CN104230865A - 联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途，经环合反应制备联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体以及含有联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的药物组合物。这些联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物具有NEP抑制活性，可以作为NEP抑制剂。

Description

联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和致死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近发表的新闻公报报道，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4%。随着不断加剧的人口老龄化趋势，高血压病人的比例逐步上升。至2025年，估计患病人数将达到15.6亿。随着新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。2009年，中国治疗高血压药物的销售额已达到113.57亿元人民币，同比增长17.81%。目前我国高血压患者约有两亿人，每年还要新增高血压患者1000万。2006美国心脏学会估计美国心力衰竭人数接近580万；World FS Society估计心力衰竭在西方的流行率为2.5%。我国成年人心衰的患病率为0.9%，患病人口约有400万。尽管经过多年的努力，我国高血压/心衰治疗率和控制率仍远远低于发达国家。我国此类药物市场发展前景可期。
NEP（neutral endopeptidase，又称Neprilysin）是M13锌依赖的金属蛋白酶家族的一种II型跨膜糖蛋白，也称脑啡肽酶，其上带有的锌原子处于酶的活性部位。NEP分子量约为97kDa，由750个氨基酸组成，包含一个信号肽和两个亲水结构域，胞内片段有26个氨基酸，胞外片段有700个氨基酸。NEP可作用于多肽的氨基端，使多肽链水解。自从1974年首次被定义以来，NEP作为一种神经肽的降解酶，已被发现广泛分布于内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮细胞、纤维母细胞，其还存在于肺、肠、肾上腺、脑等，并具有众多组织特异性功能。钠利尿肽主要被NEP降解，而且NEP还能催化肾上腺髓质和缓激肽。NEP选择性抑制剂抑制NEP的活性，可以提高钠利尿肽及缓激肽的浓度，使血管扩张，心排出量增加，醛固酮水平下降并抑制RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，降低心脏前、后负荷，延缓心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能。
近十年NEP的双重抑制剂的研究非常多，包括NEP/ACE双抑制剂、NEP/ARB（血管紧张肽受体）的双抑制剂、NEP/ECE（内皮素转化酶）的双抑制剂及NEP/APN（氨肽酶N）双抑制剂。
NEP/ACE双抑制剂的抗高血压效应优于单一抑制剂，在于增加了P物质、缓激肽、肾上腺髓质素等舒张血管肽含量，减少了内皮素I、血管紧张素II等收缩血管肽含量，并优化结合了利尿和降压的双重效应，从而维持器官供血。Omapatrilat是BMS公司开发的强效ACE/NEP双抑制，但因为血管神经性水肿等副作用，2002年7月FDA拒绝批准Omapatrilat用于治疗高血压，甚至作为难治患者的最后治疗手段。
Solvay公司研发有三个NEP/ECE（内皮素转化酶）的双抑制剂，目前处于临床二期阶段的daglutril（SLV-306，口服）和SLV-334（静脉给药）分别用于治疗肺动脉高压和脑损伤，处于临床一期阶段的SLV-338（静脉给药）用于治疗心血管疾病、代谢失调和神经性疾病。Pharmaleads公司研发的NEP/APN（氨肽酶N）双抑制剂PL-37（Debio-0827，口服）主要用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。LCZ-696是由Novartis公司开发的口服降压药、保心药，是作用于NEP/ARB（血管紧张肽受体）的双抑制剂，目前处于临床三期阶段，最新的临床结果表明：在射血分数正常的心脏衰竭患者中，12周时LCZ-696引起的NT-proBNP降幅大于缬沙坦，且LCZ-696耐受性良好（NCT00887588）。至于这些效应能否转化为预后的改善，还需要进行前瞻性测试。Thomson-pharma预测其将于2014年上市，2017年的销售额将达到2.04亿美元。
发明内容
本发明的目的在于解决目前存在的技术问题，提供一种联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，这些化合物在体内都可以经代谢产生化合物LBQ657，具有NEP抑制活性，可以作为NEP抑制剂，可以用来治疗相关疾病，例如高血压、心衰、肺动脉高压以及肾脏疾病。
本发明的目的在于提供一种如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
其中：Z选自氧或硫；
R选自碱金属、碱土金属、铵或
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R4、R5、R6选自氢、Cl-4烷基、C3-8环烷基；
r为0、1、2。
优选的，R选自钠、钾、镁、钙、铵。
优选的，所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物选自式（II）化合物：
其中R3、R4、R5、R6、r如式（I）所定义。
优选的，R3选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；R4、R5、R6、r如式（I）所定义。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其具有如通式（III）所示的结构：
其中Z选自氧或硫；
R选自碱金属、碱土金属、铵或
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R4、R5、R6选自氢、Cl-4烷基、C3-8环烷基；
R7选自羟基、巯基、C1-8烷氧基、C1-8烷基硫基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷硫基、-S(O)rR12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-OM，所述M为碱金属、碱土金属、铵；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
r为0、1、2。
优选的，R7选自钠、钾、镁、钙、铵。
优选的，所述的制备如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体选自式（IV）化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、r如式（III）所定义。
更优选的，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基；Z、R3、R4、R5、R6、r如式（III）所定义。
进一步优选的，R3选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；Z、R1、R2、R4、R5、R6、r如式（III）所定义。
优选的，所述中间体选自：
所述中间体（III）具有与终产物式（I）的化合物类似的医药活性。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体的方法，其包括如下步骤：
步骤1：式（V）的化合物与R-X发生取代反应，得到式（VI）的化合物；
步骤2：式（VI）的化合物脱保护基后得到式（III）的化合物；
其中R与式（III）的R定义相同，但R不为氢；X为卤原子。
进一步地，本发明的目的还在于提供一种使中间体式（III）的化合物经环合反应得到式（I）的化合物的制备方法。
更进一步地，关于本发明化合物的盐的制备，可以通过本领域技术人员常用的成盐方式制得。
本发明的另一目的还在于提供一种用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物组合物，所述药物组合物中含有治疗有效量的所述联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物或其中间体，以及至少一种药学上可接受的载体。
优选的，所述与NEP异常有关的疾病是高血压、肺动脉高压、心衰以及肾脏疾病。
发明人经过动物实验发现，本发明化合物具有良好的药代动力学活性。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。C1-8烷氧基指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。C3-8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“-S(O)rR4”指R4取代的硫、亚硫酰基、硫酰基。
“-C1-4-S(O)rR4”指R4取代的C1-4烷基硫、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基硫酰基。
“-C(O)R4”指R4取代的羰基。
“-C1-4-C(O)R4”指R4取代的C1-4烷基羰基。
“-C(O)OR4”指R4取代的羰基氧基。
“-C1-4-C(O)OR4”指R4取代的C1-4烷基羰基氧基。
“-O-C(O)R4”指R4取代的氧基羰基。
“-C1-4-O-C(O)R4”指R4取代的C1-4烷基氧基羰基。
“-NR5R6”指R5、R6取代的氨基。
“-C1-4-NR5R6”指R5、R6取代的C1-4烷基氨基。
“-C(O)NR5R6”指R5、R6取代的酰氨基。
“-C1-4C(O)NR5R6”指R5、R6取代的C1-4烷基酰氨基。
“-N(R4)-C(O)R4”指R4取代氨基酰基。
“-N(R4)-C(O)OR4”指R4取代氨基酰基氧基。
“-NH-NR5R6”指R5、R6取代的肼基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面实施例将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸乙氧基碳氧基甲基酯的制备
L-焦谷氨醇（50.0g，0.43mol）加入500mL二氯甲烷中，冰水浴冷却后，依次加入三乙胺（120mL，0.86mol）以及对甲苯磺酰氯（90.0g，0.47mol），室温反应过夜。过滤，浓缩，粗产品用石油醚-乙酸乙酯重结晶，得灰白色固体(S)-5-羰基-吡咯烷-2-基甲基甲苯-4-磺酸酯（110.0g，95%）。
称取镁屑（10.9g，0.45mol）置于2000mL三颈瓶中，4-溴联苯（93.2g，0.40mol）溶于400mL四氢呋喃中，然后缓慢滴加入三颈瓶中，约两小时加完，加完后继续回流反应两小时。冷却至室温后加入25mL1,4-二氧六环，然后冰水浴冷却，再加入氰化亚铜（17.9g，0.20mol）。随后将体系冷却至-40℃，同时将(S)-5-氧杂吡咯-2-亚甲基对甲基苯磺酸酯（26.9g，0.10mol）加入400mL四氢呋喃中，再缓慢滴加入反应体系中。加完后升至35℃，反应过夜。冷却至室温后，依次加入200mL饱和氨水以及900mL饱和氯化铵溶液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离，得白色固体(S)-5-联苯基-4-基甲基-吡咯烷-2-酮（15.8g）。
将L-焦谷氨酸（30.0g，0.23mol）、N-羟基苯并三唑（3.1g，0.023mol）以及二环己基碳二亚胺（48.0g，0.23mol）加入170mL二氯甲烷中，冷却至-15℃后，加入吗啡啉（20.3mL，0.23mol）。室温反应过夜。过滤，滤液浓缩后得淡黄色糖浆(S)-5-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-2-酮，直接用于下步反应。
称取镁屑（1.95g，80mmol）置于250mL三颈瓶中，4-溴联苯（17.48g，75mmol）溶于80mL四氢呋喃中，然后缓慢滴加入三颈瓶中，待反应引发后保持微沸，加完后继续回流两小时。
(S)-5-(吗啉-4-羰基)吡咯酮（9.91g，50mmol）溶于80mL四氢呋喃，冰水浴冷却后，滴加入异丙基氯化镁（24mL，2M四氢呋喃溶液），再滴加上述联苯基溴化镁溶液。室温反应过夜。加入饱和氯化铵溶液淬灭，再用稀盐酸中和。浓缩除去四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩，柱层析分离，得白色固体(S)-5-(联苯基-4-羰基)-吡咯烷-2-酮（5.00g，50%）
(S)-5-(联苯基-4-羰基)吡咯酮（5.0g，18.8mmol）溶于100mL四氢呋喃中，加入浓硫酸（0.2mL）以及钯/碳（1.0g），50℃油浴加热，3bar氢气进行氢化，反应2天。冷却后，过滤，滤液中加入2N NaOH中和。浓缩，除去四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩得白色固体(S)-5-联苯基-4-基甲基-吡咯烷-2-酮（4.7g，99%）。
(S)-5-(联苯基-4-亚甲基)吡咯酮（4.7g，18.7mmol）以及三乙胺（7.8mL，56.1mmol）加入50mL甲苯中，加热至60℃，再缓慢滴加特戊酰氯（3.5mL，28.1mmol），加热反应过夜。冷却至室温后加入柠檬酸水溶液，分液，水相用甲苯反萃，合并有机相后用水洗涤。浓缩，柱层析分离，得白色固体(S)-5-联苯基-4-基甲基-1-(2,2-二甲基-丙酰)-吡咯烷-2-酮（4.35g，69%）。
(S)-5-联苯基-4-亚甲基-1-(2,2-二甲基丙酰基)吡咯酮（6.7g，20mmol）溶于30mL甲苯，冰盐浴冷却下，缓慢滴加入六甲基二硅基胺基钾（37.1mL，26mmol，0.7M甲苯溶液），30分钟加完，再滴加硫酸二甲酯（2.8mL，5mL甲苯稀释），40分钟加完。加完后继续低温反应一小时，然后加入饱和氯化铵溶液淬灭。甲苯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。浓缩后柱层析分离，得到产物(3R,5S)-5-联苯基-4-亚甲基-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯酮（3.2g，46%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=7.8Hz,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.37(t,J=7.6Hz,2H),7.30-7.22(m,3H),4.57-4.44(m,1H),3.06(dd,J=13.2,3.0Hz,1H),2.63(dd,J=13.0,9.6Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.05(dd,J=12.8,8.4Hz,1H),1.57(td,J=12.5,8.6Hz,1H),1.31(s,9H),1.11(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS：tR=4.34min;[M+H]+:350.0.
(3R,5S)-5-联苯基-4-亚甲基-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯酮（3.5g，10.0mmol）溶于50mL甲苯，再加入4.0g一水对甲苯磺酸。加热至回流，反应两小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，甲苯萃取。有机相浓缩，所得粗产品(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-吡咯烷-2-酮直接用于下步反应。
LC-MS:tR=3.37min;[M+H]+:266.0.
将上述粗产品(3R,5S)-5-联苯基-4-亚甲基-3-甲基吡咯酮溶于50mL乙酸乙酯，再依次加入二碳酸二叔丁酯（4.4g，20mmol），N,N-二甲基-4-氨基吡啶（0.6g，5.0mol），三乙胺（2.8mL，20mmol），室温50℃反应一小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗产品(3R,5S)-5-联苯基-4-基甲基-3-甲基-2-羰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯直接用于下步反应。
LC-MS:tR=4.05min;[M-Boc+H]+:266.0.
将(3R,5S)-5-联苯基-4-亚甲基-1-叔丁氧基羰基-3-甲基吡咯酮溶于20mL四氢呋喃，再加入氢氧化锂水溶液（20mL，2M），室温反应一小时。加入稀磷酸溶液中和，浓缩除去四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩，反相柱层析分离，得白色固体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸（1.8g，三步产率47%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.45(t,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,2H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),3.78-3.57(m,1H),2.68(d,J=6.8Hz,2H),2.46-2.35(m,1H),1.74(ddd,J=13.6,9.6,4.0Hz,1H),1.43-1.26(m,10H),1.05(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=3.66min;[M-H]-:382.0.
丁二酸酐（2.4g，24mmol）、苯甲醇（2.1mL，20mmol）以及N,N-二甲基-4-氨基吡啶（2.4g，20mmol）溶于30mL二氯甲烷，室温反应过夜。加入5%碳酸钠水溶液，分液。水相用1M盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。浓缩，得白色固体琥珀酸单苯甲酯（3.0g，72%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.21(m,5H),5.06(s,2H),2.79-2.42(m,4H).
琥珀酸单苯甲基酯（1041mg，5.0mmol）、N-羟基琥珀酰亚胺（575mg，5.0mmol）、二环己基碳二亚胺（1547mg，7.5mmol）以及N,N-二甲基-4-氨基吡啶（61mg，0.5mmol）溶于10mL二氯甲烷，室温反应3小时。过滤，滤液浓缩后柱层析分离，得白色固体琥珀酸苯甲基酯2,5-二羰基-吡咯烷-1-基酯（1230mg，81%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.23(m,5H),5.10(s,2H),2.91(t,J=7.1Hz,2H),2.77(brs,4H),2.73(t,J=7.0Hz,2H).
LC-MS:tR3.12min;[M+H]+327.9
N-叔丁氧基羰基-(2R,4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸（1165mg，3.04mmol）溶于10mL二氯甲烷，冰水浴冷却，然后加入5mL三氟乙酸，自然升至室温，反应两小时。浓缩，抽真空干燥，得黄色糖浆，(2R,4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸三氟乙酸盐直接用于下步反应。
(2R,4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸三氟乙酸盐（3.04mmol）和琥珀酸苯甲基酯2,5-二羰基-吡咯烷-1-基酯（1113mg，3.65mmol）溶于15mL二氯甲烷，再加入二异丙基乙基胺（1.1mL，6.08mmol），室温反应过夜。浓缩，反相柱层析分离，得白色固体(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（1120mg，78%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(brs,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.44(t,J=7.6Hz,2H),7.43-7.29(m,5H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),5.07(s,2H),4.03-3.88(m,1H),3.32(brs,2H),2.69(d,J=6.4Hz,2H),2.53(d,J=7.2Hz,2H),2.47-2.23(m,4H),1.77(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H),1.42-1.27(m,1H),1.04(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR4.39min;[M+H]+474.0;[M-H]-472.0.
乙醇（1.4mL，25.0mmol）加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷却；氯甲酸氯甲酯（2.2mL，25.0mmol）溶于25mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应体系中；吡啶（2.2mL，27.5mmol）稀释于5mL二氯甲烷，再缓慢滴加入反应体系中。室温反应过夜。加入二氯甲烷稀释，水洗3次，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色液体碳酸乙酯氯甲酯（3.16g，91%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
碳酸乙酯氯甲酯（3.1g，22.4mmol）溶于25mL乙腈，再加入碘化钠（6.7g，44.7mmol），室温反应20小时。过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得黄色油状物碳酸乙酯碘甲酯（4.3g，84%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.89(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（331mg，0.70mmol）溶于5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3（114mg，0.35mmol）和碳酸乙酯碘甲酯（322mg，1.40mmol），室温反应4小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色糖浆(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸乙氧基碳氧基甲基酯（372mg，92%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.70(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.6Hz,1H),5.53(d,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.26-4.07(m,3H),2.84-2.67(m,2H),2.67-2.45(m,3H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),1.87(ddd,J=13.2,8.8,4.2Hz,1H),1.65-1.52(m,1H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR4.79min;[M+H]+576.0.
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸乙氧基碳氧基甲基酯（372mg，0.65mmol）溶于20mL甲醇，加入钯/炭（400mg），抽换气，常压氢化2小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色油状液体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸乙氧基碳氧基甲基酯（213mg，68%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.24(m,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),5.83(brd,J=8.6Hz,1H),5.71(d,J=5.6Hz,1H),5.63(d,J=5.6Hz,1H),4.30-4.20(m,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.85-2.70(m,2H),2.66-2.48(m,3H),2.44-2.28(m,2H),1.87(ddd,J=13.2,9.2,4.0Hz,1H),1.60(ddd,J=14.4,10.2,4.0Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=4.81min;[M+H]+:486.0.
实施例2
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸环己氧基碳氧基甲基酯的制备
环己醇（2.50g，25.0mmol）加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷却；氯甲酸氯甲酯（2.2mL，25.0mmol）溶于25mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应体系中；吡啶（2.2mL，27.5mmol）稀释于5mL二氯甲烷，再缓慢滴加入反应体系中。室温反应过夜。加入二氯甲烷稀释，水洗3次，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色液体碳酸环己酯氯甲酯（4.80g，99%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),4.72-4.58(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.54-1.39(m,3H),1.37-1.15(m,3H).
碳酸环己酯氯甲酯（4.8g，25.0mmol）溶于25mL乙腈，再加入碘化钠（7.5g，50.0mmol），室温反应20小时。过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得黄色油状物碳酸环己酯碘甲酯（7.1g，99%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.88(s,2H),4.78-4.52(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.53-1.38(m,3H),1.38-1.15(m,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（331mg，0.70mmol）溶于5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3（114mg，0.35mmol）和碳酸环己酯碘甲酯（398mg，1.40mmol），室温反应4小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色粘稠液体(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸环己氧基碳氧基甲基酯（404mg，92%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.32-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.69(d,J=5.6Hz,1H),5.66(d,J=5.6Hz,1H),5.55(d,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.66-4.51(m,1H),4.30-4.11(m,1H),3.42(d,J=5.2Hz,1H),2.84-2.67(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.57-2.52(m,1H),2.34(t,J=6.8Hz,2H),1.92-1.77(m,3H),1.71-1.52(m,3H),1.46-1.13(m,7H),1.10(d,J=7.1Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基-戊酸乙氧基碳氧基甲基酯（372mg，0.65mmol）溶于20mL甲醇，加入钯/炭（400mg），抽换气，常压氢化2小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色粘稠液体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸环己氧基碳氧基甲基酯（252mg，73%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.49(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.27(d,J=7.2Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.86(d,J=8.0Hz,1H),5.72(d,J=5.6Hz,1H),5.63(d,J=5.6Hz,1H),4.66-4.53(m,1H),4.31-4.17(m,1H),2.83-2.68(m,2H),2.64-2.49(m,3H),2.46-2.30(m,3H),1.93-1.77(m,4H),1.74-1.58(m,4H),1.52-1.36(m,4H),1.34-1.14(m,6H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=5.13min;[M+H]+:540.0.
实施例3
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸异丙氧基碳氧基甲基酯的制备
异丙醇（1.9mL，25.0mmol）加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷却；氯甲酸氯甲酯（2.2mL，25.0mmol）溶于25mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应体系中；吡啶（2.2mL，27.5mmol）稀释于5mL二氯甲烷，再缓慢滴加入反应体系中。室温反应过夜。加入二氯甲烷稀释，水洗3次，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色液体碳酸异丙酯氯甲酯（3.8g，99%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,2H),4.89(m,1H),1.27(d,6H).
碳酸异丙酯氯甲酯（3.8g，25.0mmol）溶于25mL乙腈，再加入碘化钠（18.7g，125.0mmol），室温反应20小时。过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得黄色油状物碳酸异丙酯碘甲酯（5.0g，83%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(s,2H),4.89(m,1H),1.26(d,6H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（323mg，0.68mmol）溶于5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3（111mg，0.34mmol）和碳酸异丙酯碘甲酯（333mg，1.36mmol），室温反应过夜。过滤，浓缩，产物直接用于下步反应。
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸异丙氧基碳氧基甲基酯溶于20mL甲醇，加入钯/炭（400mg），抽换气，常压氢化2小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色油状液体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸异丙氧基碳氧基甲基酯（166mg，49%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,4H),7.33(t,2H),7.24(t,1H),7.14(d,2H),5.95(s,1H),5.64(dd,2H),4.81(m,1H),4.19(m,1H),2.73(m,2H),2.53(m,3H),2.34(m,2H),1.85(m,1H),1.56(m,1H),1.21(d,6H),1.08(d,3H).
LC-MS:tR=4.73min;[M+H]+:500.0.
实施例4
(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基-戊酸2,2-二甲基-丙酰氧基甲基酯的制备
2,2-二甲基-丙酸氯甲基酯（1.4mL，10.0mmol）溶于20mL丙酮，再加入碘化钠（3.7g，25.0mmol），室温反应过夜。过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得棕色油状物2,2-二甲基丙酸碘甲基酯（2.9g）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.86(s,2H),1.13(s,9H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（331mg，0.70mmol）溶于5mL乙腈，再依次加入Cs2CO3（114mg，0.35mmol）和2,2-二甲基-丙酸碘甲基酯（339mg，1.40mmol），室温反应4小时；补加Cs2CO3（114mg，0.35mmol）和2,2-二甲基-丙酸碘甲基酯（339mg，1.40mmol），继续反应过夜。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色油状液体(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-2,2-二甲基-丙酰氧基甲基酯（305mg，74%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.24(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),5.70(d,J=5.6Hz,1H),5.64(d,J=5.6Hz,1H),5.58(d,J=9.0Hz,1H),5.04(s,2H),4.25-4.12(m,1H),2.75(d,J=6.4Hz,2H),2.59(t,J=7.0Hz,2H),2.58-2.48(m,1H),2.35(t,J=6.4Hz,2H),1.87(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H),1.13(s,9H),1.09(d,J=7.2Hz,3H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸2,2-二甲基-丙酰氧基甲基酯（305mg，0.65mmol）溶于10mL甲醇，加入钯/炭（330mg），抽换气，常压氢化3小时。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色粘稠液体(2R,4S)-4-(3-羧基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-2,2-二甲基-丙酰氧基甲基酯（194mg，75%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),5.97(d,J=8.6Hz,1H),5.72(d,J=5.6Hz,1H),5.59(d,J=5.6Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),2.86-2.68(m,2H),2.60-2.46(m,3H),2.45-2.30(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.54(ddd,J=14.2,10.4,3.8Hz,1H),1.14(s,9H),1.08(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=5.40min;[M+H]+:498.0.
实施例5
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-氧基)乙基酯的制备
2,3,4,6-四苄基-葡萄糖（5407mg，10.0mmol）溶于20mL二氯甲烷，冰水浴冷却下依次加入三氯乙腈（1.5mL，15.0mmol）以及1滴DBU，自然升至室温，反应4小时。停止反应，直接浓缩，所得产物用于下步反应。
化合物2,2,2-三氯-乙酰亚胺酸(4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-基酯（5.0mmol）溶于20mL二氯甲烷，加入约3g新活化的4A分子筛，再加入乙二醇（0.55mL，10.0mmol），室温搅拌1小时。冰水浴冷却下加入TMSOTf（97μL，0.5mmol），室温反应过夜。加入Et3N淬灭，过滤，浓缩。柱层析分离，得白色固体2-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-乙醇（850mg，29%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.15(m,22H),7.07(dd,J=6.7,2.9Hz,2H),4.84(t,J=11.1Hz,2H),4.71(dd,J=18.4,10.6Hz,3H),4.54-4.39(m,3H),4.35(d,J=7.8Hz,1H),3.96-3.85(m,1H),3.83-3.68(m,2H),3.68-3.56(m,3H),3.56-3.35(m,4H),2.93(dd,J=8.1,5.0Hz,1H).
将化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（284mg，0.60mmol），2-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-乙醇（351mg，0.60mmol），EDCI（173mg，0.90mmol）以及N,N-二甲基对氨基吡啶（15mg，0.12mmol）溶于5mL二氯甲烷，室温反应过夜。浓缩后反相柱层析分离，得无色糖浆(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-2-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-乙基酯（318mg，51%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.46(m,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.29-7.16(m,19H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),7.05(dd,J=6.8,2.8Hz,2H),5.49(d,J=8.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.90-4.79(m,2H),4.73-4.58(m,3H),4.45(dt,J=14.8,11.6Hz,3H),4.34(d,J=7.8Hz,1H),4.19(d,J=7.2Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.68-3.44(m,5H),3.40-3.31(m,3H),2.73(dd,J=6.4,3.2Hz,2H),2.54(t,J=6.8Hz,2H),2.51-2.42(m,1H),2.28(t,J=6.8Hz,2H),1.81(ddd,J=13.6,9.2,4.2Hz,1H),1.05(d,J=7.2Hz,3H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-2-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-乙基酯（318mg，0.31mmol）溶于10mL甲醇，再加入350mg钯/炭，常压氢化5天。过滤，浓缩，反相柱层析分离，得无色油状液体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸2-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-乙基酯（73mg，40%）。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72-7.60(m,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.40-7.27(m,3H),4.33(d,J=7.8Hz,1H),4.32-4.12(m,3H),4.07(ddd,J=11.3,5.8,3.5Hz,1H),3.88(d,J=12.0Hz,1H),3.85-3.77(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.23(dd,J=9.1,7.8Hz,1H),2.80(d,J=6.8Hz,2H),2.69-2.58(m,1H),2.42(s,4H),1.92(ddd,J=13.9,10.4,3.5Hz,1H),1.59-1.46(m,1H),1.17(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=2.85min;[M-H]-:587.9.
实施例6
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-氧基)丙基酯的制备
化合物2,2,2-三氯-乙酰亚胺酸-(4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-基酯（5.0mmol）溶于20mL二氯甲烷，加入约3g新活化的4A分子筛，再加入1,3-丙二醇（0.72mL，10.0mmol），室温搅拌1小时。冰水浴冷却下加入TMSOTf（97μL，0.5mmol），室温反应过夜。加入Et3N淬灭，过滤，浓缩。柱层析分离，得白色固体（463mg，15%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.02(m,20H),4.84(dd,J=11.0,5.4Hz,2H),4.73(dd,J=10.8,5.2Hz,2H),4.66(d,J=11.0Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.44(d,J=10.8Hz,1H),4.33(d,J=7.8Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.82-3.62(m,4H),3.62-3.52(m,2H),3.47(t,J=9.2Hz,1H),3.45-3.30(m,2H),2.09(t,J=6.0Hz,1H),1.79(t,J=5.6Hz,2H).
将化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（216mg，0.46mmol），3-((2R,4S,5R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-丙烷-1-醇（273mg，0.46mmol），EDCI（131mg，0.68mmol）以及N,N-二甲基对氨基吡啶（6mg，0.05mmol）溶于5mL二氯甲烷，室温反应过夜。反相柱层析得粗产品224mg，直接用于下步反应。
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基-戊酸-3-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-丙基酯粗产品溶于10mL甲醇，再加入300mg钯/炭，常压氢化3天。反相柱层析分离，得无色糖浆(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-3-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-氧基)-丙基酯（13mg，10%）。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67-7.58(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.36-7.25(m,3H),4.27(d,J=7.8Hz,1H),4.25-4.09(m,3H),3.96(dt,J=10.0,6.0Hz,1H),3.87(dd,J=12.0,1.6Hz,1H),3.74-3.57(m,2H),3.43-3.26(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.90-2.73(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.47(brd,J=8.0Hz,4H),2.00-1.84(m,3H),1.57-1.43(m,1H),1.16(d,J=7.2Hz,3H).
实施例7
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(2,5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯的制备
乙酰氯（1mL）加入0℃乙醇（10mL）中，室温反应0.5小时，加入化合物(3R,5S)-5-联苯基-4-亚甲基-1-(2,2-二甲基丙酰基)-3-甲基吡咯酮（520mg，1.49mmol），回流反应3天。冷却至室温后，浓缩。将上述反应混合物溶于8mL二氯甲烷和吡啶的1:1混合溶液，再加入丁二酸酐（223mg，2.23mmol）。30℃反应过夜。LC-MS检测，有少量原料剩余，补加丁二酸酐（75mg，0.74mmol），继续反映4小时。浓缩，反相柱层析分离，得白色泡状固体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸乙基酯a（355mg，58%）和白色固体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸b（13mg，2.3%）。
a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.36(t,J=7.6Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),5.72(d,J=8.1Hz,1H),4.19(brs,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),2.87-2.72(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.49(brs,1H),2.43-2.33(m,2H),1.88(ddd,J=13.2,9.5,3.9Hz,1H),1.54-1.43(m,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.10(d,J=7.2Hz,3H).
LC-MS:tR=3.43min;[M+H]+:412.0.
b:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.42(d,J=7.6Hz,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.23-7.15(m,3H),4.07(d,J=6.0Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.50-2.37(m,3H),2.36-2.21(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.45-1.31(m,1H),1.05(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS:tR=3.09min;[M+H]+:384.0.
化合物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸乙基酯（155mg，0.38mmol）溶于5mL乙酸酐，再加入50mg醋酸钠。加热回流，反应0.5小时。冷却至室温，加入10mL水淬灭。浓缩，反相柱层析分离，得无色油状液体(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(2,5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯（134mg，85%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),4.48-4.32(m,1H),4.14-3.93(m,2H),3.18(dd,J=13.6,10.4Hz,1H),2.96(dd,J=13.8,6.0Hz,1H),2.41(brs,4H),2.30-2.19(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H).
LC-MS:tR=3.824min;[M+H]+:394.0.
实施例8
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(2,5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的制备
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸(24mg,0.05mmol)和Cs2CO3(65mg,0.2mmol)在3毫升乙腈中加热至40℃反应3.5小时后，将体系旋干，用磷酸中和至pH=6-7,反相柱层析纯化，得17.4mg产物，产率为95%。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),7.51-7.45(m,2H),7.40(d,2H),7.34(dd,2H),7.25(d,1H),7.13(d,2H),4.48(dt,1H),3.20(dd,1H),2.96(dd,1H),2.46-2.22(m,6H),2.02(s,1H),1.15(d,3H).
LC-MS:3.385min,366(M+H+).
实施例9
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-3,3,3-三氟丙基酯的制备
化合物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸(383mg,1mmol)溶解在2ml三氟丙醇中，加热至70℃，缓慢将氯化亚砜滴加进去，保持该温度，反应过夜，然后将体系旋干，加入5毫升吡啶和5毫升二氯甲烷，然后将丁二酸酐加入，升温至40℃，反应30h，将溶剂旋干，过反相柱层析纯化，得147mg黄色油状物。
1HNMR:(400MHz,CDCl3),7.495(d,2H),7.443(d,2H),7.347(t,2H),7.252(t,1H),7.145(d,2H),5.758(s,1H),4.210(s,3H),2.747(s,2H),2.540(m,3H),2.354(m,4H),1.758(m,1H),1.462(m,1H),1.073(d,3H).
LC-MS:3.607min,480(M+H)+.
实施例10
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯的制备
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸(0.2g,0.42mmol)和HATU(193mg,0.46mmol)溶解在DMF中，将三氟乙醇(1ml)和DIPEA(0.4ml)加入,反应过夜，将体系旋干，反相柱层析纯化，得0.2g白色固体，产率为86%。
LC-MS:4.072min,556(M+H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯(0.2g,0.36mmol)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛围下室温反应4h左右，将Pd/C用硅藻土过滤掉，滤液旋干，反相柱层析纯化，得141mg淡黄色油状物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-2,2,2-三氟乙基酯，产率为84%。
1HNMR:(400MHz,CDCl3),7.47(dd,4H),7.35(t,2H),7.26(t,1H),7.15(dd,2H),5.64(t,1H),4.4(m,1H),2.76(d,2H),2.55(m,2H),2.32(m,2H),1.85(m,1H),1.51(m,1H),1.12(d,3H)；19FNMR:(376MHz,CDCl3),-73.75(dt,3F).
LC-MS:3.579min,466(M+H)+.
实施例11
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-异丙氧基碳氧基乙基酯的制备
化合物1-氯乙基氯甲酸酯(3ml,27.8mmol)用DCM（25ml）稀释，冷却至0℃，将用DCM（25ml）稀释的异丙醇（2.1ml,27.8mmol）用恒压滴液漏斗缓慢加入，反应15min左右，将用DCM（5ml）稀释的吡啶(2.4ml,30.6mmol)同样用恒压滴液漏斗缓慢加入，该过程中保持低温不变，加完后，室温下反应过夜，然后加水稀释，用DCM萃取，有机相干燥，浓缩后得3.74g淡黄色液体，产率为81%。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),6.36(q,1H),4.88(m,1H),1.759(dm,3H),1.26(t,6H).
化合物1-氯-乙基酯异丙基碳酸酯(3.74g,22.4mmol)溶解在乙腈（20ml）中，加入碘化钠(16.8g,112.2mmol)，升温至50℃反应6小时左右，将溶剂旋干，固体用乙醚溶解，过滤掉多余的碘化钠，滤液旋干，得5.2g棕褐色液体，产率为90%。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),6.69(m,1H),4.87(m,1H),2.16(m,3H),1.25(m,6H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸(284mg,0.6mmol)和Cs2CO3(391mg,1.2mmol)在乙腈中反应2.5小时后，将化合物1-碘-乙基异丙基碳酸酯(464mg,1.8mmol)加入，反应3小时后，补加化合物1-碘-乙基异丙基碳酸酯(464mg,1.8mmol)和Cs2CO3(391mg,1.2mmol),反应过夜，将体系旋干，反相柱层析纯化，得228mg产物。
LC-MS:4.182min,604(M+H)+,626(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-1-异丙氧基碳氧基乙基酯(228mg)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛围下室温反应4小时左右，将Pd/C用硅藻土过滤掉，滤液旋干，反相柱层析纯化得到125mg淡黄色油状物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-异丙氧基碳氧基乙基酯。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),7.49(m,2H),7.41(m,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.13(m,2H),6.66(m,1H),4.82(m,1H),4.42(m,1H),3.20(m,1H),2.96(m,1H),2.4(m,6H),2.01(m,1H),1.69(m,1H),1.44(m,3H),1.23(m,6H),1.12(m,3H).
LC-MS:4.045min,518(M+Na)+.
实施例12
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-环己氧基碳氧基乙基酯的制备
环己醇（2.6mL，25.0mmol）加入25mL二氯甲烷，冰水浴冷却；氯甲酸1-氯乙酯（2.2mL，25.0mmol）溶于25mL二氯甲烷，缓慢滴加入反应体系中；吡啶（2.2mL，27.5mmol）稀释于5mL二氯甲烷，再缓慢滴加入反应体系中。室温反应过夜。加入二氯甲烷稀释，水洗3次，无水硫酸钠干燥。浓缩，得无色液体5.05g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(q,J=5.8Hz,1H),4.71-4.54(m,1H),1.95-1.80(m,2H),1.76(d,J=5.8Hz,3H),1.74-1.65(m,2H),1.54-1.37(m,3H),1.37-1.23(m,3H).
碘化钠（7495mg，50.0mmol）溶于50mL乙腈，碳酸1-氯-乙基酯环己基酯（2067mg，10.0mmol）溶于5mL乙腈，再加入反应体系中，50℃反应过夜。冷却至室温，过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得黄色油状物（1920mg，64%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.697(d,1H),4.623(m,1H),2.171(d,3H),1.874(m,2H),1.693(m,2H),1.341(m,6H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸(300mg,0.63mmol)和Cs2CO3(103mg,0.32mmol)在乙腈中反应5min后，将1-碘-乙基酯环己基碳酸酯(378mg,1.27mmol)加入，反应3h后，补加化合物1-碘-乙基酯环己基碳酸酯(378mg,1.27mmol)和Cs2CO3(103mg,0.32mmol),反应过夜，继续补加Cs2CO3(103mg,0.32mmol)和1-碘-乙基酯环己基碳酸酯(378mg,1.27mmol)，反应3h后结束，将乙腈旋干，反相柱层析纯化，得337mg淡黄色油状物，产率为83%。
LC-MS:5.743min,644(M+H)+,666(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-1-环己氧基碳氧基乙基酯(337mg,0.52mmol)和Pd/C(0.3g)溶解在MeOH中，H2氛围下室温反应4小时左右，将Pd/C用硅藻土过滤掉，滤液旋干，反相柱层析纯化得到202mg淡黄色油状物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-环己氧基碳氧基乙基酯，产率为70%。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),7.477(m,2H),7.421(m,2H),7.325(m,2H),7.23(m,1H),7.144(d,2H),6.668(q,0.5H),6.499(q,0.5H),6.439(d,0.5H),5.978(d,0.5H),4.536(m,1H),4.208(m,1H),2.523(m,7H),1.732(m,6H),1.411(m,6H),1.209(m,3H),1.059(dd,3H).
LC-MS:5.880min,554(M+H)+,576(M+Na)+.
实施例13
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-乙氧基碳氧基乙基酯的制备
碘化钠（7495mg，50.0mmol）溶于50mL乙腈，1-氯-乙基乙基碳酸酯（1.3mL，10.0mmol）溶于5mL乙腈，再加入反应体系中，60℃反应过夜。冷却至室温，过滤，浓缩，所得粗产品中加入乙醚溶解，再次过滤，浓缩，得黄色油状物（970mg，40%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(q,J=6.0Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),2.18(d,J=6.0Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸(331mg,0.7mmol)和Cs2CO3(111mg,0.35mmol)在乙腈中反应5分钟后，将1-碘-乙基酯乙基碳酸酯(341mg,1.4mmol)加入，反应3小时后，补加1-碘-乙基酯乙基碳酸酯(341mg,1.4mmol)和Cs2CO3(111mg,0.35mmol),反应过夜，继续补加Cs2CO3(111mg,0.35mmol)和1-碘-乙基酯乙基碳酸酯(341mg,1.4mmol)，反应3小时后结束，将乙腈旋干，反相柱层析纯化，得287mg淡黄色油状物，产率为70%。
LC-MS:4.045min,590(M+H)+,612(M+Na)+.
化合物(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸-1-乙氧基碳氧基乙基酯(287mg,0.49mmol)和Pd/C(0.2g)溶解在MeOH中，H2氛围下室温反应4h左右，将Pd/C用硅藻土过滤掉，滤液旋干，直接过反相柱（40%-60%）得到216mg淡黄色油状物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基戊酸-1-乙氧基碳氧基乙基酯，产率为88%。
1H NMR:(400MHz,CDCl3),7.430(m,4H),7.316(q,2H),7.228(q,1H),7.132(d,2H),6.654(q,0.5H),6.547(s,0.5H),6.483(q,0.5H),6.342(s,0.5H),4.117(m,3H),2.755(m,1H),2.631(m,1H),2.418(m,5H),1.804(m,1H),1.618(m,0.5H),1.389(m,3.5H),1.170(m,3H),1.041(dd,3H).
LC-MS:3.552min,500(M+H)+,522(M+Na)+.
实施例14
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸-1-异丙氧基碳氧基-1-甲基-乙基酯的制备
氯甲酸-2-丙烯酯(2.0,16.6mmol)溶于20mL的干燥CH2Cl2中，依次加入异丙醇(1.0g,16.6mmol)和吡啶(1.4g,17.7mmol)，室温反应2小时。将体系倒入20mL冰水中，有机相经硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得无色透明状液体。向该液体中加入10mL乙醚，然后缓慢滴加4N盐酸/乙醚50mL，加完后室温搅拌过夜，蒸出得无色液体(0.7g,23%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(hept,J=6.3Hz,1H),1.96(s,6H),1.25(d,J=6.3Hz,6H).
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（1289mg，2.72mmol）溶于10mL干燥CH2Cl2中，再依次加入4A分子筛（1g）和Ag2CO3（375mg，1.36mmol），室温搅拌过夜。1-氯-1-甲基-乙基酯异丙基碳酸酯（590mg，3.27mmol）溶于2mL CH2Cl2，再滴加入反应体系中，室温反应30小时。过滤，浓缩。粗产品经柱层析分离，得无色粘稠液体（421mg，25%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.47(m,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.31-7.21(m,6H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),5.82(d,J=8.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.17-4.04(m,1H),2.83(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.73(dd,J=13.7,6.6Hz,1H),2.62-2.56(m,2H),2.52-2.44(m,1H),2.39-2.32(m,2H),1.86-1.71(m,7H),1.69-1.59(m,1H),1.20(d,J=6.3Hz,6H),1.08(d,J=7.1Hz,3H).
LC-MS：tR=4.87min,[M+Na]+=640.2.
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基-戊酸1-异丙氧基碳氧基-1-甲基-乙基酯（330mg，0.53mmol）溶于10mL四氢呋喃，加入Pd/C（400mg），常温常压氢化3小时。反应完全后过滤，浓缩。粗产品经反相柱层析分离，得无色糖浆状粘稠液体（208mg，74%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.4Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.35(t,J=7.5Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),6.13(d,J=8.5Hz,1H),4.75(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),2.85(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),2.74(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),2.65-2.44(m,3H),2.36(t,J=6.2Hz,2H),1.94-1.61(m,8H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.08(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS：tR=4.38min,[M+Na]+=550.2.
实施例15
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸-1-异丙氧基碳氧基新戊二醇基酯的制备
(2R,4S)-4-(3-苄氧基羰基-丙酰氨基)-5-联苯基-4-基-2-甲基戊酸（1421mg，3.0mmol）、新戊二醇（625mg，6.0mmol）、EDCI（690mg，3.6mmol）以及DMAP（73mg，0.6mmol），溶于20mL二氯甲烷，室温反应24小时。饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥。柱层析分离，得(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸新戊二醇基单酯（1.37g，82%）。
LC-MS：tR=4.56min;[M+H]+=560.2.
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-(3-羧基-丙酰氨基)-2-甲基-戊酸新戊二醇基酯（1315mg，2.35mmol）溶于10mL干燥二氯甲烷，再加入吡啶（0.21mL，2.58mmol），冰水浴冷却下滴加氯甲酸异丙酯/甲苯溶液（2.6mL，1M，2.58mmol），反应过夜。饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥。柱层析分离，得无色糖浆（1.18g，78%）。
LC-MS：tR=4.93min;[M+H]+=646.3.
将上一步反应得到的糖浆样产物（1180mg，1.83mmol）溶于THF（15mL），再加入Pd/C（1.2g，10%），常温常压氢化过夜。过滤，THF反复洗涤滤饼。滤液浓缩，反相柱层析分离，得无色糖浆（618mg，61%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J=7.3Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),5.72(d,J=8.7Hz,1H),4.76(dt,J=12.4,6.2Hz,1H),4.26-4.08(m,1H),3.97-3.73(m,4H),2.91-2.70(m,2H),2.70-2.46(m,3H),2.44-2.25(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.53(ddd,J=14.2,10.5,3.8Hz,1H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.11(d,J=7.1Hz,3H),0.91(s,6H).
LC-MS:tR=4.43min;[M+H]+=556.3.
实施例16
N-((1S,3R)-1-联苯基-4-基甲基-3-乙基硫烷基羰基-丁基)-琥珀酰胺酸的制备
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸（1150mg，3.0mmol），乙硫醇（0.33mL，4.5mmol），溶于干燥CH2Cl2（10mL），再依次加入EDCI（863mg，4.5mmol）和DMAP（37mg，0.3mmol），室温反应过夜。加入饱和食盐水洗涤，CH2Cl2萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，得化合物(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊硫酸S-乙基酯（950mg，74%）。
LC-MS:tR=5.05min;[M-Boc+H]+=328.1.
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊硫酸S-乙基酯（950mg，2.22mmol）溶于CH2Cl2（10mL），再加入TFA（4mL），室温反应1小时。浓缩，干燥，得粗产品。上述粗品溶于20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐（2100mg，21.0mmol）以及K2CO3（290mg，2.1mmol），室温反应过夜。反应液浓缩后，直接反相柱层析分离，得糖浆状化合物（335mg，37%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.47(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.26(ddd,J=7.4,3.9,1.2Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),5.66(d,J=8.6Hz,1H),4.20-4.03(m,1H),2.84-2.74(m,4H),2.72-2.64(m,1H),2.61-2.52(m,2H),2.34(t,J=6.5Hz,2H),1.91(ddd,J=13.9,9.1,4.5Hz,1H),1.51(ddd,J=14.2,9.5,4.5Hz,1H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS:tR=4.19min;[M-Boc+H]+=428.2.
实施例17
N-((1S,3R)-1-联苯基-4-基甲基-3-甲基硫烷基羰基-丁基)-琥珀酰胺酸的制备
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸（1917mg，5.0mmol），甲硫醇钠（701mg，10.0mmol），EDCI（2400mg，12.5mmol）以及DMAP（61mg，0.5mmol）溶于干燥CH2Cl2（20mL）和DMF（5mL），室温反应一天。加入饱和食盐水洗涤，CH2Cl2萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，得无色粘稠液体（900mg，44%）。
LC-MS:tR=4.88min;[M-Boc+H]+=314.1.
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-戊硫酸S-甲基酯（900mg，2.18mmol）溶于CH2Cl2（5mL），再加入TFA（2mL），室温反应1小时。浓缩，干燥，得粗产品，取上述粗品溶于20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐（1900mg，19.0mmol）以及K2CO3（263mg，1.9mmol），室温反应过夜。反应液浓缩后，直接反相柱层析分离，得糖浆状化合物（313mg，40%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.56(m,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),7.38-7.31(m,1H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),5.69(d,J=8.5Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),2.85(d,J=6.3Hz,2H),2.83-2.75(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.43(t,J=6.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.01(ddd,J=13.9,9.2,4.4Hz,1H),1.62(ddd,J=14.2,9.7,4.4Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS:tR=4.04min;[M-Boc+H]+=414.1.
实施例18
N-((1S,3R)-1-联苯基-4-基甲基-3-异丙基硫烷基羰基-丁基)-琥珀酰胺酸的制备
(2R,4S)-5-联苯基-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸（1917mg，5.0mmol），异丙硫醇（0.7mL，7.5mmol），溶于干燥CH2Cl2（20mL），再依次加入EDCI（1150mg，6.0mmol）和DMAP（61mg，0.5mmol），室温反应过夜。加入饱和食盐水洗涤，CH2Cl2萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，粗品经柱层析分离，得化无色粘稠液体（1780mg，80%）。
LC-MS:tR=5.22min;[M-Boc+H]+=342.1.
将上一步得到的无色粘稠液体（1460mg，3.31mmol）溶于CH2Cl2（10mL），再加入TFA（5mL），室温反应3小时。浓缩，干燥，得粗产品。上述粗品溶于20mL乙腈，再依次加入丁二酸酐（3312mg，33.1mmol）以及K2CO3（457mg，3.31mmol），室温反应过夜。反应液浓缩后，直接反相柱层析分离，得白色固体（845mg，58%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.36(t,J=7.7Hz,2H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),5.58(d,J=8.6Hz,1H),4.18-4.06(m,1H),3.63-3.48(m,1H),2.79(d,J=6.3Hz,2H),2.72-2.62(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.43-2.31(m,2H),1.91(ddd,J=13.9,9.1,4.5Hz,1H),1.61-1.48(m,1H),1.23(t,J=6.8Hz,6H),1.11(d,J=7.0Hz,3H).
LC-MS:tR=4.32min;[M+H]+=442.1.
生物学实验例1、NEP酶抑制测试
下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于大鼠血浆中NEP酶的抑制活性，其活性可用IC50值来表示。化合物的半数抑制浓度IC50(将一定浓度的酶活性抑制至50%时所需的化合物浓度)是通过将一定量的酶与特定的底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的NEP酶体系是取自正常SD大鼠的新鲜血液，置于含肝素钠抗凝剂的管中，5000rpm，4℃离心10min后，收集血浆；配制不同浓度的NEP抑制剂，其中，NEP抑制剂的最高终浓度为100μM,并以3倍梯度依次稀释10次；每孔加60μl新鲜的大鼠血浆于384孔板；随后，每孔再加入10μl梯度稀释的NEP抑制剂；37℃，孵育30min后，每孔加入10μl10μM的底物（SenoLyte520Neprilysin Activity Assay Kit，AnaSpec,72223）；在37℃孵育18h(±1h);在激发光490nm和发射光520nm的波长下，测定荧光信号；并采用Prism5.0软件求得IC50。
本发明化合物的NEP酶抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：本发明实施例化合物在SD大鼠血浆中对NEP酶均有明显地抑制作用。
生物学实验例2、大鼠药代动力学研究试验
1.研究目的
以大鼠为受试动物，研究NEP系列前药化合物例2，例3，例4，例5，例9，例11，例13在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2.试验方案
2.1试验动物
每例使用SD大鼠3只，雄性，由西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2008-0016。
2.2药物配制
样品全取(按30mg计)，加1ml乙醇使溶解，后依次加入1ml(温水适当加热使融化)Solutol HS15和8ml pH4.63醋酸盐缓冲液，制成3mg/ml溶液，剩余药液留样用于定量分析。
2.3给药
SD大鼠3只，雄性；禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为30mg/kg，给药体积10ml/kg。
2.4样品采集
于给药前和给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,24.0h采血0.1ml，置于肝素化试管中，4℃3500rpm离心10min分离血浆，于20℃保存；给药后2h进食。因待测物在血浆中不稳定，血样采集后迅速置于冰水浴中，血样采集及处理、分析的全过程保持低温状态。
3.分析方法
3.1仪器设备
API4000三重四级杆质谱仪，美国Applied Biosystems公司；
Shimadzu LC-20AD高效液相色谱系统，日本Shimadzu公司。
3.2色谱条件
色谱柱：        Inertsil C8-3(50×4.6mm,5μm)
流动相：        甲醇：0.2%甲酸水溶液(梯度洗脱)
流速(ml/min)：  1.0ml/min
3.3质谱条件
3.4血浆样品预处理
同时检测前药及代谢产物LBQ657：取给药后各时刻的大鼠血浆25μl，加入内标SHR133162(200ng/ml，甲醇配制)50μl，甲醇175μl，涡旋混合3min，离心10min(13500rpm)，取上清液10μl进行LC/MS/MS分析。
3.5标准曲线制备
同时检测前药及代谢产物LBQ657：取大鼠空白血浆25μl，加入混合标准系列溶液25μl，使血药浓度为1.00,2.00,5.00,25.0,100,500,2000,5000,20000和40000ng/ml，加入内标SHR133162(200ng/ml，甲醇配制)50μl，甲醇150μl，按“血浆样品预处理”项下操作。
以血药浓度为横坐标，样品与内标色谱峰面积比为纵坐标，以加权最小二乘法(w=1/x2)进行线性回归，获得典型标准曲线方程如下表：
样品名称 标准曲线方程 相关系数(r)
实施例1 y=0.000770x+0.00437 0.9994
实施例2 y=0.00244x+0.00159 0.9997
实施例3 y=0.00170x+0.00108 0.9978
实施例4 y=0.00313x+0.0295 0.9948
实施例5 y=0.000237x+0.0000607 0.9988
实施例9 y=0.00537x+0.000953 0.9972
实施例11 y=0.000942x+0.00116 0.9989
实施例13 y=0.000737x+0.00866 0.9956
4.NEP化合物大鼠药代动力学研究
4.1.试验结果表明，大鼠灌胃给予30mg/kg前药例1后，实施例1化合物的血药浓度达峰时间tmax为(4.67±2.31)h，峰浓度Cmax为(87.6±76.0)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(312±424)ng/ml·h；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.83±0.29)h，峰浓度Cmax为(9042±2319)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(21028±7237)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(1.03±0.08)h。
4.2.大鼠灌胃给予30.0mg/kg前药例2后，实施例2化合物在大鼠体内各时刻血药浓度均低于定量下限，推测该前药被酶快速水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.67±0.29)h，峰浓度Cmax为(8145±2101)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(20301±3404)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(1.63±1.56)h。
4.3.大鼠灌胃给予30mg/kg前药实施例例3化合物后，给药后各时刻前药的血药浓度均低于10ng/ml，推测该前药在大鼠体内快速被酶水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.50±0.00)h，峰浓度Cmax为(30041±13427)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(78570±31469)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(2.36±0.39)h。
4.4.试验结果表明，大鼠灌胃给予30.0mg/kg前药实施例4化合物后，实施例4化合物在大鼠体内各时刻血药浓度均低于定量下限，推测该前药被酶快速水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.833±0.289)h，峰浓度Cmax为(13308±3949)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(35276±16283)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(4.54±1.77)h。
4.5.大鼠灌胃给予30.0mg/kg前药实施例5化合物后，实施例5化合物在大鼠体内各时刻血药浓度均低于30ng/ml，推测该前药被酶快速水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(1.67±0.58)h，峰浓度Cmax为(1040±703)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(5237±2776)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(2.74±0.53)h。
4.6.大鼠灌胃给予30.0mg/kg前药实施例9化合物后，实施例9化合物的血药浓度达峰时间tmax为(0.667±0.289)h，峰浓度Cmax为(4178±2633)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(6150±3141)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(4.03±0.88)h；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.833±0.289)h，峰浓度Cmax为(18657±6062)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(42298±9756)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(4.61±1.18)h。
4.7.大鼠灌胃给予30mg/kg前药实施例11化合物后，各时刻实施例11化合物血药浓度均低于定量下限，推测该前药在大鼠体内快速被酶水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.83±0.29)h，峰浓度Cmax为(36393±15243)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(99618±54682)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(2.29±0.26)h。
4.8.大鼠灌胃给予30mg/kg前药实施例13化合物后，实施例13化合物在大鼠体内各时刻血药浓度均低于定量下限，推测该前药被酶快速水解；代谢产物LBQ657的血药浓度达峰时间tmax为(0.83±0.29)h，峰浓度Cmax为(12466±5106)ng/ml，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为(33505±14118)ng/ml·h，消除半衰期t1/2为(1.91±1.50)h。
结论：本发明实施例化合物均可以在大鼠体内代谢成活性药物成分LBQ657。

Claims (15)

1.一种如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
其中Z选自氧或硫；
R选自碱金属、碱土金属、铵或
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R4、R5、R6选自氢、Cl-4烷基、C3-8环烷基；
r为0、1、2。
2.根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R选自钠、钾、镁、钙、铵。
3.根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，其选自式（II）化合物：
其中R3、R4、R5、R6、r如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R3选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4;R4、R5、R6、r如权利要求1所定义。
5.一种制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其具有如通式（III）所示的结构：
其中Z选自氧或硫；
R选自碱金属、碱土金属、铵或
R1、R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R3选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、-S(O)rR4、-C1-4-S(O)rR4、-C(O)R4、-C1-4-C(O)R4、-C(O)OR4、-C1-4-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6、-N(R4)-C(O)R4或-NH-NR5R6；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
R4、R5、R6选自氢、Cl-4烷基、C3-8环烷基；
R7选自羟基、巯基、C1-8烷氧基、C1-8烷基硫基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷硫基、-S(O)rR12、-O-C(O)R12、-NR13R14、-OM，所述M为碱金属、碱土金属、铵；
其中所述的C1-8烷基、C3-8环烷基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、羟基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、-S(O)rR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-NR5R6、-C1-4-NR5R6、-C(O)NR5R6、-C1-4C(O)NR5R6或-N(R4)-C(O)R4取代基所取代；
r为0、1、2。
6.如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，R7选自钠、钾、镁、钙、铵。
7.如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，其选自式（IV）化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、r如权利要求5所定义。
8.如权利要求7所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，R1、R2各自独立的选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基；Z、R3、R4、R5、R6、r如权利要求5所定义。
9.如权利要求8所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，R3选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C1-4-O-C(O)R4、-O-C(O)OR4、-C1-4-O-C(O)OR4；Z、R1、R2、R4、R5、R6、r如权利要求8所定义。
10.如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，所述中间体选自如下化合物：
11.如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，所述中间体（III）具有与终产物式（I）的化合物类似的医药活性。
12.一种制备如权利要求5-11中任一项所述的中间体的方法，其包括如下步骤：
步骤1：式（V）的化合物与R-X发生取代反应，得到式（VI）的化合物；
步骤2：式（VI）的化合物脱保护基后得到式（III）的化合物；
其中R与权利要求5的R定义相同，但R不为氢；X为卤原子。
13.一种制备如权利要求1-4中任一项所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的方法，其特征在于，使权利要求12中制得的中间体式（III）的化合物经环合反应得到式（I）的化合物。
14.一种用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物或如权利要求5-11中任一项所述的中间体，以及至少一种药学上可接受的载体。
15.如权利要求14所述的用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物或组合物，其特征在于，所述与NEP异常有关的疾病是高血压、肺动脉高压、心衰以及肾脏疾病。
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