CN106928236B - 一种瑞博西尼的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞博西尼的合成工艺，其中，该合成工艺包括以下步骤：1)在碳酸铯存在下，2‑氯‑4‑环戊基氨基嘧啶与3‑溴‑2‑氧代‑N,N‑二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L‑脯氨酸共同催化下进行反应得到2‑氯‑7‑环戊基‑N,N‑二甲基‑7H‑吡咯[2,3‑d]并嘧啶‑6‑甲酰胺；2)将步骤1)得到的产物与4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯发生亲核反应，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。本发明提供了的治疗乳腺癌药物瑞博西尼的合成工艺，反应步骤少，条件温和，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种瑞博西尼的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种瑞博西尼的合成工艺。
背景技术
瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华公司研发的的高效口服抗癌药物。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺。
瑞博西尼(Ribociclib)是一种高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，该药物能够显著抑制多种神经细胞瘤生长。临床研究结果，该药物用于乳腺癌晚期治疗，具有疗效显著。正是由于瑞博西尼的良好的效果，本领域的科研人员对其结构及其合成工艺已经有了较多的研究。
WO2010020675A中公开报道了一种瑞博西尼的制备方法，该方法以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺为起始原料，先制备瑞博西尼中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺然后再与Boc保护的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪亲核、脱保护得到目标产物瑞博西尼。相关合成路线如下：
该方法反应步骤过长，导致最终产品收率较低，成本较高，不利于工业化生产。
另外，上述方法中中间体2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备过程繁琐，收率较低，且制备过程中还使用贵金属催化剂等，限制了其在工业化生产中的使用。
因此，鉴于瑞博西尼的重要性，本领域亟需开发更好的瑞博西尼的合成工艺。
发明内容
鉴于上述现有的瑞博西尼合成过程中还存在上述缺陷，提出本发明，提供一种方法简便，适合工业化生产的瑞博西尼的合成工艺。
本发明的发明人发现，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶为原料，在碘化亚铜、L-脯氨酸以及碳酸铯存在下，将其与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺反应，能够直接高收率的得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；然后再与Boc保护的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪亲核、脱保护得到目标产物瑞博西尼。该方法避免使用贵重金属催化，并且收率大大提高。
为了实现上述目的，本发明提供一种瑞博西尼的合成工艺，其中，该合成工艺包括以下步骤：
1)在碳酸铯存在下，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L-脯氨酸共同催化下进行反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；
2)将步骤1)得到的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼。
在本发明中，优选情况下，在步骤1)中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1～1.5：0.03～0.15：0.05～0.2：1～3。进一步优选情况下，在步骤1)中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1～1.3：0.05～0.1：0.1～0.2：2～3。步骤1)的溶剂可以为本领域常用的溶剂，例如DMF、THF、1,4-二氧六环等等。
在本发明中，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的反应采用4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯过量，以充分利用2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，例如2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比例为1：1～1.4。
3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺中两个羰基位置在不同条件均能发生成环反应，本发明的发明人发现，通过控制反应温度可以调整反应的选择性，例如当温度60℃以下时，主要发生2-氧代位置发生环合，而大于60℃时，1位(酰胺羰基)发生环合生成六元环副产物的反应大大增多，而50℃以下时，不会发现出现六元环副产物的，因此，步骤1)的反应温度优选为30～60℃，进一步优选为40～50℃。
在本发明中，步骤2)的亲核反应以及酸性条件脱除Boc保护基团可以参考现有技术的方法进行，例如CN105384741A中公开的方法，优选地，步骤2)亲核反应在Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的存在下进行；亲核反应可以在70～90℃进行，反应溶剂可以为THF、DMF、甲苯、1,4-二氧六环等；酸性条件是指在盐酸存在下进行，脱保护的反应温度在室温即可进行,盐酸的摩尔量大于4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的投料即可。进一步优选地，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的摩尔用量比例为1：0.01～0.03：0.02～0.05：1～3。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。在本发明中，室温是指25±2℃。
根据本发明的一种具体实施方式，合成路线如下所示：
本发明提供了一种用于给治疗乳腺癌药物瑞博西尼的合成工艺本发明的方法与现有技术相比，反应步骤少，条件温和，收率较高，适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
制备例1
2-氯-4-环戊基氨基嘧啶的制备
在500ml圆底烧瓶中，将2,4-二氯嘧啶75g溶解于230ml DMF中，然后室温下将环戊基胺56g和三乙胺70g，室温搅拌过夜，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到2-氯-4-环戊基氨基嘧啶91.1g，收率为91.5％，MS(ESI)m/z：198.07[M+H]+。
制备例2
3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，室温下，将2-氧代丙酸26.1g(300mmol)、HBTU 136.5g(360mmol)、DIEA7.8g(60mmol)溶解于230ml DMF中，搅拌30min，然后滴入二甲胺16.2g(360mmol)，继续室温搅拌过夜，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩。将浓缩物溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴入NBS 100g(600mmol)，搅拌5小时，冰水淬灭，分离有机相，硫代硫酸钠洗涤，有机相减压浓缩，快速柱层析得到3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺47.7g，收率为81.9％，MS(ESI)m/z：193.97[M+H]+，195.97[M+H]+。
实施例1
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺23.3g(120mmol)、碘化亚铜1.5g(8mmol)、L-脯氨酸1.2g(10mmol)、220mlTHF，升温至40℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺22.6g，收率为77.2％，纯度99.44％(HPLC面积归一法)。MS(ESI)m/z：293.11[M+H]+，1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.57-1.68(m,4H),1.72-1.87(m,4H),3.20(s,6H),4.11(m,1H),6.12(m,1H),8.73(s,1H)。
实施例2
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺25.2g(130mmol)、碘化亚铜0.95g(5mmol)、L-脯氨酸1.2g(10mmol)、200mlTHF，升温至45℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺23.2g，收率为79.1％，纯度99.15％(HPLC面积归一法)。
实施例3
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯65.2g(200mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺21.3g(110mmol)、碘化亚铜1.9g(10mmol)、L-脯氨酸2.3g(20mmol)、220mlTHF，升温至50℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺23g，收率为78.6％，纯度99.32％(HPLC面积归一法)。
实施例4
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯65.2g(200mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺23.3g(120mmol)、碘化亚铜2.8g(15mmol)、L-脯氨酸0.6g(5mmol)、220mlTHF，升温至60℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺22.5g，收率为76.8％，纯度99.33％(HPLC面积归一法)。
实施例5
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺23.3g(120mmol)、碘化亚铜0.6g(3mmol)、L-脯氨酸2.3g(20mmol)、200mlTHF，升温至30℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺22.2g，收率为75.7％，纯度99.24％(HPLC面积归一法)。
对比例1
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺23.3g(120mmol)、碘化亚铜1.5g(8mmol)、L-脯氨酸1.2g(10mmol)、220mlTHF，升温至70℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，正己烷重结晶得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺21.1g，收率为72.2％，纯度97.65％(HPLC面积归一法)，含副产物1.13％，两次重结晶仍然无法分离。
对比例2
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺19.8g(120mmol)、L-脯氨酸1.2g(10mmol)、200mlTHF，升温至70℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，柱层析得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺9.6g，收率为32.9％，纯度98.98％(HPLC面积归一法)。
对比例3
2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入碳酸铯97.7g(300mmol)、2-氯-4-环戊基氨基嘧啶19.8g(100mmol)、3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺23.3g(120mmol)、氯化铜1.1g(8mmol)、L-脯氨酸1.2g(10mmol)、200mlTHF，升温至70℃搅拌反应4～8小时，倾入水中，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺10.5g，收率为35.7％，纯度99.13％(HPLC面积归一法)。
实施例6
瑞博西尼的制备
在250ml圆底烧瓶中，加入2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺14.6g(50mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯15.3g(55mmol)、Pd(OAc)2 0.67g(3mmol)、BINAP 1.2g(2mmol)、Cs2CO3 65.1g(200mmol)以及130ml1,4-二氧六环，升温至90℃，搅拌反应8小时，监测反应完成，减压浓缩，快速柱色谱得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将上述得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于100ml甲苯中，加入30ml 6mol/L盐酸，室温搅拌2小时，监测反应完全，加入氢氧化钠调节pH为8，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，正己烷重结晶得到瑞博西尼18.2g，收率为83.7％，纯度99.24％(HPLC面积归一法)。MS(ESI)m/z：435.3[M+H]+，1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.73(m,4H),1.80-1.94(m,4H),2.92(t,4H),3.18(s,6H),3.37(t,4H),3.57-3.65(m,1H)4.63-4.75(m,1H),,6.51(s,1H),7.42(s,1H),8.02(s,1H),8.17(d,1H),8.72(s,1H),9.19(s,1H)。
实施例7
瑞博西尼的制备
在500ml圆底烧瓶中，加入2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺29.3g(100mmol)、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯33.4g(120mmol)、Pd(OAc)2 0.67g(3mmol)、BINAP 3.1g(5mmol)、Cs2CO3 97.7g(300mmol)以及220ml 1,4-二氧六环，升温至90℃，搅拌反应8小时，监测反应完成，减压浓缩，快速柱色谱得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将上述得到的4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于100ml甲苯中，加入35ml 6mol/L盐酸，室温搅拌2小时，监测反应完全，加入氢氧化钠调节pH为8，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤以及无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，正己烷重结晶得到瑞博西尼35.7g，收率为82.2％，纯度99.15％(HPLC面积归一法)。

Claims (6)

1.一种瑞博西尼的合成工艺，其特征在于，该合成工艺包括以下步骤：
1）在碳酸铯存在下，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜和L-脯氨酸共同催化下进行反应得到2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺；
2）将步骤1）得到的2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核反应得到4-(6-(7-环戊基-6-(二甲基氨甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后酸性条件下脱除甲酸叔丁酯得到瑞博西尼；
在步骤1）中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1~1.5：0.03~0.15：0.05~0.2：1~3；步骤1）的反应温度为30~60℃。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，在步骤1）中，2-氯-4-环戊基氨基嘧啶与3-溴-2-氧代-N,N-二甲基丙酰胺在碘化亚铜、L-脯氨酸、碳酸铯的用量摩尔比为1：1.1~1.3：0.05~0.1：0.1~0.2：2~3。
3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比例为1:1~1.4。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤1）的反应温度为40~50℃。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤2）亲核反应在Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的存在下进行；酸性条件是指在盐酸存在下进行。
6.根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯[2 ,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺与Pd(OAc)2、BINAP、Cs2CO3的摩尔用量比例为1：0.01~0.03：0.02~0.05：1~3。
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