CN105646374B

CN105646374B - 一种盐酸厄洛替尼的制备方法

Info

Publication number: CN105646374B
Application number: CN201511030393.1A
Authority: CN
Inventors: 孙松; 孙运贝; 陈庆军
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co., Ltd.
Priority date: 2015-12-31
Filing date: 2015-12-31
Publication date: 2018-11-27
Anticipated expiration: 2035-12-31
Also published as: CN105646374A

Abstract

本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其使用3，4‑二羟基苯甲醛(化合物Ⅰ)为起始原料，经醛基转化成氰基，侧链烷氧基化，硝化，氰基水解，硝基还原，成环成盐等6步反应，制得盐酸厄洛替尼。该合成方法起始物料简单廉价易得，相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，步骤减少，收率提高，反应过程易操作，制备周期较短，同时也避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用，适合工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(即盐酸厄洛替尼)的制备方法。

背景技术

癌症是人类健康的第一大杀手，肺癌又是发病率和死亡率增长最快，对人类健康最具威胁性的恶性肿瘤之一，作为肺癌的一个分支，非小细胞肺癌则占肺癌总数的80％，是最为常见的肺癌。

盐酸厄洛替尼(Erlotinib)商品名特罗凯是一种分子靶向治疗药物，可通过抑制人体细胞内表皮生长因子(EGFR)上酪氨酸激酶的活性，进而达到抗肿瘤的作用，能有效提高患者的带瘤生存率。该药由美国食品药品监督管理局(FDA)于2004年11月19日批准上市，用于治疗既往化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者。中国食品药品监督管理局也于2006年4月6日批准该药上市。其化学名称为：4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐，化学结构式如下：

目前该化合物的合成方法如下：

美国辉瑞公司在US5747498A中首次报道了如下步骤：

该反应路线优点在于用侧链烷氧基化将羟基保护，避免了保护和去保护的步骤，使用氧化铂催化还原硝基，收率高，反应路线也较短；缺点是使用了高污染的卤化试剂和昂贵的铂催化剂，反应温度也较高，并且使用了硅胶色谱柱纯化，这些缺点都不利于工业化。

为了克服现有技术中的缺点，VITTALMALLYA科学研究基金会在WO2007138613A2中公开了一种喹唑啉成环同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的制备方法，路线如下：

该方法避免使用昂贵的氧化铂和环化中较高的温度，同时还避免使用氢气和柱色谱，然而使用的铁粉还原效率低，使用了较强的路易斯酸，使后续处理繁琐，污染严重，尤其是多步反应的合并，对药品生产中的过程控制和成品的质量保证均增加难度。类似的方案还记载在WO2007138612、CN102887862A、CN102584719A中。

上海百灵医药科技有限公司在CN101463013C中报道了如下路线：

该合成路线条件温和，缺点是使用了高污染的卤化试剂。

欧美嘉股份有限公司在CN101863844B(申请日2009年4月)中公开了如下的路线：

目前厄洛替尼的合成方法尽管很多，但合成路线大同小异，基本都通过侧链烷氧基化、关环反应和芳胺亲核取代反应三个反应过程，不同的是这些反应过程的先后顺序；但都存在合成路线过于繁琐或生产成本高的问题，且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的盐酸厄洛替尼的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸厄洛替尼的新合成方法，以解决现有技术中合成路线过于繁琐、生产成本高、对环境有害等问题，该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作可控，收率及纯度较高，且对环境友好，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；

2)化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；

3)化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；

4)化合物Ⅲ氧化得到化合物Ⅳ；

5)化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；

6)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼；

合成路线如下：

优选的，步骤1)中，反应的溶剂为甲酸，3，4-二羟基苯甲醛、盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～6小时。

优选的，步骤2)中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。

优选的，步骤3)中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。

优选的，步骤4)中，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠或过硼酸钾，更优选为过氧化氢或过硼酸钠。

更进一步的，步骤4)中，反应中还加入了相转移催化剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。

优选的，步骤5)中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为2％-20％含量的钯炭；还原试剂为氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉或保险粉。

优选的，步骤6)中，反应的溶剂为水、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯。

优选的，步骤6)中，所述催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐，催化剂的摩尔用量为化合物Ⅴ的摩尔用量的0.03％～1％。所述化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔的投料摩尔比为1：1.0～2.0：1.0～3.0。

本发明中，Keggin型杂多酸催化剂具有低挥发性，低腐蚀性、无毒、容易制备、可循环使用且具有很好的稳定性等优点，且是一种强的Bronsted酸，并且与其他的无机质子酸相比，杂多酸催化剂的酸性位更易于控制。试验表明，在相同反应条件下，Keggin型杂多酸类循环催化剂使用10次后，其催化反应的转化率基本不变。Keggin型磷钼钒杂多酸的通式为H_3+nPMo_12-nV_nO₄₀·nH₂O(n＝1，2，3，4)，对于不同钒数目的杂多酸H₄PMo₁₁V₁O₄₀·nH₂O、H₅PMo₁₀V₂O₄₀·nH₂O、H₆PMo₉V₃O₄₀·nH₂O、H₇PMo₈V₄O₄₀·nH₂O，可市场购买或按文献(朱杨青.磷钨钒杂多酸阻聚性能及应用研究.黑龙江省齐齐哈尔市:齐齐哈尔大学，2011.)的方法合成。本发明中使用的杂多酸催化剂还可以采用负载型Keggin型杂多酸盐催化剂代替，杂多酸阴离子为Keggin结构的杂多钼酸盐，杂原子为P或As，抗衡阳离子为H或Cs，负载的载体可以为脱铝USY分子筛、MCM-41分子筛或者离子交换树脂等。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

(1)以简单廉价易得的3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，首先用侧链烷氧基化将羟基保护，这样既引入了重要片段，又有保护羟基的作用；具有简化操作、降低成本的优点。

(2)本发明在步骤4)化合物Ⅳ的合成中采用相转移催化剂，促进反应进度，提高收率至96％以上。

(3)化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在杂多酸的催化下三组分关环合成得到盐酸厄洛替尼，该方法所用的催化剂杂多酸(HPA)因其固体特性反应后易于分离，而且可反复使用多次而催化活性仍然稳定，符合绿色化学理念；相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线，减少了工艺步骤，提高了收率，且反应过程易操作，制备周期短。完全避免了高危险性、高污染的卤化试剂，如氯化亚砜、三氯氧磷等氯化剂的使用，大大降低了环境污染，使生产环境更加友好。

(4)本发明合成步骤短、操作简单、经济环保、收率明显提高，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：化合物Ⅰ的合成

在三颈烧瓶中加入3，4-二羟基苯甲醛55.2g(0.4mol)、甲酸钠54.4g(0.8mol)、甲酸250mL，搅拌升温至80℃，2h内分5批加入硫酸羟胺80.1g(0.5mol)，TLC跟踪反应完全(约3h)。冷却至室温，将反应液倒入300mL冷饱和食盐水中，搅拌，析出大量白色固体，过滤，得化合物Ⅰ的粗品，用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后得精品49.2g，HPLC纯度为99.3％，收率90.5％。

实施例2：化合物Ⅱ的合成

将实施例1制得的化合物Ⅰ40.8g(0.3mol)，2-氯乙基甲基醚75.6g(0.8mol)，碳酸钾124.4g(0.9mol)，四丁基碘化铵22.2g(0.06mol)和300ml的DMSO加入四口瓶中，加热回流，TLC检测反应完全后，冷却，减压蒸馏除去DMSO，倒入600ml冰水中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物Ⅱ70.0g，HPLC纯度为99.5％，收率92.3％。

实施例3：化合物Ⅲ的合成

将化合物Ⅱ(62.8g,0.25mol)溶于300ml醋酸中，滴加到冷至0℃的硝酸(300ml)中，控制温度不超过10℃，加毕，搅拌至反应结束，搅拌下倒入3升冰水中，析出大量固体，搅拌30分钟后离心，水洗，烘干，甲醇重结晶得化合物Ⅲ71.0g，HPLC纯度为99.7％，收率95.3％。

实施例4：化合物Ⅳ的合成

在磁力搅拌下，将化合物Ⅲ(29.8g，0.1mol)加入二氯甲烷(100ml)在冰浴中冷却，加入30％过氧化氢(45ml)，四丁基硫酸氢铵(6.8g，20mmol)，和20％的氢氧化钠水溶液(40ml)。反应混合物搅拌下加热至室温，1.5小时后，加入二氯甲烷，有机层分离，用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压去除溶剂得白色固体化合物Ⅳ，产量30.8g，HPLC纯度为99.5％，收率97.3％。

实施例5：化合物Ⅳ的合成

在磁力搅拌下，将化合物Ⅲ(29.8g，0.1mol)加入二氯甲烷(100ml)在冰浴中冷却，加入30％过氧化氢(45ml)，和20％的氢氧化钠水溶液(40ml)。反应混合物搅拌下加热至室温，1.5小时后，加入二氯甲烷，有机层分离，用盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压去除溶剂得白色固体化合物Ⅳ，产量28.6g，HPLC纯度为99.4％，收率90.2％。

实施例6：化合物Ⅴ的合成

将化合物Ⅳ(0.1mol)31.7g溶于600mL乙酸乙酯中，加入甲酸铵14.2g(0.225mol)、钯炭(含量5％)1.5g，加热回流2h。抽滤，滤液蒸干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得乳白色固体化合物Ⅴ27.4g，HPLC纯度为99.5％，收率95.6％。

实施例7：化合物Ⅴ的合成

将化合物Ⅳ(0.1mol)31.7g溶于600mL甲醇中，加入钯炭(含量10％)3.2g，于25℃，3-4个大气压下加氢还原，至没有氢气再吸收为止。过滤，100ml甲醇洗涤钯炭，钯炭可回收再用，滤液减压蒸干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得乳白色固体化合物Ⅴ27.5g，HPLC纯度为99.7％，收率95.8％。

实施例8：盐酸厄洛替尼的合成

向反应瓶中加入化合物Ⅴ14.3g(50mmol)，原甲酸三乙酯7.4g(50mmol)，和3-乙炔苯胺8.8g(75mmol)，Keggin型杂多酸(H₄PMo₁₁V₁O₄₀·nH₂O，0.27g)，再加入100mlCH₃CN，加热回流，TLC监控反应完成，将催化剂过滤，将溶剂蒸干，加入乙醇100ml和浓盐酸(5ml)，继续搅拌30min。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，甲醇重结晶，干燥得白色固体盐酸厄洛替尼19.9g，收率92.5％，纯度99.9％(HPLC)。

实施例9：盐酸厄洛替尼的合成

向反应瓶中加入化合物Ⅴ14.3g(50mmol)，原甲酸三乙酯8.9g(60mmol)，和3-乙炔苯胺11.7g(100mmol)，Keggin型杂多酸(H₆PMo₉V₃O₄₀·nH₂O，0.44g)，再加入100mlCH₃CN，加热回流，TLC监控反应完成，将催化剂过滤，将溶剂蒸干，加入乙醇100ml和浓盐酸(5ml)，继续搅拌30min。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，甲醇重结晶，干燥得白色固体盐酸厄洛替尼19.5g，收率90.8％，纯度99.8％(HPLC)。

实施例10：盐酸厄洛替尼的合成

向反应瓶中加入化合物Ⅴ14.3g(50mmol)，原甲酸三甲酯10.6g(100mmol)，和3-乙炔苯胺17.6g(150mmol)，负载型Keggin型杂多酸盐催化剂(H₃AsMo₁₂O₄₀，负载在脱铝USY分子筛上，负载量5％)10g，再加入200ml二氯甲烷，加热回流，TLC监控反应完成，将催化剂过滤，将溶剂蒸干，加入乙醇100ml和浓盐酸(5ml)，继续搅拌30min。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，甲醇重结晶，干燥得白色固体盐酸厄洛替尼20.1g，收率93.3％，纯度99.9％(HPLC)。

Claims

1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；

2）化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；

3）化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；

4）化合物Ⅲ在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵（TBAB）的作用下与过氧化氢反应得到化合物Ⅳ，反应溶剂为二氯甲烷；

5）化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；

6）化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼，所述催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐，催化剂的摩尔用量为化合物Ⅴ的摩尔用量的0.03%～1%；

合成路线如下：

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中，3，4-二羟基苯甲醛、盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～6小时；反应的溶剂为甲酸。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为2％-20％含量的钯炭；还原试剂为氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉或保险粉。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6）中，反应的溶剂为水、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔的投料摩尔比为1：1.0~2.0：1.0~3.0。