CN104860894B - 一种抗心衰药lcz696的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗心衰药LCZ696的制备方法。具体的，该化合物的合成路线如下：

Description

一种抗心衰药LCZ696的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗心衰药LCZ696的制备方法。
背景技术
LCZ696，化学结构式如下
LCZ696是一种2型血管紧张素受体(AT II)和脑啡肽酶(neprilysin)双重抑制剂，由缬沙坦和NEP抑制剂药物sacubitril以1:1的比例组成。化学名称如下：[3-((1S，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。
作为组合物质，其中的缬沙坦为一种血管紧张素受体拮抗剂，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。其中文化学名：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，结构式如下：
Sacubitril，是一种脑啡肽酶抑制剂，化学名：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯：结构式如下：
LCZ696在中国申请的专利如下：
美国专利US5217996描述了Sacubitril，即N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯和其制备方法。在所述化合物的制备中，N-叔丁氧基羰基-(4R)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯在钯碳存在下被氢化。
中国专利200880008018.9公开了以下制备Sacubitril的方法：
实施例41：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯(590mg)加入1M NaOH(2.75ml)、THF(9ml)和乙醇(9ml)的混合液中。将该混合液搅拌16小时。用水(20ml)稀释该混合液并用乙酸异丙酯萃取。将水相用1M HCl(5ml)酸化并用乙酸异丙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。
实施例42：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯将50g(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸加入二甲基甲酰胺(80ml)中。然后加入碳酸铯(69g)。然后加入碘乙烷(13.6g)并将该混合液在室温下搅拌过夜。将水(200ml)加入该混合液中然后将该混合液用乙酸异丙酯萃取(2×200ml)。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯
对于LCZ696，中国专利200680001733.0描述了以下制备方法
实施例1
[缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯]Na3·2.5 H2O
通过将0.42g的(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游离酸(～95％的纯度)和0.41g的缬沙坦游离酸溶于40ml丙酮中制备缬沙坦和(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的双重作用的复合物。另外，将0.111g的NaOH溶于7ml H2O中。将两种溶液合并，于室温下搅拌1小时，得到澄清的溶液。将该溶液于35℃蒸发得到玻璃状固体。然后，将玻璃状固体残留物置于40ml丙酮中，将得到的混合物搅拌并超声处理直到沉淀形成(～5分钟)。过滤沉淀物并将固体于室温下空气中干燥2天直到获得稳定量的结晶固体。
实施例2
将22.96mmol的(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯游离酸(～95％的纯度)和缬沙坦(10.00g；22.96mmol)溶于丙酮(300mL)中制备缬沙坦和(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯的双重作用的复合物。将悬浮液于室温下搅拌15分钟得到澄清的溶液。然后，将NaOH(2.76g；68.90mmol)的水(8mL)溶液在10分钟内加至上述溶液中。10分钟内开始形成固体沉淀。或者，可以通过加入晶种诱导沉淀形成。将该悬浮液于20-25℃搅拌2小时。将该悬浮液于15-30℃减压(180-250mbar)浓缩至批容积为～150mL。然后，将乙酸异丙基酯(150mL)加至该批中，将悬浮液再次于15-30℃减压(180-250mbar)浓缩至批容积为～150mL。将该操作过程(将150mL的乙酸异丙基酯加至该批并浓缩)再重复一次。将悬浮液于20-25℃搅拌1小时。氮气环境下通过布式漏斗过滤收集固体，用乙酸异丙基酯(20mL)洗涤，于35℃减压(20mbar)干燥，得到复合物。
实施例3
[缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3·2.5 H2O的可供选择的制备方法，采用晶种方法
向反应器中加入2.00kg(2,323mmol)的AHU377钙盐和20L的乙酸异丙基酯。将该悬浮液于23±3℃搅拌，加入4.56L的2N HCl。将混合物于23±3℃搅拌15分钟，得到澄清的两相溶液。分离有机层并用3×4.00L的水洗涤。将有机层于30-100mbar和22±5℃浓缩，得到～3.5L(3.47kg)的AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液，为无色溶液向含有～3.5L(3.47kg)的AHU377游离酸乙酸异丙基酯溶液的反应器中加入1.984kg(4,556mmol)的缬沙坦和40L的丙酮。将反应混合物于23±3℃搅拌，得到澄清的溶液，将其过滤进一个反应器。于23±3℃，在15-30分钟内向反应混合物中加入547.6g(13,690mmol)的NaOH的1.0L水溶液(将其冷却至20±5℃并在线过滤)，同时保持内部温度在20-28℃(产生轻微的放热)。将烧瓶用190mL水冲洗，加入反应混合物中。将反应混合物于23±3℃搅拌15分钟，加入4.0g的[缬沙坦((2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3·2.5 H2O晶种在50mL乙酸异丙基酯中的浆状物。将混合物于23±3℃搅拌2小时，得到悬浮液。将该悬浮液在20分钟内加热至40±3℃，20分钟内加入20L的乙酸异丙基酯，同时保持内部温度在40±3℃。将悬浮液于此温度下再搅拌30分钟。于内部温度35±5℃(Tj 45±5℃)将混合物减压(200-350mbar)浓缩，得到～35L白色浆状物(收集溶剂：～25L)。然后加入30L的乙酸异丙基酯，将该混合物于35±5℃(Tj45±5℃)减压(100-250mbar)浓缩，得到～30L白色浆状物(收集溶剂：～40L)。再次加入40L的乙酸异丙基酯，将该混合物于35±5℃(Tj45±5℃)减压(100-200mbar)浓缩，得到～30L的白色浆状物(收集溶剂：～30L)。将反应混合物20分钟内冷却至23±3℃，于此温度下再搅拌3小时。在氮气环境下经布式漏斗聚丙烯垫过滤收集固体。将固体用2×5L的乙酸异丙基酯洗涤，于35℃减压(20mbar)干燥直到乙酸异丙基酯的含量＜0.5％，得到上述产物，为白色固体。
上述制备方法的缺点在于：得到的LCZ696纯度不高，其中的杂质包括(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸，(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙酯，两者含量偏高，并且难以去除，采用上述现有技术所得LCZ696含量虽可大于98.5％，但其中上述两个相关杂质的含量大于0.3％，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明对现有技术进行了改进，提出了以下技术方案。本发明提供一种LCZ696的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
本发明的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和无水乙醇加入反应器中，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将二氯亚砜滴入；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应至反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体。
步骤2，
将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、丁二酸酐和乙酸异丙酯加入反应器，搅拌下降温至-5～0℃；将三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应至反应完毕，将乙酸水溶液加入；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液加入；加毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体。
步骤3，
将(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入乙腈和异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到LCZ696白色粉末状固体。
步骤4，
将LCZ696粗品5g加入30ml的正丁醇和邻二甲苯＝1：3(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。优选的本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1，
10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和60ml无水乙醇加入反应瓶，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将5.6g二氯亚砜滴入反应瓶；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应(如果未反应完全，再加适量二氯亚砜)；反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入100ml正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到10.8g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体，收率99.2％。
步骤2，
将10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、3.4g丁二酸酐和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下降温至-5～0℃；将3.5g三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应(如果未反应完全，继续保持25～30℃搅拌)；反应完毕，将乙酸水溶液(6g乙酸，60ml纯化水)加入反应瓶；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入60ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入100ml纯化水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入60ml乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液(6.4g氯化钙，20ml纯化水)滴加入反应瓶；滴加完毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到10.05g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体，收率81.3％。
步骤3，
将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸30ml加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入100ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入15ml乙腈和15ml异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液(2.8g氢氧化钠，7ml纯化水)滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将30ml丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用15ml丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到16.2g LCZ696白色粉末状固体，收率72.8％。
步骤4，
将LCZ696粗品5g加入30ml的正丁醇和邻二甲苯＝1：3(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。经过检测，本发明得到的LCZ696纯品含量在99.50％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。
本发明的重点在于LCZ696的精制步骤，得到的纯化的LCZ696原料，杂质含量少，稳定性好，副作用小，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用6倍量正丁醇和邻二甲苯＝1：3(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂重结晶一次，即可获得优良的技术效果是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的LCZ696粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1，重结晶的步骤方法和本发明步骤4相同，
表1 LCZ696粗产品用不同溶剂重结晶后各样品中杂质的含量
溶剂 总杂质(％)
苯 0.81
乙醇 1.02
二氯甲烷 0.73
正丁醇 0.75
丙酮 0.97
乙酸异丙基酯 0.83
邻二甲苯 0.86
乙腈 0.78
正丁醇：邻二甲苯(1:1) 0.64
正丁醇：邻二甲苯(1:3) 0.55
正丁醇：邻二甲苯(1:6) 0.63
正丁醇：邻二甲苯(3:1) 0.66
正丁醇：邻二甲苯(6:1) 0.68
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的LCZ696纯品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
现有技术以丙酮作为重结晶溶剂 本发明
LCZ696纯度 99.12 99.59
杂质1 0.33 0.08
杂质2 0.27 0.09
杂质3 0.35 0.08
表3对本发明的LCZ696纯品和现有技术得到的LCZ696纯品进行加速稳定性(40℃放置)比较，结果如下：
从试验数据看，本发明的LCZ696纯品更加稳定，降解速度慢。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
LCZ696的制备
步骤1，
10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和60ml无水乙醇加入反应瓶，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将5.6g二氯亚砜滴入反应瓶；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应(如果未反应完全，再加适量二氯亚砜)；反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入100ml正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到10.8g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体，收率99.2％。
步骤2，
将10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、3.4g丁二酸酐和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下降温至-5～0℃；将3.5g三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应(如果未反应完全，继续保持25～30℃搅拌)；反应完毕，将乙酸水溶液(6g乙酸，60ml纯化水)加入反应瓶；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入60ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入100ml纯化水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入60ml乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液(6.4g氯化钙，20ml纯化水)滴加入反应瓶；滴加完毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到10.05g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体，收率81.3％。
步骤3，
将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸30ml加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入100ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入15ml乙腈和15ml异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液(2.8g氢氧化钠，7ml纯化水)滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将30ml丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用15ml丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到16.2g LCZ696白色粉末状固体，收率72.8％。
步骤4，
将LCZ696粗品5g加入30ml的正丁醇和邻二甲苯＝1：3(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。

Claims (2)

1.一种LCZ696的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，
(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和无水乙醇加入反应器中，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将二氯亚砜滴入；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应至反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体；
步骤2，
将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、丁二酸酐和乙酸异丙酯加入反应器，搅拌下降温至-5～0℃；将三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应至反应完毕，将乙酸水溶液加入；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将氯化钙水溶液加入；加毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体；
步骤3，
将(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入乙腈和异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到LCZ696白色粉末状固体；
步骤4，
将LCZ696粗品5g加入30ml体积比为1：3的正丁醇和邻二甲苯混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1，
10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸盐酸盐、和60ml无水乙醇加入反应瓶，搅拌下升温至65-70℃；保持65-70℃，搅拌下将5.6g二氯亚砜滴入反应瓶；滴加完毕，保持65-70℃搅拌3小时；TCL检测反应；反应完毕，减压蒸除溶剂，温度50℃，蒸至不再有液体流出；向剩余物中加入100ml正庚烷，室温搅拌析晶1小时；降温至0～10℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用50ml正庚烷淋洗，真空干燥4小时，温度50～55℃；得到10.8g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐黄色粉末状固体，收率99.2％；
步骤2，
将10g(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐、3.4g丁二酸酐和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下降温至-5～0℃；将3.5g三乙胺滴入反应瓶，控制滴加速度，保持温度不超过0℃；滴加完毕，搅拌下升温至25～30℃搅拌2小时；TCL检测反应，反应完毕，将6g乙酸溶于60ml纯化水的乙酸水溶液加入反应瓶；搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入60ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；向上层有机相加入100ml纯化水，搅拌下滴加1N氢氧化钠水溶液，调节pH值至7.5；搅拌下升温至50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；向下层水相再加入60ml乙酸异丙酯，保持50～55℃，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相，上层有机相不要；将下层水相加热至90～95℃，搅拌下将6.4g氯化钙溶于20ml纯化水的氯化钙水溶液滴加入反应瓶；滴加完毕，降温至50～55℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到10.05g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯白色粉末状固体，收率81.3％；
步骤3，
将10g(2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯和60ml乙酸异丙酯加入反应瓶，搅拌下将2N盐酸30ml加入；混合溶液室温下搅拌2小时，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相加入100ml纯化水，搅拌10分钟，静置10分钟，分出下层水相；上层有机相减压蒸除溶剂，温度40～45℃，蒸至不再有液体流出；将剩余物加入反应瓶，再加入15ml乙腈和15ml异丙醇加入反应瓶，搅拌下将10.1g缬沙坦加入反应瓶，升温至50～55℃，搅拌至溶清；保温50～55℃，搅拌下将2.8g氢氧化钠溶于7ml纯化水的氢氧化钠水溶液滴入反应瓶；滴加完毕降温至室温，搅拌1小时；再降温至0～5℃搅拌1小时；搅拌下将30ml丙酮加入反应瓶，保温0～5℃，搅拌析晶2小时；过滤，滤饼用15ml丙酮淋洗，真空干燥8小时，温度50～55℃；得到16.2g LCZ696白色粉末状固体，收率72.8％；
步骤4，
将LCZ696粗品5g加入30ml的体积比为1：3正丁醇和邻二甲苯的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流5小时，趁热过滤除活性炭，室温搅拌8小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml正丙醇洗涤两次，干燥后即得LCZ696纯品4.7g。
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