CN102438995B - 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备结构式I所示厄洛替尼或其药学上可接受的盐的工艺。本发明还涉及制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺。本发明还涉及三氟乙酸厄洛替尼的一种新晶型，在此命名为E型，及其制备工艺。本发明还涉及由三氟乙酸厄洛替尼制备盐酸厄洛替尼的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及结构式I所示厄洛替尼(erlotinib)或其药学上可接受的盐的制备工艺。本发明涉及制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺。本发明还涉及三氟乙酸厄洛的一种新晶型，命名为E型，及其制备工艺。本发明还涉及由三氟乙酸厄洛替尼制备盐酸厄洛替尼的工艺。
背景技术
结构式I所示厄洛替尼，化学名为N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，用于治疗至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，其与吉西他宾联合是局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线疗法。
厄洛替尼以其盐酸盐的形式给药，目前市场上有TARCEVA (厄洛替尼)片剂。盐酸厄洛替尼的分子结构式为：C22H23N3O4.HCl，分子量为429.90。微溶于水，略溶于甲醇，几乎不溶于乙腈、丙酮、乙酸乙酯和己烷。
欧洲专利EP 0 817 775(后文称“’775专利”)记载了制备厄洛替尼的工艺，包括：在含吡啶的异丙醇中加入3-乙炔苯胺和4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，然后将混合物在氮气氛下回流4小时。去除溶剂，残留物用含10％甲醇的氯仿和碳酸氢钠饱和水溶液萃取。层析分离N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺碱，在诸如氯仿等溶剂中用盐酸将其转化为盐酸盐。虽然‘775专利提到一些厄洛替尼的酸加成盐，例如厄洛替尼与无机酸或有机酸成的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸或马来酸，它仅例举了制备盐酸厄 洛替尼的工艺。
欧洲专利EP 1 044 969记载了N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺的工艺制备，包括：搅拌混合4-[3-[[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉基]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁-2-醇、无水氢氧化钠和2-甲氧基乙醇，回流加热47小时。将反应混合物冷却至20℃至25℃，向其中加入浓盐酸。所得混合物于20℃至25℃粒化结晶出产物。
PCT公开WO 2008/122776 A2(后文称“WO‘776申请”)记载了制备厄洛替尼盐，例如盐酸厄洛替尼、硫酸厄洛替尼、苯甲磺酸厄洛替尼和草酸厄洛替尼的工艺，包括：4-卤-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-氨基苯基乙炔或其酸式盐在酸性条件下反应，生产厄洛替尼相应的酸式盐。
PCT公开WO 2007/138612记载来制备盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的工艺，包括：3，4-二羟基苯甲醛与取代的乙基甲基醚在惰性溶剂和碱存在下反应生成3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛。3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛在碱和有机溶剂存在下转化为3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛肟，然后脱水成3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。将所得苯甲腈硝化为4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈，后者然后还原成2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。以N，N-二甲基甲脒甲酰化3-乙炔苯胺与所得N′-(3-乙炔基苯基)-N，N-二甲基甲脒与2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈偶联得厄洛替尼游离碱，所述游离碱用含盐酸的极性溶剂处理形成盐酸厄洛替尼。
PCT公开WO 2007/138613记载了制备盐酸N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺的工艺，包括：3，4-二羟基苯甲醛与取代的乙基甲基醚在惰性溶剂和碱存在下反应得3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛。3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛在碱和有机溶剂存在下转化为3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛肟，然后脱水成3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。所得苯甲腈经硝化得4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲腈，然后还原成2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈。2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈用N，N-二甲基甲脒甲酰化，所得N′-[2-氰基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N，N-二甲基甲脒与3-乙炔苯胺偶联得厄洛替尼游离碱，经含盐酸的极性溶剂处理得盐酸厄洛替尼。
J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，2000，2498-2502记载了制备甲磺酸厄洛替尼的工艺，包括：50℃、在水-乙酸乙酯中用50％氢氧化钠水溶液处理盐酸厄洛替尼，分离有机层，用硅藻土滤垫过滤，所得溶液升温至50℃再溶解沉淀出的游离碱，然后用甲磺酸处理溶液，生产白色沉淀，冷却4小时后得甲磺酸厄洛替尼。
现有技术报道过制备厄洛替尼或其药学上可接受的盐及其多晶型物的工艺，例如，美国专利6,476,040 B1、6,900,221 B1、7,148,231 B2；美国专利公开2005/0130995、2006/0154941、2008/0167327 A1、2008/0058355 A1、PCT公开WO 99/55683、WO 2001/034574、WO 2003/066602 A1、WO 2004/072049、WO 2007/060691、WO 2008/000418 A2、WO 2008/012105、WO 2008/049645、WO 2008/102369、WO 2008/122776、WO 2009/002538、WO 2009/007984、WO 2009/024989、WO 2009/025873 A2、WO 2009/025876 A2。
既然厄洛替尼是重要的治疗剂，更多、更好制备厄洛替尼及其盐的方法就具有药研价值。因此，需要开发稳定的、新的制备厄洛替尼及其盐的工艺，其具有商业可行性，生产安全性，节省时间，纯度更高。
本发明的发明人发现了制备厄洛替尼或其药学上可接受的盐的工艺，包括：直接由2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈制备厄洛替尼或其药学上可接受的盐，避免了使用腐蚀性化学试剂例如磷酰氯/亚硫酰氯。本发明的发明人还发现了制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺。
本发明的发明人还发现：可以直接由三氟乙酸厄洛替尼方便地制得高纯度的盐酸厄洛替尼，无需形成厄洛替尼碱。本发明的发明人还制备了三氟乙酸厄洛替尼的一种新晶型，命名为E型。本发明的三氟乙酸厄洛替尼新晶型，即E型适合于制备包含三氟乙酸厄洛替尼的药物组合物。
发明概述
内容之一是提供结构式I所示厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺。
所述工艺包括用结构式III所示3-乙炔苯胺
和结构式IV所示化合物，其中R是烷基
HC(OR)3
结构式IV
处理结构式II所示2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，所述工艺还可加入一种或多种酸催化剂，所述酸催化剂可选自：乙酸，三氟乙酸，甲酸。所述工艺还可包括在30℃至135℃之间的温度加热回流所得混合物。
结构式IV所示化合物的烷基可含1至6个碳原子。例如，结构式IV所示化合物可以是原甲酸三乙酯。此外，厄洛替尼药学上可接受的盐可以通过在合适的溶剂中用酸处理厄洛替尼来制备。
本发明还提供制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺。所述工艺包括：
a)用三氟乙酸处理厄洛替尼碱；和
b)分离三氟乙酸厄洛替尼。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，可将厄洛替尼碱在有机溶剂中溶解或浆化，或者获取厄洛替尼碱预先在有机溶剂中处理得到的现成溶液。
用三氟乙酸处理厄洛替尼碱的进行温度可以是约20℃至约回流温度。三氟乙酸厄洛替尼的分离可采用过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
本发明还提供制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺。该工艺包括：
a)混合2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物，其中R是烷基；
HC(OR)3
结构式IV
b)将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触；
c)分离三氟乙酸厄洛替尼。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，结构式IV所示化合物的烷基可具有1至6个碳原子。结构式IV所示化合物可以是原甲酸三乙酯。
三氟乙酸可以在约20℃至约回流的温度滴加，步骤b)还可以包括回流约1小时至约48小时。
三氟乙酸厄洛替尼的分离可采用过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
本发明还提供三氟乙酸厄洛替尼E型，其具有如图1所示的典型XRPD图。
本发明还提供三氟乙酸厄洛替尼E型，其特征性粉末XRD图具有处于约6.43±0.2θ、16.73±0.2θ、22.55±0.2θ、25.72±0.2θ和26.25±0.2θ峰。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，所述乙酸厄洛替尼E型还可包括处于约6.00±0.2θ、7.92±0.2θ、12.94±0.2θ、15.74±0.2θ、20.52±0.2θ、20.90±0.2θ、21.43±0.2θ、23.54±0.2θ、25.25±0.2θ、26.50±0.2θ和26.75±0.2θ的2θ值。
本发明还提供制备三氟乙酸厄洛替尼E型的工艺。所述工艺包括：
a)用三氟乙酸处理厄洛替尼碱；和
b)分离三氟乙酸厄洛替尼。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，可将厄洛替尼碱在有机溶剂中溶解或浆化。此外，用三氟乙酸处理厄洛替尼碱的进行温度可以是约20℃至约回流温度之间的温度。
三氟乙酸厄洛替尼的分离可采用过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
本发明还提供了制备三氟乙酸厄洛替尼E型的工艺。该工艺包括：
a)混合2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，3-乙炔苯胺后结构式IV所示化合物，其中R是烷基；
HC(OR)3
结构式IV
b)将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触；和
c)分离三氟乙酸厄洛替尼。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，结构式IV所示化合物的烷基含1至6个碳原子。结构式IV所示化合物可以是原甲酸三乙酯。
三氟乙酸可在约20℃至约回流的温度滴加。步骤b)还可包括回流约1小时至约48小时。三氟乙酸厄洛替尼E型的分离开采用过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
最后，本发明还提供制备盐酸厄洛替尼的改进工艺。该工艺包括：
a)用氯化氢处理三氟乙酸厄洛替尼；
b)分离盐酸厄洛替尼。
这方面的实施方式可包括一项或多项以下特征。例如，步骤a)还可包括在选自醇、水或其混合物的溶剂中处理三氟乙酸厄洛替尼。所述氯化氢可以是氯化氢气体或盐酸溶液。
步骤a)可在约20℃至约40℃的温度进行，盐酸厄洛替尼的分离可采用过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
发明内容
本发明提供制备厄洛替尼或其药学上可接受的盐的工艺，包括用结构式III所示3-乙炔苯胺
和结构式IV所示化合物，其中R是烷基
HC(OR)3
结构式IV
处理结构式II所示2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈
本发明中，除非另外说明，“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链，链内包含 约1至6个碳原子。分支指有一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈可用各种已知方法获得，其中包括WO 2007/138612所述。
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈可以是溶液形式。2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈溶液可通过将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈溶于有机溶剂制得。
对于反应可用的有机溶剂没有特别限制，只要该溶剂不参与反应。用于溶解2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇；正丁醇、2-丁醇；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯、取代的甲苯、取代的二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二氯丙烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮；乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；烷基腈，例如乙腈、丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。优选醇。尤其优选2-丙醇。有机溶剂可单用或可联用。
反应中有机溶剂的用量取决于反应混合物的均一度和搅拌条件。
可将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的溶液加入3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物的溶液，其中R是烷基
HC(OR)3
结构式IV。
3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物的溶液，其中R是烷基，
HC(OR)3
结构式IV
还可以包含酸催化剂，例如乙酸，三氟乙酸，甲酸。
该混合物也可以通过按任意次序顺次添加2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺、结构式IV所示化合物和酸催化剂来获得。
可搅拌所得混合物，搅拌后可将其在30℃至135℃之间的温度加热回流约3小时至约24小时。将反应混合物冷却至室温，并用合适酸的合适溶剂溶液将pH调节至约3.0至约4.0。
可通过在合适溶剂中用相应的酸处理厄洛替尼碱来制备厄洛替尼的药学上可接受的盐。合适厄洛替尼的药学上可接受的盐包括厄洛替尼碱与乙酸、苯甲酸、富马酸、 苯甲酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸和硫酸所成的盐。
合适的溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇；正丁醇、2-丁醇；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯、取代的甲苯、取代的二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二氯丙烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮；乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；烷基腈，例如乙腈、丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。优选醇。尤其优选2-丙醇。有机溶剂可以单用，也可以联用。
本发明还提供制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺，该工艺包括：
a)用三氟乙酸处理厄洛替尼碱；和
b)分离三氟乙酸厄洛替尼。
可将按各种已知方法制备的厄洛替尼碱用作起始物。步骤a)包括将厄洛替尼在有机溶剂中溶解或浆化，或者获取厄洛替尼在有机溶剂中预先处理形成的现成溶液。
三氟乙酸可分成约2-3等份，分步骤加入厄洛替尼游离碱。三氟乙酸也可在约20℃至约回流的温度滴加，优选约25℃至约30℃，然后搅拌反应物约10分钟至约90分钟，优选约20分钟至约30分钟，温度约20℃至约40℃，优选约25℃至约30℃。所得混合物回流约1小时至约48小时，优选24小时。
步骤b)，分离三氟乙酸厄洛替尼，可采用各种已知方法，例如过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
优选进一步升温干燥所得三氟乙酸厄洛替尼，优选降压(低于1个大气压，10mbar至约100mbar更好，最好约10mbar至约25mbar)干燥。干燥温度优选约35℃至约60℃之间，更优选约40℃至约45℃之间。干燥优选进行约8小时至约36小时，更优选约10小时至约24小时，最优选约18小时。
本发明还提供制备三氟乙酸厄洛替尼的工艺，包括：
a)提供2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物的混合物，其中R是烷基；
HC(OR)3
结构式IV
b)将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触；和
c)分离三氟乙酸厄洛替尼。
本发明中，除非另外说明，“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链，链内包含约1至6个碳原子。分支指有一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈可用各种已知方法获得，其中包括WO 2007/138612所述。
步骤a)，提供2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物的混合物，包括将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈溶于有机溶剂，形成溶液，然后将3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物加入所得溶液。
可在约20℃至约75℃，优选约20℃至约60℃，更优选约20℃至约40℃，将3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈在有机溶剂中形成的溶液。
步骤a)的混合物可通过按照任意次序顺次将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺、结构式IV所示化合物加入合适溶剂获得。
对于所用溶剂没有限制，只要该溶剂不参与反应。
用于溶解2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的合适溶剂包括：醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，取代的甲苯，取代的二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二氯丙烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮；乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；烷基腈，例如乙腈、丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。优选醇。尤其优选甲醇、乙醇或2-丙醇。有机溶剂可单用或可联用。
步骤b)包括将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触。三氟乙酸可分成约2至3等份，分步骤加入步骤a)所得混合物中。
三氟乙酸也可在约20℃至约回流的温度滴加，优选约25℃至约30℃，然后搅拌反应物约10分钟至约90分钟，优选约20分钟至约30分钟，温度约20℃至约40℃，优选约25℃至约30℃。
步骤b)所得混合物回流约1小时至约48小时，优选24小时。
步骤c)，分离三氟乙酸厄洛替尼，可采用各种已知方法，例如过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
优选进一步升温干燥所得三氟乙酸厄洛替尼盐，优选减压(低于1个大气压，10mbar至约100mbar更好，最好约10mbar至约25mbar)升温干燥。进行干燥的温度优 选在约35℃至约60℃之间，更优选约40℃至约45℃之间。干燥优选进行约8小时至约36小时，更优选约10小时至约24小时，最优选约18小时。
本发明还提供三氟乙酸厄洛替尼的新晶型E，其典型的XRPD图如图1所示。三氟乙酸厄洛替尼E型的XRPD显示以下特征性2θ值：6.43±0.2θ、16.73±0.2θ、22.55±0.2θ、25.72±0.2θ、26.25±0.2。三氟乙酸厄洛替尼E型的特征还在于具有以下2θ值的XRPD图：6.00±0.2θ、7.92±0.2θ、12.94±0.2θ、15.74±0.2θ、20.52±0.2θ、20.90±0.2θ、21.43±0.2θ、23.54±0.2θ、25.25±0.2θ、26.50±0.2θ、26.75±0.2θ。三氟乙酸厄洛替尼新晶型E的X-射线衍射图显示晶面间距(interplanar distance)约13.72、5.29、3.94、3.46、3.39 的特征峰。三氟乙酸厄洛替尼E型的特征还在于具有晶面间距约14.71、11.15、6.84、5.62、4.32、4.24、4.14、3.77、3.52、3.36、3.33 的特征峰。三氟乙酸厄洛替尼新晶型E的特征性DSC热谱如图2所示。DSC热谱显示处于约79℃、约118℃和约244℃的特征峰。
另一方面，本发明提供制备E型三氟乙酸厄洛替尼的的工艺，所述工艺包括：
a)用三氟乙酸处理厄洛替尼碱；和
b)分离E型三氟乙酸厄洛替尼。
可采用各种已知方法制得的厄洛替尼碱作为起始物。步骤a)包括将厄洛替尼在有机溶剂中溶解或浆化，或者获取厄洛替尼在有机溶剂中预先处理而制成的现成溶液。
三氟乙酸可分成约2至3等份，分步骤加入厄洛替尼游离碱中。三氟乙酸也可在约20℃至约回流的温度滴加，优选在约25℃至约30℃，然后搅拌反应物约10分钟至约90分钟，优选约20分钟至约30分钟，温度约20℃至约40℃，优选约25℃至约30℃。
所得混合物回流约1小时至约48小时，优选24小时。
步骤b)，分离三氟乙酸厄洛替尼，可采用各种已知方法，例如过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
优选进一步升温干燥所得三氟乙酸厄洛替尼盐，优选减压(低于1个大气压，10mbar至约100mbar更好，最好约10mbar至约25mbar)升温干燥。干燥温度优选约35℃至约60℃之间，更优选约40℃至约45℃之间。干燥优选进行约8小时至约36小时，更优选约10小时至约24小时，最优选约18小时。
本发明还提供制备E型三氟乙酸厄洛替尼的工艺，所述工艺包括：
a)提供2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物，其中R是烷基；
HC(OR)3
结构式IV
b)将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触；和
c)分离E型三氟乙酸厄洛替尼。
本发明中，除非另外说明，“烷基”指脂族烃基，可以是直链或支链，链内包含约1至6个碳原子。分支指有一个或多个低级烷基，诸如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。
2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈可用各种已知方法获得，其中包括WO 2007/138612所述。
步骤a)，提供2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物的混合物，包括将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈溶于有机溶剂形成溶液，然后再向所得溶液中加入3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物。
3-乙炔苯胺和结构式IV所示化合物可在约20℃至约75℃之间的温度加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的有机溶剂溶液，所述温度优选约20℃至约60℃，约20℃至约40℃更优。
步骤a)的混合物也可以按任意顺序依次加入2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈、3-乙炔苯胺、结构式IV所示化合物来形成。
对于所用有机溶剂没有特别限制，只要它不参与反应。
用于溶解2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈的合适溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、芳香烃，例如苯，甲苯和二甲苯，取代的甲苯，取代的二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二氯丙烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮；乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；烷基腈，例如乙腈、丙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜。优选醇。尤其优选甲醇、乙醇或2-丙醇。有机溶剂可单用或可联用。
步骤b)包括将步骤a)所得混合物与三氟乙酸接触。三氟乙酸可分成约2至3等份，分步骤加入步骤a)所得混合物中。三氟乙酸也可在约20℃至约回流的温度滴加，所述温度优选约25℃至约30℃，然后搅拌反应物约10至90分钟，优选约20分钟至约30分钟，温度约20℃至约40℃，优选约25℃至约30℃。
步骤b)所得混合物回流约1小时至约48小时，优选24小时。
步骤c)，分离E型三氟乙酸厄洛替尼可采用各种已知方法，例如过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
优选进一步升温干燥所得三氟乙酸厄洛替尼盐，优选减压(低于1个大气压，10mbar至约100mbar更好，最好约10mbar至约25mbar)升温干燥。工作温度优选在约35℃至约60℃之间，更优选约40℃至约45℃。干燥优选进行约8小时至约36小时，更优选约10小时至约24小时，最优选约18小时。
本发明还提供制备盐酸厄洛替尼的工艺，所述工艺包括：
a)用氯化氢处理三氟乙酸厄洛替尼；和
b)分离盐酸厄洛替尼。
步骤a)，用氯化氢处理三氟乙酸厄洛替尼，包括在约20℃至约50℃、在选自醇、水或其混合物的溶剂中处理三氟乙酸厄洛替尼，所述溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水或它们的混合物，尤其优选异丙醇、水或其混合物，所述温度优选约25℃至约30℃，并在约20℃至约40℃用氯化氢处理混合物，所述氯化氢可以是氯化氢气体或盐酸溶液，所述温度优选约25℃至约30℃。
步骤b)，分离盐酸厄洛替尼，可采用各种已知方法，例如过滤、去溶剂、分层、离心、浓缩、蒸馏，或它们的组合。
附图说明
图1和图1a为三氟乙酸厄洛替尼E晶型的XRPD及相关各数据。
图2为E型三氟乙酸厄洛替尼的DSC。
图3为E型三氟乙酸厄洛替尼的TGA。
用X-射线衍射仪和PANalytical X’pert PRO测定样品的粉末XRD，
用Perkin Elmer Diamond DSC记录DSC热谱，样品重量：3mg至7mg，温度范围：50℃至300℃，加热速度：10℃/min，氮气50.0mL/min，坩埚孔数：1。
用QA500(Waters TGA分析仪)记录TGA热谱，样品重量：10mg至50mg，温度范围：0至300℃.
以上虽然描述了本发明的具体实施方式，但某些改换和等同方式对于本领域技术人员来说是显而易见的，同样属于本发明范围之内。
实施例
实施例1：盐酸厄洛替尼的制备
向2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(5.0g)的异丙醇(25.0ml)溶液中滴加原甲酸三乙酯(4.0g)、3-乙炔苯胺(3.45g)和乙酸(0.2ml)的溶液。搅拌混合物，并加热回流4小时。TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物冷却至室温，用盐酸异丙醇 溶液(3.0ml)调节pH至3.0-4.0。反应混合物于室温搅拌2小时。滤出固体，用异丙醇洗涤，热气干燥箱干燥，得标题化合物。
产量：3.0g
实施例2：盐酸厄洛替尼的制备
将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(1.0g)的异丙醇溶液(20ml)滴加至原甲酸三乙酯(0.8g)、3-乙炔苯胺(0.69g)和乙酸(0.2ml)的溶液中。搅拌混合物，并加热回流4小时。TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物冷却至室温，用盐酸甲醇溶液(3.0ml)调节pH至3.0-4.0。反应混合物室温搅拌2小时。滤出固体，用异丙醇洗涤，热气干燥箱干燥，得标题化合物。
产量：0.5g
实施例3：三氟乙酸厄洛替尼的制备
25℃至30℃，将2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈(25g)加入乙醇(350ml)，搅拌10分钟至15分钟，直至形成澄清的溶液。25℃至30℃，向反应物中依次加入3-乙炔苯胺(11.1g)和原甲酸三乙酯(20.86g)。25℃至30℃，向反应混合物中缓慢滴加三氟乙酸(3.8ml)，在25℃至30℃搅拌30分钟。25℃至30℃，将三氟乙酸(3.8ml)缓慢滴加至反应混合物，25℃至30℃搅拌30分钟。25℃至30℃，再次将三氟乙酸(3.8ml)缓慢滴加至反应混合物，25℃至30℃搅拌30分钟。反应混合物在75℃至80℃回流约24小时，然后冷却至25℃至30℃。在55℃至60℃真空回收反应混合物中的乙醇(～150ml)。将所得溶液冷却至25℃至30℃，25℃至30℃搅拌约18小时。滤出所得固体，用乙醇洗涤(2x25ml)，40℃至45℃真空干燥约18小时，得三氟乙酸厄洛替尼。
产量：29.2g
纯度：97.35％
实施例4：由三氟乙酸厄洛替尼制备盐酸厄洛替尼
25℃至30℃，将三氟乙酸厄洛替尼盐(10g)加入去离子水(DI水)(80ml)。25℃至30℃，将35％浓盐酸(水溶液，12ml)缓慢加至反应混合物，25℃至30℃搅拌约2小时。滤出所得固体，用DI水洗涤(2x15ml)，40℃至45℃真空干燥约18小时，得盐酸厄洛替尼。
产量：5.13g
实施例5：由三氟乙酸厄洛替尼制备盐酸厄洛替尼
25℃至30℃，将三氟乙酸厄洛替尼盐(10g)加入异丙醇(60ml)。25℃至30℃，将7.5％的盐酸异丙醇溶液(13ml)缓慢加至反应混合物，25℃至30℃搅拌约2小时。滤出所得固体，用DI水洗涤(2x15ml)，吸干，然后在40℃至45℃真空干燥约18小时，得盐酸厄洛替尼。
产量：8.08g
Claims (6)
1.制备结构式I所示厄洛替尼或其药学上可接受的盐的工艺，
该工艺包括：用结构式III所示3-乙炔苯胺
和结构式IV所示化合物，其中R是烷基
HC(OR)3
结构式IV
处理结构式II所示2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，
2.如权利要求1所述的工艺，还包括添加酸催化剂，所述酸催化剂选自：乙酸、三氟乙酸、甲酸。
3.如权利要求1所述的工艺，还包括加热所得混合物使之在30℃至135℃之间的温度回流。
4.如权利要求1所述的工艺，其中，结构式IV所示化合物的烷基含1至6个碳原子。
5.如权利要求4所述的工艺，其中，结构式IV所示化合物是原甲酸三乙酯。
6.如权利要求1所述的工艺，其中，厄洛替尼的药学上可接受的盐通过在合适溶剂中用酸处理厄洛替尼来制备。
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