JP2012503666A - ベンダムスチン液体製剤 - Google Patents

Abstract

安定したベンダムスチン、および薬学的に許容できるそれらの塩類と、極性非プロトン性溶剤との液体製剤について記載される。
【選択図】 図１

Description

本発明は、ベンダムスチン液体製剤およびそれらの薬用塩類に関する。

ベンダムスチン、（４−{５−[ビス（２−クロロエチル）アミノ]−ｌ−メチル−２−ベンズイミダゾリル}酪酸

は、ベンゾイミダゾール環がある非定型構造物であり、その構造は活性ナイトロジェンマスタードを含む。ベンダムスチンは、ドイツ民主共和国（旧東ドイツ）において１９６３年に初めて合成され、Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）の名称の下に１９７１〜１９９２年にかけて同国内で入手できた。それ以来、同薬剤はＲｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）の商品名の下にドイツで市販されている。それは目下、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｆｒａｚｅｒ，ＰＡ））の商品名の下に、米国内で使用するために入手できる。それは慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌を治療するために広く使用されている。

その他のナイトロジェンマスタード同様、ベンダムスチンは水溶液中で加水分解し、主要分解生成物は一級アルコールＨＰ１である（その全体を本明細書に援用する米国特許出願第１１／３３０，８６８号明細書を参照されたい）。

その水溶液中の不安定性の観点から、ベンダムスチンは、目下注射用凍結乾燥粉末として提供される。それを輸液する直前に、開業医は粉末を無菌の注射用水で戻す。戻すことで無色から淡黄色の透明溶液が生じ、粉末は約５分後に完全に溶解するはずである。粒子状物質が観察された場合は、戻した水溶液は使用せずに廃棄すべきである。次に水戻しの３０分以内に、戻した製品を０．９％塩化ナトリウム注入輸液バッグに移す。この混和材料は、無色から黄色みを帯びた透明溶液であるはずである。混和材料が粒子状物質を含んでなり、または変色している場合、それを廃棄して新鮮なサンプルを調製すべきである。

ベンダムスチン凍結乾燥粉末の水戻しは、時間がかかり面倒である。さらに工業規模での固形物の凍結乾燥は特殊な装置を必要とし、かなりのコストが発生する。したがって、凍結乾燥および／または水戻しを必要としないベンダムスチンの製剤形態が求められている。

不活性ガス雰囲気下で調製された無水プロピレングリコール中のベンダムスチン塩酸塩の溶液が報告されている（旧東ドイツ特許第１５９２８９号明細書）。薄層クロマトグラフィー、ブタノール／酢酸／水（４：１：５）での溶出、およびＤｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ試薬とＵＶ（３６０ｎｍ）検出を使用したこれらの溶液の分析は、いかなる分解も示唆しないことが報告されている。しかし興味深いことに、プロピレングリコール製剤の商業的開発は、今まで報告されていない。したがってベンダムスチンの改善された液体製剤が依然として必要である。

本発明は、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグと極性非プロトン性溶剤とを含んでなる液体医薬製剤を対象とする。特定の好ましい実施態様としては、ベンダムスチン、またはその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグ、極性非プロトン性溶剤、および非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる液体医薬製剤が挙げられる。本発明の製剤を製造して使用する方法についてもまた記載され、特許請求される製剤を使用して癌を治療する方法についても記載される。

２５℃における様々な溶剤中のベンダムスチンの安定性分析のグラフである。 ５℃における様々な溶剤中のベンダムスチンの安定性分析のグラフである。 ５℃および２５℃における９９％プロピレングリコール中の経時的なベンダムスチンの純度のグラフである。 ３種の異なる製剤で、ベンダムスチン塩酸塩の３ｍｇ／ｋｇ単一ボーラス静脈内用量を投与された、オスのカニクイザル（Ｎ＝４）のベンダムスチンの平均＋標準偏差濃度−対−時間プロフィールを示す。

発明の詳細な説明
ベンダムスチンの安定した液体製剤が発見され、本明細書で報告される。

商業的に実現可能なプロピレングリコール製剤を製造する実験が実施されてきた。不運にも、旧東ドイツ特許第１５９２８９号明細書に記載される結果は再現可能でなかった。９９％プロピレングリコール中のベンダムスチン溶液は、商業的保存に相当する時間経過と共に非ベンダムスチン生成物に分解した。２種の不純物は、ベンダムスチンのプロピレングリコールエステルと同定された。したがってベンダムスチンの１００％プロピレングリコール市販製剤は、医薬用目的のためにはふさわしくない。

ベンダムスチン、および薬学的に許容できるそれらの塩類、特に塩酸塩の薬学的に許容できる液体製剤は、ベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩と、極性非プロトン性溶剤または極性非プロトン性溶剤混合物とを組み合わせることで調製し得ることが突き止められている。極性の非プロトン性溶剤について当該技術分野で知られており、例えば１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、炭酸プロピレンが挙げられる。例えばＦｌｏｒｅｎｃｅ Ｍｏｔｔｕら，Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ ａｎｄ ｅｍｂｏｌｉｃ ｌｉｑｕｉｄｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄａｔａ，ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．& Ｔｅｃｈ．第５４巻，６号，４５６〜４６９頁（２０００年１１月−１２月）もまた参照されたい。特に好ましい極性非プロトン性溶剤としては、ジメチルアセトアミド溶液、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物が挙げられる。

いかなる特定の理論による拘束も望まないが、極性非プロトン性溶剤はベンダムスチンに対して十分に非求核性であるので、典型的な商業的保存条件中に、極性非プロトン性溶剤−ベンダムスチン付加物は形成しないと考えられる。典型的な商業的保存条件としては、例えば約３０日間、約９０日間、約１８０日間、および約３６５日間（約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、および約１年）の期間が挙げられる。典型的な商業的保存条件としては、約２３℃（周囲室温）、および例えば約５℃である周囲室温未満の冷蔵温度も挙げられる。好ましくは本発明の液体製剤は、冷蔵温度で保存される。

ベンダムスチンの安定した製剤は、極性非プロトン性溶剤、または極性非プロトン性溶剤混合物と、非水性極性プロトン性溶剤、または非水性極性プロトン性溶剤混合物との混合によって得られることもまた発見されている。薬学的に許容できる非水性極性プロトン性溶剤は当該技術分野で知られており、例えばエタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリンなどのアルキルアルコールと、例えばＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ４０、およびＴＷＥＥＮ８０などのポリソルベートと、シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）と、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコールなどのポリアルキレングリコールと、ナイアシンアミドなどの一級アミドとが挙げられる。

このような製剤は、典型的に製剤の９０容積％以下の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。別の好ましい実施態様では、製剤は、製剤の約２０容積％〜約８５容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。なおも別の実施態様では、製剤は製剤の約３０容積％〜約７０容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。最も好ましい実施態様では、製剤は、製剤の約８０容積％、約６７容積％または約３４容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。

代案としては本発明の製剤は、１Ｌあたり１０モル以下の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。好ましくは本発明の製剤は、１Ｌあたり約４モルから１Ｌあたり約９．５モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。特定の実施態様では、製剤は１Ｌあたり約９．１モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。別の実施態様では、製剤は１Ｌあたり約４．６モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる。

いかなる特定の理論による拘束も望まないが、非水性極性プロトン性溶剤は、潜在的に望ましくない極性プロトン性溶剤−ベンダムスチン付加物を形成するのに十分に求核性である一方、極性プロトン性溶剤の濃度が本発明の範囲内に保たれるのであれば、このような付加物は典型的な商業的保存中には形成しないと考えられる。

本発明の液体製剤は、典型的な商業的保存期間にわたり安定している。本明細書での用法では、「安定した」とは典型的な商業的保存条件下における約１０％を超えないベンダムスチンの損失と定義される。好ましくは本発明の製剤は、典型的な商業的保存条件下において約１０％を超えないベンダムスチンの損失、より好ましくは約５％を超えないベンダムスチンの損失を有する。

ベンダムスチンは、例えば水およびプロピレングリコールなどのアルキレングリコールなどの特定の求核剤に曝露すると、非ベンダムスチン生成物に転換する（すなわち「分解する」）。ベンダムスチンの水への曝露は、望ましくない「ＨＰ１」を生じ得る。

ベンダムスチンが時間経過と共に転換し得る別の望ましくない化合物は、「ＢＭ１二量体」である。

ベンダムスチンが時間経過と共に転換し得るなおも別の望ましくない化合物は、「ＤＣＥ」である。

例えばプロピレングリコールなどのアルキレングリコールに曝露すると、例えばＰＧ−１およびＰＧ−２などのベンダムスチンのエステルが形成し得る。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の製剤の分析は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で１．５０％以下のＤＣＥを示す。より好ましくは製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で１．０％以下のＤＣＥを示す。なおもより好ましくは製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で０．５％以下のＤＣＥを示す。最も好ましくは製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．１％以下のＤＣＥを示す。

本発明の別の実施態様では、製剤の分析は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．４％以下のＨＰ１を示す。好ましくは製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．１０％以下のＨＰ１を示す。

本発明の特定の別の実施態様では、製剤の分析は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．７０％以下のＢＭ１二量体を示す。好ましくは製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．３０％以下のＢＭ１二量体を示す。最も好ましい実施態様では製剤は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で約０．１０％以下のＢＭ１二量体を示す。

非水性極性プロトン性溶剤としてアルキレングリコールを含んでなる本発明の実施態様では、これらの製剤の分析は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で１．５％以下のベンダムスチンのアルキレングリコールエステルを示す。例えばプロピレングリコールを含んでなる実施態様では、これらの製剤の分析は約５℃で約１年（約３６５日間）後に、ＨＰＬＣ分析による測定で１．５％以下のプロピレングリコールエステルＰＧ−１およびＰＧ−２を示す。

本発明の液体製剤の分析は、例えばＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、およびＮＭＲをはじめとする当該技術分野で知られている技術を使用して実施し得る。典型的な商業的保存条件に曝露した後、本発明の製剤の分析は、保存条件に曝露する前に存在した量の約９０％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。好ましくは分析は、保存条件に曝露する前に存在した量の約９５％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明の製剤の分析は、約５℃の温度で約３０日間（約１ヶ月）から約３６５日間（約１年）の期間を含む保存条件に曝露する前に存在した量の約９０％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。好ましくは本発明の製剤の分析は、約５℃の温度で約３０日間（約１ヶ月）、約９０日間（約３ヶ月）、および約１８０日間（約６ヶ月）の期間を含む保存条件に曝露する前に存在した量の約９０％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。好ましくは分析は、約５℃の温度で約３０日間（約１ヶ月）から約３６５日間（約１年）の期間を含む保存条件に曝露する前に存在した量の約９５％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。好ましくは分析は、約５℃の温度で約３０日間（約１ヶ月）、約９０日間（約３ヶ月）、および約１８０日間（約６ヶ月）の期間を含む保存条件に曝露する前に存在した量の約９５％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する。

本発明の製剤は、薬学的に有用な濃度のベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなり得る。有用な濃度としては、約５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度が挙げられる。好ましくは、ベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩の濃度は、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬの範囲である。好ましい濃度としては、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、および約２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩が挙げられる。例えば約３００ｍｇ／ｍＬを超えるような２００ｍｇ／ｍｌを超えるベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩もまた、本発明の範囲内であり、ベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩の飽和溶液についても同様である。

本明細書での用法では、「約」という用語は±１０％、好ましくは±５％と定義される。極性非プロトン性溶剤、または極性非プロトン性溶剤混合物、および任意に非水性極性プロトン性溶剤、または溶剤混合物を含んでなるのに加えて、本発明の製剤は、その他の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含んでなってもよい。薬学的に許容できる賦形剤については当該技術分野で知られており、例えば抗酸化剤（例えばトコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、メチルパラベン、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および没食子酸プロピル）、界面活性剤（例えばポリソルベート（ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ４０、ＴＷＥＥＮ８０））、脂質（例えばジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセリン（ＤＭＰＧ）、ジステアロイルホファチジルグリセリン（ＤＳＰＧ））、増量剤（例えばマンニトール）、有機酸（例えばクエン酸、乳酸、安息香酸）、親水性ポリマー（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）、錯化剤（例えばナイアシンアミド、ニコチン酸、クレアチン、シクロデキストリン）、および保存料（例えばベンジルアルコール）が挙げられる。

本発明の医薬製剤を用いて、例えば慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または乳癌などの疾患を治療する方法もまた、本発明の範囲内である。これらの方法は、本発明の医薬製剤から調製された治療的に有効量の調合物を患者に投与するステップを含んでなる。「治療的有効量」という用語は、本明細書での用法では、所定の投与経路について、確立された薬物動態学的方法および技術に従って測定される、意図され、かつ所定の薬剤と関連付けられている生理学的を効果を生じるのに必要であると判定される量を指す。当業者としての担当診断医は、従来の技術を使用して、適切かつ具体的な治療的有効量を容易に判定し得る。有効量は、疾患または障害のタイプおよび進行程度、特定の患者の総合的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、適切な賦形剤との活性薬剤製剤、および投与経路をはじめとするいくつかの要因次第で変動する。

本明細書に記載されるベンダムスチン液体製剤は、注射によって投与されることが意図され、例えばそれらは、皮下に、皮内に、静脈内に、筋肉内に、関節内に、滑液嚢内に、胸骨内に、クモ膜下腔内に、病巣内に、頭蓋内に、または輸液を通じて投与されてもよい。典型的な調合物では、注射のために、所要量に必要な本発明の液体製剤の容積を無菌的に抜き取り、０．９％塩化ナトリウム（またはその他の薬学的に許容できる静脈注射用溶液）の輸液バッグに移し得る。移した後、輸液バッグの内容物を完全に混合する。静脈点滴による投与は、典型的に約３０〜約６０分間かけて提供される。前述のベンダムスチン凍結乾燥製剤は、輸液前に許容可能な静脈注射用溶液と混合するのに先立って、凍結乾燥ベンダムスチンの水戻しが必要である。

本発明の医薬製剤および調合物は、１種以上の抗新生物薬と併用して投与し得て、本発明の製剤または調合物の投与の前に、同時に、または引き続いて抗新生物薬を投与することが想定される。薬学的に許容できる抗新生物薬は、当該技術分野で知られている。好ましい抗新生物薬は、参照によってその全体を本明細書に援用する２００６年１月１２に出願された同時係属米国特許出願第１１／３３０，８６８号明細書で開示されるものである。

極性非プロトン性溶剤中のベンダムスチン塩酸塩の溶解度および安定性
１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および炭酸プロピレン（ＰＣ）をはじめとする溶剤について平衡状態溶解度を測定した。ベンダムスチン塩酸塩の溶解度はまた、ＤＭＡ中の２５ｍｇ／ｍＬナイアシンアミド、および６６％ＤＭＡ／３４％プロピレングリコール（ＰＧ）中の２５ｍｇ／ｍＬナイアシンアミドの２種の溶液についても測定した。ベンダムスチン塩酸塩の飽和溶液は各溶剤または溶液について三連で作成し、Ｌａｂ−Ｑｕａｋｅ上で穏やかな混合および低剪断により室温で３日間混合した。各懸濁液のサンプルを微小遠心管に入れ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ微量遠心機上で１０，０００ｒｐｍで５分間遠沈させた。上清を取り出して清潔なバイアルに入れた。５０％：５０％のＮＭＰと０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液であるサンプル溶剤で、各溶液を希釈した。ベンダムスチン塩酸塩のための逆相法を使用して、標準から計算した各サンプル濃度を判定した。分析は希釈サンプル調製の１８時間以内に実施した。溶解度を下の表Ｉに列挙する。各値は３つのサンプルの平均である。

３連のサンプルを合わせて良く混合し、次にピペットで褐色ＨＰＬＣバイアルに移して、２５℃および５℃の安定性チャンバーに入れた。透明な黄色であったＤＭＩサンプル以外、全てのサンプルは無色透明であった。２５℃安定性は、約１８０日間（約６ヶ月）から約３６５日間（約１２ヶ月、約１年）にかけて横ばいになった。５℃では、全ての溶液は９０％を超える純度を有した。安定性サンプルの分析を図１および２のグラフに示す。

図３に示すように、２５℃に１００日未満保存すると、９９％プロピレングリコール中のベンダムスチン（ＢＭ１）は顕著に分解した。５℃で約３６５日間の保存後、ベンダムスチン純度は約８０％以下であった。

サルにおける製剤の薬物動態研究
４匹の（１８〜２３時間）絶食させた薬剤未感作オスのカニクイザルに、３種の異なる製剤から調製したベンダムスチン塩酸塩の３ｍｇ／ｋｇ単一ボーラス静脈内用量を逐次投与した。本研究で評価した製剤は、次のとおりであった。１）ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩およびマンニトールの凍結乾燥混合物；２５ｍｇ（ベンダムスチン塩酸塩））バイアル；２）６６％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）／３４％プロピレングリコール（ＰＧ）（ｗ／ｗ）溶液（９０ｍｇ（ベンダムスチン塩酸塩）／ｍＬ原液）；および３）１００％のＤＭＡ溶液（４５ｍｇ（ベンダムスチン塩酸塩）／ｍＬ原液）。用量投与の直前に、ベンダムスチン塩酸塩の凍結乾燥粉末および原液を必要に応じて０．９％食塩水で戻し、または希釈して３ｍｇ／ｍｌのベンダムスチン塩酸塩溶液を得た。得られた溶液を１．０ｍＬ／ｋｇの固定容積で、伏在静脈を通じてボーラスとして投与した。逐次用量を隔てる、少なくとも７日間の休薬期間があった。３つの投与相全てにおいて、投与直前および投与後１２時間内のあらかじめ選択された時点で、ベンダムスチンおよびその２種の活性循環代謝産物であるγ−ヒドロキシベンダムスチン（Ｍ３）およびＮ−ｄｅｓ−メチルベンダムスチン（Ｍ４）の薬物動態学的プロファイリングのための血液サンプルを大腿静脈を通じて収集した。タンデム質量分光測定の検出（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）付きの検証済み高速液体クロマトグラフィー法を使用して、次のように血漿サンプル中のベンダムスチン、Ｍ３およびＭ４濃度を測定した。アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿によって、血漿からベンダムスチン、Ｍ３、およびＭ４の代謝産物を抽出した。抽出後、等分したサンプルトを１％ギ酸で酸性化し、カルボン酸鎖中に１個の炭素が付加しているベンダムスチンを内部基準として添加した。サンプルを蒸発させて乾燥し、残留物をアセトニトリル／水／ギ酸／ギ酸アンモニウム混合物に溶解した。サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出付きのＨＰＬＣシステムに注入して、アセトニトリル／水／ギ酸／ギ酸アンモニウムを移動相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰカラムを使用し、無隔壁法を用いて薬物動態学的分析を実施した。

オスのカニクイザルへのベンダムスチン塩酸塩の単一ボーラスの静脈内投与後、ベンダムスチンの平均血漿濃度−対−時間プロフィールの形状は、３種の製剤のそれぞれで類似していた（図４参照）。いかなる場合でも、観察されたベンダムスチンの最高血漿レベルは投与の０．０８３時間後（すなわち投与後１回めの試料採取時間）に達成され、引き続く血漿からの化合物の除去は、初期の迅速な分散と、いくらか緩慢な薬物排出の終末相によって特徴付けられる二相様式で起きた。終末相の調和平均ｔ_１／２は、各製剤についておよそ０．６時間であった（表ＩＩＩ参照）。

平均血漿濃度−対−時間プロフィールの形状の類似性に加えて、３種の製剤はまたベンダムスチンの全身性曝露（すなわちＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ）に関しても類似していた。具体的にはベンダムスチンに関するＣ_ｍａｘおよびＡＵＣ_０−∞それぞれの平均値は、ＴＲＥＡＮＤＡ製剤について６０３７ｎｇ／ｍＬおよび２３１４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、６６％ＤＭＡ／３４％ＰＧ製剤について７３８０ｎｇ／ｍＬおよび２８５４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、１００％ＤＭＡ製剤について６２０９ｎｇ／ｍＬおよび２３７２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。ベンダムスチンの血漿クリアランス（ＣＬ）および分散容積（Ｖ_ｚおよびＶ_ｓｓ）もまた、３製剤のそれぞれで同程度であった（表ＩＩＩ参照）。表ＩＩＩでは、ｔ_ｍａｘ、ｈｒは中央値[範囲]として与えられ、ｔ_１／２、ｈｒは調和平均として与えられ、λ_ｚ、ｈｒ^−１は半減期を計算するのに用いられた排出相のラインの傾斜であり、ＭＲＴ_０−∞は平均滞留時間である。

要約すればベンダムスチン塩酸塩の２種の液体製剤に関するベンダムスチン、Ｍ３、およびＭ４の薬物動態学的プロフィールは、サルへの単一ボーラス静脈内投与後のＴＲＥＡＮＤＡ製剤について得られたものと、定性的かつ定量的に類似していた。

表ＩＩＩは、３種の異なる製剤中でベンダムスチン塩酸塩の３ｍｇ／ｋｇ単一ボーラス静脈内用量を投与された、オスのカニクイザル（Ｎ＝４）中のベンダムスチンの平均±標準偏差薬物動態学パラメーターを示す。

製剤の使用過程（ｉｎ−ｕｓｅ）試験
０．９％塩化ナトリウム（５００ｍＬバッグ）中の混和材料を高用量（３６０ｍｇベンダムスチン塩酸塩）で調製し、Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ−ＲＰカラムを使用して、９３％：７％の水中０．１％トリフルオロ酢酸（移動相Ａ）とアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸（移動相Ｂ）から、１０％：９０％の移動相Ａ／移動相Ｂへの勾配でＨＰＬＣを使用して、最高８時間まで室温で純度を経時的に判定した。

６６％ＤＭＡ／３４％ＰＧ製剤は９０ｍｇ／ｇのベンダムスチン塩酸塩濃度を有したので、４ｍＬを５００ｍＬバッグの食塩水に注入し、１０回反転させて室温８時間でサンプル採取した。８時間後の純度は９５．４％であった。これはＴｒｅａｎｄａ投与のラベルの要件内である。本発明のこの製剤は、室温で最高８時間まで使用できるだろう。対照として、戻したＴｒｅａｎｄａは室温で最高３時間のみ保存できる。

１００％ＤＭＡ製剤は４５ｍｇ／ｇの濃度を有したので、８ｍＬを５００ｍＬバッグの食塩水に注入し、１０回反転させて室温４時間でサンプル採取した。４時間後の純度は９７．９％であった。本発明のこの製剤は、室温で４時間以上使用できるだろう。

Ｔｒｅａｎｄａの比較混和材料の純度は、２５℃で４時間後に９５．０％であった。

当業者によって理解されるように、上記の教示を考慮して本発明の多数の修正と変更が可能である。したがって本発明は添付の特許請求の範囲内において、本明細書に具体的に記載されるのとは別のやり方で実施可能であり、本発明の範囲はこのような修正を包含することが意図されるものと理解される。

Claims (62)

1. ベンダムスチン、またはその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグと、極性非プロトン性溶剤とを含んでなる液体医薬製剤。
2. 前記極性非プロトン性溶剤が、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の製剤。
3. 前記極性非プロトン性溶剤がジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の製剤。
4. 非水性極性プロトン性溶剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の製剤。
5. 前記非水性極性プロトン性溶剤が、アルコール、ポリアルキレングリコール、アミド、またはそれらの混合物である、請求項４に記載の製剤。
6. 前記非水性極性プロトン性溶剤がアルコールである、請求項４に記載の製剤。
7. 前記アルコールがグリコールである、請求項６に記載の製剤。
8. 前記グリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはそれらの混合物である、請求項７に記載の製剤。
9. 前記アルコールがシクロデキストリンである、請求項６に記載の製剤。
10. 前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項９に記載の製剤。
11. 前記製剤が製剤の９０容積％以下の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
12. 前記製剤が製剤の約２０容積％〜約８５容積の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
13. 前記製剤が製剤の約３０容積％〜約７０容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
14. 前記製剤が製剤の約８０容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
15. 前記製剤が製剤の約６７容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
16. 前記製剤が製剤の約３４容積％の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
17. 前記極性非プロトン性溶剤がジメチルアセトアミドであり、前記非水性極性プロトン性溶剤がプロピレングリコールである、請求項４に記載の製剤。
18. 薬学的に許容できる抗酸化剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の製剤。
19. 約５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
20. 約５ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
21. 少なくとも約５ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
22. 少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
23. 少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
24. 少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
25. 少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
26. 少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬのベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる、請求項１に記載の製剤。
27. 前記製剤が約５℃で約３０日間〜約３６５日間安定している、請求項１に記載の製剤。
28. 前記製剤が約５℃で少なくとも約３０日間安定している、請求項１に記載の製剤。
29. 前記製剤が約５℃で少なくとも約９０日間安定している、請求項１に記載の製剤。
30. 前記製剤が約５℃で少なくとも約１８０日間安定している、請求項１に記載の製剤。
31. 前記製剤の分析が、保存条件に曝露される前に存在した量の約９０％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する、請求項１に記載の製剤。
32. 前記製剤の分析が、保存条件に曝露される前に存在した量の約９５％以上のベンダムスチンを製剤が含有することを示唆する、請求項１に記載の製剤。
33. 前記保存条件が約５℃で約３０日間〜約３６５日である、請求項３１および３２のいずれか一項に記載の製剤。
34. 前記保存条件が約５℃で少なくとも約３０日間である、請求項３１および３２のいずれか一項に記載の製剤。
35. 前記保存条件が約５℃で少なくとも約９０日間である、請求項３１および３２のいずれか一項に記載の製剤。
36. 前記保存条件が約５℃で少なくとも約１８０日間である、請求項３１および３２のいずれか一項に記載の製剤。
37. 少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
38. 抗酸化剤、界面活性剤、脂質、増量剤、有機酸、親水性ポリマー、錯化剤、保存料、またはその組み合わせをさらに含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
39. 少なくとも１種の抗新生物薬をさらに含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
40. 前記製剤が１Ｌあたり１０モル以下の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
41. 前記製剤が１Ｌあたり約４〜約９．５モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
42. 前記製剤が１Ｌあたり約９．１モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
43. 前記製剤が１Ｌあたり約４．６モルの非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
44. 前記製剤が製剤の９０容積％以下の非水性極性プロトン性溶剤を含んでなる、請求項４に記載の製剤。
45. 約０．４％以下のＨＰ１を含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
46. 約０．１％以下のＨＰ１を含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
47. 約１．５％以下のＤＣＥを含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
48. 約０．７％以下のＢＭ１二量体を含んでなる、請求項１および４のいずれか一項に記載の製剤。
49. 約１．５％以下のＰＧ−１、ＰＧ−２、またはその組み合わせを含んでなる、請求項１７に記載の製剤。
50. ベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩と、非水性溶剤とを含んでなる液体医薬製剤を提供するステップと；
    前記液体医薬製剤を薬学的に許容できる注射用希釈剤で希釈するステップ
    を含んでなる、ベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩の注射用製剤を調製する方法。
51. 前記非水性溶剤が極性非プロトン性溶剤である、請求項５０に記載の方法。
52. 前記極性非プロトン性溶剤が、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記液体医薬製剤が非水性極性プロトン性溶剤をさらに含んでなる、請求項５０に記載の方法。
54. 前記非水性極性プロトン性溶剤が、アルコール、ポリアルキレングリコール、一級アミド、またはそれらの混合物である、請求項５３に記載の方法。
55. 前記薬学的に許容できる注射用希釈剤が塩化ナトリウム注射剤である、請求項５０に記載の方法。
56. 癌治療を必要とする患者を同定するステップと；
    治療的に有効量のベンダムスチン、または薬学的に許容できるその塩と、非水性溶剤とを含んでなる液体医薬製剤を提供するステップと；
    前記液体医薬製剤を薬学的に許容できる注射用希釈剤で希釈して医薬品を形成するステップと；
    前記医薬品を治療を必要とする前記患者に投与するステップと
    を含んでなる癌を治療する方法。
57. 前記癌が、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または乳癌である、請求項５６に記載の方法。
58. 前記非水性溶剤が極性非プロトン性溶剤である、請求項５６に記載の方法。
59. 前記極性非プロトン性溶剤が、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物である、請求項５８に記載の方法。
60. 前記液体医薬製剤が非水性極性プロトン性溶剤をさらに含んでなる、請求項５６に記載の方法。
61. 前記非水性極性プロトン性溶剤がアルコール、ポリアルキレングリコール、一級アミド、またはそれらの混合物である、請求項６０に記載の方法。
62. 前記薬学的に許容できる注射用希釈剤が塩化ナトリウム注射剤である、請求項５６に記載の方法。

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