ES2613838T3 - Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de bendamustina - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de la fórmula (VI)**Fórmula** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en la que R es alquilo de C1-C6**Fórmula** con un 2-haloetanol en presencia de una base y un disolvente para dar un compuesto de fórmula (III);**Förmula** b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con un agente clorante en presencia de disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (IV);**Fórmula** c) hidrolizar el compuesto de fórmula (IV) con una fuente de litio en presencia de disolvente para dar un compuesto de fórmula (V); y**Fórmula** d) convertir el compuesto de fórmula (V) en bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de Fórmula VI.
Description
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DESCRIPCION
Un procedimiento mejorado para la preparation de hidrocloruro de bendamustina CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention se refiere a un procedimiento mejorado para la preparacion de bendamustina, en particular hidrocloruro de bendamustina y sus intermedios, teniendo ambos una pureza de >99%, que es simple, conveniente, economico e industrialmente viable.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El hidrocloruro de bendamustina, hidrocloruro del acido 4-{5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-2-bencimidazolil}butmco, de la formula (VI):
cih2ch2c%
>
cih2ch2c
N
y—(CH2)3COOH N
| .HC1
(VI)
se sintetizo inicialmente en 1963 en la Republica Democratica Alemana (RDA), y estuvo disponible ailf desde 1971 hasta 1992, como la sal de hidrocloruro, con el nombre comercial Cytostasan®. Desde ese momento, se ha comercializado en Alemania con el nombre comercial Ribomustin®. El hidrocloruro de bendamustina como inyeccion esta disponible en los Estados Unidos de America con el nombre comercial Treanda®. El hidrocloruro de bendamustina es un agente alquilante que esta aprobado para el tratamiento de linfoma no de Hodgkin, mieloma multiple y leucemia linfodtica cronica.
El hidrocloruro de bendamustina es un analogo bencimidazolico. Aunque se ha demostrado que la bendamustina es eficaz, se sabe que es inestable, especialmente en disoluciones acuosas, que conduce a la formation de productos que no son de bendamustina (es decir, "impurezas de degradation”) que conducen a dificultades tecnicas en su preparacion y administration. A la luz de su inestabilidad en disolucion acuosa, la bendamustina se suministra como una torta liofilizada de sal de hidrocloruro de bendamustina. Los documentos US2006/159713, US 2006/128777 y WO2010/036702 describen diversas impurezas de hidrocloruro de bendamustina, que son las siguientes:
Jena et al. fueron los primeros para describir la sintesis de hidrocloruro de bendamustina en la patente alemana (RDA) n° 34727. Krueger et al., en la patente alemana (RDA) n° 159877, citan un metodo, como se resume en el esquema 1, para la sintesis de hidrocloruro de bendamustina, que comprende la reaction del ester etflico del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-hidroxietil)-bencimidazolil-2]butmco (4) (o el ester metflico, propflico o butflico correspondiente) con cloruro de tionilo en cloroformo a 0-5°C para formar el ester etflico del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)- bencimidazolil-2]butmco (5). El exceso de cloruro de tionilo se destruye agitando la mezcla de reaccion en HCl acuoso. Finalmente, el cloroformo se separa por destilacion y se agita a 95°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentra parcialmente, y el residuo se diluye con agua y se agita hasta cristalizacion. La purification posterior se realiza mediante recristalizacion en agua.
Esquema 1: Metodo descrito por Krueger et al. en el documento DD159877 para la smtesis de hidrocloruro de
bendamustina
(CH2)3COOC2H5
(CH2)3COOH
hoh2ch2g
(CH2)3COOC2Hg
Cloruro de tiom o
Cloroformo
C!H2CH2C
gih2ch2c
HCI cone.,
Agua
C!H2CH2C
C!HoCH">C
HCI
Hidrocloruro de bendamustina (6)
Ozegowski et al en Zentralblatt fuer Pharmazie, Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik 110 (10), 10135 1019 (1971), describen un procedimiento para la preparacion del monohidrato de hidrocloruro de bendamustina. La
publication china, “Chinese journal of New Drugs”, 2007, n° 23, Vol. 16, 1960-61 y J. Prakt. Chem. 20, 178-186 (1963) describen otro metodo para la smtesis del monohidrato de hidrocloruro de bendamustina partiendo de 2,4- dinitroclorobenceno, como se resume en el esquema 2.
Esquema 2
Las conversiones cruciales son la reaction de 1-metil-2-(4’-butirato de etilo)-5-amino]-1H-bencimidazol 6 con oxido de etileno en presencia de agua, acetato de sodio y acido acetico, manteniendo a 5°C durante 5 horas y toda la noche a 20°C para dar ester etflico del acido 4-{5-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}-butmco (dihidroxiester) 7 como una masa gelatinosa, que, con la cloracion usando cloruro de tionilo en cloroformo y la 15 hidrolisis in situ subsiguiente con HCl concentrado, dio el hidrocloruro de bendamustina. Tambien describe un procedimiento para la recristalizacion de hidrocloruro de bendamustina en agua, y el producto obtenido es un monohidrato con un punto de fusion de 148-151°C.
IP.com Journal 2009, 9(7B), 21 describe otro procedimiento, como se muestra mas abajo, para la preparacion de 4-
[5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metilbencimidazol-2-il]butanoato de etilo (III), en el que se hace reaccionar 4-(5-amino- 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il) butanoato de etilo (II) con 2-haloetanol en presencia de una base inorganica seleccionada del grupo que consiste en carbonato potasico, bicarbonato potasico, carbonato sodico, y bicarbonato sodico.
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La solicitud PCT WO 2010/042568, asignada a Cephalon, describe la smtesis de hidrocloruro de bendamustina, como se resume en el esquema 3, partiendo de 2,4-dinitroanilina, en seis etapas. La etapa crucial es la alquilacion reductora de Il-a, usando borano-tetrahidrofurano y acido cloroacetico a temperatura ambiente, que produce el compuesto de formula l-a. La hidrolisis mediada por acido de l-a usando acido clortndrico concentrado a reflujo 10 produjo hidrocloruro de bendamustina, que tiene una pureza de 99,1%. La solicitud de patente PCT anterior tambien describe un metodo de purificacion de hidrocloruro de bendamustina agitando el hidrocloruro de bendamustina en una mezcla de DMF y THF a 75°C durante alrededor de 30 minutos, seguido del enfriamiento hasta temperatura ambiente y del aislamiento del solido por filtracion.
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Esquema 3
La solicitud PCT WO 2011/079193, asignada a Dr. Reddy's Laboratories, describe la smtesis de hidrocloruro de bendamustina, como se resume en el esquema 4, partiendo del compuesto de formula (II). La etapa crucial es la alquilacion del compuesto II con 2-haloetanol en presencia de una base organica para dar un compuesto de formula (III), el cual, al clorarlo con un agente clorante, da un compuesto de formula (IV). El compuesto de formula (IV), en la 20 hidrolisis en medio acido, da hidrocloruro de bendamustina. Describe ademas la purificacion de hidrocloruro de bendamustina usando acido clortndrico acuoso y acetonitrilo.
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Esquema 4
El uso de oxido de etileno para la preparation de hidrocloruro de bendamustina, lo que a menudo no es adecuado para procedimientos a escala industrial debido a la dificultad para manipular el oxido de etileno, puesto que se transporta como liquido refrigerado.
Ademas, los procedimientos conocidos implican el uso de condiciones fuertemente acidas y temperaturas elevadas para la hidrolisis del ester etflico de bendamustina y la formation in situ subsiguiente de hidrocloruro de bendamustina, dando de ese modo como resultado mayores niveles de diversas impurezas relacionadas con el procedimiento, IMP.-A (RRT-0,46), IMP. -B (RRT-1,27) e IMP. -C (RRT-1,31), cuya elimination es bastante diffcil y hacen al procedimiento menos viable economicamente.
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La Publication de Solicitud Internacional n° WO 2009/120386 describe diversas formas solidas de hidrocloruro de bendamustina denominadas Forma 1 de hidrocloruro de bendamustina, Forma 2 de hidrocloruro de bendamustina, Forma 3 de hidrocloruro de bendamustina, Forma 4 de hidrocloruro de bendamustina, hidrocloruro de bendamustina amorfo, o una mezcla de los mismos, procedimientos para su preparation, y composition liofilizada que comprende las formas solidas. Segun la description, se ha preparado previamente monohidrato de hidrocloruro de bendamustina. El monohidrato tiene un punto de fusion conocido de 152-156°C, que es similar al del punto de fusion observado de la Forma 2 de hidrocloruro de bendamustina.
Se sabe que los compuestos sinteticos pueden contener compuestos extranos o impurezas que resultan de su smtesis o degradation. Las impurezas pueden ser materiales de partida sin reaccionar, subproductos de la reaction, productos de reacciones secundarias, o productos de degradacion. Generalmente, las impurezas en un ingrediente farmaceutico activo (API) pueden surgir de la degradacion del propio API, o durante la preparacion del API. Las impurezas de hidrocloruro de bendamustina o cualquier ingrediente farmaceutico activo (API) son indeseables, y pueden ser daninas.
Las autoridades reguladoras a nivel mundial requieren que los fabricantes de farmacos aislen, identifiquen y caractericen las impurezas en sus productos. Ademas, es necesario controlar los niveles de estas impurezas en el compuesto farmaceutico final obtenido mediante el procedimiento de fabrication, y asegurar que la impureza este presente en los niveles mas bajos posibles, incluso si no es posible la determination estructural.
La mezcla de productos de una reaccion quimica es raramente un unico compuesto con pureza suficiente para cumplir con los estandar farmaceuticos. En la mayoria de los casos, en la mezcla de productos estaran presentes productos secundarios y subproductos de la reaccion y reactivos auxiliares usados en la reaccion. En ciertas etapas durante el procesamiento del ingrediente farmaceutico activo, el producto se analiza para determinar la pureza, tipicamente mediante analisis de HPLC, TLC o GC, para determinar si es adecuado para el procesamiento a continuation, y, finalmente, para el uso en un producto farmaceutico. Los estandar de pureza se establecen con la intention de asegurar de que un API este tan libre de impurezas como sea posible, y, de este modo, sean tan seguros como sea posible para el uso clmico. Las directrices de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de America recomiendan que las cantidades de algunas impurezas esten limitadas a menos de 0,1 por ciento.
Generalmente, las impurezas se identifican espectroscopicamente y mediante otros metodos fisicos, y despues las impurezas se asocian con una position del pico en un cromatograma (o una mancha en una placa de TLC). Despues, la impureza se puede identificar mediante su posicion en el cromatograma, que se mide convencionalmente en minutos entre la inyeccion de la muestra en la columna y la elucion del componente particular a traves del detector, conocido como el “tiempo de retention” (“RT”). Este periodo de tiempo varia diariamente en base al estado de la instrumentation y a muchos otros factores. Para mitigar el efecto que tales variaciones tienen sobre la identification exacta de una impureza, los expertos usan el “tiempo de retencion relativo” (“RRT”) para identificar las impurezas. El RRT de una impureza es su tiempo de retencion dividido entre el tiempo de retencion de un marcador de referencia.
Como conocen los expertos en la tecnica, el manejo de las impurezas del procedimiento se potencia enormemente comprendiendo sus estructuras quimicas y rutas sinteticas, e identificando los parametros que influyen sobre la cantidad de impurezas en el producto final.
Por lo tanto, existe aun la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina, que produzca un rendimiento y pureza elevados, y que sea muy adecuado para uso en una escala industrial. A pesar de la existencia de diversas formas polimorficas de hidrocloruro de bendamustina, existe la necesidad de un procedimiento simple para la preparacion de la forma estable de hidrocloruro de bendamustina que sea susceptible de aumentarlo en escala y de como resultado un rendimiento y pureza elevados.
SUMARIO DE LA INVENCION
Un primer aspecto de la presente invention proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de
hidrocloruro de bendamustina de la formula (VI)
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a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II), en la que R es alquilo de C1-C6
con un 2-haloetanol en presencia de una base y un disolvente para dar un compuesto de formula (III);
hoh2ch2cl
>
HOH2CH2C
N
y----(CH2)3COOR (ni)
N
b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente clorante en presencia de disolvente para proporcionar un compuesto de formula (IV);
N
y----(CH2)3COOR (IV)
N
c) hidrolizar el compuesto de formula (IV) con una fuente de litio en presencia de disolvente para dar un compuesto de formula (V); y
d) convertir el compuesto de formula (V) en bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de Formula VI.
CIH2CH2C.
cih2ch2c
N
y—(CH2)3COOH N
| .HC1
(VI)
Un segundo aspecto de la presente invention proporciona sal de litio del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)- bencimidazolil-2]butmco de la Formula (V)
cih2ch2c.
cih2ch2c
N
y----(CH2)3COOLi
N
(V)
Un procedimiento para la preparation de sal de litio del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil- 2]butmco de la Formula (V)
cih2ch2c.
>
cih2ch2c
N
y—(CH2)3COOLi N
5
comprende hidrolizar el compuesto de formula (IV), en la que R es alquilo de C1-C6, con una fuente de litio
cih2ch2c.
>
cih2ch2c
N
y—(CH2)3COOR (IV)
N
Un procedimiento mejorado para la preparation de hidrocloruro de bendamustina de la formula (VI)
comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (II)
con un 2-haloetanol en presencia de carbonato de calcio para obtener el compuesto de Formula III
y convertirlo en hidrocloruro de bendamustina de Formula VI. 10 DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Y FIGURAS
La FIG. 1 es un espectro de infrarrojos representativo de 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil- 2]butanoato de litio (V), obtenido mediante el procedimiento de la presente invention.
La FIG. 2 es un patron de difraccion de rayos X (de polvo) (XRPD) representativo de 4-[1-metil-5-bis-(2- cloroetil)-bencimidazolil-2]butanoato de litio (V), obtenido mediante el procedimiento de la presente invencion.
15 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Las realizaciones de la solicitud se refieren a la preparacion de hidrocloruro de bendamustina. Los expertos en la tecnica reconoceran que el procedimiento se puede modificar facilmente para preparar otras sales de bendamustina.
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Un primer aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina de la formula (VI)
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II), en la que R es alquilo de C1-C6
con 2-haloetanol en presencia de una base y disolvente para dar un compuesto de formula (III);
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HOH2CH2CL
>
HOH2CH2C
N
y----(CH2)3COOR (ni)
N
b) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente clorante en presencia de disolvente para proporcionar un compuesto de formula (IV);
cih2ch2c.
cih2ch2c/
N
y----(CH2)3COOR (IV)
N
c) hidrolizar el compuesto de formula (IV) con hidroxido de litio en presencia de disolvente para dar un compuesto de formula (V); y
CIH2CH2C.
CIH2CH2C‘
N
y (CH2)3COOLi (V)
N
d) convertir el compuesto de formula (V) en bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de Formula VI.
cih2ch2c.
cih2ch2c
N
y~ (CH2)3COOH N
| -HC1
(VI)
A continuation se describen de forma separada en detalle las etapas para este procedimiento:
La etapa a) implica hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un 2-haloetanol en presencia de una base para dar un compuesto de formula (III).
El compuesto de partida de formula (II) se puede obtener mediante procedimientos conocidos que incluyen el procedimiento descrito por Li-Mei et al. en Zhongguo Xinyao Zazhi (2007), 16(23), 1960-1961, 1970. Los compuestos de 2-haloetanol que se pueden usar en los procedimientos de la presente invention incluyen 2- cloroetanol, 2-bromoetanol, 2-yodoetanol, o similares. El mas preferido es 2-bromoetanol.
Tipicamente, el 2-bromoetanol se emplea en proporciones de entre 2,0 y 10,0 moles por equivalente molar de compuesto de formula (II), preferiblemente en proporciones de entre 2,0 y 4,0 moles por equivalente molar de compuesto de formula (II), y mas preferiblemente en proporciones de entre 2,0 y 3,0 moles por equivalente molar de compuesto de formula (II).
La base usada en la etapa a) puede ser una base inorganica o una base organica. Se pueden usar bases inorganicas tales como carbonato potasico, carbonato sodico, carbonato calcico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, o similares, como la base en la etapa a). La base inorganica mas preferida es carbonato de calcio.
Los inventores de la presente solicitud han encontrado que el uso de una base inorganica, por ejemplo carbonato potasico, en la etapa anterior de acuerdo con el procedimiento de la tecnica anterior da como resultado la formation de una impureza trihidroxilada de la formula (VII), que conduce a menor rendimiento, y el producto se obtuvo como una masa gomosa. Ademas, cuando se uso carbonato potasico para la etapa a), se encontro que la pureza del producto obtenido no fue mayor que 80% mediante HPLC.
Se encontro sorprendentemente que usando carbonato calcico en lugar de carbonato potasico, el producto se obtuvo con mayor rendimiento y con una pureza mayor que alrededor de 95% y con cantidades mmimas de los otros productos secundarios indeseados. Se encontro que la pureza del compuesto de formula (III) fue
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mayor que 97%.
La base organica se puede seleccionar del grupo que comprende amina de alquilo de C1-C4; mono-, di- o tri- alquil C1-C4-amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina; mono-, di- o trihidroxi alquil C1-C4-amina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; y pirrolidina.
La reaccion de la etapa a) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes utiles incluyen, sin limitacion a ellos, agua; disolventes de nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno; disolventes aproticos dipolares, tales como dimetilsulfoxido y dimetilformamida; esteres, tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; eteres dclicos, tales como dioxano y tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. El disolvente mas preferido es acetonitrilo.
La reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas que oscilan desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 100°C, preferiblemente desde alrededor de 80°C hasta alrededor de 90°C. Tras terminar la reaccion, el compuesto de la formula (III) se afsla y se puede purificar para obtener un solido que tiene una pureza mayor que 97% mediante HPLC.
La etapa b) implica hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente clorante, para dar un compuesto de formula (IV). Los agentes clorantes que se pueden usar incluyen, pero no se limitan a: agentes clorantes a base de azufre, tales como cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, o similares; y agentes clorantes a base de fosforo, tales como tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, o similares.
Tfpicamente, se pueden emplear cantidades de agente clorante en proporciones de entre 2,0 y 6,0 moles por equivalente molar de compuesto de formula (III), preferiblemente en proporciones de entre 2,0 y 4,0 moles por equivalente molar de compuesto de formula (III), y mas preferiblemente en proporciones de entre 2,0 y 2,5 moles por equivalente molar de compuesto de formula (III).
El procedimiento se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, o similar. La reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas que oscilan desde alrededor de 0°C hasta alrededor de 50°C, preferiblemente desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 45°C, y mas preferiblemente desde 35°C hasta 45°C.
En una realizacion particular, el compuesto de la formula (III) se hace reaccionar con cloruro de tionilo en presencia de diclorometano, para dar un compuesto de formula (IV).
Se ha encontrado que la pureza del compuesto de la formula (IV) como solido es mayor que 98% mediante HPLC. En una realizacion particular, se ha encontrado que la pureza es mayor que 99% mediante HPLC.
La mayona de los procedimientos conocidos para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina no implican el aislamiento del compuesto de formula (IV), e implican la conversion in situ directa o implican la conversion de la masa de reaccion concentrada, obtenida mediante destilacion, en hidrocloruro de bendamustina. Esto puede dar como resultado portar hacia delante las impurezas del procedimiento, disminuyendo de ese modo el rendimiento y pureza del producto final.
Por lo tanto, el aislamiento del compuesto de formula (IV) como un solido, y su purificacion opcional, son caractensticas de realizaciones de la presente solicitud. El procedimiento para aislar el compuesto de formula (IV) como se describe en la presente solicitud da como resultado un color, rendimiento y pureza mejorados del producto.
La etapa c) implica la hidrolisis del compuesto de formula (IV). Se puede llevar a cabo en un medio basico muy suave a temperatura ambiente en disolvente organico para dar un compuesto de la formula (V). La fuente de litio se puede seleccionar del grupo que comprende hidroxido de litio, carbonato de litio, hidruro de litio y similar. La hidrolisis del compuesto de la formula (IV) se puede llevar a cabo usando disolucion de hidrato de hidroxido de litio, LOH.H2O, en agua.
A temperatura ambiente, el uso de otras bases inorganicas tales como carbonato potasico o hidroxido potasico da como resultado una reaccion incompleta o el aislamiento de un material pegajoso que tiene una pureza bastante reducida.
Tfpicamente, el monohidrato de hidroxido de litio se emplea en proporciones de entre 2,0 y 4,0 moles por mol del compuesto de formula (IV), y preferiblemente en proporciones de entre 2,0 y 3,0 moles por mol del compuesto de formula (IV).
La reaccion de la etapa c) se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente. Los disolventes utiles incluyen, sin limitacion a ellos, cetonas, tales como acetona, metiletilcetona, isobutilcetona; agua; disolventes de nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno; disolventes aproticos dipolares,
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tales como dimetilsulfoxido y dimetilformamida; esteres, tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; eteres dclicos, tales como dioxano y tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos. El disolvente mas preferido es acetona, o su mezcla con agua.
La etapa d) implica la conversion del compuesto de formula (V) en el compuesto de formula (VI), es decir, hidrocloruro de bendamustina. Se puede llevar a cabo disolviendo el compuesto de formula (V) en acido por debajo de la temperatura ambiente.
Los acidos pueden incluir acidos minerales tales como acido clorhudrico acuoso, acido sulfurico acuoso, acido fosforico acuoso, acido perclorico acuoso, acido bromhudrico acuoso, o portadores que contienen un acido, tales como resinas acidas. El acido mas preferido es acido clorhudrico conc.
El HCl conc. se puede emplear en proporciones de 1 a 4 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado, preferiblemente en proporciones de 1 a 3 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado, y mas preferiblemente en proporciones de 1 a 2 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado.
Se puede emplear agua desmineralizada (DM) en proporciones de 5 a 20 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado, preferiblemente en proporciones de 5 a 15 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado, y mas preferiblemente en proporciones de 5 a 10 veces en volumen de la cantidad del compuesto de formula (V) empleado.
El hidrocloruro de bendamustina obtenido es de una pureza cromatografica mayor que 99,8% mediante HPLC.
El hidrocloruro de bendamustina (VI), como se menciona aqu anteriormente, se obtiene en una pureza de >99,5% que tiene las impurezas indeseadas en RRT-0,46, RRT-1,27 y RRT-1,31 segun los requisitos normativos, es decir, menores que 0,1%, determinado mediante HPLC. El hidrocloruro de bendamustina, asf obtenido, segun el metodo de la presente invencion, es de naturaleza cristalina.
Los procedimientos conocidos para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina usan mas a menudo una temperatura mayor que la temperatura ambiente. La preparacion de hidrocloruro de bendamustina a mayores temperaturas da como resultado la formacion de impurezas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31 en mayor cantidad, en comparacion cuando la formacion del hidrocloruro se realiza a temperatura ambiente o por debajo de ella.
Se encontro que llevando a cabo la hidrolisis del compuesto de la formula (IV), es decir, del ester etflico del acido 4- [1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butmco, en un medio alcalino suave, por ejemplo usando disolucion acuosa de disolucion de hidrato de hidroxido de litio, en lugar de un medio acido, y aislando la sal de litio del acido 4- [1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butmco (V) seguido de la conversion en hidrocloruro de bendamustina (VI) en HCl conc., en lugar de aislar directamente hidrocloruro de bendamustina (VI) a partir del compuesto de formula (IV), se pudo lograr una reduccion muy significativa en la formacion de impurezas indeseadas a rRt 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31. Se encontro que la cantidad de las impurezas indeseadas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31 es menor que 0,1%, determinado mediante HPLC, en comparacion con mas de 0,1%, o mas de 0,5% en algunos casos, formado mediante los metodos de la tecnica anterior, segun se determina mediante HPLC. La cantidad de las impurezas indeseadas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31 cumplen con los requisitos reguladores, es decir, lfmite menor que 0,10% de impurezas desconocidas, determinado mediante HPLC. La eliminacion de las impurezas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RrT 1,31 requiere purificaciones sucesivas o cromatograffa tediosa que, es innecesario mencionar, no solo es tediosa sino que tambien da como resultado una perdida de rendimiento significativa.
En la Tabla 1 se resume una comparacion de la pureza de hidrocloruro de bendamustina e impurezas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31 mediante el metodo de la presente invencion para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina llevando a cabo la hidrolisis del compuesto de la formula (IV) en medio alcalino suave y aislando la sal de litio y su conversion en hidrocloruro de bendamustina y el metodo de la tecnica anterior:
Tabla 1: Comparacion del metodo de la presente invencion para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina a traves de la presente invencion frente al metodo dado a conocer
- Referencia
- Hidrocloruro de bendamustina Impureza a RRT 0,46 Impureza a RRT 1,27 Impureza a RRT 1,31
- DD159877
- 99,05% 0,57% 0,22% 0,13%
- 98,96%
- 0,73% 0,08% 0,16%
- Presente invencion
- 99,80% 0,02% No detectada No detectada
- 99,74%
- 0,06% 0,04%
Para la comparacion dada en la Tabla I, las ventajas y la superioridad del metodo de la presente invention con respecto a los metodos de la tecnica anterior seran muy evidentes. El metodo de la presente invencion es simple, conveniente y economico, y, de forma muy importante, no recurre a ningun metodo de aislamiento multiple y tedioso ni a la adhesion estricta a condiciones y parametros de reaction criticos para la preparation y aislamiento de la sal 5 de litio del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butmco (V) e hidrocloruro de bendamustina (VI).
El segundo aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de la formula (V):
cih2ch2cl
N
cih2ch2c
N
y—(CH2)3eOOLi N
(V)
que es un intermedio util para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina muy purificado.
El compuesto de la formula (V) se puede caracterizar mediante los siguientes datos espectroscopicos:
10 A) Espectro de infrarrojos: El espectro de IR en KBr se registro en un espectrometro de Perkin Elmer, Spectrum 100FT-IR.
- Grupos funcionales
- Numeros de ondas ( ) en cm-1
- O-H estiramiento
- 3415,03
- C-H estiramiento, alifatico
- 2955,10
- N-CH3 estiramiento
- 1501,52
- C=C estiramiento, aromatico
- 1630,08
1 113
B) Espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN) H: Los espectros de RMN H y C se registraron en un espectrometro de RMN Varian 400 MHz, usando DMSO como disolvente.
15
- Desplazamiento quimico (ppm)
- N° de protones Patron de division Position de los protones
- 1,821-1,856
- 2 m J
- 1,961-1,994
- 2 t K
- 2,745-2,782
- 2 T I
- 3,662
- 3 s H
- 3,691
- 8 a,b,c,d
- 6,753-6,774
- 1 d,(J= 8,4Hz) F
- 6,898
- 1 s E
- 7,290-7,311
- 1 d,(J= 8,4Hz) g
C) Espectro de resonancia magnetica nuclear (RMN) C:
\
■«CHS
- Desplazamiento quimico (ppm)
- Position de los carbonos
- 24,701
- 13
- 26,769
- 14
- 29,634
- 15
- 37,603
- 12
- 41,662
- 1,2
- 53,759
- 3,4
- 102,457
- 10
- 110,108
- 6
- 110,318
- 7
- 129,439
- 8
- 142,458
- 9
- 143,472
- 5
- 155,972
- 11
- 177,231
- 16
D) Espectrometro de masas (MS)
5 El espectro de masas del intermedio de bendamustina, es decir, el compuesto de la formula (V), se registro en un espectrometro de masas QTRAP 3200 en modo ESI+
- Pico
- m/z Modo
- [M+H]+
- 356,2, 358,1, 360,1 4- co LU
Un procedimiento para la preparation de la sal de litio del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butmco de la Formula (V)
comprende hidrolizar el compuesto de formula (IV), en la que R es alquilo de C1-C6, con hidroxido de litio
5
10
15
20
25
30
La description detallada del tercer aspecto es la misma como la etapa c) del primer aspecto de la presente invention.
Un procedimiento mejorado para la preparation del compuesto de formula (VI)
HOH2CH2C.
>
HOH2CH2C
N
(CH2)3COOR (HI) N
comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (II)
con un 2-haloetanol en presencia de carbonato de calcio para obtener el compuesto de Formula III
hoh2ch2c.
>
hoh2ch2c
N
y-—(CH2)3COOR (m)
N
y convertirlo en hidrocloruro de bendamustina de Formula VI.
La descripcion detallada del procedimiento mejorado es la misma que la del primer aspecto de la presente invencion.
El aislamiento de los intermedios en forma solida, es decir, compuesto de la formula (III), (IV) y (V), tiene las siguientes ventajas, en comparacion con los procedimientos conocidos:
a) Logra principalmente una reduction significativa en la cantidad de las impurezas indeseadas formadas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31, que se forman en cantidad significativa mediante los metodos descritos en los metodos de la tecnica anterior;
b) Supera los problemas de aislamiento del compuesto de la formula (III) y (IV) como solidos, en comparacion con diversos procedimientos conocidos en la tecnica anterior, en los que se logra una masa gomosa u oleosa;
c) El aislamiento de los intermedios, compuesto de formula (III) y (IV), como solido facilita su purification, que da como resultado su pureza mejorada y facilidad de conversion en hidrocloruro de bendamustina de grado de farmacopea;
d) El aislamiento del nuevo intermedio de la formula (V) da como resultado la elimination significativa de las impurezas a RRT 0,46, RRT 1,27 y RRT 1,31, lo que da como resultado el aislamiento de hidrocloruro de bendamustina muy purificado sin que sea necesario ninguna purificacion adicional;
e) Requiere condiciones mas suaves para la formation del nuevo intermedio de la formula (V);
f) Requiere condiciones mas suaves, y temperaturas menores que la temperatura ambiente para la conversion del compuesto de formula (V) en hidrocloruro de bendamustina.
g) La smtesis de hidrocloruro de bendamustina a traves del aislamiento del intermedio de la formula (V) da como resultado una mayor pureza de hidrocloruro de bendamustina sin la necesidad de ninguna purificacion adicional.
El procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de bendamustina segun la presente invencion se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que de ningun modo se deben de interpretar como limitantes del alcance de la invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 1 de Referencia
Preparacion de hidrocloruro de bendamustina segun la patente n° DD159877
Se anadio 4-[1-metil-5-bis-(2-hidroxietil)-amino-bencimidazolil-2]butanoato de etilo (4, 4,305 g) a cloroformo (36 ml), y se agito hasta que se formo una disolucion transparente. La disolucion se enfrio hasta 0°C. A la disolucion anterior se anadio cloruro de tionilo (2,175 g) en 40 minutos, manteniendo la temperatura de la disolucion a 0-5°C mediante enfriamiento. La mezcla de reaccion se agito a 0-5°C durante 1 hora. La temperatura se elevo lentamente hasta la temperatura ambiente al retirar el enfriamiento en 2,5 a 3 h, y subsiguientemente se agito a temperatura ambiente durante 15 a 16 h. La disolucion se disperso agitandola en 37,5 ml de acido clorlddrico concentrado, con lo que el cloruro de tionilo en exceso se descompuso al incrementar el acido clorhidrico y el desprendimiento de SO2. El cloroformo se elimino mediante destilacion, y se agito adicionalmente durante 3 h a alrededor de 95°C. Se anadio carbono activado (0,78 g) a la disolucion, y se agito durante otros 30 minutos a alrededor de 95°C. La disolucion se concentro hasta casi 8 ml a vado, y el residuo se diluyo con 24 ml de agua y se agito hasta cristalizacion. La purificacion adicional se realizo mediante recristalizacion en agua.
Ejemplo 1
Preparacion de 4-{5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butanoato de etilo (III)
Se anadio 4-[5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)butanoato de etilo (II, 40,0 g, 0,153 moles) a 2-bromoetanol (80 ml), y se agito durante 15-30 minutos. Se anadieron acetonitrilo (80 ml) y carbonato de calcio (61,3 g, 0,61 moles) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se calento hasta 80-90°C en 2 horas, y se puso a reflujo a 80-90°C durante 34-38 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta por debajo de 70°C, y se anadio acetonitrilo (80,0 ml). La mezcla de reaccion se enfrio adicionalmente hasta 20-30°C, y se filtro a traves de celite prelavada con acetonitrilo. El filtrado se concentro a 50-60°C a vado hasta que se obtuvo una masa viscosa.
La masa viscosa se enfrio hasta 20-30°C. Se anadio diclorometano (320,0 ml) a la masa viscosa con agitacion, y se lavo con disolucion de carbonato potasico (32,0 g en 200 ml de agua). La capa organica se lavo dos veces con agua DM. La capa organica (diclorometano) se concentro a vado a 35-40°C hasta que se logro una masa viscosa. La masa viscosa se seco a vado a 35-40°C durante una hora. Se anadio acetato de etilo (160,0 ml) a la masa viscosa y se enfrio hasta 0-5°C, y se agito durante una hora. El solido separado se filtro y se lavo con acetato de etilo. El solido aislado se disolvio en diclorometano, y la disolucion se concentro a vado a 35-40°C hasta una masa viscosa. La masa viscosa se disolvio en acetona y se enfrio a 0-5°C con agitacion. El solido separado se filtro, se lavo con acetona, y se seco a 40-45°C a vado durante 4-6 horas para dar el compuesto del tttulo (III, 30,1 g; 56,30%), con una pureza de 97,22%.
Ejemplo 2
Preparacion de 4-{5-[bis(2-cloroetil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butanoato de etilo (IV)
Se anadio 4-{5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butanoato (III, 90,0 g, 1,15 moles) a diclorometano (6,24 l), y se agito hasta que se formo una disolucion transparente. Se anadio lentamente, en 2 a 3 horas, una disolucion de cloruro de tionilo (292,3 g, 2,52 moles) en diclorometano (1,56 l). Tras la adicion total de la disolucion de cloruro de tionilo, la mezcla de reaccion se puso a reflujo a 35-45°C durante 6 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 20-30°C, y se anadieron 1,95 l de diclorometano. Se anadio lentamente disolucion de carbonato potasico (351,0 g en 1,95 l de agua) a la mezcla de reaccion, para controlar la evaluacion de la efervescencia. Las capas se separaron. La capa organica (diclorometano) se lavo con disolucion de salmuera. La capa organica se concentro a 30-35°C a vado hasta que se obtuvo una masa viscosa. La masa viscosa se disolvio en acetona (1,95 l) y se anadio agua DM (1,365 l) lentamente. La mezcla resultante se agito a 20-30°C durante una hora, seguido de enfriamiento a 0-5°C. El solido separado se lavo dos veces con una mezcla enfriada de acetona (390 ml) y agua DM (195,5 ml). El material se seco por succion hasta sequedad, y se uso como tal para la siguiente etapa.
Ejemplo 3
Preparacion de 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butanoato de litio (V)
Se anadio 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butanoato de etilo (IV, 980,0 g, 0,983 moles) a acetona (9,5 l), y se agito hasta disolucion total. La disolucion se enfrio hasta 15-20°C. Se preparo una disolucion de LOH.H2O (103,18 g, 2,46 moles) en agua (1,9 l), y se anadio lentamente en 6 a la disolucion anterior (IV en acetona) en 15 a 30 minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion a 15-20°C. La mezcla se mantuvo a una temperatura de 15-20°C durante 6 horas con agitacion. Tras terminar la reaccion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0-5°C, y se mantuvo a una temperatura de 0-5°C durante una hora con agitacion. El solido precipitado se filtro y se seco durante 15-20 minutos.
El solido seco se anadio a acetona:agua DM (mezcla 1:1) (100,0 ml) enfriada (0-5°C), y se agito a una temperatura de 0-5°C durante 5-10 minutos. El solido se filtro y se lavo con acetona (760,0 ml cada vez X 2 = 1,52 l) a 20-25°C, y
se seco.
El solido seco se anadio a acetona (3,8 l) a 20-25°C, y se mantuvo a una temperatura de 20-25°C durante 20-30 minutes con agitacion. El solido se filtro y se lavo con acetona (380,0 ml cada vez X 2 = 760,0 ml) a 20-25°C, y se seco durante una hora.
5 El solido seco anterior se anadio a acetona (11,4 l) a 20-25°C, y la mezcla se calento a reflujo a 55-60°C. La mezcla de reaccion se mantuvo a una temperatura de 55 a 60°C durante 2-3 horas con agitacion. La mezcla se enfrio hasta 35-40°C. El solido se filtro y se lavo con acetona (760,0 ml cada vez X 2 = 1,52 l), y se seco a 40-45°C a vacte de 010 mbares durante 4-6 horas para dar el compuesto del tftulo (V, 310,0 g; 86,53%), con una pureza de 99,52%.
Ejemplo 4
10 Preparacion de hidrocloruro de bendamustina (VI) a traves de 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butanoato de litio (V)
Se anadio carbon activado (11,0 g) a HCl conc. (165,0 ml) con agitacion, y se enfrio hasta 5-10°C. Se anadio 4-[1- metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butanoato de litio (V, 110,0 g, 0,302 moles) por debajo de 65°C con agitacion, y se agito durante 30-45 minutos. La masa de reaccion se filtro sobre un lecho de celite lavado 15 previamente con HCl conc., y el lecho de celite se lavo con HCl conc. (27,5 ml). El filtrado y los lavados se combinaron. Se anadio agua DM (550,0 ml) al filtrado y lavados combinados, y se agito durante 15 minutos. Se anadio agua DM (1,1 l), y se agito a 20-30°C durante 30 minutos. La masa resultante se enfrio hasta 0-5°C, y se mantuvo a una temperatura de 0 a 5°C durante 30 minutos con agitacion. El solido se filtro, se lavo dos veces con agua DM enfriada (0-5°C) (220,0 ml cada vez X 2 = 440,0 ml), seguido de acetona enfriada (0-5°C) (55,0 ml), y se 20 seco por succion durante 1 hora. La torta solida se agito con acetona (1100,0 ml) durante 10 minutos, y se filtro. El material solido se seco a 20-25°C a vacte de 100-200 mbares durante una hora hasta que el contenido de humedad estuvo entre 4,4-6,0% p/p, para dar el compuesto del tftulo (VI, 80,0 g; 67,10%) con una pureza de 99,86%.
Ejemplo 5
Preparacion de 4-{5-[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-2-il}butanoato de etilo (III)
25 Se anadio 4-[5-amino-1-metil-1H-bencimidazol-2-il)butanoato de etilo (II, 200,0 g, 0,763 moles) a agua DM (1,1 l). Se anadio acetato de sodio acuoso.3H2O (20,0 g de acetato de sodio.3H2O en 100 ml de agua DM) y acido acetico (400 ml), y se agito hasta disolucion total del compuesto de la formula II. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0-5°C, y se anadio oxido de etileno (270,0 g, 6,12 moles), manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion a 0-5°C. La mezcla de reaccion se agito a 0-5°C durante 5 horas. La temperatura de la mezcla de reaccion se elevo hasta 2030 25°C, y se agito a 20-25°C durante 18 horas. Tras terminar la reaccion, se anadio diclorometano (2,0 l) a 20-25°C,
seguido de la adicion en porciones de disolucion acuosa de carbonato potasico (440,0 g de carbonato potasico en 1,1 l de agua DM) a 20-25°C, para controlar la evaluacion de la efervescencia, y se agito a 20-25°C durante 5-10 minutos. Las capas se separaron. La capa organica (diclorometano) se lavo dos veces con agua DM (1,0 l), y la capa organica se concentro a vacte a 40-50°C hasta que se obtuvo una masa viscosa. La masa viscosa se disolvio 35 en acetona (1,0 l), se enfrio hasta 0-5°C, y se agito a 0-5°C durante 1 hora. El solido separado se filtro, se lavo con acetona (200,0 ml) enfriada (0-5°C), y se seco a 40-50°C a vacte durante 6 horas para dar el compuesto del tftulo (III, 210,0 g; 78,53%), con una pureza de 99,06%.
RESUMEN
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado para la smtesis de bendamustina, en particular 40 hidrocloruro de bendamustina de la formula (VI) y su intermedio 1-metil-5-[bis(2-cloroetil)amino]-1H-bencimidazol-2- il]butanoato de litio de formula (V), teniendo ambos una pureza de >99%, que es simple, conveniente, economico, no usa sustancias qrnmicas peligrosas, y es industrialmente viable.
Claims (14)
- 51015REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para la preparation de bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de la formula (VI)CIH2CH2C.>cih2ch2cNy—(CH2)3COOH (VI)N| .HC1que comprende las etapas de:a) hacer reaccionar un compuesto de la formula (II), en la que R es alquilo de C1-C6
imagen1 con un 2-haloetanol en presencia de una base y un disolvente para dar un compuesto de formula (III);HOH2CH2CL>HOH2CH2CNy----(CH2)3COOR (m)Nb) hacer reaccionar el compuesto de formula (III) con un agente clorante en presencia de disolvente para proporcionar un compuesto de formula (IV);CIH2CH2C.>cih2ch2cNy—(CH2)3COOR (IV)Nc) hidrolizar el compuesto de formula (IV) con una fuente de litio en presencia de disolvente para dar un compuesto de formula (V); yCIH2CH2C.>cih2ch2cN(CH2)3COOLi (V)Nd) convertir el compuesto de formula (V) en bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de Formula VI. - 2. Un procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de la formula (II), en la que R es alquilo de C1- C6
imagen2 se hace reaccionar con 2-bromoetanol en presencia de carbonato de calcio y disolvente para obtener el compuesto de Formula IIIHOH2CH2CL>HOH2CH2CNy----(CH2)3COOR (m)N - 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de 2-haloetanol se selecciona del grupo que consiste en 2-cloroetanol, 2-bromoetanol y 2-yodoetanol.5101520253035
- 4. El procedimiento segun la revindication 1, en el que la base se selecciona de bases inorganicas seleccionadas de carbonato potasico, carbonato sodico, carbonato calcico, hidroxido sodico, hidroxido potasico, o de bases organicas seleccionadas de amina de alquilo de C1-C4; mono-, di- o tri-alquil C1-C4-amina, tal como trietilamina, diisopropiletilamina; mono-, di- o trihidroxi alquil C1-C4-amina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; y pirrolidina.
- 5. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente usado en la etapa a) se selecciona de agua; disolventes de nitrilos tales como acetonitrilo o propionitrilo; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno; disolventes aproticos dipolares, tales como dimetilsulfoxido y dimetilformamida; esteres, tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; eteres dclicos, tales como dioxano y tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos.
- 6. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente clorante se selecciona de agentes clorantes a base de azufre, tales como cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, y agentes clorantes a base de fosforo, tales como tricloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, oxicloruro de fosforo, y el disolvente usado en la etapa b) se selecciona de hidrocarburos halogenados tales como 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo.
- 7. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la pureza del compuesto obtenido de formula (IN) es mayor que 97%.
- 8. Sal de litio del acido 4-[1-metil-5-bis-(2-cloroetil)-bencimidazolil-2]butmco de la Formula (V)CIH2CH2C.cih2ch2cNJ— (CH2)3COOLi (V)N
- 9. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la fuente de litio se selecciona de hidroxido de litio, carbonato de litio e hidruro de litio.
- 10. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la hidrolisis del compuesto de formula(IV) se lleva a cabo en presencia de hidrato de hidroxido de litio UOH.H2O en agua.
- 11. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el disolvente se selecciona de cetonas tales como acetona, metiletilcetona, isobutilcetona; agua; disolventes de nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno, dicloruro de etileno; disolventes aproticos dipolares, tales como dimetilsulfoxido y dimetilformamida; esteres, tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo; eteres dclicos, tales como dioxano y tetrahidrofurano; y mezclas de los mismos.
- 12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la conversion del compuesto de formula(V) en bendamustina o hidrocloruro de bendamustina de formula (VI) se lleva a cabo disolviendo el compuesto de formula (V) en acido por debajo de la temperatura ambiente.
- 13. El procedimiento segun la reivindicacion 12, en el que el acido se selecciona de acidos minerales tales como acido clorhidrico acuoso, acido sulfurico acuoso, acido fosforico acuoso, acido perclorico acuoso, acido bromhidrico acuoso, o portadores que contienen un acido, tales como resinas acidas.
- 14. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el hidrocloruro de bendamustina obtenido de formula (VI) tiene una pureza mayor que 99,8%.
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