HU230483B1 - Erlotinib sók - Google Patents
Erlotinib sók Download PDFInfo
- Publication number
- HU230483B1 HU230483B1 HU1100562A HUP1100562A HU230483B1 HU 230483 B1 HU230483 B1 HU 230483B1 HU 1100562 A HU1100562 A HU 1100562A HU P1100562 A HUP1100562 A HU P1100562A HU 230483 B1 HU230483 B1 HU 230483B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- salt
- solvent
- erlotinib
- acid salt
- acid
- Prior art date
Links
- 150000004923 Erlotinib derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001279 adipic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 abstract 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 17
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 17
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- -1 iselion Chemical compound 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000083551 Ena Species 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 101150114988 invA gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N rosoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 XBPZXDSZHPDXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
A találmány tárgya
Találmányunk az erlotinib különböző nj soka, azok vízmentes formáim, hidráiéira és szol válj aha, ezek előállítására, az ezeket tartalmazó gyógyászati .készítményébe, valamint a fenti formák gyógyászati alkalmazására vonatkozik.
A technika állása
Ismeretes, hogy az 1 képiéin, erlotinib rtenwíközi szahadnevu [6,7-bÍsz(2-metoxtetoxi)-4kinazolinilj(3-ettnüfenil)amin tirozin-kfoáz inhibitor mechanizmussal 'ható gyógyszer, amely előnyösen alkalmazható nem-kissejtes tüdőkarefoöma és hasnyálmirigy karcfoóma kezelésére. Az 1 képlete erfotfolheí az BP 817775: számú európai szabadalomban írták le először. A szabadalom ismerteit az erlotinib hidroklorid ső szintézisét, a terméket olvadásponttal
Az EP 1076652 számú európai szabadalom tárgya az erlotinib mezi.lát hidráié es vízmentes formái (A, 8 és €). A szabadalom ismerteti, hogy a médiát só oldhatósága kicsi.
A WO 2008122776 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés eljárást ismertet erlotinib sók előállítására, továbbá ismertei! az erlotinib sóinak átalakítását erlotinib bázissá, A savas körülmények között az alábbi savakat érti és savakat sorolja fék: Bül HBr, H2SO4, pmmtolunlsznifonsav, benzoesav, ertromsav, borosíyánkősav, oxálsav, benzolszulfonsav, horkősav, metánszulfousav, foszforsav és ezek elegye.!. Külön is kiemeli a sősavas ső előállítását bázisból, vizes sósav vagy sősavas szerves oldószer használatával,
A WO 2011068403 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés új erlotinib sók előállítását Írja le, ezek a következők: etánszulfonáí, izeiionáí, hidrobromid, malonái, (ój-foktát és szakomat
A találmány célja
Az elmúlt időszakban komoly igent merők fel a gyógyszeriparban, boga reprodukálható módon elő tudjunk állítani tiszta és morfológiailag egységes terméket. Bz az alapfeltétele annak, hogy elegei lehessen tenni a gyógyszetformulázási igényeknek. Köztudott ugyanis, hogy a különböző sók és polimorfok esetében olyan lényeges tulajdonságokban mutatkozik eltérés, mini oldhatóság, kémiai stabilitás, polimorfia stabilitás, kioldódás! sebesség, biológiai hasznosítbaiöság, szúrhelőség, szártlhatóság, íahlettázhaióság.
Továbbá a gyártás gazdaságossága szempontjából rendkívül fontos, hogy olyan állítsuk elő a terméket, mely ipari méretben Is megvalósítható, könnyén reprodukálhatóan, morfológiailag egységes és szennyeződésektől mentes sót eredményez.
Találmánynak kidolgozásának célja olyan nagy tisztaságú, egységes morfológiája, új erlotinib sók előállítása volt, amelyek stabilitási és fizikai-kémiai tulajdonságai előnyösebbek az ismert sókénak kémiai stabilitásuk is legalább olyan jó, mint az ismert, sóké., továbbá reprodukálhatóan és ipari méretekben is elbálltthatóak.
Az erlotinib hidroklorid egy vizes közegben kis oldhatósága vegyület, ami korlátozza a biológiai hasznosíthatóságát Az alacsony oldhatóság korlátozza továbbá a vegyület beadási módját és szilárd gyógyszeribrmába történő kiszerelését is.
Á iéntl célkitűzést az eriotimb találmányunk szerinti éj sóinak, közelebbről az eríoiinih maleínsavval, szahcilsawal, (£)-mandu!asavval, adipinsavvai, 1 .,5-nahalin~disztdfonsttvval, (ő)-piroglutaminsavval, .1-hidroxi-2-nafeesavval, és (D,/..)-mandmasavva! képzett sóinak előállításával valósítjuk meg,
A találmányt megalapozó közös gondolat olyan új erlotinib sók előállítása, amelyeknek jobb az oldhatóságuk vizes közegben, mint az eriotimb hidroklorid sónak.
Á találmány részletes leírás»
Találmányunk tárgya:
- a 2 képleté erlofiulh maleinsav monohidráf só, melynek jellemző porröntgen-diSrakeiős tonakn a kővetkezők 2 Θ μ 0,2' 2 Θ): mS70. 8,190. 8Λ80; 12Jod. 13.~4d. 1ö„080. 19,430; 20,850; 21,710; 25,030; 25,740; 2ó,920; 28,450,
- a S képletü erlotinib adipinsavas só,
A találmányunk szerinti új NMR spektrumait az alábbi készülékekkel vetítA lei;
- VARIAN INÖVA 500 (500 MHz)
- BRÓKER AVANCE Hí 400 (400 MHz)
Á por alakban felvett römgendiűfakeiós adatokat minden itt leírt anyag esetén az alábbi mérési körülmenyek között kaptuk.
Készülék:
Sugárzás:
Gyorsító feszültség
Rigskn Corporation, Mmiflex 11 pordíffraktométer CuKal <X:::4,54059 Λ ) kV
Anódáram: Felvételi sebesség:
Mérési tartomány: Mintatartó;
Mintatartó forgási sebessége Detektor típusa:
bone-r;
Rések:
Ximta-eiokes/jtes
Referencia standard:
m A
1,5 ^.pere
0,02 °
3,0-49,0* 29 (folyamatos 9-9, reflexió) zéró hátterű, Sí egykristály 1 ibtdülaí/tnásedpere MiniPÍex2
2,5'
L25° (dívergenec, seatteredl; 0,3 mm (reeeiving) perilás nélkül, szobahőmérsékleten RSRP-43275 Sí lap
Találmányunk tárgya közelebbről a 2 képletű kristályos erloOnib mateái monobldrát só, melynek jellemző porrőntgen-díffrakcíós vonalai a következők: 2 θ (±0,2* 2 Θ): 6,870; 8.190; 8,880; 12,799; 13,740: 16,080: 19,439; 20,850; 21,710; 25,030; 25,740; 26,920;
28,459, Közelebbről az alábbi porrőntgen-diffrakciós vonalakkal jellemezhetjük: 2 Θ (±9,2ö 2 B): 6,879; 8,199; 8,880; 19.699; 12.7ÓO; 13,749; 16,080; 17,799; 18,499; 19,119; 19,430;
20,850; 21,170, 21,710; 24,750: 25,930; 25,740: 26,920; 27,720; 28,450; 32,230, Ennek jellemző porröntges:? diffiaktegramja az 1. áin-án látható, a 6 %-nál nagyobb intenzitású jeleket pedig az alábbi 1, táblázatban foglaltuk össze:
1. táblázat (relatív intenzitások >6 %)
| Csúcs | 2© | d (A) | 1 intenzitás |
| 1 | 6.879 | l 12.8569 | 190 |
| 2 | 8,190 | 10.7867 | 87 |
| 3 | 8,880 | 9.9500 | 23 |
| 4 | 10,690 | 8,2690 | 14 |
| 5 | 11,990 | 7.9717 | 7 |
4:
ralálmányunk további tárgya az S képletü kristályos erlothüb sdlpfesav só (1:1) jellemző porröntgen-dlfirakeiós vonalai a következők; 2 Θ (±0,2® 2 ©)·' 6,400; 7.050; 8,990; 12,920; 18,740; 21,820; 22,660; 28,830. Közelebbről az alábbi porröntgen-diflrakciős vonalakkal jellemezhetjük: 2 Θ %0,2e 2 €>k 6,400; 7,050; 8,990; 12,920; 16,860; 17,350; 8,740; 20,430; 21,240; 21,820; 22,660; 23,370; 28,830. Ennek jellemző porrőmger:
difiraktogr&mja az 4, ábrán látható, a 7 %-nál nagyobb intenzitású táblázatban foglaltuk össze:
o íRRIí^»* (relatív intenzitások >? %) ;t pedig az alábbi 2,
| Csúcs | 2 Θ | í d (A) | Intenzitás |
| I | 6.400 | 13,7990 | 49 |
| 2 | 7.050 | 12,5281 | 100 |
| 3 | 8.990 | 9.8285 | $) |
| 4 | 12,920 | 84ö4 | 8 |
| 5 | 16.860 | 5.2543 | 8 |
| 6 | 17.350 | 5.1070 | 10 |
| 7 1 | 18.740 20.430 | 4.7312 42435 | 32 ~8 |
| 9 21.240 10 | 21.820 | 4.1796 4-0Ö98 | 15 53 | |
| 11 22,660 3.9208 | 16 | ||
| 12 i 23,370 | 3.8033 j 8 | ||
| “Ϊ3 1 28.830 | | 3.0942 j 9 |
Találmányunk további tárgya eljárás az ertotinib sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 1 képletú ertotimb amorf vagy kristályos, vízmentes formáját hí drótját vagy szol vátját alkalmas szerves oldószerben a kívánt szerves savval reagáltad nk, majd a képződő eriotinífo sót elkülönítjük.
A találmány szerinti sók egyrészt oly módon állíthatók elő. hogy az erloünib szabad bázist (í ) szerves oldószerben a kívánt savval reagáltaijuk, a kikristályosodó sőt elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk,
A találmány szerinti sók másrészt oly módon is előállíthatök; hogy az eriotíníb szabad bázist (1) előállítását követően szilárd állapotban történő kinyerése nélkül szerves oldószerben a savval magáltaímk, a kikristályosodó sőt elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószerrel mossuk.
ο
Á só elkülönítésére bármely, a gyógyszeriparban használt eljárást alkalmazbatuuk, amely a szilárd fázis és a folyadék elválasztására szolgát például szűrhetjük akár atmoszferikus körülmények között, akár váknumszűrést alkalmazva, vagy nyomás alatt is, illetve használhatunk eentrifogát is.
Á találmány szerinti sóképzéshez egy» vagy töhhértekú szerves vagy szervetlen savak alkalmazhatók, amelyek a következők lehetnek; maleinsav, adipinsav.
A reakciót végrehajthatjuk szerves oldószerekben, például 1-4 szénatomszámü alifás alkoholokban, éterekben, észterekben, ezen kívül alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek rs.
A reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként előnyösen 14 szénaíomos étert, észtert vagy alkoholt vagy dipolárís-apronkös oldószert, különösen elöntésen Tlik-l, dteiihélert, etilaeetátot, aeetonitrilt, metikalkoholt, etil-alkoholt, 2-propanolt vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
A sóképzésre szolgáló savat előnyösen az erfotinih (1) mennyiségére számított 0,3-3,0 tnol ekvivalens mennyiségben használjuk.
Előnyös módon ágy járhatunk el, hogy a szerves sav oldatát használjuk, és a soképzési reakciót ö °C éa az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontján végezzük.
Különösen előnyösen oly utódon járhatunk el, hogy az eriotinib Hl etanolos oldatát és a sav 03-3,0 ekvivalens mennyiségének oldatát az oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakeióelegyhöl kivált terméket előnyösen szűréssel nyerjük ki.
Előnyös módon eljárhatunk úgy is, hogy a savat szilárd, kristályos állapotban használjuk, és a reakciót 0 ®C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten vagy az oldószer
V!
Különöse» előnyöse» oly módon AAnunk el, hegy az erlotinib (?) etanolos oldatát és a szilárd szerves sav 0,3-3,0 ekvivalens mennyiségét az oldószer íorráspontjáhöz közeli hőmérsékleten reagáhaljuk. A reakcióé légy bői kivált termékei szűréssel nyerjük ki.
Az erintinib (1)jelen találmány szerinti új sóit égy állítjuk elő, hogy az erlotinib bázist (1) alkalmas oldószerbe», előnyösen I~ó szénatomos alkoholba», különösen előnyösen metanolban, etanolhan vagy izopropil-alkoholban feloldjuk, majd 0 °C és az oldószer teduxhőmérsékleíe között Ő,3-X:Ö ntol, előnyösen 0,5-1,0 mól savat adunk hozzá, önmagában vagy oldat formájába». Amennyiben a só az adagolás hőmérsékletén vagy lehűlve kiválik, ktsz&jük, kívánt esetben dlgerálással vagy átkrisíályositással tisztítjuk, végül szűrjük, mossuk, szántjuk. Amennyiben a sőki válás spontán módon nem történik meg, az oldószert vákuumban lepámljuk, és a visszamaradd anyagot alkalmas oldószer vagy oldószerkeverék hozzáadásával kristályosítjuk, kívánt esetben dlgerálással vagy átkrístályositással tisztítjuk, végül szűrjük, mossak, szárítjuk.
A 2 képletü erlotinib ural eínsavas só (1:1) monohidrát előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy az erlotinib szabad bázist (?) alkohol típusú oldószerben, legelőnyösebben etanolhan kevertetünk, a keverékhez (I °C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 80 ŰC közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben ?Ö AE-on snaletnsav etanolos oldatát adagoljuk. A kapott reakciőelegyet szükség esetén 5-25 °C-ra hütjük, a kivált kristályokat szűrjük, adott esetben mossuk, szárítjuk. Ki váró esetben átkristályosítjuk alkohol típusú oldószerből vagy ezek vízzel alkotott elegyéből, előnyösen metanolból. Az eredményül kapott erlotinib mákon sava* só (1:1) raonohidrátből szakember által ismert eljárásokkal.
például szárítással előállítható vízmentes erlotinib maié tusa vas só.
Az 5 képletü erlotinib adíptnsavas só (I; 11 előállításakor előnyösen úgy járhatunk el, hogy az erlotinib szabad bázist (1) alkohol típusa oldószerben, legelőnyösebben etanolhan kevertetünk, a keverékhez Ó '€ és az oldószer förrpontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 8Θ °€ közöld hőmérséklete», legelőnyösebben 70 °C-on adtpmsav etanolos oldatát adagolunk. A. kapott reakeíőelegyet 5-25 °C-ra hűljük, a kivált kristályokat szúrjuk, adott esetben mossuk, szárítjuk. Kívánt esetben átkrístályosttjtA alkohol típusú oldószerből, előnyösen 2-propanolbúl.
A termikus stressz teszt és forszírozott .stabilitás: vizsgálat lényegében felgyorsított módon modellezik a gyógyszerkészítményben a tárolás során végbemenő bomlásokat Ennek eredménye előre jelzi, hogy az erlothrib (1) jelen találmány szerinti új sói normál tárolási körülmények mellett stabíllsabbak lesznek gyógyszerkészítményekben, mint az irodalomból ismert sok. A jelen találmány szerinti erlotinib sók ezen előnyös tulajdonsága nagyon lényeges a gyógyszerkészítmény formuláelója, tárolása és az emberi szervezetre kifejtett
A jelen bejelentés tárgyát képező új erlotinib sók stabilitását részletes vizsgálatoknak vetettük alá, Referensként az ortginátof Tareeva*’ készítményében is mq hiároklorld sót hasznaitok.
Meglepetéssel tapasztaltok, hogy a találmány szerinti erlotinib sók az irodalomban ismert sóknál nagyobb stabilitást mutatnak különböző körülmények között végzett tárolás során. Azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított éj sók közül különösen stabilnak mutatkozott a maleutsavas só monohidrát és az adipínsavas só. Ezek a sók tehát előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmény formulázására.
A találmány tárgyát képező áj erlotinib sók oldhatóságát is megvizsgáltuk ő,l M sósavoldatban. Azért vizsgáltuk 0,1 M sósavoldatban az oldhatóságot, mert ennek az oldatnak a pH értéke 1M ami jól modellezi a gyomornedv 0,8 - 1,5 közötti pH értékét.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány tárgyát képező új erlotimb sók az irodalomban ismertetett hidroklorid sóhoz képest jobb oldhatóságot mutatnak a fiziológiai körülményeket modellező 0.1 M sósa\ oldatban,
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti bármely erlotinib sót terápiásán hatékony mennyiségben és kívánt esetben gyógyászati lag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény. A találmány további tárgya a találmány Szerinti erlotinib sok gyógyszerként történő alkalmazása, továbbá, a találmány szerinti erlotinib sók alkalmazása gyógyászati készítmény előállításához.
g
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan juttathatjuk a szervezetbe. Az orálisan adagolható készítmények pl. tabletták, kapszulák, drazsék, oldatok, elixirek, szoszpenziók vagy emulziók lehetnek.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati hordozóanyagokat es/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. magnézium-karbonát, magnfoium-sztearák talkum, cukor, laktőz, pekíin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, meíil-eelluléz, nátrítun-karboxímetíl-eellnióz, alacsony olvadásponté viasz, PFG, kakaóval, stb. alkalmazható. Kapszulák esetében gyakran a hordozóanyag a kapszula anyagául szolgál és ilyenkor külön hordozóanyagra nincs szükség. Az orális készítmények közé tartozik a lasak és a lozeng Is. A tabletták, porok, kapszulák, pirulák, íasakok és lázongok orális adagolásra különösen alkalmas szilárd kikészítési tormák.
Á tablettákat oly módon állíthattuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas tulajdonságokkal rendelkező hordozóanyagokkal megfelelő arányban összekeverjük, és a keverékből kívánt alakú és mérető tablettákat préselünk.
A porok készítése a finomra porított hatóanyag és finoman porított hordozóanyagok összekeverésével történik. Folyékony készítményként oldatok, szaszpenziók és emulziók jöhetnek tekintetbe, amelyekből a hatóanyag kívánt esetben késleltetve szabadul tél, Előnyősök a vizes vagy vizes prophénglikolos oldatok, A parenterálís adagolásra szolgáló folyékony készítmények előnyösen vizes pobetilénghkotes oldat formájában állíthatók elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állőbutjuk elő, A dózisegységek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. A dózisegységek csomagok formában hozhatók forgalomba, amelyek a. készítmények elkülönített mennyiségeit tartalmazzák (pí. csomagolt tabletták, kapszulák, üvegcsében vagy ampullában levő por). A dózisegység magára a kapszulára, tablettára, tasakra, lozengre és a kellő várna egységnyi dózist tartalmazó esomagolásra egyaránt vonatkozik.
Találmányunk targya továbbá eljárás a fentt gyógy ászán készítmények doobrtasara, oly módon, hogy a 2, 5 képletű erlolinih sók valamelyikét vagy ezek keverékét gyogyászatílag alkalmas szilárd vagy folyékony hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel nllitjsk A találmány szerint? gyógyászati készíteények szükség esetén a :2, 5 képiéin vegyületekkel, vagy ezek keverékével kompatibilis további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak,
Találmányunk tárgya továbbá a jelen találmány szerinti 2«, 5 képletü vegyibetek gyógyászati hatóanyagként történő lékihasználásra.
A jelen találmány tárgyát képezi a találmány szerinti bármely erlorinib só alkalmazása nemkissejíes tüdőkareinótna és hasnyálmirigy kareinóma kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk előnye, hogy a jelen találmány szerinti 3, 5 képletü vegyöleíek egységes morfológiáé, előnyős kristályalaké anyagok, lennek megtelefoen ezek az anyagok a kioldódás! sebesség, a biológiai hasznosíthatósága, a kémiai stabilitás és fddolgozbatóság (szürhetöség, szárítás, íabieííázhaíóság. stb,) tekintetében reprodukálható tulajdonságokkal
A találmány szerinti 2, 5 képleté hatóanyagok Ipari méretekben is kedvezően megvalósítható, reprodukálható eljárásokkal állíthatók elő.
A találmányunk szerinti megoldás további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be, anélkül, hogy a találmányunk oltalmi körét bármilyen módon az emiitett példákra korlátoznánk.
PÉLDÁK
Az alábbi példákban felhasznált erlotinib bázist erlotinib bídrokloridból átlagos tudású Szakember számára jói ismert módszer szerint állítottuk elő, az erlotinib hídroklorídot a Zheijang Jluzhou (Kína) cégtől szereztük be.
IMphmbmaiemsayías.sóJl:D.mp ιι
Intenzív keverfetést biztosító készülékbe bemerünk 10 enr etanolt, majd keverteíés közben reSnx hőmérsékleten 0.,496 g (1,26 mmol) erlotinib bázist oldunk benne. A reukcíöelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten keverteíés közben 0,146 g (1,26 mmol) maieinsav 2 em3 etanoiiai készült oldatát adjuk,, néhány másodpere elteltével kristálykrválás kezdődik. Tovább kevertefjnk addig, amíg az elegy szobahömérséklerte lehűl, a kivált kristályos terméket szűrjük és tem-butii-metil-éterrel mossuk.
Termelés: 0,63 g (98 %)
Olvadáspont: 164,5-167 ö€
Az Így kapott nyerstermék 0,48 grammját 27 em' metanolból kr-stalyossbub át. Hűtőben egy éjjelen át történt állás mán a csapadékot szőriük. kevés hideg metanollal és mne-bndl-meliléterrel mossuk.
Termelés; 0,41 g (85 %), fehér kristályos anyag.
Olvadáspont: 169,4-173 C
Analízis a C22H23N3O4 - C4H4O4 - >0 (527,53) összegképletre számítva: Számítod C: 59,20 H: 5,54 > 7,97
Mért 0:60,01 11:5,67 >7,93
Víztartalom (KF módszer): 3,79 %
ÍR (KBr, cm3): 3273,1584, 1524,1447, 1039, !H~NMR (DMSO-d),, 500 MHz): 10,11 (b, IH), 8.66 (s, IH), 7.93 (m, 1.H), 7.92 (s, IH),7.82 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7,32 (m, IH), 7.22 (s. Ili), 6.19 is, 2H), 430 (m, 4H), 4,17 (s. Hl), 3.80 (m, 2.H), 3.77 (m, 2H), 3.37 (s, 311), 3.37 (s, 3H).
bC-NMR (DMSO-ífe 125 MHz) 167.07, 157,11. 154.80, 151.20, 148.90, 141,96, 138.74, 132,80. 129.21, 127.90, 126.15, 123.84, 122.11, 108.26. 105.03, 103.84, 83.35. 81.02, 70.11, 68,71, 68.37, 58,55,
2. példa
Friotlrslb adlplnsavas só (1:1) előállítása (3 kéjüetü veuvnlet) intenzív kevert et est biztosító készülékbe bemérünk 10 cm' ciánok., majd keverteíés közben reílux hőmérsékleten 0,604 g (1.54 mmol) erlotiníb bázist oldunk benne, A reaketóelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten keverteíés közben 0,225 g (1,54 mmol) adipinsav 5 cm3 etanoiiai készült, oldatát adjuk. A reakeióelegyei keverteíve lehűlni hagyjuk szobaltőmérsékletre, de még melegen elindul a kristálykiválás. A ki vak kristályos terméket szunük és mre-botil-mef iléíerrel mossuk:. Levegőn í napig szárítják szobabőn mérsékleten.
Az igy kapott nyersterméket 25 cm izopropil-alkoholbót kristályosítjuk át. A es szúrjuk, kevés hideg tzoproptl-alkohollal és zurc-hntilnneti l-éterrel mossuk.
Termelés: 0,55 g (78 %), fehér kristályos anyag.
Olvadáspont; 150,3 -154,0 °C
Analízis a (4>ΗηΝ?Ο.$ - (539,50) összegképletre számítva:
Számított C: 62,33 H: 6,16 N 7.74
Mért C: 62,63 11:6,29 N: 7,69
ÍR (kBr, cm Ύ 3254,2929,2456,1606, 1574,1515, 1446, 1327, 1286, 1128, 1073,1035.
Ó4-NMR (DMSO-4,, 400 MHz): 12.00 ib, 2H), 9.46 (b, IH). 8.51 is, 1H), 8.01 (nt. IH), 7.92 (m, IH), 7,87 (s, IH), 7.41 (m, IH), 7,23 (s, IH), 7,22 (m, IH). 4.30 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.39 (s, 3H). 3.3? (s, 3H), 2.21 (nt. 4H), 1.52 (tn. 4H) nC-NMR (DMSO-dL Í00 MHz): 174.46, 156.29, 153,88, 152,93, 148,33. 147.17, 139.98. 129,02, 126,49, .124,9.1, 1.22.70, 1.2 i.92, 109.11, 108.40, 103.45, 83.67, 80.61, 70.31, 70.24 68,59, 68.23, 58,56,33.56,24.21.
3. Példa
Erlotmlb málnát monohidrát és eriotinib adipát oldhatóságának vizsgálata 0,1 M sósavoldalban
Erlotínib maleát monohidrát sö: 10 mg erlotínib ntaleát monolndratoí mértünk be 25 cnr-es gömblontbikha, majd folyamatos kevertetés közben íHeidolph MR 3001 keverő, 1000 min1) hozzáadtunk 0,1 M pontos titerü sósavat. IÖ cmJ hozzáadása után azonnal tiszta oldatot kapunk.
Erloíinib adipát só: 10 mg erloíinib adipáíot mérünk be 23 enAes gömblombikba, majd folyamatos kevertetés (Heídolph MR 3001 keverő, 1000 min'1) közben hozzáadunk 0,1 M pontos titerü sósavat. 2 cm? hozzáadása után azonnal tiszta oldatot kapunk.
Erlotínib bidroklorid: 10 mg erlotínib hidroklorid sót mérünk be 50 erm’-es gönthlombikba, majd folyamatos kevertetés közben (Heídolph MR 3001 keverő. 1000 min \) hozzáadunk 0.1
M pontos tlterü sósavat SO enr hozzáadása után sem kaptunk tiszta oldatot (szabad szemmel jel láthatóan oldhatatlan részecskék is maradtak az efegyben), két órás kevertetés után sem.
| Oldhatóság 6,1 M sósaveídatfea» | |
| Erfotmifo maleát mönohidrát só | >1 mg/enr |
| Brlotmíb adipát só | kőmg/em’ |
| Mötiúíb hidrnklorid só | <0,4 mg/ml (nem tiszta oldat) |
Erloúníb raaleát monohidrát (2 képletű vegyület) és adipát (5 képleté vegyület) előállítása az erlotínih bázis preparálása nélkül.
Eljárás az erlofmlb bázis felszabadítására:
3,0 g (6,98 mmol) erlofímb bldrokloridot KM) cmy etil-aeetáh 60 em3' víz és 30 cm5 ec, ammóníum-hidroxid elegyében 30 percen át intenziven kevertetűnk tíleidolph MR 3001, 100Ö min4) 50 °C-om A fázisok szétválasztása tón az erősen lúgos vizes fázist 2x80 cm\ majd 50 cur edl-acetáttal mossuk (jót elváló, teljesen tiszta oldaiíazisökat kapunk), ugyancsak 50 aC-ön. Az egyesített etíkaceiátös fázisokat egymást követően 4>· 100 cm3 vízzel mossuk ugyanezen a hőmérsékleten (az egyes mosások kevertetési ideje t5 perc). Minden mosásnál tiszta, jót elváló fázisokat kapunk. Végűi KM) enr telített. nátríum-klorid oldattal mossuk az etíl-acetátos fázist, majd námum-sztdíaíoo szárítjuk, és a szárhószer kiszűrése után a kapott 310 cm' összterfogatú oldatot használjuk fel a sóképzési reakciókban.
a) sóképzés maleinsavval (2 képletű vegyület clomkíása):
az előzőekben kapott 310 cm’ etihaeetátos oldathoz intenzív kevertetés mellett (Keldolph MR 3001, 1000 min**} szobahőmérsékleten hozzáadjuk Ö,81 g (6,98 romol} maleinsav 10 cnr etanoilal készült oldatát. A kristálykiválás megindulását követően tovább kevertetjük az eiegyeí .24 órán át, a kivált kristályokat szűrjük, 20 enr Áw-hniil~metil~éterrel mossuk.
órán át 50 aC~on, 160 mbar nyomáson szárítjuk.
Termelés: 3,17 g (89 %)
b) sóképzés adipinsavval (5 képlett! vegyület előállítása):
az a) pontban leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az etil-aeetátos oldathoz 1,02 g (6,98 mmol) sdípmsav 20 e’ éteriig] készült oldatát adjuk. A kristályosodás megindításához: oltókristályí használunk és külső jeges-vizes hűtést alkalmazmA, A kristálykiválás megindulását követően tovább kevertek űk az elegyet 24 órán át, a kivált kristályokat szűrjük.. 20 em3 mre-butil-nietd-éterrei mossuk.
órán át 50 öC~on, 160 mbar nyomáson szárítjuk. Termelés; 2,71 g (72 %)
Ezen sóképzési eljárások azzal a további előnnyel bírnak, hogy a vizes mosások következtében a leváló sóban nem marad szervetlen szennyezés (pl. nátrium-klorid), szemben példán! az alkoholos oldatból nátrium-aeetáttal történő bázisleválasztással.
Claims (13)
- t. Brlohmh só, amely a következők alkotta csoportból választott:- adipinsavas só valamint amorf és kristályos formál és- erioíiníb maleíusav só monohidrát amelynek jellemző porrontgeu-diOrakciős vonalai a következők: 2 © (±<}.2° 2 ©); 6,870; 8,190; 8,880; 12,760; 13,740: 16.080; 19,430; 20,850; 21,710; 25,030; 25,740; 26,920; 28,450,
- 2. A 1, igénypont szerinti erloiimb maleinsav só mnnobidrát, amelynek jellemző pómmígendiltrakeiós vonalai a következők: 2 6) (±0.2° 2 S); 6,870; 8,190; 8,880; 10,690: 12,760; 13,740; 16,080; 17,700; 18,490; 1.9,110; 19,430; 20,850: 21,170, 21,710; 24,750; 25,030; 25,740; 26,920; 27,720; 28,450; 32,230.
- 3, Az E igénypont szerinti eriotinib adípinsav só, amelynek jellemző porrőnígen-difírakcióa vonalai a következők; 2 Θ (±0.2° 2 0); 6,400; 7,050; 8,990; 12,920; 18,740; 21,820; 22,660;
- 4. A 3. Igénypont szerinti eriotinib adipmsav só, amelynek jellemző pöriőntgen-íhfirakeiós vonalai a következők; 2 0 {00,2* 2 6,400; 7,050; 8,990; 12,920; 16,860; 17,350; 18,740;20,430; 21,240; 21,820; 22,660; 23,370; 28,830,
- 5. Eljárás az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti erlodnih so előállítására, azzal jellemezve, hogy erh'ftmlb bázist szerves oldószerben vagy szenes oldószer és víz elegyében szerves savval reagabatunk, majd a képződő eriotinib sőt elkülönítjük.
- 6, Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savat 0,3-3,0 mól ekvívaienssyi, előnyösen 0,5-1.0 mos ekvivaiensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
- 7, Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakció kivitelezéséhez szerves oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt, éteri, észtért vagy dipoláris sprobkcs oldószeri vagy ezek eiegyet alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként THP-L dieuhétcrt, etth aeetátot, aeetonitrilt meri !-aikoholt, etil-alkoholt, 2~pmpanolt vagy ezek elegyét alkalmazunk,
- 9. Az 5-S. igénypontok bánnelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 és az oldószer forráspontja, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °€ közötti hőmérsékleten végezzük.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely 1-4. igénypontok bármelyike szerinti erioriaib sót és győgyszerkészkéshen használatos segédanyagokat tartalmaz.
- 11. Eljárás a 10, igénypont szerinti .gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti erlotmih sót megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható vivöanyaggal és kívánt esetben egyéb gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal kévéjük, és galenlkus formába hozzak.
- 12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti erlotinib só gyógyászati alkalmazásra.
- 13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti erlotimb só nem kissejtes tűdökaremőma vagy hasnyálmirigy kareinóma kezelésére vagy megelőzésére.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100562A HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | Erlotinib sók |
| EA201490773A EA201490773A1 (ru) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | Соли эрлотиниба |
| PCT/HU2012/000102 WO2013054147A2 (en) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | Erlotinib salts |
| BR112014008733A BR112014008733A2 (pt) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | sais de erlotinib |
| EP12826647.5A EP2776406A2 (en) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | Erlotinib salts |
| CN201280058335.8A CN103958483A (zh) | 2011-10-10 | 2012-10-10 | 厄洛替尼盐 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1100562A HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | Erlotinib sók |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1100562A2 HUP1100562A2 (en) | 2013-05-28 |
| HU230483B1 true HU230483B1 (hu) | 2016-07-28 |
Family
ID=89990469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1100562A HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2011-10-10 | Erlotinib sók |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2776406A2 (hu) |
| CN (1) | CN103958483A (hu) |
| BR (1) | BR112014008733A2 (hu) |
| EA (1) | EA201490773A1 (hu) |
| HU (1) | HU230483B1 (hu) |
| WO (1) | WO2013054147A2 (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014118737A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| CN104250230A (zh) * | 2014-09-05 | 2014-12-31 | 亿腾药业（泰州）有限公司 | 厄洛替尼柠檬酸盐与其晶型以及它们的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69536015D1 (de) | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
| WO1999055683A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7960545B2 (en) * | 2005-11-23 | 2011-06-14 | Natco Pharma Limited | Process for the prepartion of erlotinib |
| EP2139868B1 (en) | 2007-04-04 | 2015-07-29 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102438995B (zh) * | 2009-03-26 | 2014-12-17 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 |
| WO2011068403A2 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Novel n-{3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamjne salts |
-
2011
- 2011-10-10 HU HU1100562A patent/HU230483B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-10 EP EP12826647.5A patent/EP2776406A2/en not_active Withdrawn
- 2012-10-10 WO PCT/HU2012/000102 patent/WO2013054147A2/en active Application Filing
- 2012-10-10 BR BR112014008733A patent/BR112014008733A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-10-10 EA EA201490773A patent/EA201490773A1/ru unknown
- 2012-10-10 CN CN201280058335.8A patent/CN103958483A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013054147A2 (en) | 2013-04-18 |
| EA201490773A1 (ru) | 2014-10-30 |
| HUP1100562A2 (en) | 2013-05-28 |
| CN103958483A (zh) | 2014-07-30 |
| EP2776406A2 (en) | 2014-09-17 |
| BR112014008733A2 (pt) | 2017-04-25 |
| WO2013054147A3 (en) | 2013-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106661015B (zh) | 达沙替尼盐 | |
| JP5535082B2 (ja) | ボセンタン、その多形形態及びその塩の合成方法 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| EP3433233B1 (en) | Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt | |
| EP2196460B1 (en) | Sulfonic acid salt compound of 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazole derivative | |
| KR20130038258A (ko) | 삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법 | |
| WO2010052726A1 (en) | Novel polymorph of moxifloxacin hydrochloride | |
| TWI471307B (zh) | 培哚普利（ＰＥＲＩＮＤＯＰＲＩＬ）之精胺酸鹽之δ結晶型式、其製備方法及含有其之醫藥組合物 | |
| HU230483B1 (hu) | Erlotinib sók | |
| US20040053967A1 (en) | 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| EP2729461B1 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| JP6357100B2 (ja) | ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物 | |
| HU230962B1 (hu) | Palbociclib sók | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| WO2015028828A1 (en) | Sorafenib salts | |
| NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| AU2002226745A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-(({(1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl)benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| AU2013203569A1 (en) | Salts of aripiprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |