CN104011029A - 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法 - Google Patents

一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104011029A
CN104011029A CN201280046736.1A CN201280046736A CN104011029A CN 104011029 A CN104011029 A CN 104011029A CN 201280046736 A CN201280046736 A CN 201280046736A CN 104011029 A CN104011029 A CN 104011029A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
methods
bendamustine hydrochloride
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280046736.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104011029B (zh
Inventor
B·B·米斯哈拉
N·S·卡查迪亚
V·S·托玛
S·拉黑里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Kabi Oncology Ltd
Original Assignee
Dabur Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dabur Pharma Ltd filed Critical Dabur Pharma Ltd
Publication of CN104011029A publication Critical patent/CN104011029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104011029B publication Critical patent/CN104011029B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备苯达莫司汀的改进方法，尤其是具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀及其中间体1-甲基-5-[双-（2-氯乙基）氨基]-1H-苯并咪唑-2-基]锂丁酸盐，两者均具有≥99％的纯度，该方法简单、方便、经济、没有使用危害性化学物质且工业上可行。

Description

一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法
发明领域
本发明涉及一种制备苯达莫司汀（尤其是均具有≥99％纯度的盐酸苯达莫司汀及其中间体）的改进方法，该方法简单、方便、经济且工业上可行。
背景技术
盐酸苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸盐酸盐，具有通式（VI）：
于1963年在德意志民主共和国（GDR）最初合成，并从1971至1992年在当地采用商品名作为盐酸盐被获得。从那时起，其已在德国采用商品名销售。盐酸苯达莫司汀作为注射剂在美国采用商品名被获得。盐酸苯达莫司汀是一种烷基化剂，其已被批准用于非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。
盐酸苯达莫司汀是一种苯并咪唑类似物。虽然苯达莫司汀已被证明有效，已知其不稳定（尤其在水溶液中），导致生成非苯达莫司汀产物（即“降解杂质”），这些产物导致在其制备和给药上的技术困难。鉴于其在水溶液中的不稳定性，苯达莫司汀以盐酸苯达莫司汀的冻干块被提供。US2006/159713，US2006/128777和WO2010/036702公开了盐酸苯达莫司汀的各种杂质，如下所示：
Jena等在德国（GDR）专利第34727号第一次公开盐酸苯达莫司汀的合成。Krueger等在德国（GDR）专利第159877号叙述了在方案-1中概述的方法，其用于盐酸苯达莫司汀的合成，其包括4-[1-甲基-5-双-（2-羟基乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯(4)（或相应的甲基、丙基或丁基酯）与氯仿中的亚硫酰氯在0-5℃反应，以生成4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-[苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯(5)。过量的亚硫酰氯在HCl水溶液中通过搅拌反应混合物被破坏。最后氯仿在95℃被蒸出并搅拌3个小时。反应混合物被部分浓缩，残留物用水稀释并搅拌直到结晶。进一步的纯化通过从水重结晶来进行。
方案-1：由Krueger等在DD159877中公开的盐酸苯达莫司汀的合成方法
Ozegowski等在Zentralblatt fuer Pharmazie，Pharmakotherapieund Laboratoriumsdiagnostik110（10），1013-1019（1971）公开了盐酸苯达莫司汀一水合物的制备方法。中国杂志“中国新药杂志”，2007年23期16卷，1960-61和J.Prakt.Chem.20，178-186（1963）公开了另一种在方案-2中概述的从2，4-二硝基氯苯开始的盐酸苯达莫司汀一水合物的合成方法。
方案-2
关键的转化是1-甲基-2-（4'-丁酸乙酯）-5-氨基]-1H-苯并咪唑6在水、乙酸钠和乙酸的存在下与环氧乙烷反应，通过保持在5℃下5个小时并在20℃过夜，得到作为胶状物质的4-{5-[双-（2-羟基-乙基）-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯（二羟基酯）7，其利用氯仿中的亚硫酰氯进行氯化，随后采用浓HCl原位水解得到盐酸苯达莫司汀。它也公开了从水中重结晶盐酸苯达莫司汀的方法且获得的产物是具有148-151℃熔点的一水合物。
IP.com杂志2009，9（7B），21公开了如下所示的4-[5-[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸乙基酯（III）的另一种制备方法，其中4-（5-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）丁酸乙基酯（II）在选自由碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠组成的组的无机碱的存在下与2-卤代乙醇反应。
归属于Cephalon的PCT申请WO2010/042568公开了在方案-3中概述的从2，4-二硝基苯胺开始在六个步骤内合成盐酸苯达莫司汀。关键的步骤是II-a还原烷基化，其在室温下用硼烷-四氢呋喃和氯乙酸，生成通式I-a化合物。在回流下使用浓盐酸进行I-a的酸介导水解，生成具有99.1％纯度的盐酸苯达莫司汀。上述PCT专利申请还公开了盐酸苯达莫司汀的纯化方法：在75℃下通过搅拌DMF和THF的混合物中的盐酸苯达莫司汀约30分钟，随后冷却至室温并通过过滤分离固体。
方案-3：
归属于Reddy博士实验室的PCT申请WO2011/079193公开了在方案-4中概述的从式（II）化合物开始合成盐酸苯达莫司汀。关键步骤是，采用2-卤代乙醇，在有机碱的存在下，烷基化通式II化合物，得到式（III）化合物，其采用氯化剂的氯化提供了式（IV）化合物。式（IV）化合物在酸性介质中水解，得到盐酸苯达莫司汀。它进一步公开了使用盐酸水溶液和乙腈纯化盐酸苯达莫司汀。
方案-4：
如上所述的现有技术方法大多数涉及
·在盐酸苯达莫司汀制备中使用环氧乙烷，其通常不适合工业规模方法，其原因在于，由于其以冷冻液的形式进行运输，因此难以处理环氧乙烷。
·此外，已知的方法涉及使用强酸条件和高温以水解苯达莫司汀乙酯和随后原位形成盐酸苯达莫司汀，由此导致各个方法相关的杂质IMP.-A（RRT-0.46），IMP.-B（RRT-1.27）和IMP.-C（RRT-1.31）浓度提高，去除所述杂质相当困难且造成方法更劣的经济可行性。
国际申请公开WO2009/120386描述了盐酸苯达莫司汀的各种固体形式，其被特定为盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式2、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、无定形盐酸苯达莫司汀或其混合物，制备它们的方法以及包含固体形式的冻干组合物。根据该公开，盐酸苯达莫司汀一水合物已被提前制备。一水合物具有报告的152-156℃熔点，其类似于所观察的盐酸苯达莫司汀形式2的熔点。
已知合成的化合物可包括由它们的合成或降解产生的外来化合物或杂质。杂质可以是未反应的原料，反应的副产物，副反应的产物，或降解产物。一般地，在活性药物成分（API）的杂质可能来自API本身的降解，或在API的制备过程中产生。在盐酸苯达莫司汀或任何活性药物成分（API）中的杂质是不被期望的且可能有害。
全球监管部门要求药品生产企业分离、鉴定并表征其产品的杂质。此外，需要控制这些杂质在通过制造方法获得的最终药物化合物中的水平，并确保该杂质以尽可能最低的水平存在，即使结构测定是不可能的。
化学反应的产物混合物很少是具有符合药品标准的足够纯度的单一化合物。在大多数情况下，副产物和反应物副产物以及反应所用的添加剂也会存在于产物混合物中。在活性药物成分的加工的某些阶段，产品通常通过HPLC，TLC或GC分析进行纯度分析，以确定其是否适合继续加工并最终用于药物产品。为了保证API尽可能无杂质以及因此尽可能安全用于临床而设立纯度标准。美国食品和药物管理局的指南建议，一些杂质的量被限制为小于0.1％。
通常，杂质是通过光谱和其它物理方法来鉴定，然后杂质与色谱图的峰位（或TLC板的斑点）相关联。此后，杂质可以通过其在色谱图的位置来鉴定，其按照惯例被测量为样品在柱中进样以及通过检测器的特定成分洗脱之间的分钟数，被称为“保留时间”（“RT”）。根据仪器的条件和诸多其他因素，时间周期每天变化。为减轻这些变化对准确鉴别杂质的影响，从业人员使用“相对保留时间”（“RRT”）以鉴别杂质。杂质的RRT是自身保留时间除以参考标记物的保留时间。
本领域技术人员均知道，通过了解方法杂质的化学结构和合成途径，并通过鉴别影响最终产物中杂质数量的参数，极大增强了方法杂质的管理。
因此，仍然需要一种制备高产率和纯度且非常适合工业规模使用的制备盐酸苯达莫司汀的改进方法。尽管存在盐酸苯达莫司汀的各种多晶型形式，存在对制备适合扩大和导致高产率和纯度的稳定形式盐酸苯达莫司汀的简单方法的需求。
发明概述
本发明的第一方面提供一种制备具有式（Ⅵ）的盐酸苯达莫司汀的改进方法，
包括以下步骤：
a）使具有式（II）的化合物，其中R为C1-C6烷基，
与2-卤代乙醇在碱的存在下反应，得到具有式（III）的化合物；
b）使具有式（III）的化合物与氯化剂反应，提供具有式（IV）的化合物；
c）使用锂源水解具有式（IV）的化合物，得到具有式（V）的化合物；和
d）将具有式（V）的化合物转化为苯达莫司汀或具有式Ⅵ的盐酸苯达莫司汀。
本发明的第二方面提供了具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐。
本发明的第三方面提供了具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐的制备方法，
包括采用锂源水解具有式（IV）的化合物，其中R为C1-C6烷基。
本发明的第四方面提供了一种制备具有通式（VI）的盐酸苯达莫司汀的改进方法，
包括使具有式(Ⅱ)的化合物
在碳酸钙的存在下，与2-卤代乙醇反应，获得具有式III的化合物，
且将具有式III的化合物转化为具有式VI的盐酸苯达莫司汀。
附图说明
图1是由本发明方法获得的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸锂（V）的代表性红外光谱。
图2是由本发明方法获得的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸锂（V）的代表性X-射线（粉末）衍射图（XRPD）。
发明详述
本申请的实施方案涉及盐酸苯达莫司汀的制备。本领域技术人员将认识到，该方法可以容易被修改以制备苯达莫司汀的其他盐。
本发明的第一方面提供一种制备具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀的改进方法，
包括以下步骤：
a）使具有式（II）的化合物，其中R为C1-C6烷基，
与2-卤代乙醇在碱的存在下反应，得到具有式（III）的化合物；
b）具有式（III）的化合物与氯化剂反应，提供具有式（IV）的化合物；
c）用氢氧化锂水解具有式（IV）的化合物，得到具有式（V）的化合物；和
d）使具有式（V）的化合物转化为苯达莫司汀或具有式VI的盐酸苯达莫司汀。
本方法的步骤在下文分别详细描述：
步骤a）涉及具有式（II）的化合物与2-卤代乙醇在碱的存在下反应，得到具有式（III）化合物。
具有式（II）的起始化合物可以通过已知方法获得，所述方法包括由Li-Mei等在中国新药杂志（2007），16（23），1960-1961，1970公开的方法。可用于本发明方法的2-卤代乙醇化合物包括2-氯乙醇、2-溴乙醇、2-碘乙醇或它们的类似物。最优选的是2-溴乙醇。
通常，2-溴乙醇采用每摩尔当量式（II）化合物2.0至10.0摩尔之间的比例，优选每摩尔当量式（II）化合物2.0至4.0摩尔之间的比例，更优选每摩尔当量式（II）化合物2.0至3.0摩尔之间的比例。
在步骤a）中所用的碱可以是无机碱或有机碱。无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的类似物可在步骤a）中被用作碱。最优选的无机碱是碳酸钙。
本申请的发明人已经发现，按照现有技术方法在上述步骤使用无机碱例如碳酸钾，导致形成具有式（VII）的三羟基杂质，其导致较低的产率，且所得产物为胶状物质。此外，当碳酸钾被用于步骤a）中，通过HPLC发现获得的产物纯度不超过80％。
令人惊奇地发现，通过使用碳酸钙代替碳酸钾，获得较高产量和大于约95％纯度的产物，且其它不被期望的副产物数量最少。具有式（III）的化合物的纯度被发现大于97％。
有机碱可以选自包括C1-C4烷基氨(Cl-C4alkyl ammonia)；单，二或三C1-C4烷基胺，如三乙基胺，二异丙基乙基胺；单，二或三羟基C1-C4烷基胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；和吡咯烷的组。
步骤a）的反应可在溶剂的存在下进行。有用的溶剂包括但不限于水；腈类溶剂如乙腈或丙腈；醇类如甲醇，乙醇和异丙醇；氯代烃如二氯甲烷，二氯乙烷；偶极非质子溶剂如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚如二氧六环和四氢呋喃；和它们的混合物。最优选的溶剂是乙腈。
反应可在从约25℃至约100℃温度范围中进行，优选从约80℃至约90℃。反应完成后，具有式（III）的化合物被分离且可被纯化以获得通过HPLC具有纯度大于97％的固体。
步骤b）涉及具有式（III）的化合物与氯化剂反应，得到具有式（IV）的化合物。可用的氯化剂包括但不限于：硫基氯化剂如硫酰氯，亚硫酰氯，或它们的类似物；和磷系氯化剂（phosphorous-basedchlorinating agents）如三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，或它们的类似物。
通常，氯化剂的数量可以采用每摩尔当量式（III）化合物2.0至6.0摩尔之间的比例，优选每摩尔当量式（III）化合物2.0至4.0摩尔之间的比例，并更优选每摩尔当量式（III）化合物2.0至2.5摩尔之间的比例。
本方法可以在溶剂的存在下进行，如卤代烃，例如1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿或它们的类似物。反应可在从约0℃至约50℃的温度下进行，优选从约25℃至约45℃，更优选为35℃至45℃。在特定的实施方案中，具有式（III）的化合物与亚硫酰氯在二氯甲烷的存在下反应，得到具有式（IV）的化合物。
作为固体的式（IV）化合物通过HPLC已经发现纯度大于98％。在特定的实施方案中，通过HPLC已经发现其纯度高于99％。
大多数已知的盐酸苯达莫司汀的制备方法不涉及式（IV）化合物的分离，而涉及直接原位转化或涉及通过蒸馏将所获得的浓缩反应物转化为盐酸苯达莫司汀。这可能会导致带来方法杂质，从而降低最终产物的产率和纯度。
因此，分离作为固体的式（IV）化合物及其可选的纯化是本申请实施方案的特征。在本申请公开的式（IV）化合物的分离方法导致改进的产物颜色、产率和纯度。
步骤c）涉及式（IV）化合物的水解。它可以在一种非常温和的碱性介质中于室温下在有机溶剂中进行，得到式（V）的化合物。锂源可以选自包括由氢氧化锂、碳酸锂、氢化锂和它们的类似物组成的组。式（IV）化合物的水解可用氢氧化锂水合物LiOH.H2O水溶液进行。在室温下使用其它无机碱如碳酸钾或氢氧化钾导致，或者反应不完全或具有相当降低的纯度的粘性物质的分离。
通常，氢氧化锂一水合物采用每摩尔式（IV）化合物2.0至4.0摩尔之间的比例，且优选每摩尔式（IV）化合物2.0至3.0摩尔之间的比例。
步骤c）的反应可在溶剂的存在下进行。有用的溶剂包括但不限于酮类，如丙酮，甲基乙基酮，异丁基酮；水；腈类溶剂如乙腈或丙腈；醇类，如甲醇，乙醇和异丙醇；氯代烃，如二氯甲烷，二氯乙烷；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚，如二氧六环和四氢呋喃；和它们的混合物。最优选的溶剂是丙酮或它与水的混合物。
步骤d）涉及式（V）化合物转化成式（VI）化合物即盐酸苯达莫司汀。它可以在低于室温的情况下，通过在酸中溶解式（V）化合物来进行。
酸可包括无机酸如盐酸水溶液，硫酸水溶液，磷酸水溶液，高氯酸水溶液，氢溴酸水溶液，或含有酸的载体如酸性树脂。最优选的酸为浓盐酸。
浓盐酸可采用所应用的式（V）化合物的数量的1-4倍的比例，按体积计，即所采用的浓盐酸体积是所应用的式（V）化合物的数量的1-4倍，优选所应用的式（V）化合物的数量的1-3倍的比例，按体积计，且更优选所应用的式（V）化合物的数量的1-2倍的比例，按体积计。
去离子（DM）水可采用式（Ⅴ）化合物按体积计所采用数量的5-20倍比例，优选式（Ⅴ）化合物按体积计所采用数量的5-15倍的比例，更优选式（Ⅴ）化合物按体积计所采用数量的5-10倍的比例。
通过HPLC，获得的盐酸苯达莫司汀为高于99.8％的色谱纯度。
如上文所提及，获得具有≥99.5％纯度的盐酸苯达莫司汀（VI），其在RRT-0.46，RRT-1.27和RRT-1.31含有不被期望的杂质，其根据法规要求即通过HPLC测定少于0.1％。根据本发明的方法由此获到的盐酸苯达莫司汀自然结晶。
已知制备盐酸苯达莫司汀的方法更经常使用的温度高于室温。与当在室温或低于室温下形成盐酸苯达莫司汀相比，在更高的温度制备盐酸苯达莫司汀导致在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31形成杂质的数量更高。
结果发现，式（IV）化合物即4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯在温和碱性介质中进行水解，如使用氢氧化锂水合物溶液的水溶液代替酸性介质，并分离4[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐（V），随后在浓HCl中转化成盐酸苯达莫司汀（VI），而不从式（IV）化合物中直接分离盐酸苯达莫司汀（VI），可以实现，在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31不被期望的杂质非常显著地减少。在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31不被期望的杂质的数量通过HPLC测定小于0.1％，与之形成对比的是，通过现有技术的方法形成的杂质通过HPLC测定超过0.1％，或者在某些情况下大于0.5％。在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31不被期望的杂质含量符合监管要求，即通过HPLC测定的未知杂质小于0.10％的限定值。去除在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31的杂质需要连续纯化或无须提及的繁琐的色谱法，其不仅繁琐，而且会导致显著的产量损失。
根据本发明制备盐酸苯达莫司汀的方法和现有技术方法，比较盐酸苯达莫司汀的纯度以及在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31的杂质总结如表1，本发明方法通过在温和碱性介质介质中进行式（IV）化合物的水解以及分离锂盐及其转化为盐酸苯达莫司汀。
表-1：本发明制备盐酸苯达莫司汀的方法与已报告方法的比较
从表-1中给出的比较，相对于现有技术的方法，本发明方法的优点和优越性是非常明显的。本发明的方法简单，方便，经济，而且最重要的是，不采用任何多重和繁琐的分离方法，并不严格遵守制备以及分离4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐（V）和盐酸苯达莫司汀（VI）的关键反应条件和参数。
本发明的第二方面提供了具有式（V）的化合物：
其是制备高纯化的盐酸苯达莫司汀的有用中间体。
式（V）的化合物可通过以下光谱数据进行表征：
A）红外光谱：采用Perkin Elmer，Spectrum100FT-IR光谱仪，记录基于KBr的IR光谱。
B）1H核磁共振（NMR）光谱：1H和13C NMR光谱被记录在用DMSO作为溶剂的Varian400MHz NMR光谱仪中。
化学位移(ppm) 质子数量 分裂模式 质子位置
1.821-1.856 2 m J
1.961-1.994 2 t K
2.745-2.782 2 T I
3.662 3 s H
3.691 8 a,b,c,d
6.753-6.774 1 d，(J=8.4Hz) F
6.898 1 s E
7.290-7.311 1 d，(J=8.4Hz) g
C)13C核磁共振（NMR）光谱：
化学位移(ppm) 碳位置
24.701 13
26.769 14
29.634 15
37.603 12
41.662 1,2
53.759 3,4
102.457 10
110.108 6
110.318 7
129.439 8
142.458 9
143.472 5
155.972 11
177.231 16
D)质谱(MS)
苯达莫司汀中间体即式（V）化合物的质谱被记录在ESI+模式下QTRAP3200质谱仪中。
峰值 m/z 模式
[M+H]+ 356.2，358.1，360.1 ESI+
本发明的第三方面提供了具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐的制备方法
包括用氢氧化锂水解式（IV）化合物，其中R为C1-C6烷基
第三方面的详细描述与本发明的第一方面步骤c）相同。
本发明的第四方面提供了一种制备具有通式（VI）化合物的改进方法
包括使具有式(Ⅱ)的化合物
在碳酸钙的存在下，与2-卤代乙醇反应，得到具有式III的化合物
且其转化为式VI的盐酸苯达莫司汀。
第四方面的详细描述与本发明的第一方面相同。
相比已知的方法，以固体形式分离中间体即式（III），（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物具有以下优点：
a）主要实现了在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31形成不被期望的杂质的数量显著减少，而在现有技术方法所公开的方法中，所述杂质以显著的数量形成；
b）与现有技术已知各种方法（其中得到胶状或油状物质）相比，克服了作为固体的式（III）和（IV）化合物的分离问题；
c）作为固体的式（III）和（IV）中间体化合物的分离促进了它们的纯化，导致其改善纯度和容易转化为药典级的盐酸苯达莫司汀；
d）新的式（V）中间体的分离导致在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31的杂质显著去除，导致高纯化盐酸苯达莫司汀的分离而无需任何进一步的纯化；
e）为新的式（V）中间体的生成，需要更温和的条件；
f）为式（V）化合物转化成盐酸苯达莫司汀，需要更温和的条件且温度低于室温；
g）通过式（V）中间体分离而合成盐酸苯达莫司汀，导致更高纯度盐酸苯达莫司汀而无需任何进一步的纯化。
按照本发明盐酸苯达莫司汀的制备方法，将由以下的实施例进一步举例说明，其中这些实施例绝对不应被解释为限制本发明的范围。
参照实施例-1
按照专利DD159877制备盐酸苯达莫司汀
4-[1-甲基-5-双-（2-羟乙基）-氨基-苯并咪唑-2-基〕丁酸乙基酯（4，4.305g）被加入氯仿（36mL）中并搅拌直至澄清溶液形成。溶液被冷却至0℃。亚硫酰氯（2.175g）在40分钟内被加入到上述溶液，通过冷却保持溶液温度在0-5℃。将反应混合物在0-5℃搅拌1小时。在2.5至3小时内通过除去冷却将温度慢慢升至室温，随后在室温下搅拌15至16小时。该溶液在37.5mL浓盐酸中通过搅拌进行分散，据此在增加的盐酸和二氧化硫的生成下过量的亚硫酰氯被分解。氯仿蒸馏除去，并在约95℃再搅拌3小时。活性炭（0.78g）被加入到该溶液中，并在约95℃下再搅拌30分钟。在真空下将溶液浓缩至近8mL，将残余物用24mL水稀释，搅拌直至结晶。通过从水重结晶进行进一步纯化。
实施例-1
4-{5-[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸乙基酯（III）的制备
4-[5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）丁酸乙基酯（II，40.0g，0.153mol）被加入到2-溴乙醇（80mL）中并搅拌15-30分钟。乙腈（80mL）和碳酸钙（61.3g，0.61mol）被加入到反应混合物中。将反应混合物在2小时内加热至80-90℃，并在80-90℃下回流34-38小时。将反应混合物冷却至70℃以下并加入乙腈（80.0mL）。将反应混合物进一步冷却至20-30℃，并通过用乙腈预洗涤的硅藻土过滤。滤液在真空下于50-60℃浓缩直至获得粘性物质。
粘性物质被冷却到20-30℃。二氯甲烷（320.0mL）在搅拌下被加入到粘性物质中，并用碳酸钾溶液（在200mL水中32.0g）进行洗涤。有机层用DM水洗涤两次。有机层（二氯甲烷）在真空下于35-40℃浓缩直到获得粘性物质。粘性物质在真空下于35-40℃干燥1小时。乙酸乙酯（160.0mL）被加入到粘性物质中，冷却至0-5℃并搅拌1小时。分离出来的固体被过滤并用乙酸乙酯洗涤。将分离的固体溶于二氯甲烷中，并在真空下于35-40℃浓缩直至粘性物质。粘性物质溶解于丙酮中并在搅拌下冷却至0-5℃。分离出来的固体被过滤，用丙酮洗涤并在真空下于40-45℃干燥4-6小时，得到具有97.22％纯度的标题化合物（III，30.1g；56.30％）。
实施例-2
4-{5-[双（2-氯乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸乙基酯（IV）的制备
4-{5-[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸酯（Ⅲ，90.0g，1.15mol）被加入到二氯甲烷（6.24L）中并搅拌直至澄清溶液形成。亚硫酰氯（292.3g，2.52mol）溶液在2至3小时内缓慢加入二氯甲烷（1.56L）。亚硫酰氯溶液完全添加后，反应混合物在35-45℃下搅拌回流6小时。将反应混合物冷却至20-30℃，并加入1.95L二氯甲烷。碳酸钾溶液（在1.95L水中351.0g）慢慢地加入到反应混合物中以控制泡腾的评估。分离各层。有机（二氯甲烷）层用盐水溶液洗涤。将有机层在真空下于30-35℃浓缩直至获得粘性物质。粘性物质缓慢溶解于丙酮（1.95L）和DM水（1.365L）中。将所得混合物在20-30℃下搅拌1小时，随后冷却至0-5℃。分离出来的固体用丙酮（390mL）和DM水（195.5mL）的冷混合物洗涤两次。该物质被抽吸至干燥并如此用于下一步骤。
实施例-3
4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸锂（V）的制备
乙基4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸盐或酯类（Ⅳ，980.0g，0.983mol）被加入到丙酮（9.5L）中并搅拌直到完全溶解。将溶液冷却至15-20℃。制备在水中（1.9L）的LiOH.H2O（103.18g，2.46mol）溶液，在15至30分钟缓慢加入6到上述溶液（Ⅳ在丙酮中），保持反应混合物的温度在15-20℃。在搅拌下将混合物保持在15-20℃温度6个小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0-5℃并在搅拌下保持0-5℃温度1小时。将固体沉淀物过滤并干燥15-20分钟。
干燥的固体加入到冷却的（0-5℃）（1:1混合物）丙酮：DM水（100.0mL）并在0-5℃温度下搅拌5-10分钟。将固体过滤并在20-25℃下用丙酮（每次760.0mL X2=1.52L）洗涤并干燥。
干燥的固体在20-25℃加入到丙酮（3.8L）中，并在搅拌下保持在20-25℃温度20-30分钟。将固体过滤并用丙酮（每次380.0mL X2=760.0mL）在20-25℃下干燥1小时。
上述干燥的固体在20-25℃下被加入到丙酮（11.4L）中，加热混合物并在55-60℃回流。将反应混合物在搅拌下保持在55-60℃温度2-3小时。将混合物冷却至35-40℃。将固体过滤并用丙酮（每次760.0mL X2=1.52L）洗涤，并在40-45℃下在0-10mbar真空下干燥4-6小时，得到具有99.52％纯度的标题化合物（V，310.0g；86.53％）。
实施例-4
通过4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸锂（V）制备盐酸苯达莫司汀（VI）
活性炭（11.0g）在搅拌下加入到浓HCl（165.0mL）中并冷却至5-10℃。4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸锂（V，110.0g，0.302mol）在低于65℃搅拌下被加入，搅拌30-45分钟。将反应物在用浓HCl预洗涤的硅藻土床上过滤，且硅藻土床用浓HCl（27.5mL）洗涤。将滤液和洗涤液合并。DM水（550.0mL）被加入到合并的滤液和洗涤液中并搅拌15分钟。DM水（1.1L）被加入并在20-30℃下搅拌30分钟。将所得的产物冷却至0-5℃，并在搅拌下保持在0-5℃温度30分钟。将固体过滤，用冷（0-5℃）DM水洗涤两次（每次220.0mL X2=440.0mL），然后用冷（0-5℃）丙酮（55.0mL），并抽吸干燥1小时。将固体滤块用丙酮（1100.0mL）搅拌10分钟并过滤。将固体物质在20-25℃下100-200mbar真空下干燥1小时，直到水分含量为4.4-6.0％w/w之间，得到具有99.86％纯度的标题化合物（VI，80.0g；67.10％）。
实施例-5
4-{5-[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸乙基酯（III）的制备
乙基4-[5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）丁酸盐或酯类（Ⅱ，200.0g，0.763mol）被加入到DM水（1.1L）。乙酸钠.3H2O水溶液（在100mL DM水中20.0g乙酸钠.3H2O）和乙酸（400mL）被加入并搅拌直至通式II的化合物完全溶解。将反应混合物冷却至0-5℃，加入环氧乙烷（270.0g，6.12mole），保持反应混合物的温度于0-5℃。将反应混合物在0-5℃下搅拌5小时。反应混合物的温度升至20-25℃，在20-25℃下搅拌18小时。反应完成后，二氯甲烷（2.0L）在20-25℃加入，随后在20-25℃分批加入碳酸钾水溶液（在1.1L DM水中440.0g碳酸钾）以控制泡腾的评估和在20-25℃下搅拌5-10分钟。分离各层。有机层（二氯甲烷）用DM水（1.0L）洗涤两次，有机层在40-50℃真空下浓缩直到得到粘性物质。粘性物质溶解于丙酮（1.0L）中，冷却至0-5℃，在0-5℃下搅拌1小时。分离出来的固体过滤，用冷的（0-5℃）丙酮（200.0mL）洗涤，在40-50℃下真空下干燥6小时，得到具有99.06％纯度的标题化合物（III，210.0g；78.53％）。

Claims (38)

1.一种制备具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀的方法，
包括以下步骤：
a）使具有式（II）的化合物，其中R为C1-C6烷基，
与2-卤代乙醇在碱的存在下反应，得到具有式（III）的化合物；
b）使具有式（III）的化合物与氯化剂反应，提供具有式（IV）的化合物；
c）使用锂源水解具有式（IV）的化合物，得到具有式（V）的化合物；和
d）使具有式（V）的化合物转化为苯达莫司汀或具有式VI的盐酸苯达莫司汀
2.一种制备具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀的方法，
包括使具有式(Ⅱ)的化合物,
与2-卤代乙醇在碳酸钙的存在下反应，获得具有式III的化合物，
且使其转化为具有式VI的盐酸苯达莫司汀。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中2-卤代乙醇化合物选自包括2-氯乙醇、2-溴乙醇和2-碘乙醇的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中2-卤代乙醇化合物是2-溴乙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其中的碱是无机碱或有机碱。
6.如权利要求5所述的方法，其中无机碱选自包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的类似物的组。
7.如权利要求6所述的方法，其中无机碱是碳酸钙。
8.如权利要求5所述的方法，其中有机碱选自包括C1-C4烷基氨；单，二或三C1-C4烷基胺，如三乙基胺，二异丙基乙基胺；单，二或三羟基C1-C4烷基胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；和吡咯烷的组。
9.如权利要求1所述的方法，其中所获得的式（III）化合物的纯度大于97%。
10.如权利要求1所述的方法，其中步骤a）的反应在溶剂存在下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中溶剂选自包括水；腈类溶剂如乙腈或丙腈；醇类，如甲醇，乙醇和异丙醇；氯代烃，如二氯甲烷，二氯乙烷；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚，如二氧六环和四氢呋喃；和它们的混合物的组。
12.如权利要求11所述的方法，其中溶剂为乙腈。
13.如权利要求1所述的方法，其中步骤a）的反应在从约25℃至约100℃温度范围中进行。
14.如权利要求1所述的方法，其中氯化剂选自包括硫基氯化剂如硫酰氯，亚硫酰氯，或它们的类似物；和磷基氯化剂如三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，或它们的类似物的组。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤b）的反应在溶剂存在下进行。
16.如权利要求15所述的方法，其中溶剂选自包括卤代烃，例如1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿或它们的类似物的组。
17.如权利要求1所述的方法，其中步骤b）的反应在从约0℃至约50℃的温度中进行。
18.如权利要求1所述的方法，其中式（IV）化合物以固体形式被获得。
19.如权利要求1所述的方法，其中所获得的式（IV）化合物的纯度大于99%。
20.具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐
21.如权利要求2所述的具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基〕丁酸的锂盐，其特征在于如下IR光谱：
官能团 波数(υ)以cm-1计 O-H伸缩频率 3415.03 C-H伸缩频率，脂肪族 2955.10 N-CH3伸缩频率 1501.52 C=C伸缩频率，芳香族 1630.08
22.如权利要求2所述的具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐，其特征在于如下1H NMR光谱：
化学位移(ppm) 质子数量 分裂模式 质子位置 1.821-1.856 2 m J 1.961-1.994 2 t K 2.745-2.782 2 T I 3.662 3 s H 3.691 8 a,b,c,d 6.753-6.774 1 d，(J=8.4Hz) F 6.898 1 s E 7.290-7.311 1 d，(J=8.4Hz) g
23.如权利要求2所述的具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基〕丁酸的锂盐，其特征在于如下13C NMR光谱：
化学位移(ppm) 碳位置 24.701 13 26.769 14 29.634 15 37.603 12 41.662 1,2 53.759 3,4 102.457 10 110.108 6 110.318 7 129.439 8 142.458 9 143.472 5 155.972 11 177.231 16
24.一种制备具有式（V）的4-[1-甲基-5-双-（2-氯乙基）-苯并咪唑-2-基]丁酸的锂盐的方法，
包括采用锂源水解式（IV）化合物，其中R为C1-C6烷基。
25.如权利要求1和24所述的方法，其中锂源选自由氢氧化锂、碳酸锂、氢化锂和类似物组成的组。
26.如权利要求1和24所述的方法，其中式（IV）化合物的水解是在水中存在氢氧化锂水合物LiOH.H2O的情况下进行。
27.如权利要求1和24所述的方法，其中式（IV）化合物的水解在室温下进行。
28.如权利要求1和24所述的方法，其中所述水解在溶剂存在下进行。
29.如权利要求25所述的方法，其中溶剂选自包括酮类，如丙酮，甲基乙基酮，异丁基酮；水；腈类溶剂如乙腈或丙腈；醇类，如甲醇，乙醇和异丙醇；氯代烃，如二氯甲烷，二氯乙烷；偶极非质子溶剂，如二甲亚砜和二甲基甲酰胺；酯类，如乙酸乙酯和乙酸异丙酯；环醚，如二氧六环和四氢呋喃；和它们的混合物的组。
30.如权利要求27所述的方法，其中溶剂是丙酮或它与水的混合物。
31.如权利要求1和2所述的方法，其中式（V）化合物转化成苯达莫司汀或具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀是在低于室温的情况下，在酸中，通过溶解式（V）化合物来进行。
32.如权利要求29所述的方法，其中酸选自包括无机酸如盐酸水溶液，硫酸水溶液，磷酸水溶液，高氯酸水溶液，氢溴酸水溶液，或含有酸的载体如酸性树脂的组。
33.如权利要求30所述的方法，其中酸是盐酸。
34.如权利要求1或2所述的方法，其中所获得的具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀的纯度大于99.8%。
35.如权利要求1或2所述的方法，其中所获得的具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀在RRT0.46，RRT1.27和RRT1.31有杂质，且杂质的含量低于约0.10面积%。
36.如权利要求1或2所述的方法，其中所获得的具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀在RRT0.46有杂质，其含量低于约0.10面积%。
37.如权利要求1或2所述的方法，其中所获得的具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀在RRT1.27有杂质，其含量低于约0.10面积%。
38.如权利要求1或2所述的方法，其中所获得的具有式（VI）的盐酸苯达莫司汀在RRT1.31有杂质，其含量低于约0.10面积%。
CN201280046736.1A 2011-09-26 2012-07-31 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法 Active CN104011029B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2795/DEL/2011 2011-09-26
IN2795DE2011 2011-09-26
PCT/IN2012/000534 WO2013046223A1 (en) 2011-09-26 2012-07-31 An improved process for the preparation of bendamustine hydrochloride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104011029A true CN104011029A (zh) 2014-08-27
CN104011029B CN104011029B (zh) 2016-06-08

Family

ID=46888518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280046736.1A Active CN104011029B (zh) 2011-09-26 2012-07-31 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法

Country Status (5)

Country Link
US (2) US9108924B2 (zh)
EP (1) EP2760842B1 (zh)
CN (1) CN104011029B (zh)
ES (1) ES2613838T3 (zh)
WO (1) WO2013046223A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9273010B2 (en) * 2011-06-20 2016-03-01 Hetero Research Foundation Process for bendamustine hydrochloride
US8987469B2 (en) 2012-07-24 2015-03-24 Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of bendamustine
AU2013342015B2 (en) * 2012-11-12 2016-11-24 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
US20140275567A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Johnson Matthey Plc Process for preparing alkyl esters of 4-(5-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)butyric acid

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054626A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Carter Percy H. Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN101948436A (zh) * 2010-06-28 2011-01-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法
WO2011079193A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of bendamustine and its salts
CN102177140A (zh) * 2008-10-08 2011-09-07 赛福伦公司 用于制备苯达莫司汀的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
DD34727A1 (de) 1963-12-21 1964-12-28 Dietrich Krebs Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren
DD159877A1 (de) 1981-06-12 1983-04-13 Wolfgang Krueger Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure
EP1814544A4 (en) 2004-11-05 2009-12-02 Cephalon Inc CANCER TREATMENTS
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
EP2209771A1 (en) * 2007-11-08 2010-07-28 Pfizer, Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CA2735899A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
EA020354B1 (ru) * 2008-12-03 2014-10-30 Астеллас Дойчланд Гмбх Пероральные лекарственные формы бендамустина
US20130317234A1 (en) * 2010-07-15 2013-11-28 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Process for Preparation of Intermediates of Bendamustine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050054626A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-10 Carter Percy H. Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN102177140A (zh) * 2008-10-08 2011-09-07 赛福伦公司 用于制备苯达莫司汀的方法
WO2011079193A2 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of bendamustine and its salts
CN101948436A (zh) * 2010-06-28 2011-01-19 江苏奥赛康药业有限公司 一种高纯度盐酸苯达莫司汀的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUSLY等: "PROCESS FOR PREPARING 4-[5-[BIS(2-CHLOROETHYL)AMINO]-1-METHYLBENZIMIDAZOL-2-YL] BUTANOIC ACID INTERMEDIATE", 《IP.COM》 *
高丽梅，等: "盐酸苯达莫司汀的合成", 《中国新药杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013046223A1 (en) 2013-04-04
EP2760842B1 (en) 2016-11-16
EP2760842A1 (en) 2014-08-06
US20150105561A1 (en) 2015-04-16
US9108924B2 (en) 2015-08-18
US20140121383A1 (en) 2014-05-01
ES2613838T3 (es) 2017-05-26
US9643932B2 (en) 2017-05-09
CN104011029B (zh) 2016-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11427570B2 (en) Process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN104693114B (zh) 一种贝曲西班的改进的制备方法
US8981095B2 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
WO2020020064A1 (zh) 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法
EP3004047B1 (en) Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof
CN104011029A (zh) 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法
CN102010407A (zh) 一种合成达沙替尼的新方法
WO2023284058A1 (zh) 一种手性合成尼古丁的制备方法
CN106045983A (zh) 阿法替尼的制备方法
US9365544B2 (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of Dabigatran Etexilate, and crystalline forms of said intermediates
JP2016531925A (ja) ペメトレキセド製造のための中間体製造方法及びこれを用いて高純度ペメトレキセドを製造する方法
CN105440034A (zh) 一种利格列汀及其中间体的制备方法
WO2022088573A1 (zh) 一种吡咯替尼的制备方法
EP3322704B1 (en) Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections
KR20150047134A (ko) Ｎ-［２-（｛２-［（２Ｓ）-２-시아노피롤리딘-１-일］-２-옥소에틸｝아미노）-２-메틸프로필］-２-메틸피라졸로［１, ５-ａ］피리미딘-６-카르복사미드의 결정
CN108084145B (zh) 替卡格雷中间体及其制备方法
US20120123131A1 (en) Process for the preparation of strontium ranelate
CN115667222B (zh) 一种制备glp-1受体激动剂的方法
CN104059016A (zh) 制备托法替布的中间体及所述中间体的制备方法
CN103130782B (zh) 盐酸羟胺制备拉呋替丁的方法
CN104109135A (zh) 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的制备方法
CN104725349A (zh) 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
HU230483B1 (hu) Erlotinib sók
CN110878097A (zh) 菲格替尼的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant