 | 0.5mg |
| 二甲基乙酰胺 | 200μL |
| 脱水醇(乙醇) | Qs至1mL |
1.将足量N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的α-生育酚，直至得到均匀的溶液，将该描述记录下来；
3.在连续搅拌下加入称重的卡非佐米，直至得到均匀溶液，将该描述记录下来；
4.用乙醇补足最终体积，并搅拌直至获得均匀溶液；
5.将本体通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例7：
表2：实施例1、2、3和5制备的制剂的稳定性比较
*RT表示室温(稳定性测试参数：温度25℃和60％相对湿度)，*ND表示未检测出，*NMT表示不超过。
实施例8：具有酸化剂的可注射组合物的制备和稳定性数据。
过程：
1.将80％量的所需脱水乙醇置于干净的容器中；
2.在2-8℃向步骤1的溶剂中加入所需量的卡非佐米，并用机械搅拌器使其溶解，直至观察到澄清溶液；
3.在2-8℃，在步骤2中的搅拌下加入所需量的α-生育酚，直至观察到澄清溶液；
4.在2-8℃，在步骤3中的搅拌下加入所需量的正磷酸，直至观察到澄清溶液；
5.用所需量的二甲基乙酰胺配制成最终批次规格，并在2-8℃将其混合均匀；
6.使用0.2微米PTFE过滤器过滤本体溶液；
7.填充到琥珀色小瓶中，然后用氮气覆盖并用橡胶塞将其妥善密封；
8.小瓶在25℃和60％RH和2-8℃保持热稳定性。
表3：具有酸化剂的可注射组合物的稳定性数据
实施例9：可注射组合物的制备和在酸化剂混合前后稳定性数据
过程：
1.将80％量的所需二甲基乙酰胺置于干净的容器中；
2.在2-8℃，在步骤1中加入所需量的卡非佐米，并用机械搅拌器使其溶解，直至观察到澄清溶液；
3.在2-8℃，在步骤2中的搅拌下加入所需量的脱水乙醇，直至观察到澄清溶液；
4.用所需量的二甲基乙酰胺配制成最终批次规格，并在2-8℃将其混合均匀；
5.使用0.2微米PTFE过滤器过滤本体溶液；
6.填充到琥珀色小瓶中，然后用氮气覆盖并用橡胶塞将其妥善密封；
7.小瓶在25℃/60％RH和2-8℃保持热稳定性。
表4：酸化剂混合前可注射组合物的稳定性数据
*NP＝未进行
表5：将酸化剂混入即稀释型组合物的过程：
1.按照上述表3将小瓶1和小瓶2无菌混合；
2.将小瓶轻轻旋转和/或缓慢倒置约1分钟；
3.在混合之前目视检查颗粒物质和变色；稀释后的产品应为澄清、无色的溶液，如果观察到任何变色或颗粒物质，则不应混合；
4.将步骤3中的混合产品溶液用无菌注射用水稀释至浓度为0.5mg/mL和1.5mg/mL，并在25℃和2-8℃进行溶液稳定性。
表6：酸化剂混合后的可注射组合物的稳定性数据(浓度为0.5mg/mL和1.5mg/mL)
实施例10：可注射组合物的制备和在酸化剂混合前后的稳定性数据
| 成分 | Qty/ml |
| 卡非佐米 | 60mg |
| 二甲基乙酰胺 | 1000μL |
过程：
1.将80％量的所需二甲基乙酰胺置于干净的容器中；
2.在2-8℃，在步骤1中加入所需量的卡非佐米，并用机械搅拌器使其溶解；
3.用所需量的二甲基乙酰胺配制成最终批次规格，并在2-8℃将其充分混合；
4.使用0.2微米PTFE过滤器过滤本体溶液；
5.填充到琥珀色小瓶中，然后用氮气覆盖并用橡胶塞将其妥善密封；
6.小瓶在25℃/60％RH、2-8℃和40℃/75％RH保持热稳定性。
表7：酸化剂混合前可注射组合物的稳定性数据
*ND＝未检测出
表8：将酸化剂混入即稀释型组合物的过程
1.按照上述表格将小瓶1和小瓶2无菌混合；
2.将小瓶轻轻旋转和/或缓慢倒置约1分钟；
3.在混合之前目视检查颗粒物质和变色；稀释后的产品应为澄清、无色的溶液，如果观察到任何变色或颗粒物质，则不应与输注剂混合；
4.将混合产品溶液用无菌注射用水稀释至浓度为0.5mg/mL和1.5mg/mL，并在25℃和2-8℃进行溶液稳定性。
表9：酸化剂混合后可注射组合物的稳定性数据(浓度为0.5mg/mL和1.5mg/mL)
实施例11：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/062 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| NN DMA | 250mg |
| 聚山梨醇酯80 | 300μL |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 注射用水 | 30mg |
| 超精制丙二醇 | Qs至1mL |
过程：
1.在2-8℃的温度将标准量的N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的α-生育酚，直至获得均匀溶液；
3.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至完全溶解；
4.在连续搅拌下加入称重的批次量的注射用水，直至获得均匀溶液；
5.在连续搅拌下加入称重的批次量的聚山梨醇酯80，直至获得均匀溶液；
6.通过超精制PG补足最终体积，并搅拌直至获得均匀溶液；
7.将本体通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例12：卡非佐米制剂制备
过程：
1.在2-8℃的温度将标准量的乙醇置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的α-生育酚，直至获得均匀溶液；
3.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至完全溶解；
4.在连续搅拌下加入称重的批次量的注射用水，直至获得均匀溶液；
5.在连续搅拌下加入称重的批次量的聚山梨醇酯80，直至获得均匀溶液；
6.通过超精制PG补足最终体积，并搅拌直至获得均匀溶液；
7.将本体通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例13：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/066C |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 聚山梨醇酯80 | 300mg |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 正磷酸(OPA) | QS至pH 5-6 |
| 二甲基乙酰胺 | 250mg |
| 注射用水 | 30mg |
| 超精制丙二醇 | QS至1mL |
过程：
1.在2-8℃的温度将标准量的二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的α-生育酚，直至获得均匀溶液；
3.在连续搅拌下加入称重的批次量的聚山梨醇酯80，直至完全溶解；
4.在连续搅拌下加入称重的批次量的注射用水，直至获得均匀溶液；
5.在连续搅拌下加入称重的批次量的超精制PG，直至获得均匀溶液；
6.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
7.通过超精制PG补足最终体积，并搅拌直至获得均匀溶液；
8.将本体通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例14：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/067 |
| 卡非佐米 | 10mg |
| 聚山梨醇酯80 | 300mg |
| α-生育酚 | 0.2mg |
| 正磷酸(OPA) | QS至pH 5-6 |
| 注射用水 | 30mg |
| 超精制丙二醇 | QS至1mL |
| 乙醇 | 400mg |
过程：
1.在2-8℃的温度将标准量的乙醇置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的α-生育酚，直至获得均匀溶液；
3.在连续搅拌下加入称重的批次量的聚山梨醇酯80，直至完全溶解；
4.在连续搅拌下加入称重的批次量的注射用水，直至获得均匀溶液；
5.在连续搅拌下加入称重的批次量的超精制PG，直至获得均匀溶液；
6.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
7.通过超精制PG补足最终体积，并搅拌直至获得均匀溶液；
8.将本体通过0.22μPTFE过滤器过滤并填充到小瓶中。
实施例15：卡非佐米制剂制备
过程：
1.在2-8℃的温度将90％的N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
3.用N,N-二甲基乙酰胺补足最终体积，搅拌直至获得均匀溶液；
4.通过0.22μPTFE过滤器过滤本体，并填充到小瓶中。
实施例16：卡非佐米制剂制备
| 成分(批号) | APPL-006/01/103 |
| 卡非佐米 | 30mg |
| N,N DMA | 500μL |
| 乙醇 | QS至1mL |
过程：
1.在2-8℃的温度将称重的批次量的N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
3.用乙醇补足最终体积，搅拌直至获得均匀溶液；
4.通过0.22μPTFE过滤器过滤本体，并填充到小瓶中。
实施例17：卡非佐米制剂制备
| 批次规格： | 50mL |
| 批号 | APPL-006/01/105 |
| 成分 | 定量(mg/mL) |
| 卡非佐米 | 60.0 |
| N,N-二甲基乙酰胺 | Q.S.至mL |
过程：
1.在2-8℃的温度将80％的N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
3.用N,N-二甲基乙酰胺补足最终体积，搅拌直至获得均匀溶液；
4.通过0.22μPTFE过滤器过滤本体，并填充到小瓶中。
表10：APPL-006/01/105的热稳定性和分析结果
NMT：不超过，ND-未检测出
实施例18：卡非佐米制剂制备
| 批次规格： | 50mL |
| 批号 | APPL-006/01/106 |
| 成分 | 定量(mg/mL) |
| 卡非佐米 | 30.0 |
| N,N-二甲基乙酰胺 | Q.S.至mL |
| 乙醇 | 500.0μL |
过程：
1.在2-8℃的温度将称重的批次量的N,N-二甲基乙酰胺置于制造容器中；
2.在连续搅拌下加入称重的批次量的卡非佐米，直至获得均匀溶液；
3.用乙醇补足最终体积，搅拌直至获得均匀溶液；
4.通过0.22μPTFE过滤器过滤本体，并填充到小瓶中。
表11：APPL-006/01/106的热稳定性和分析结果
NMT：不超过，ND-未检测出
Claims (34)
1.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂。
2.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐；一种或多种溶剂；以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂和表面活性剂。
3.一种室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过6％的总杂质。
4.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、苄醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、二乙二醇单乙醚、辛酰己酰聚氧-8甘油酯、四氢呋喃聚乙二醇醚或它们的混合物。
5.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的衍生物和一种或多种溶剂；其中，所述制剂在25℃和60％相对湿度下储存。
6.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为一个月。
7.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为三个月。
8.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其包含卡非佐米或其药学上可接受的盐和一种或多种溶剂；其中，所述制剂的储存期为六个月。
9.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过5％的总杂质。
10.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过4％的总杂质。
11.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过3％的总杂质。
12.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过2％的总杂质。
13.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1.5％的总杂质。
14.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过1％的总杂质。
15.根据权利要求3所述的室温稳定的即稀释型可注射制剂，其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过0.5％的总杂质。
16.一种用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予一种或多种溶剂、卡非佐米制剂或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型可注射制剂；其中，所述制剂在制剂储存期届满后含有不超过6％的总杂质。
17.根据权利要求16所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，其中，当在25℃和60％相对湿度下储存时所述即稀释型可注射制剂在六个月的储存期内是稳定的。
18.一种给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将所述重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且所述组分2是酸化剂。
19.根据权利要求18所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，所述组分2的酸化剂与所述组分1中的卡非佐米或其药学上可接受的盐的量的比例(w/w)为约1:50至约1:1。
20.一种给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将所述重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1包含卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，并且当在25℃和60％相对湿度下储存时在储存六个月后含有不超过6％的总杂质，并且所述组分2是酸化剂。
21.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过5％的总杂质。
22.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过4％的总杂质。
23.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过3％的总杂质。
24.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过2％的总杂质。
25.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过1.5％的总杂质。
26.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过1％的总杂质。
27.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分1，当在25℃和60％相对湿度下储存时，所述组分1在储存六个月后含有不超过0.5％的总杂质。
28.根据权利要求20所述的给予重构的即稀释型溶液的方法，所述方法包括组分2作为酸化剂，其中，所述酸化剂选自柠檬酸、乙酸、马来酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、苯磺酸、草酸、富马酸、正磷酸、葡萄糖酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、半乳糖醛酸、乳酸、乳糖醛酸、依地酸、龙胆酸、偏磷酸、硝酸、喷替酸、乙醇酸或它们的混合物。
29.一种用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，包括将组分1和组分2混合以形成重构的即稀释型溶液，然后用输注介质将重构的即稀释型溶液稀释；其中，所述组分1是卡非佐米或其药学上可接受的盐的室温稳定的即稀释型肠胃外制剂，所述组分2是酸化剂，并且其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达6小时内含有不超过2％的总杂质。
30.根据权利要求29所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达6小时内含有不超过1％的总杂质。
31.根据权利要求29所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达5小时内含有不超过2％的总杂质。
32.根据权利要求29所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达5小时内含有不超过1％的总杂质。
33.根据权利要求29所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达4小时内含有不超过2％的总杂质。
34.根据权利要求29所述的用于对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者进行治疗的方法，所述方法包括给予重构的即稀释型溶液的方法，其中，当所述混合物在室温下储存时，所述重构的即稀释型组合物在混合后长达4小时内含有不超过1％的总杂质。
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