CN103124557A - 纯埃罗替尼 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法，尤其是制备高纯度的埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法。本发明还涉及通过所述方法制备得到的埃罗替尼及其盐及其多晶型物，涉及所述埃罗替尼及其盐及其多晶型物的医学应用，涉及含有上述物质的药物组合物。

Description

纯埃罗替尼
技术领域
本发明涉及制备埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法，尤其是制备高纯度的埃罗替尼及其盐及其多晶型物的方法。本发明还涉及通过所述方法制备得到的埃罗替尼及其盐及其多晶型物，涉及所述埃罗替尼及其盐及其多晶型物的医学应用，涉及含有上述物质的药物组合物。
背景技术
埃罗替尼盐酸盐（1），化学命名为N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺单盐酸盐，是一种致癌和原癌蛋白酪氨酸激酶的抑制剂，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）。因而，埃罗替尼在治疗增生性病症方面是有用的，并且现已在市场上用于肺癌和胰腺癌的治疗。
Figure BDA00002953915300011
据报道，埃罗替尼盐酸盐可以以不同的多晶型形式（polymorphic form）存在。很多药品的制造方法受到制约，是基于作为活性成分的某些有机化合物以不只一种的多晶型的晶型形式存在的事实。在药物开发过程中，有必要保证：制备有效成分的生产方法能够以稳定水平的多晶型纯度来生产出单一的多晶型物。如果该生产方法生产的产品存在不同程度的多晶型纯度和/或或者该方法无法控制多晶型之间的相互转化，那么将会严重影响含有有效成分的最终药物组合物的溶解度和/或生物利用度。
埃罗替尼盐酸盐已在美国专利5,747,498中公开，并且，所公开的埃罗替尼盐酸盐的制备方法的具体内容如方案1所示。
Figure BDA00002953915300021
使用不同的溶剂和作为碱的吡啶，使4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉（2）与3-乙炔基苯胺（3）或其盐酸盐反应，得到埃罗替尼盐酸盐（1），埃罗替尼盐酸盐用由饱和含水NaHCO3、氯仿、甲醇组成的两相混合物处理，形成埃罗替尼碱（4）。存在于有机相中的碱（4）通过急速柱层析的方法纯化后，得到纯化的埃罗替尼碱。纯化的碱在乙醚与氯仿存在的情况下进一步用盐酸处理得到埃罗替尼盐酸盐。这种纯化的埃罗替尼碱的分离方法，需要冗长的操作方法，包括柱层析，并且还需要氯化物溶剂——氯仿，这不太适合于药品的商业化生产。此外，柱层析的纯化方法在工业规模生产中既不经济也不可行。另外，难以获得基本上纯化的埃罗替尼。
在专利申请WO01/34574中，埃罗替尼盐酸盐的两种晶型（多晶型物A和多晶型物B），已经经过XRPD表征。通过使3-乙炔基苯胺和4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在甲苯与乙腈的混合物中回流，可以得到以晶型A形式存在的埃罗替尼盐酸盐或以多晶型物A与B的混合物的形式存在的埃罗替尼盐酸盐。这样就得到了多晶型物A或者多晶型物A和B的混合物。另外还公开了，通过降低乙腈相对于甲苯的比例，有利于多晶型物A的形成。而且，通过回流多晶型物A和乙醇/水（alcohol/water），埃罗替尼盐酸盐多晶型物A可转化成多晶型物B。因而，在上述公开的方法中，晶型A经常被晶型B污染，而且反之亦然。另外，反应的产物并不是化学纯，而且后续很难纯化。总之，这些方法不适用于制备商业级纯净的多晶型物A。
在美国专利申请2004/0162300中公开了一种制备埃罗替尼盐酸盐多晶型物E的方法，即，在(α-α-α)-三氟甲苯和HCl中，3-乙炔基苯胺和4-氯-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉进行缩合反应。多晶型物E已经通过XRPD、IR及熔点表征。然而，(α-α-α)-三氟甲苯是一种极易燃的溶剂且对环境危害很大，不适用于工业生产。
在编号为2009/0131665的美国专利中公开了将埃罗替尼碱与含水的或者气态的HCl反应以制备埃罗替尼盐酸盐多晶型物A的方法。在该方法中，甲苯、甲苯与甲醇的混合物、TBME、乙酸乙酯、1-丁醇或MIBK作为溶液。但是，当DCM、乙醚、醋酸异丙酯作为溶剂时，多晶型物B形成。在实验过程中我们发现，该公开的方法重现性较差且产物为多晶型的混合物。尤其是，在重复美国专利2009/0131665的实施例1时，所得埃罗替尼盐酸盐的纯度仅为97%。另外，XRPD分析显示该实施例得到晶型B或晶型A与B的混合物。而且，通过使用多种溶剂及其组合来重复该实施例所获得的一些埃罗替尼盐酸盐的结晶的产物纯度并没有达到ICH的指导要求。
专利US20080167327中公开了一种埃罗替尼盐酸盐水合物的制备方法，包括：将埃罗替尼盐酸盐利用水作为溶剂进行结晶，优选地，没有有机溶剂的存在。该专利也公开了多晶型物晶型Ⅰ和晶型Ⅱ半水合物的制备方法。
在WO2008/102369中公开了一种埃罗替尼盐酸盐多晶型物M、N和P的制备方法，将溶于有机溶剂中的埃罗替尼碱与含水的或气态的HCl反应。
在分子学期刊（Molecules Journal Vol.11,286,2006）中公开了以异丙醇作为溶剂、吡啶作为碱的条件下，利用4-氯-6,7-二（2-甲氧乙氧基）喹唑啉和3-乙炔基苯胺的缩合反应来制备埃罗替尼盐酸盐的方法，但是未公开关于多晶型物的细节。
在WO2010/040212中公开了一种制备埃罗替尼盐酸盐多晶型物A的方法，包括：将氯化氢气体通入含有少量异丙醇的固体埃罗替尼碱中。但是，实验证明该方法无法保证产物的化学纯度和多晶型纯度。在重复WO2010/040212中的实施例1（第8页）来制备埃罗替尼盐酸盐时，通过埃罗替尼碱和气态HCl的反应，IPA作为溶剂，得到了多晶型物A与多晶型物B的混合物（结构经XRPD确证）。
在专利US2010/0094004中公开了一种制备埃罗替尼酸盐的方法，即，利用4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺或3-乙炔基苯胺酸盐在酸性条件下反应，生成相应的埃罗替尼酸盐。为了使反应完全，该反应需回流数小时（6小时），因而这并不是一个符合成本效益的方法。并且实验证明该方法无法保证产物的化学纯度和多晶型纯度。
在WO2009/002538和WO2010/05924中公开了一种制备埃罗替尼碱、多晶型物G1、G2和G3的方法。
Figure BDA00002953915300041
在专利US2009/0306377中公开了一种埃罗替尼盐酸盐的制备方法。如方案2所示，该方法包括：6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮（5）在氢溴酸或吡啶盐酸盐的作用下生成6,7-二羟基-4(3H)-喹唑啉酮（6）；化合物（6）在醋酐的作用下被双乙酰化生成二酯（7）；化合物（7）与草酰氯/DMF反应生成4-氯-6,7-二乙酰氧基喹唑啉（8）；化合物（8）与3-乙炔基苯胺缩合反应生成N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二羟基-4-喹唑啉胺盐酸盐（9）；用氨水/甲醇处理将化合物（9）转化为二醇N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二羟基-4-喹唑啉胺（10）；使二醇（10）与2-碘-乙基甲基醚反应生成化合物（4），用HCl处理得埃罗替尼盐酸盐（1）。但是，该制备埃罗替尼盐酸盐的方法合成路线长、得率低，且需要剧毒试剂如吡啶、HBr及控制试剂如醋酐。因此，不适用于大规模生产。
发明内容
如上所述，现有的制备埃罗替尼及其盐的方法，有如下主要缺陷：过程相关的化学杂质及多晶型杂质的形成和去除；由于剧毒反应物的使用而导致工业可行性低；花费大、耗时的分离方法例如柱层析，和/或终产物及中间体的产率及纯度低。
鉴于埃罗替尼盐酸盐的工业性生产对癌症治疗的重大意义，加之现有生产方法所存在的上述诸多缺陷，因而确实需要寻求一种可供大家选择的改进的埃罗替尼盐酸盐生产方法，该方法不需要多个步骤，而且不需要繁琐的分离纯化技术，尤其是对化学杂质及多晶型杂质的分离纯化。该可选择的方法必须是经济的、产率高的、而且能得到具有高化学纯度和高多晶型纯度的埃罗替尼及其盐。
因此，本发明的目的是开发一种改进的并且有效的方法，能够制备出纯度和得率比现有技术中公开的方法高的埃罗替尼碱及其盐。另一个目的是，制备和纯化埃罗替尼盐酸盐多晶型物A，基本不参杂有多晶型物B或其他多晶型物。更进一步的目的是提供一种没有所有化学杂质和多晶型的杂质的埃罗替尼和埃罗替尼盐酸盐。
发明概要
本发明令人意外地开发了一种新的方法，该方法能够避免上述现有技术的难题，可制备出化学纯度和多晶型纯度非常高的埃罗替尼碱及其盐，例如其盐酸盐。
因此，本发明的第一方面提出了一种制备埃罗替尼碱或其盐的方法，包括：使4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺在反应溶剂中反应，其中，反应混合物中不含有额外的酸或碱。
本文所提到的“额外的酸或碱”是指除了4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、3-乙炔基苯胺、反应溶剂、其任何反应产物和其中任何杂质以外的任何酸或碱。优选地，4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和/或3-乙炔基苯胺使用的形式是其游离碱的形式，也就是说，并不是其酸加成盐的形式。
本文提到的“杂质”是指反应混合物中任何一种含量小于1%(w/w)的物质。优选地，存在于反应混合物中的任何一种杂质的含量小于0.5%(w/w)，小于0.2%(w/w)，或小于0.1%(w/w)。更优选地，存在于反应混合物中的任何一种杂质的含量小于0.05%(w/w)，或者小于0.01%(w/w)。
在本发明的第一方面的一个具体实施方式中，“酸”是指pKa（相对于水）小于0的任何化合物或离子，可选地，“酸”是指pKa小于5或小于10的任何化合物或离子。
类似地，“碱”是指共轭酸pKa（相对于水）大于9的任何化合物或离子，可选地，共轭酸pKa大于5或大于0。
在本技术领域中，酸及共轭酸的pKa值是已知的，例如可参考J.March所著1992年第4版的《高等有机化学》一书中第250-2页的表8.1。
在本发明的第一方面的另一个具体实施方式中，反应溶剂不是酸或碱。
所述反应溶剂可以为非极性溶剂、极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、或它们的混合物。优选地，所述反应溶剂为极性质子性溶剂。
在本发明的第一方面的一个具体实施方式中，所述反应溶剂不是2-丙醇。
在第一方面的另一个具体实施方式中，本发明提供一种制备基本上纯净的埃罗替尼碱或基本上纯净的埃罗替尼盐的方法，包括：使4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺在反应溶剂中反应，其中，反应混合物中不含有额外的酸或碱。
优选地，本发明的第一方面中所述的反应溶剂为直链、支链及环状的单碳至六碳单位的醇；更优选地，所述反应溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇或其混合物；进一步优选地，所述反应溶剂选自于：甲醇、乙醇、或二者的混合物，最优选地，所述反应溶剂为甲醇。
本文所述的“直链、支链及环状的醇”是指被至少一个羟基基团所取代的直链、支链及环状烃类化合物。可选地，该烃类化合物还可以进一步被取代。
优选地，上述“直链、支链及环状醇”是R1OH，其中，R1选自于：选择性被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基。更优选地，R1是选择性被取代的C1到C20的烷基，更进一步优选地，R1为选择性被取代的C1到C12的烷基。优选地，R1OH是单羟基的。
对本发明而言，“烷基”指直链、支链、环状或含有环状基团的一价饱和烃。烷基可以在其碳骨架上选择性地包括一个或者多个杂原子N、O或S。烷基的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。优选地，烷基是直链或者支链的并且在碳骨架中不含有任何杂原子。优选地，烷基是C1～C12的烷基，其被定义为含有1到12个碳原子的烷基。更优选地，烷基是C1～C6的烷基，其被定义为含有1到6个碳原子的烷基。类似地，“亚烷基”被定义为二价烷基。
“烯基”指这样的一价烃，该烃至少含有一个碳-碳双键，该烃可以是直链或支链的基团、是环状基团或者包含环状基团。烯基可以选择性地在其碳骨架上包含一个或者多个杂原子N、O或S。作为烯基的例子，如乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基和丁-2-烯基。优选地，烯基是直链的或者支链的，并且在其碳骨架上并不包含任何杂原子。优选地，烯基是C2～C12的烯基，其被定义为含有2到12个碳原子的烯基。更优选地，烯基是C2～C6的烯基，其被定义为含有2到6个碳原子的烯基。类似地，“亚烯基”被定义为二价烯基。
“炔基”是指这样的一价烃，该烃至少含有一个碳-碳三键，该烃可以是直链或支链的基团、是环状基团或者包含环状基团。炔基可以选择性地在其碳骨架上包含一个或者多个杂原子N、O或S。作为炔基的例子，如乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基。优选地，炔基是直链的或者支链的，并且在其碳骨架上并不包含任何杂原子。优选地，炔基是含有C2～C12的炔基，其被定义为含有2到12个碳原子的炔基。更优选地，炔基是含有C2～C6的炔基，其被定义为含有2到6个碳原子的炔基。类似地，“亚炔基”被定义为二价炔基。
“芳基”指一价芳香烃基。芳基可以选择性地在碳骨架上包含一种或者多个杂原子N、O、S。作为芳基的例子，如苯基、萘基、蒽基和菲基。优选地，芳基在其骨架上不含有任何杂原子。优选地，芳基是C4～C14的芳基，其被定义为含有4到14个碳原子的芳基。更优选地，芳基是指C6～C10的芳基，其被定义为含有4到10个碳原子的芳基。类似地，“亚芳基”被定义为二价芳基。
对本发明而言，基团的结合被认为是一个部分例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基，最后提到的基团中包含可将该部分连接到分子其余部分的原子。芳基烷基的典型例子为苄基。
对本发明而言，可选择性取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基或烃基，可以被一个或多个的-F,-Cl,-Br,-I,-CF3,-CCl3,-CBr3,-CI3,-OH,-SH,-NH2,-CN,-NO2,-N3,-COOH,-Rα-O-Rβ,-Rα-S-Rβ,-Rα-SO-Rβ,-Rα-SO2-Rβ,-Rα-SO2-ORβ,-RαO-SO2-Rβ,-Rα-SO2-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-SO2-Rβ,-RαO-SO2-ORβ,-RαO-SO2-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-SO2-ORβ,-Rα-NRβ-SO2-N(Rβ)2,-Rα-N(Rβ)2,-Rα-N(Rβ)3 +,-Rα-P(Rβ)2,-Rα-Si(Rβ)3,-Rα-CO-Rβ,-Rα-CO-ORβ,-RαO-CO-Rβ,-Rα-CO-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-CO-Rβ,-RαO-CO-ORβ,-RαO-CO-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-CO-ORβ,-Rα-NRβ-CO-N(Rβ)2,-Rα-CS-Rβ,-Rα-CS-ORβ,-RαO-CS-Rβ,-Rα-CS-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-CS-Rβ,-RαO-CS-ORβ,-RαO-CS-N(Rβ)2,-Rα-NRβ-CS-ORβ,-Rα-NRβ-CS-N(Rβ)2,-Rβ取代；可以被桥状取代基如-O-,-S-,-NRβ-或-Rα-取代,或被π键的取代基如=O,=S或=NRβ取代。在本段中，-Rα-独立地为化学键、C1-C10的亚烷基、C1-C10的亚烯基或C1-C10的亚炔基。-Rβ独立地为氢、非取代的C1-C6烷基或非取代的C6-C10芳基。对于具有选择性取代基的母基团，在计算其碳原子总数时，优选地应把选择性的取代基考虑在内。优选地，选择性取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基没有被桥状取代基所取代。优选地，选择性取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基没有被π键取代基所取代。优选地，被取代的基团含有1、2或3个取代基，更优选地，含有1或2个取代基，更进一步优选地，含有1个取代基。
任何可选择的取代基可以被保护。用于保护可选择的取代基的合适的保护基团在本技术领域众所周知，例如可以参考T.W.Greene和P.G.M.Wuts编著的《有机合成中的保护基》(Wiley-Interscience，2006，第四版)。
本发明的第一方面的一个优选的实施方式中，所述的反应混合物包含如下组分：
(a)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；
(b)3-乙炔基苯胺；
(c)反应溶剂——选自于甲醇、乙醇、及其混合物；以及
(d)反应产物及杂质。
进一步优选地，所述反应混合物包含如下组分：
(a)4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉；
(b)3-乙炔基苯胺；
(c)甲醇；以及
(d)反应产物及杂质。
本发明的第一方面的一个具体实施方式中，使用1～100份体积的反应溶剂，亦即，对于每1g的4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉起始原料，使用1ml～100ml的反应溶剂。优选使用5～50份体积的反应溶剂，更优选使用10～30份体积。最优选使用大约20份体积的反应溶剂。
本发明的第一方面的另一个具体实施方式中，相对于4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，使用0.5～5当量的3-乙炔基苯胺。优选使用1～2当量的3-乙炔基苯胺，更优选使用1.05～1.50当量。最优选使用大约1.1当量的3-乙炔基苯胺。
优选地，在根据本发明的第一方面的方法中，反应混合物被加热。优选地，反应混合物被加热到大约反应溶剂的回流温度，或者可选地，反应混合物被加热到35～40℃。
在一个实施方式中，反应混合物可以被加热10分钟～48小时。优选地，反应混合物被加热30分钟～24小时，更优选地，为1～12小时，最优选地，是2～4小时。
在一个具体实施方式中，反应混合物被加热至第一温度35～40℃，持续第一个时间段，然后，被大约加热至溶剂的回流温度，持续第二个时间段。优选地，第一个时间段为5～60分钟，更优选为10～30分钟，最优选为大约15分钟。优选地，第二个时间段为30分钟～24小时，更优选为1小时～12小时，最优选为2小时～3小时。
优选地，在本发明的第一方面所述的方法中，埃罗替尼盐是盐酸盐。
在本发明的第一方面的一个优选的实施方式中，埃罗替尼盐酸盐是从反应混合中结晶和/或分离得到的。
可选地，本发明的第一方面的方法进一步包括：用碱来处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤。优选地，所述埃罗替尼盐是埃罗替尼盐酸盐，其可以是选择性地从反应混合物中结晶和/或分离得到的。
上述的碱可以为有机碱，如胺类；或无机碱，如氨、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。优选地，该碱为碳酸盐或者碳酸氢盐。更优选地，该碱为金属或者铵的碳酸盐或者碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢铵。最优选地，该碱为碳酸钠。
典型地，相对于埃罗替尼盐，可以使用1～10当量的碱。优选地，使用1.5～5当量的碱，最优选地，使用大约2当量的碱。
在本发明的第一方面的一个具体实施方式中，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤可以在所述反应溶剂中进行。可选地，也可以在其他溶剂中进行。不论哪种情况，埃罗替尼盐均悬浮在溶剂中或溶解在溶剂中。优选地，埃罗替尼盐悬浮在溶剂中。
在使用其他溶剂时，该溶剂可以选自于：极性溶剂、极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、或其混合物。优选地，该溶剂是极性质子性溶剂如水或直链、支链或环状的醇或其混合溶液。直链、支链或环状的醇可以是C1～C20醇。优选地，该醇是C1～C12醇，更优选地，C1～C6醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇或其混合物。
在本发明的第一方面的一个优选的具体实施方式中，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤，可以在包含有甲醇和/或乙醇的溶剂中进行。可选地，所述溶剂进一步包含有水。
在一个特别优选的具体实施方式中，用碱处理埃罗替尼盐来产出埃罗替尼碱的步骤，在包含有（a）甲醇和/或乙醇以及（b）可选择的水的溶剂中进行。
最优选地，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤，在水和甲醇的混合物中进行。
如果用碱处理埃罗替尼盐来产出埃罗替尼碱的步骤，在包含有水和直链、支链或者环状醇的混合物中进行，那么优选地，水和醇的体积比例为1:19～19:1。更优选地，水和醇的体积比例为1:3～3:1。最优选地，水和醇的体积比例大致为1:1。
在本发明的第一方面的一个具体实施方式中，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤中使用1～100份体积的溶剂；例如对于每1g的埃罗替尼盐，使用1～100ml的溶剂。优选地，使用5～50份体积的溶剂，更优选为10～30份体积。最优选地，使用大约20份体积的溶剂。
在本发明的第一方面的另一个具体实施方式中，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤，在0～100℃的温度下进行。优选地，该步骤在10～50℃的温度下进行。最优选地，该步骤在25～30℃的温度下进行。
典型地，用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤，可以进行15分钟～24小时，更优选地，30分钟～6小时，最优选为大约2小时。
优选地，在根据本发明的第一方面的方法中，埃罗替尼碱被分离出来。例如，该埃罗替尼碱可以通过从溶剂中结晶的方式分离，在该溶剂中，进行了用碱处理埃罗替尼盐来产生埃罗替尼碱的步骤。
优选地，所分离得到的埃罗替尼碱被进一步纯化，典型地是，通过从溶剂中结晶的方法；其中，该溶剂优选为C1～C6的直链、支链或环状的醇，其中，该溶剂更加优选为甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇或其混合物，最优选地，该溶剂为1-丁醇。
可选地，所分离得到的埃罗替尼碱可以通过从溶剂中结晶的方法被进一步纯化；其中，该溶剂为直链、支链或环状C4～C20的醇。优选地，该溶剂为直链、支链或环状C4～C12的醇，或C4～C8的醇例如1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇或其混合物。最优选地，该溶剂为1-丁醇。
在将分离后的埃罗替尼碱通过从溶剂中结晶的方法进一步纯化的情况下，结晶可以选择地通过以下方式进行：加热所述溶剂中的分离后的埃罗替尼碱至第一温度，直到该埃罗替尼碱溶解，然后冷却该溶液至第二温度，使纯化的埃罗替尼碱结晶。优选地，第一温度为60-100℃，更优选为80-90℃。优选地，第二温度为-10～40℃，更优选为25-30℃。
可选地，分离的埃罗替尼碱溶解于溶剂中，并且在从溶剂中结晶之前，用活性炭处理。
优选地，如果分离的埃罗替尼碱通过从溶剂中结晶的方法进一步被纯化，那么，使用1～20份体积的溶剂；也就是说，对于每1g分离的埃罗替尼碱，使用1～20ml的溶剂。更优选地，使用3～15份体积的溶剂。更优选地，使用6～8份体积的溶剂。
优选地，埃罗替尼碱粗品通过在65℃～100℃的温度下溶解在1-丁醇中的方式进行纯化，在纯化时可以选择使用活性炭，更优选地，温度为80～90℃。
根据本发明的第一方面的一个优选的方法是，分离的埃罗替尼碱（可选地如上所述进行进一步纯化）通过在溶剂中与含水的HCl或非水HCl反应从而转化成埃罗替尼盐酸盐。优选地，所述溶剂为C1～C6的直链、支链或环状的醇，更优选地，该溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇或其混合物，最优选地，所述溶剂为1-戊醇。
或者，分离的埃罗替尼碱（可选地如上所述进行进一步纯化）通过在溶剂中与含水的HCl或非水HCl反应从而转化成埃罗替尼盐酸盐，其中，所述溶剂为C5～C20的直链、支链或环状醇。该溶剂优选为C5～C12，更优选为C5～C8的直链、支链或环状醇；例如：1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇或其混合物。最优选地，所述溶剂为1-戊醇。
如果分离的埃罗替尼碱通过在溶剂中与含水的HCl或非水HCl反应从而转化成埃罗替尼盐酸盐，那么优选使用1～100份体积的溶剂；也就是说，对于每1g的埃罗替尼碱，使用1～100ml的溶剂。优选使用5～50份体积的溶剂，更优选使用10～30份体积。最优选使用大约20份体积的溶剂。优选地，从所述溶剂中结晶出埃罗替尼盐酸盐。
在一个具体实施方式中，在使用含水HCl的情况下，分离的埃罗替尼碱在-10～40℃的温度下，更优选地在0～30℃的温度下，最优选地在5～10℃的温度下，转化为埃罗替尼盐酸盐。
在使用含水HCl的情况下，该含水HCl的浓度优选为10～50%（w/w）。更优选地，所述浓度为20～40%（w/w），更进一步优选30～38%（w/w）。最优选地，所述浓度为约35%。
在另一个具体实施方式中，在使用非水HCl的情况下，埃罗替尼碱在-10～40℃的温度下，更优选地在0～30℃的温度下，最优选地在20～25℃的温度下转化为埃罗替尼盐酸盐。
在使用非水HCl的情况下，其可以以气体或者非水溶液的形式来使用。优选地，所述非水HCl为非水溶液，例如，HCl在直链、支链或环状醇中的溶液。可选地，用于溶解HCl的溶剂与用于将埃罗替尼碱转化为埃罗替尼盐酸盐的溶剂相同。
在HCl溶于非水溶剂的情况下，典型地，该HCl在该非水溶剂中的浓度可以为1～50%（w/w）。优选地，所述浓度为10～30%（w/w），更优选15～20%（w/w）。更优选地，所述浓度为16～18%（w/w）。
优选地，通过在溶剂中与含水HCl或非水HCl反应5分钟～24小时的一段时间，使分离的埃罗替尼碱转化为埃罗替尼盐酸盐；更优选地，反应15分钟～6小时，更进一步优选地，反应30分钟～3小时，最优选地，反应约1小时的时间。
优选地，将根据本发明第一方面所述的方法制备得到的埃罗替尼盐酸盐通过从溶剂中结晶的方法进一步纯化。优选地，该溶剂为直链、支链或环状C1～C6醇，更优选地，该溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇或其混合物，最优选地，该溶剂为1-戊醇。
或者，将根据本发明第一方面所述的方法制备得到的埃罗替尼盐酸盐通过从选自于直链、支链或环状C5～C20醇的溶剂中结晶的方法进一步纯化。优选地，该溶剂为直链、支链或环状C5～C20醇或C5～C8醇，例如，1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇或其混合物。最优选地，该溶剂为1-戊醇。
如果埃罗替尼盐酸盐通过从溶剂中结晶而进一步被纯化，那么优选使用1～100份体积的溶剂，即，对于每1g的埃罗替尼盐酸盐，使用1～100ml的溶剂。优选地使用5～50份体积的溶剂，更优选10～30份体积。最优选使用大约20份体积的溶剂。
在一个具体实施方式中，埃罗替尼盐酸盐在-10～40℃的温度下，更优选在0～30℃的温度下，最优选在5～10℃的温度下，通过从溶剂中结晶的方式被进一步纯化。
在另一个具体实施方式中，埃罗替尼盐酸盐在25～30℃的温度下，通过从溶剂中结晶的方式被进一步纯化。
优选地，埃罗替尼盐酸盐以晶型A多晶型物的形式被分离。
在本文中，埃罗替尼盐酸盐的晶型A多晶型物是指这样的多晶型形式，即，呈现包括至少三个特征峰的X射线粉末衍射（XRPD）图，所述特征峰选自于：5.6,6.2,7.5,8.0,8.7,9.8,11.3,13.3,15.1,15.5,16.2,17.0,18.4,18.9,19.5,21.2,21.3,22.4,22.7,23.5,24.2,24.6,25.4,26.2,26.6,27.1,29.2,30.0,30.7,32.8,34.4,36.2,37.4及38.9±0.2°2θ，使用铜靶（Cu anode）进行测试，
Figure BDA00002953915300141
且
Figure BDA00002953915300142
。由此，例如，晶型A可以呈现出的一个X射线粉末衍射图是，包括至少特征峰5.6,9.8,18.9,22.7及23.5±0.2°2θ。
优选地，晶型A呈现出的X射线衍射图包括选自于如下至少四个、至少五个、至少十个、或者所有34个特征峰：5.6,6.2,7.5,8.0,8.7,9.8,11.3,13.3,15.1,15.5,16.2,17.0,18.4,18.9,19.5,21.2,21.3,22.4,22.7,23.5,24.2,24.6,25.4,26.2,26.6,27.1,29.2,30.0,30.7,32.8,34.4,36.2,37.4及38.9±0.2°2θ。
相应地，在本文中，“晶型A”基本上与WO01/34574中所描述的一致，但是，前者具有可选的更高的纯度。
本发明的第二方面提供一种制备埃罗替尼碱的方法，包括：使埃罗替尼盐与碱在溶剂中反应，所述溶剂由：
（a）甲醇和（或）乙醇；以及
（b）可选的水；
组成。
在本发明的第二方面的一个具体实施方式中，碱可以为有机碱，如胺类；也可以为无机碱，如氨、氢氧化物、碳酸盐类、碳酸氢盐类。优选地，该碱为碳酸盐类或碳酸氢盐类。
本发明的第三方面提供一种制备埃罗替尼碱的方法，包括使埃罗替尼盐与作为碱的碳酸盐或碳酸氢盐在由一种或者多种极性质子性溶剂组成的溶剂中反应。
在本发明的第三方面的一个具体实施方式中，该溶剂由水或直链、支链、环状醇或其混合物组成。
优选地，所述直链、支链、环状醇为C1～C20醇。更优选地，所述醇为C1～C12醇，更进一步优选C1～C6醇，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇或其混合物。最优选地，所述直链、支链、环状醇为甲醇和/或乙醇。
不论在本发明的第二方面还是在本发明的第三方面中，一个优选的具体实施方式是，所述溶剂由水和甲醇组成。
不论在本发明的第二方面还是在本发明的第三方面中，埃罗替尼盐可以悬浮于或溶解于所述的溶剂中。优选地，埃罗替尼盐悬浮于所述的溶剂中。
不论在本发明的第二方面还是在本发明的第三方面中，一个优选的具体实施方式是，埃罗替尼盐为埃罗替尼盐酸盐。
可选地，埃罗替尼盐酸盐是根据本发明的第一方面的方法制备的。在本发明的第二方面或者第三方面的一个具体实施方式中，所述溶剂与在本发明的第一方面中使用的反应溶剂相同。或者，使用其他溶剂。
如果本发明的第二方面或者第三方面中使用的碱是碳酸盐或者碳酸氢盐，那么，优选地，该碱为金属或者铵的碳酸盐或者碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵或碳酸氢铵。更优选地，该碱为碳酸钠。
典型地，相对于埃罗替尼盐，可以使用1～10当量的碱，优选使用1.5～5当量的碱，最优选使用约2当量的碱。
如果本发明的第二方面或者第三方面的方法在由水和直链、支链或环状醇的混合物组成的溶剂中进行，那么，优选水和醇体积比例为1:19～19:1。更优选地，水和醇体积比例为1:3～3:1。最优选地，水和醇的比例为约1:1。
在本发明的第二方面或者第三方面的一个具体实施方式中，使用1～100份体积的溶剂，即，对于每1g的埃罗替尼盐，使用1～100ml的溶剂。更优选地，使用5～50份体积的溶剂，更进一步优选10～30份体积。最优选地，使用约20份体积的溶剂。
在本发明的第二方面或者第三方面的一个具体实施方式中，该方法在温度0～100℃进行。优选地，该方法在温度10～50℃进行。最优选地，该方法在温度25～30℃进行。
典型地，本发明的第二方面或者第三方面的方法可以进行15分钟～24小时，更优选30分钟～6小时，最优选约2小时。
优选地，通过本发明的第二方面或者第三方面的方法将埃罗替尼碱分离。例如，埃罗替尼碱可以通过从溶剂中结晶而被分离出来。
本发明的第四方面提供一种制备埃罗替尼碱的方法，包括：使埃罗替尼碱从溶剂中结晶；所述溶剂为直链、支链或环状的C4～C20的醇。
优选地，用本发明的第四方面的方法纯化埃罗替尼碱。
可选地，在本发明的第四方面的方法中使用的埃罗替尼碱可通过根据本发明的第一方面～第三方面中任意一项所述的方法制备。
在本发明的第四方面的一个具体实施方式中，所述溶剂为直链、支链、环状的C4～C12醇或者C4～C8醇例如1-丁醇、2-甲基1-丙醇、叔丁醇、1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇或1-辛醇。优选地，所述溶剂为1-丁醇。
在本发明的第四方面的一个具体实施方式中，结晶的进行方式可以是，在溶剂中在第一温度下加热埃罗替尼碱直到埃罗替尼碱溶解，然后冷却该溶液至第二温度，以便使纯化的埃罗替尼碱结晶。优选地，所述第一温度为60～100℃，更优选80～90℃。优选地，所述第二温度为10～40℃，更优选25～30℃。
可选地，所述埃罗替尼碱溶解在溶剂中，并且，在从溶剂中结晶之前用活性炭（activated charcoal）处理。活性炭（activated charcoal）亦称作activated carbon。
在本发明的第四方面的另一个具体实施方式中，1～20份体积的溶剂用于结晶，即，对于每1g的埃罗替尼碱，使用1～20ml的溶剂。更优选地，使用3～15份体积的溶剂。最优选地，使用6～8份体积的溶剂。
在本发明的第四方面的一个优选的具体实施方式中，埃罗替尼碱在65℃～100℃的温度下，优选在80～90℃的温度下，通过溶解于1-丁醇，可选地加入活性他，从而被纯化。
在本发明第一方面～第四方面的任何一方面中，所述埃罗替尼碱或其盐可以是基本上纯净的。
在本发明第一方面～第四方面的任何一个具体实施方式中，所得的埃罗替尼碱或其盐的HPLC纯度为大于97%，更优选大于98%，更优选大于99%，更优选大于99.5%，更优选大于99.8%，最优选大于99.9%。优选地，该得到的盐为盐酸盐。
在本文中，HPLC纯度的百分数通过面积归一化法计算。
在一个埃罗替尼碱被分离的具体实施方式中，它可以以水合物的形式被分离。优选地，所述水合物的含水量≤5%（w/w）。
在另一个埃罗替尼碱被分离的具体实施方式中，其可以以脱水物的形式被分离。所述脱水物的含水量≤0.5%（w/w）。更优选地，所述脱水物的含水量≤0.2%（w/w）。
本发明的第五方面提供一种埃罗替尼碱或其盐，HPLC纯度大于99.0%，更优选大于99.5%，更优选大于99.8%，最优选大于99.9%。优选地，在本发明的第五方面中，所述盐为盐酸盐。
在本发明的第五方面的一个具体实施方式中，提供HPLC纯度≥99.80%的埃罗替尼碱。更优选地，提供HPLC纯度≥99.85%的埃罗替尼碱。最优选地，提供HPLC纯度≥99.90%的埃罗替尼碱。
本发明的第五方面的埃罗替尼碱可选择地是水合物。优选地，所述水合物的含水量≤5%（w/w）。
或者，本发明的第五方面的埃罗替尼碱可以选择地是脱水物。优选地，所述脱水物的含水量≤0.5%（w/w）。更优选地，所述脱水物的含水量≤0.2%（w/w）。
在本发明的第五方面的另一个具体实施方式中，提供一种HPLC纯度≥99.85%的埃罗替尼盐酸盐。更优选地，提供一种HPLC纯度≥99.90%的埃罗替尼盐酸盐。
本发明的第六方面提供一种晶型A埃罗替尼盐酸盐的制备方法，包括：埃罗替尼盐酸盐从溶剂中结晶析出的过程。
可选地，埃罗替尼盐酸盐可以按照本发明第一方面所述的方法制备，和/或是本发明的第五方面所述的埃罗替尼盐酸盐。
本发明的第七方面提供一种晶型A埃罗替尼盐酸盐的制备方法，包括：在溶剂中溶解埃罗替尼碱并与含水或者非水HCl混合，以及从该溶剂中结晶出埃罗替尼盐酸盐。
可选地，埃罗替尼碱可以通过本发明的第一方面～第四方面中的任何一个方面所述的方法来制备，和/或是根据本发明的第五方面所述的埃罗替尼碱。
在本发明的第七方面的一个使用含水HCl的具体实施方式中该埃罗替尼碱在-10～40℃的温度下，更优选在0～30℃的温度下，最优选在5～10℃的温度下转化为埃罗替尼盐酸盐。
在使用含水HCl的情况下，那么优选地，含水HCl的浓度为10～50%（w/w）。更优选地，浓度为20～40%（w/w），更进一步优选为30～38%（w/w）。最优选地，浓度约为35%（w/w）。
在本发明的第七方面的另一个使用非水HCl的具体实施方式中，埃罗替尼碱在-10～40℃的温度下，更优选在0～30℃的温度下，最优选在25～30℃的温度下转化为埃罗替尼盐酸盐。
在使用非水HCl的情况下，其可以以气体或者以非水溶液的形式来使用。优选地，所述非水HCl为非水溶液，例如，HCl的直链、支链或环状醇溶液。可选地，用于溶解HCl的溶剂与用于将埃罗替尼碱溶解的溶剂相同。
在本发明的第七方面的一个HCl溶于非水溶剂中的具体实施方式中，HCl的浓度为1～50%（w/w）。优选地，所述浓度为10～30%（w/w），更优选地，所述浓度为15-20%（w/w）。最优选地，所述浓度为16～18%（w/w）。
优选地，埃罗替尼碱可以与含水HCl或者非水HCl反应15分钟～24小时，更优选15分钟～6小时，更进一步优选30分钟～3小时，最优选地的时间是约1小时。
在本发明的第六方面或者第七方面的一个具体实施方式中，所述溶剂是直链、支链或环状C1～C6醇，优选地，选自于甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇或其混合物。最优选地，所述溶剂为1-戊醇。
或者，该溶剂可以是直链、支链或环状C5～C20醇。优选地，该溶剂是直链、支链或环状C5～C12醇或者C5～C12醇，例如1-戊醇、环戊醇、1-己醇、环己醇、1-庚醇、1-辛醇或其混合物。最优选地，所述溶剂为1-戊醇。
在本发明的第六方面或者第七方面的一个具体实施方式中，使用1～100份体积的溶剂；即，对于每1g的埃罗替尼盐酸盐或者埃罗替尼碱，使用1～100ml的溶剂。优选地，使用5～50份体积的溶剂，更优选为10～30份体积。最优选地，使用大约20份体积的溶剂。
优选地，无论是本发明的第六方面或者第七方面的结晶，发生在-10～40℃的温度下，更优选在0～30℃的温度下，最优选在5～10℃的温度下。
在另一个具体实施方式中，结晶发生在25～30℃的温度下。
在晶型A埃罗替尼盐酸盐多晶型物是用本发明的方法分离的情况下，优选其包含小于3%（w/w），更优选小于2%（w/w），更优选小于1%（w/w），最优选小于0.5%（w/w）的晶型B埃罗替尼盐酸盐或其他形式的多晶型物。
晶型B或者其他晶型的多晶型物在晶型A的埃罗替尼盐酸盐多晶型物中的含量，可以通过例如XRPD技术来确定。
优选地，根据本发明的第五方面所述的任何埃罗替尼盐酸盐为晶型A。优选地，根据本发明第五方面的晶型A埃罗替尼盐酸盐包含3%（w/w）以下的晶型B或者其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
本发明的第八方面提供一种晶型A埃罗替尼盐酸盐，其包括：3%（w/w）以下的晶型B或者其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
优选地，根据本发明第五方面或者第八方面的晶型A埃罗替尼盐酸盐包括：2%（w/w）以下、更优选1%（w/w）以下、最优选0.5%（w/w）以下的晶型B或者其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
本发明的第九方面提供一种埃罗替尼碱或其盐，其可以是、或是通过本发明的第一方面到第四方面、第六方面或第七方面任意一方面所述的方法制备的。
本发明的第十方面提供根据本发明的第五、八或九方面中的任意一方面所述的埃罗替尼碱或其盐，其用于医药领域。例如，埃罗替尼碱或其盐，可以用于抑制蛋白质酪氨酸激酶。
本发明的第十一方面提供一种药物组合物，其中包括根据本发明前述的任何一个方面所述的、或者根据本发明前述的任何一方面的方法制备的埃罗替尼碱或其盐。优选地，所述药物组合物进一步包括一种或者多种药学上可用的赋形剂。
优选地，根据本发明的第十一方面的药物组合物包含与一种或多种其他有效成分的结合；或者其用于与一种或多种其他有效成分的结合。优选地，所述一种或多种其他有效成分是抗癌药物，优选为吉西他滨。
本发明的第十二方面提供根据本发明第十方面所述的埃罗替尼碱或其盐，或根据本发明第十一方面所述的药物组成物，其用于治疗和预防病症，在所述病症中对蛋白质酪氨酸激酶的抑制是有益的。优选地，所述病症为癌症。更优选地，所述癌症为肺癌或胰腺癌。
本发明的第十三方面提供根据本发明第五方面或第八方面～第十方面所述的埃罗替尼碱或其盐的应用，该应用是生产用于治疗和预防病症的医药，在所述病症中对蛋白质酪氨酸激酶的抑制是有益的。优选地，所述病症为癌症。更优选地，所述癌症为肺癌或胰腺癌。
本发明的第十四方面提供一种治疗或者预防病症的方法，其中，在所述病症中对蛋白质酪氨酸激酶的抑制是有益的，包括：给有需要的患者给予在治疗上或者预防上有效剂量的根据第五方面或第八方面～第十方面所述的埃罗替尼碱或其盐，或者给予根据本发明第十一方面的药物组合物。优选地，所述病症为癌症。更优选地，所述癌症为肺癌或胰腺癌。
在本发明第十四方面的一个优选的具体实施方式中，所述患者是哺乳动物。优选地，所述患者是人。
除非另有说明，贯穿本说明书和权利要求书所使用的术语“埃罗替尼”是指，埃罗替尼碱，即，N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]-4-喹唑啉胺，和/或任何其盐，溶剂化物或多晶型物。
同样地，除非另有说明，术语“埃罗替尼碱”也包括溶剂化物，例如水合物，或其多晶型物。但是优选地，此处提到的埃罗替尼碱是无水的和/或非溶剂化的。
类似地，除非另有说明，任何“埃罗替尼盐”，例如埃罗替尼盐酸盐，包括溶剂化物，例如水合物和其多晶型物。但是优选地，此处提到的任何埃罗替尼盐是无水的和/或非溶剂化的。
除非另有说明，本发明的化合物可以以它们的游离碱或者它们的酸加成盐的形式使用。对本发明而言，本发明的化合物的“盐”可以是一种酸大约盐。优选地，酸式盐为药学上可用的、无毒的与适合的酸加成的盐。所述酸包括但不限于无机酸例如氢卤酸（例如，氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸）、或其他无机酸（例如硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸）；或者有机酸例如有机羧酸（例如丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、苯乙醇酸、柠檬酸、乙酸、安息香酸、水杨酸、琥珀酸、苹果酸或羟基琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸、泛酸或双羟萘酸）；有机磺酸（例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-2-磺酸或樟脑磺酸）或者氨基酸（例如鸟氨酸、谷氨酸或天冬氨酸）。所述酸加成盐可以是单酸加成盐或者二酸加成盐。优选的盐是氢卤酸的、硫酸的、磷酸的或者有机酸的酸加成盐。更优选的盐是盐酸的酸加成盐。
除了药学上可以接受的酸加成盐，其他的酸加成盐也包含在本发明中，因为它们有可能作为纯化或者制备其他例如药学上可用的酸加成盐的中间产物，或者对于游离碱的鉴定、表征或者纯化是有用的。
对本发明而言，如果埃罗替尼或其盐含有小于3%（w/w），优选小于2%（w/w），优选小于1%（w/w），优选小于0.5%（w/w），优选小于0.2%（w/w），最优选小于0.1%（w/w）的化学上的杂质和/或多晶型的杂质，那么，该埃罗替尼或其盐是“基本上纯净的”，。
为了避免歧义，在可行的范围内，本发明的一个特定的方面的任何一个具体实施方式都可以与本发明的同一个方面的任何其他的具体实施方式相结合。另外，在可行的范围内，应当理解为：本发明的任何一个方面的任何优选或者可选的具体实施方式也可以认为是本发明的任何其他方面的一个优选的或者可选的具体实施方式。
具体实施方式
发明的详细说明
本发明为生产具有高的化学和多晶型纯度的埃罗替尼碱和埃罗替尼盐（如埃罗替尼盐酸盐）提出了一种便捷的方法。该方法运用温和的反应条件及较低的反应温度最大程度上的避免了产物多种晶型之间的相互转化，并且生产出具有很高晶型纯度的晶型A埃罗替尼盐酸盐。
在下文中，对根据本发明的方法的优选具体实施方式进行更详细的描述。
优选地，本发明提出一种制备埃罗替尼盐酸盐的方法，包括：使4-氯-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉（2）与3-乙炔基苯胺（3）在甲醇中反应而不需加入额外的酸或碱。而在现有的生产方法中，额外的酸或碱被用作催化剂。
优选地，对埃罗替尼碱（4）粗品的纯化，通过从1-丁醇中结晶的方法来进行。得到的产物得率高并且杂质含量非常符合ICH的指导要求。
通过从1-戊醇和含水HCl中或者从溶解在1-戊醇的气态HCl中结晶，纯化的碱（4）可转化成埃罗替尼盐酸盐（多晶型物A）（1）。
本发明的优选的具体实施方式如方案3所示。
本发明的另一个优选的具体实施方式提供一种制备埃罗替尼盐酸盐（1）的方法，包括：4-氯-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉（2）与3-乙炔基苯胺（3）在直链、支链或环状C1～C6醇溶剂中回流进行缩合反应，缩合反应中没有加入额外的酸、3-乙炔基苯胺的酸式盐或碱。
在本发明的另一个优选的具体实施方式中，得到的埃罗替尼盐酸盐（1）粗品悬浮在溶剂，例如甲醇中，用碱，例如碳酸钠处理，产生埃罗替尼碱（4）粗品。如果需要，可以加入反溶剂例如水来沉淀埃罗替尼碱粗品。典型地，埃罗替尼碱通过已知的方法例如过滤和离心分离的方法来分离。
用于分离埃罗替尼碱的碱最好是碳酸钠，但是也可以使用任何其他合适的碱来代替。优选的替代的碱选自于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨、吡啶及三乙胺。
Figure BDA00002953915300231
优选地，埃罗替尼碱（4）的粗品纯化为埃罗替尼碱（4）纯品可通过从1-丁醇/活性炭中结晶的方法来实现。优选地，获得HPLC纯度大于99.9%的纯化的埃罗替尼碱。
优选地，所得埃罗替尼碱纯品含水量不大于5%（w/w）。所述埃罗替尼碱纯品也可以在65～75°C下烘干，得无水的埃罗替尼碱。
优选地，晶型A埃罗替尼盐酸盐多晶型物是通过将埃罗替尼碱（4）纯品溶于合适的溶剂中与含水HCl或者气态HCl反应而制备的。优选地，所述溶剂为1-戊醇。优选地，得到的所述埃罗替尼盐酸盐的HPLC纯度大于99.9%。
优选地，得到的所述埃罗替尼盐酸盐基本上是纯净的，并且不掺杂有多晶型B或其他晶型的多晶型物。
本发明的制备埃罗替尼盐酸盐（1）的一个特别优选的具体实施方式，包括以下步骤：
（a）4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉（2）与3-乙炔基苯胺（3）在有机反应溶剂中缩合，得到埃罗替尼盐酸盐（1）粗品；
（b）用碱（如碳酸钠）处理埃罗替尼盐酸盐（1）粗品得到埃罗替尼碱（4）粗品；
（c）从1-丁醇中，将埃罗替尼碱（4）粗品通过结晶的方法进行纯化得到埃罗替尼碱（4）纯品；
（d）纯化的埃罗替尼碱（4）与含水HCl在1-戊醇中结晶，产生晶型A形式的埃罗替尼盐酸盐。
优选地，在步骤（a）中，反应溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。最优选地，所述溶剂是甲醇。优选地，使用5～50份体积，最优选使用20份体积的溶剂。
优选在25～45℃，更优选在35～40℃，将3-乙炔基苯胺（3）加入到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉（2）的甲醇溶液中。
优选地，在完成将3-乙炔基苯胺（3）加入到4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉（2）的甲醇溶液中之后，加热该反应混合物至回流保持1～5小时，更优选保持2～3小时。
优选地，在25～30℃的条件下，通过过滤的方法分离埃罗替尼盐酸盐粗品。
优选地在10～40℃，更优选地在25～30℃，加入碱例如碳酸钠。
如若必要，加入的反溶剂例如水的体积优选为5～15份体积，更优选为10份体积。。
优选地，所分离得到的埃罗替尼碱粗品在减压条件下于40～80℃，更优选为65～70℃进行干燥。
优选地，经卡尔费歇尔滴定法测定（KF），干燥好的埃罗替尼碱粗品的含水量均不大于30%（w/w），更优选地，不大于10%（w/w）。
优选地，埃罗替尼碱粗品的纯化，通过从选自于醇类溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及1-戊醇的溶剂中结晶的方法来实现。最优选为1-丁醇。
最优选地，埃罗替尼碱粗品的纯化，通过使用6～8份体积的1-丁醇和活性炭，在75～80℃结晶的方法来实现。
优选地，埃罗替尼碱纯品的干燥，在600～50mmHg的减压压力下，于50～100℃，更优选65～75℃的温度下进行。得到的埃罗替尼碱水合物的含水量经KF测定不大于5%（w/w）。
在本发明的另一个具体实施方式中，获得的纯净的埃罗替尼碱在65～75℃干燥，获得的无水化合物形式的埃罗替尼碱的含水量不大于0.2%（w/w）。
在本发型的一个优选的方面，通过使用以下的程序，埃罗替尼碱转化为埃罗替尼盐酸盐：
（i）将埃罗替尼碱加入到1-戊烷中；
（ii）加入含水HCl；
（iii）搅拌混合物；以及
（iv）将所得到的固体分离出来。
在一个优选的具体实施方式中，在步骤（i）中，在温度0～30℃，更优选在温度5～10℃，将埃罗替尼碱加入到1-戊醇中。优选地，1-戊醇的使用量为10～30份体积，更优选20份体积。
优选地，在步骤（ii）中，氢氯酸在0～30℃的温度，更优选在5～10℃，的温度下被缓慢地加入到溶液中。优选地，使用的氢氯酸是含水氢氯酸的形式或者氯化氢气体的形式，或者溶解在1-戊醇中的氯化氢的形式。优选地，使用的氢氯酸为0.25份体积～2份体积的含水HCl，更优选地为0.5份体积的液态HCl。典型地，使用的含水HCl的浓度为约35%（w/w）。优选地，在氢氯酸加入之后，搅拌反应至少1～3小时，更优选为约1小时。
优选地，在温度0～30℃，更优选在温度5～10℃，通过过滤分离埃罗替尼盐酸盐。
所得到的埃罗替尼盐酸盐多晶型物A为白色晶体，杂质含量符合ICH的指导要求。得到的HPLC纯度优选为大于99.5%，更优选为大于99.8%，最优选为大于99.9%。
埃罗替尼盐酸盐晶体晶型A多晶型物用XRPD表征。其XRPD图和2θ值与已有文献（如文献WO01/34574）记载的晶型A的特征非常吻合。但是本发明的晶型A更纯。
根据本发明的药物组合物可以为溶液、悬浮液，但最好是固体口服制剂。优选地，符合本发明的口服制剂包括片剂、胶囊或者类似物，可选地，如果需要可以包衣。片剂可通过常规技术进行制备，如直接压片法、湿法制粒压片和干法制粒压片。胶囊一般由凝胶材料形成，并可包括根据本发明的按常规方法制备的粒状赋形剂。
根据本发明制备的药物组合物，通常包括一种或多种常规的、药学上可用的选自：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂的赋形剂，以及可以进一步包括至少一种选自着色剂、吸收剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂的赋形剂。
如果固体药物制剂为包衣片剂，则该包衣包括：至少一种成膜剂例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物；其可选地包括至少一种增塑剂例如聚乙二醇，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，以及其他常用于薄膜包衣的药学上辅助性的物质，例如色料和填充剂。
优选地，根据本发明的药物组合物，其每单位剂型中含有1mg至500mg的埃罗替尼，这样，埃罗替尼的施药量可以为每天每千克为0.1mg至100mg。
下面，通过以下无限定作用的实施例，更加详细的描述本发明的细节、目标以及优点。
实施例
实施例1：埃罗替尼碱粗品的制备
将4-氯-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉（50g，0.1598mol）加入到甲醇（900ml,18份vol.）中，并将该混合物加热至35～40℃形成均匀的悬浮液。将3-乙炔苯胺(20.6g,0.1758mol)与100ml(2份vol.)的甲醇混合，并滴加至上述4-氯-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉的均匀的悬浮液中，滴加温度35～40℃，滴加时长15分钟。将反应混合物缓慢加热至60～65℃，并保持2～3小时。通过TLC和HPLC控制反应。当4-氯-6,7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉在反应混合物中的含量不大于3%时，将反应混合物冷却至25～30℃并且过滤即可分离出埃罗替尼盐酸盐粗品。滤饼用100ml（2份vol.）的甲醇洗涤并吸干。
在25～30℃并搅拌的条件下，将埃罗替尼盐酸盐粗品的湿滤饼加入至500ml（10份vol.）的甲醇中，得到悬浮液。在25～30℃的条件下，在混合物中加入碳酸钠(33.8g,0.3197mol)，并在25～30℃搅拌1小时。在反应混合物中加入500ml（10份vol.）的水并搅拌1小时。过滤分离出埃罗替尼碱粗品并吸干，随后在25-30℃将其加入至250ml（5份vol.）的水中，搅拌30分钟。通过过滤分离出埃罗替尼碱，然后用50ml（1份vol.）的水洗涤并吸干，得到70g的湿滤饼。该湿滤饼在减压即100mmHg下，在60～65℃干燥3小时，得到63g灰白色粉末状埃罗替尼碱。
摩尔得率=100%
HPLC纯度>99%
实施例2：埃罗替尼碱粗品的进一步纯化
在25～30℃并搅拌条件下将60g埃罗替尼碱粗品加入到480ml（8份vol.）1-丁醇中。将该混合物加热至80～85℃以获得澄清溶液，然后在80～90℃保持1小时。将该溶液缓慢冷却至25～30℃后通过过滤分离出产品，并用120ml（2份vol）的1-丁醇洗涤。将湿滤饼重新加入至360ml（6份vol）的1-丁醇中，并加热混合物至80～90℃以获得澄清溶液。在该澄清溶液中加入2.7g活性炭（诺瑞特B），并于80～85℃保持1小时。将此反应混合物在80～85℃时用
Figure BDA00002953915300271
床过滤，用1份体积的热1-丁醇洗涤该
Figure BDA00002953915300272
床。将合并的母液缓慢降温至25～30℃并且搅拌1小时。通过过滤分离产物，并且用120ml（2份vol.）的1-丁醇洗涤。纯化后的埃罗替尼碱在减压条件下（160mm汞柱），在65～75℃干燥8小时，得到35g白色粉末。
摩尔得率=58.3%
HPLC纯度>99%
实施例3：埃罗替尼盐酸盐A型多晶型物的制备
在25～30℃将115g（0.292mol）的埃罗替尼碱加入到2300ml（20份vol.）的1-戊醇中。将混合物冷却至5～10℃并搅拌30分钟，形成悬浮液。将57.5g的浓度为35%（w/w）的含水盐酸于5～10℃滴加至上述悬浮液中，并且搅拌该混合物1小时。通过过滤分离出产物，并用230ml（2份vol.）1-戊醇洗涤。将产物于减压条件下（50mm Hg）在0～60℃进行干燥，得113g白色固体状埃罗替尼盐酸盐A型多晶型物。
摩尔得率=90%
HPLC纯度为99.85%
经XRPD检测，在产物中没有检测到多晶型的晶型B或任何其他多晶型的晶型。（检出限为0.2%（w/w），定量限为0.4%（w/w））。
实施例4：埃罗替尼盐酸盐A型多晶型物的第二种制备方法
将420ml（相对于埃罗替尼碱为16.8份vol.）的1-正戊醇和25g（0.0635mol）N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]-4-喹唑啉胺（埃罗替尼碱），在25～30℃并搅拌的条件下，装入装备有机械搅拌器、温度计插套、回流冷凝器的2升的四颈圆底烧瓶中。随后将反应混合物冷却至20～25℃，制成悬浮液。在20～25℃的温度下滴加30ml的1-戊醇-HCl溶液（制备方法：将HCl气体清洗入1-戊醇溶液中，直至测定的浓度达到16～18%（w/w）），滴加时间为15分钟。继续搅拌该反应混合物1小时。通过过滤分离产物，并且用25ml的1-戊醇洗涤，随后于减压条件（50mm Hg）50～55℃下进行干燥，得25g埃罗替尼盐酸盐A型多晶型物（干燥失重<0.5%）。
摩尔得率=91.5%
HPLC纯度>99.8%
经XRPD检测，在产物中没有检测到多晶型的晶型B或任何其他多晶型的晶型。（检出限为0.2%（w/w），定量限为0.4%（w/w））。
应当理解为，以上，本发明仅仅是通过实施例的方式进行了阐述。但是这些实施例并不是用于限定本发明的保护范围。在不背离本发明的权利要求所限定的范围和要旨的情况下，也可以做出多种变动和具体实施方式。

Claims (62)

1.一种制备埃罗替尼碱或其盐的方法，包括：使4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔基苯胺在反应溶剂中反应，其中，该反应混合物中不含有额外的酸或碱。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应溶剂不是2-丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述反应溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、或其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应溶剂选自于：甲醇、乙醇、或其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应溶剂为甲醇。
7.根据上述任意一项权利要求所述的方法，其中，埃罗替尼盐为其盐酸盐。
8.根据上述任意一项权利要求所述的方法，进一步包括将埃罗替尼盐用碱处理而得到埃罗替尼碱的步骤。
9.根据上述任意一项权利要求所述的方法，其中，埃罗替尼碱被分离。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，被分离出的埃罗替尼碱被进一步纯化。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，被分离出的埃罗替尼碱通过从溶剂中结晶的方法被进一步纯化。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、或其混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂为1-丁醇。
15.根据权利要求9所述的方法，其中，被分离出的埃罗替尼碱，可选地，按照权利要求10～14中任意一项中所述的方法经进一步纯化，然后通过在溶剂中与含水HCl或非水HCl反应而转化为埃罗替尼盐酸盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇、或其混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶剂为1-戊醇。
19.根据权利要求7或权利要求15～18中任意一项所述的方法，其中，埃罗替尼盐酸盐通过从溶剂中结晶的方法被进一步纯化。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇、或其混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述溶剂为1-戊醇。
23.根据权利要求7或权利要求15～22中任意一项所述的方法，其中，埃罗替尼盐酸盐以晶型A的多晶型物的形式被分离。
24.根据上述权利要求中的任意一项所述的方法，其中，所述反应混合物被加热。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述反应混合物被加热至所述反应溶剂的回流温度。
26.根据权利要求24所述的方法，其中，所述反应混合物被加热至35～40℃。
27.根据权利要求14所述的方法，其中，在65℃～100℃的温度下将埃罗替尼碱粗品溶于1-丁醇，可选地加入活性炭。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述温度为80℃～90℃。
29.一种制备埃罗替尼碱的方法，包括：使埃罗替尼盐与碱在溶剂中反应，该溶剂由
（a）甲醇和/或乙醇；以及
（b）可选地，水
组成。
30.一种制备埃罗替尼碱的方法，包括：使埃罗替尼盐和作为碱的碳酸盐或碳酸氢盐在溶剂中反应，所述溶剂由一种或多种极性质子性溶剂组成。
31.一种制备埃罗替尼碱的方法，包括：从选自于直链、支链或环状的C4～C20醇的溶剂中结晶埃罗替尼碱。
32.根据上述权利要求中的任意一项所述的方法，其中，埃罗替尼碱或其盐基本上是纯净的。
33.根据上述权利要求中的任意一项所述的方法，其中，得到的埃罗替尼碱或盐的HPLC纯度为：
（a）>97%；或
（b）>98%；或
（c）>99%；或
（d）>99.5%；或
（e）>99.8%；或
（f）>99.9%。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述盐为盐酸盐。
35.一种埃罗替尼碱或其盐，其HPLC纯度为：
（a）>99.0%；或
（b）>99.5%；或
（c）>99.8%；或
（d）>99.9%。
36.根据权利要求35的埃罗替尼，其中，所述盐为盐酸盐。
37.一种制备晶型A埃罗替尼盐酸盐的方法，包括：将埃罗替尼盐酸盐从溶剂中结晶。
38.一种制备晶型A埃罗替尼盐酸盐的方法，包括：将埃罗替尼碱溶于溶剂中，与含水或非水HCl混合，从该溶剂中结晶埃罗替尼盐酸盐。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中，所述溶剂为直链、支链或环状的C1～C6醇。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述溶剂选自于：甲醇、乙醇、丙醇、1-丁醇、1-戊醇、或其混合物。
41.根据权利要求37或38所述的方法，其中，所述溶剂为直链、支链或环状的C5～C20醇。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中，所述溶剂为1-戊醇。
43.根据权利要求23或权利要求37～42中任意一项所述的方法，其中，分离到的晶型A多晶型物含有：
（a）小于3%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐；或
（b）小于2%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐；或
（c）小于1%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐；或
（d）小于0.5%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
44.根据权利要求36所述的埃罗替尼盐酸盐，其为晶型A多晶型物。
45.根据权利要求44所述的晶型A埃罗替尼盐酸盐，含有：小于3%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
46.晶型A埃罗替尼盐酸盐，含有小于3%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
47.根据权利要求45或46所述的晶型A埃罗替尼盐酸盐，含有：
（a）小于2%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐；或
（b）小于1%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐；或
（c）小于0.5%（w/w）的晶型B或其他多晶型形式的埃罗替尼盐酸盐。
48.通过权利要求1～34或37～43中任意一项所述的方法制备的埃罗替尼碱或其盐。
49.根据权利要求35、36或44～48中任意一项所述的埃罗替尼碱或其盐，其用于医药。
50.一种药物组合物，包括：根据权利要求35、36或44～49中任意一项所述的埃罗替尼碱或其盐。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，包括与一种或多种其他有效成分的结合。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中，所述一种或多种其他有效成分是抗癌药物。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中，所述一种或多种其他有效成分为吉西他滨。
54.根据权利要求49所述的埃罗替尼碱或其盐，或根据权利要求50～53中任意一项所述的药物组合物，其用于治疗和预防病症，在所述病症中抑制蛋白质酪氨酸激酶是有益的。
55.根据权利要求54所述的埃罗替尼碱或其盐或药物组合物，其中，所述病症为癌症。
56.根据权利要求55所述的埃罗替尼碱或其盐或药物组合物，其中，所述癌症为肺癌或胰腺癌。
57.根据权利要求35、36或44～49中任意一项所述的埃罗替尼碱或其盐的应用，该应用为用于生产治疗和预防病症的药物，在所述病症中抑制蛋白质酪氨酸激酶是有益的。
58.根据权利要求57所述的应用，其中，所述病症为癌症。
59.根据权利要求58所述的应用，其中，所述癌症为肺癌或胰腺癌。
60.一种治疗或者预防病症的方法，其中，在所述病症中抑制蛋白质酪氨酸激酶是有益的，包括：对有需要的病人给予在治疗上或者预防上有效剂量的根据权利要求35、36或者44～49中任意一项所述的埃罗替尼碱或其盐，或者根据权利要求50～53中任意一项所述的药物组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述病症为癌症。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述癌症为肺癌及胰腺癌。
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