KR20240044465A - 글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물 - Google Patents

글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물 Download PDF

Info

Publication number
KR20240044465A
KR20240044465A KR1020247007444A KR20247007444A KR20240044465A KR 20240044465 A KR20240044465 A KR 20240044465A KR 1020247007444 A KR1020247007444 A KR 1020247007444A KR 20247007444 A KR20247007444 A KR 20247007444A KR 20240044465 A KR20240044465 A KR 20240044465A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
haloalkyl
alkyl
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020247007444A
Other languages
English (en)
Inventor
푸싱 탕
진 서
리 천
광화 엘브이
샹러 진
Original Assignee
후아 메디슨 (상하이) 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후아 메디슨 (상하이) 엘티디. filed Critical 후아 메디슨 (상하이) 엘티디.
Publication of KR20240044465A publication Critical patent/KR20240044465A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

본 개시는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 당뇨병 및 관련 증상의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
[화학식 I]

Description

글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 PCT 출원은 2021년 9월 15일에 출원된 중국 특허 출원 번호 제202111079620.5호와 2022년 9월 8일에 출원된 중국 특허 출원 번호 제202211093895.9호의 우선권을 주장한다. 중국 특허 출원 번호 제202111079620.5호와 중국 특허 출원 번호 제202211093895.9호는 본 출원의 개시의 일부로서 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시는 글루코키나제 활성화제(GKA)로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물, 이의 약제학적 조성물, 및 당뇨병 및 관련 질병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 HMS5552의 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 당뇨병 및 관련 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 널리 퍼진 질병이 되었다. 중국당뇨병학회(Chinese Diabetes Society, CDS)의 제24차 전국 회의 자료에 따르면, 중국은 전 세계적으로 당뇨병 환자 수가 가장 많고, 성인 당뇨병 환자는 약 1억 2980만명이다. 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병, 즉 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)은 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성에 의해 유발되는 인체 내 혈당 항상성 불균형으로 인한 만성 고혈당 대사 장애이다.
글루코키나제(GK)는 인체 내 혈당 균형을 안정화시키는 데 중추적인 역할을 한다. 혈당 항상성에서 포도당 센서 역할을 하는 GK는 혈당 변화를 감지하고, 메신저 포도당 조절 호르몬인 인슐린, 글루카곤, 및 GLP-1의 분비를 조절하며, 인체 내 혈당 항상성 조절을 위한 감지 시스템을 구성한다. GK는 주로 간에 분포되어 있는데, 여기서 GK는 혈당 상승에 반응하여 저장을 위해 포도당을 간 글리코겐으로 빠르게 전환하는 동시에 혈중 포도당 수치를 낮춘다. 포도당 조절 호르몬에 의해 조절되는 포도당 섭취 중 포도당 비축과 공복 중 포도당 공급은 인체 내 혈당 항상성 조절을 구성한다.
글루코키나제의 기능 및 발현 장애, 그리고 포도당 센서의 기능장애는 포도당 조절 호르몬의 초기 분비 기능장애를 초래하고, 포도당 섭취 및 배출에 영향을 미치며, 식후 고혈당증 및 식전 저혈당증을 초래한다. 포도당 조절 호르몬의 비정상적인 신호전달은 포도당 흡수 및 배출 실행 시스템에서 주요 단백질의 비정상적인 기능 및 발현을 유발하여 비정상적인 작동 상태를 형성하고, 제2형 당뇨병을 유발한다.
글루코키나제 활성화제는 GK의 특성을 표적으로 삼아 개발되었으며, 이는 포도당 농도 변화에 대한 α, β 및 L 세포의 감수성을 증가시켜 포도당 조절을 위한 인슐린, 글루카곤 및 GLP-1의 분비 기능을 향상시킬 수 있다.
WO2009/127546A1에는 피롤리돈 계열의 글루코키나제 활성화제, 특히 도르잘리아틴(Dorzagliatin)(또는 HMS5552)으로 지칭되는, (S)-2-[4-(2-클로로-페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-피롤-1-일]-4-메틸-펜탄산 [1-((R)-2,3-디하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-아미드가 개시되어 있다.
인체 내 혈당 항상성 조절에 있어서 글루코키나제 활성화제의 중요한 역할을 고려할 때, 이 분야에서는 글루코키나제 활성화제에 대한 수요가 존재한다.
본 개시의 발명자들은 HMS5552의 유도체로서, 생체내에서(특히 소장에서) HMS5552로 효율적으로 전환될(예를 들어, 효소적 및/또는 화학적 변환을 겪을) 수 있고, 따라서 일부 대사 증후군 질병을 치료하거나 예방하는 목적을 달성하기 위해 순환계로 흡수되는 화합물 부류를 개발했다. 대안적으로, 본원에 개시된 화합물은 위액에서 안정하고, 장 및 소장 세포에서 HMS5552로 효율적으로 전환될 수 있는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 명세서에 개시된 HMS5552의 유도체는 우수한 물리화학적 안정성 및 용해도를 갖는다.
본 개시는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
*는 키랄 중심을 나타내고,
R1은 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -S(O)mOR6, 또는 -S(O)mNR7R8로부터 선택되고;
R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)mR3, -S(O)mOR3, 또는 -S(O)mNR4R5로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 연결되어 -CHRd-, -SiRdRe-, -C(O)-, -S(O)1-2-, -P(O)ORd-, 또는 -CRdRe-CRdRe-를 형성하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R7 및 R8은 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R은 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이고;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rd 및 Re는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rd 및 Re는 C 원자와 함께 =O, =S, C3-7 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
본 개시는 또한 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 또한 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및 적어도 하나의 기타 포도당 저하제를 포함하는 약물 병용물(drug combination)에 관한 것이다.
본 개시는 또한 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 또한 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 또한 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 또한 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하는 데 사용하기 위한, 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 또한 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 개시의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련가가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖지만, 상충되는 경우 본 명세서의 정의가 우선한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the (상기)"는 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 성분량과 관련된 모든 수치 값이나 표현은 모든 경우에 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 양 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은, 언급된 양 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오차) 내에서 대략적인 값임을 의미한다. 따라서, 양 또는 수치 범위는 언급된 양 또는 수치 범위의 예를 들어, ±5% 사이에서 변경될 수 있다.
값의 범위가 열거될 때, 이는 범위 내의 각 값 및 하위범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
"C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서는, C1-4 알킬이 대안적이다. C1-6 알킬의 예로는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), 3급-부틸(C4), 2급-부틸(C4), 이소부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜틸(C5), 펜틸(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부틸(C5), 3급-펜틸(C5) 및 n-헥실(C6)이 포함된다. 용어 "C1-6 알킬"은 또한, 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 치환된 헤테로알킬을 포함한다. 알킬 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬의 통상적인 약어에는 Me(-CH3), Et(-CH2CH3), iPr(-CH(CH3)2), nPr(-CH2CH2CH3), n-Bu(-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu(-CH2CH(CH3)2)가 포함된다.
"C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서는, C2-4 알케닐이 대안적이다. C2-6 알케닐의 예로는 비닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4), 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 및 헥세닐(C6) 등이 포함된다. 용어 "C2-6 알케닐"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 또는 인)로 대체된 헤테로알케닐을 포함한다. 알케닐 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서는, C2-4 알키닐이 대안적이다. C2-6 알키닐의 예로는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4), 펜티닐(C5), 및 헥시닐(C6) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "C2-6 알키닐"은 또한 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 또는 인)로 대체된 헤테로알키닐을 포함한다. 알키닐 기는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 또는 C2-6 알키닐렌"은 상기 정의된 "C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐"의 2가 기를 지칭한다.
"C1-6 알킬렌"은 C1-6 알킬의 다른 수소를 제거하여 형성된 2가 기를 지칭하며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서는, C1-4 알킬렌이 대안적이다. 치환되지 않은 알킬렌 기에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-), 및 헥실렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 하나 이상의 알킬(메틸) 기로 치환된 것과 같은 치환된 알킬렌 기의 예로는 치환된 메틸렌(-CH(CH3)-, -C(CH3)2-), 치환된 에틸렌(-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), 및 치환된 프로필렌(-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-6 알케닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알케닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알케닐 기를 지칭하며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서는, C2-4 알케닐렌이 대안적이다. 치환되지 않은 알케닐렌 기의 예로는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(예를 들어, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬(메틸) 기로 치환된, 치환된 알케닐렌 기의 예로는 치환된 에테닐렌(-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), 및 치환된 프로페닐렌(예를 들어, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"C2-6 알키닐렌"은 또 다른 수소가 제거되어 알키닐렌의 2가 라디칼을 제공하는 C2-6 알키닐 기를 지칭하며, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서는, C2-4 알키닐렌이 대안적이다. 알키닐렌 기의 예로는 에티닐렌(-C≡C-), 및 치환되거나 치환되지 않은 프로피닐렌(-C≡CCH2-) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다.
따라서, "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C1-6 알킬"을 지칭한다. 일부 구현예에서는, C1-4 할로알킬이 대안적이고, C1-2 할로알킬이 더 대안적이다. 할로알킬 기의 예로는 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬은 임의의 이용 가능한 부착 지점에서, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C3-10 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 사이클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서는, C3-7 사이클로알킬 및 C3-6 사이클로알킬이 대안적이고, C5-6 사이클로알킬이 더 대안적이다. 사이클로알킬은 또한 본원에 기재된 사이클로알킬이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되어 있는 고리 시스템을 포함하며, 이때 부착 지점은 사이클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 사이클로알킬 시스템 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6), 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 및 사이클로헵타트리에닐(C7) 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C3-10 할로사이클로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "C3-10 사이클로알킬"을 지칭한다.
"3원 내지 12원 헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자와 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 이때 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 일부 구현예에서는, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이 대안적인데, 이는 고리 탄소 원자와 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 12원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 일부 구현예에서는, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이 대안적인데, 이는 고리 탄소 원자와 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 일부 구현예에서는, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴이 대안적인데, 이는 고리 탄소 원자와 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 비방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 고리 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 비방향족 고리 시스템의 라디칼인 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 고리 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 비방향족 고리 시스템의 라디칼인 4원 내지 8원 헤테로사이클릴이 대안적이다. 고리 탄소 원자와 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 비방향족 고리 시스템의 라디칼인 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이 더 대안적이다. 헤테로사이클릴은 또한, 위에서 설명한 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬 기와 융합되고, 부착 지점이 사이클로알킬 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는 위에서 설명한 헤테로사이클릴이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며; 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로사이클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 3원 헤테로사이클릴 기의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐 및 티오레닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 헤테로사이클릴 기의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 기의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티에닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 기의 예로는 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴 기의 예로는 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 기의 예로는 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리딜 및 티아닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 기의 예로는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릴 기의 예로는 트리아지나닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 7원 헤테로사이클릴 기의 예로는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. C6 아릴과 융합된 5원 헤테로사이클릴 기(본원에서는 5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)의 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 및 벤족사졸리노닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. C6 아릴과 융합된 6원 헤테로사이클릴 기(본원에서는 6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴로도 지칭됨)의 예로는 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"C6-10 아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸). 아릴 기는 또한 위에서 설명한 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되고, 부착 지점이 아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이 경우에 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
"5원 내지 10원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자와 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 6 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 이때 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭 시스템은 1개 또는 2개의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴은 또한 위에서 설명한 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함한다. 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서는, 5원 내지 6원 헤테로아릴 기가 대안적인데, 이는 고리 탄소 원자와 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼이다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기의 예로는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기의 예로는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴(예컨대 1,2,4-옥사디아졸릴) 및 티아디아졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기의 예로는 테트라졸릴이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기의 예로는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기의 예로는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 7원 헤테로아릴 기의 예로는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 기의 예로는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다.
대안적으로, 헤테로아릴 기의 구체적인 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴), 피라닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐 등, 2-티에닐, 3-티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(1,2,4-옥사졸릴, 1,3,4-옥사졸릴, 1,2,5-옥사졸릴), 티아졸릴, 티아디아졸릴(1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴), 트리아지닐 또는 테트라지닐이 포함된다.
"천연 아미노산"이라는 용어는 단백질의 기본 구조 단위로서, 이후 유기체에 의한 단백질 변형의 기초가 된다. 천연 아미노산은 총 20종류가 있다. 또한, 이러한 기본 아미노산을 토대로, 유기체는 하이드록시프롤린, 및 하이드록시라이신 등과 같은 몇몇 종류의 유도 아미노산을 합성할 수도 있다. 반딧불이에서는 D형 아미노산도 합성될 수 있다. 이러한 생합성 아미노산을 총칭하여 "천연 아미노산"이라고 한다. 천연 아미노산은 일반적으로 L형이다. 가장 일반적인 20가지 천연 아미노산이 아래 표에 나와 있다:
본 명세서 및 청구범위에 사용된 "및/또는"은 관련 요소 중 "중 어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 즉, 요소가 어떤 경우에는 공동으로 존재하고 다른 경우에는 별도로 존재한다. "및/또는"을 사용하여 열거된 여러 요소들은 동일한 방식으로, 즉, 연관된 요소들 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 외에도, 구체적으로 식별되는 요소와 관련되거나 관련되지 않은 다른 요소들도 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 구현예에서는 A만(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함)을 지칭하거나; 또 다른 구현예에서는 B만(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함)을 지칭하거나; 또 다른 구현예에서는 A와 B 모두(선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된 약어는 화학, 생물학 및 제형 분야에서 일반적인 의미를 갖는다.
본 개시의 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체(예컨대 시스 및 트랜스 이성질체)일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체들의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 비대칭 합성에 의해 대안적인 이성질체가 제조될 수 있다.
본 개시는 또한 전구약물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적인 원자의 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는, 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 개시의 화합물, 이의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 전구약물의 약제학적으로 허용되는 염은 모두 본 개시의 범위 내에 있다. 방사성 동위원소(예를 들어, 3H 및 14C)를 포함하는 것과 같은 본 개시의 특정 동위원소 표지된 화합물은 조직 내 약물 및/또는 기질의 분포를 측정하는 데 사용될 수 있다. 3H인 삼중수소와 14C 동위원소인 탄소-14는 제조 및 검출이 쉽기 때문에 더 대안적이다. 또한, 2H인 중수소와 같은 무거운 동위원소로 대체되면 생체 내 반감기가 연장되거나 복용량 요건이 감소하는 등 대사 안정성이 높아 치료적 이점을 제공할 수 있으므로 경우에 따라 대안이 될 수 있다. 본 개시의 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조 실시예에 개시된 절차에서 비-동위원소 표지 시약을 대체하기 위해 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
"약제학적으로 이용 가능한" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 즉, 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 물질을 포함하는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개인에게 투여될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 유기체를 크게 자극하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 유기체를 크게 자극하지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 불활성 성분을 의미한다. 본원에서 사용된 "담체" 및 "부형제"는 동일한 의미를 갖는다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 의미한다. 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 기타 원하는 임의의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "치료적 유효량"은 질병의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 활성 성분으로서 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 필요한 양을 의미한다. 임의의 개별적인 경우에, 적절한 "치료적 유효량"은 일상적인 실험을 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, "치료적 유효량"이라는 표현은 일반적으로 치료 효과를 갖는 활성 물질의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다"는 "예방하다" 및 "완화하다"라는 용어와 동의어이며, 질병 진행을 지연시키거나, 질병 진행을 예방하고/하거나 발병할 것이거나 발병할 것으로 예상되는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 이러한 용어에는 기존 질병 증상의 개선, 추가 증상의 예방, 증상의 근본적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 질병의 억제, 예를 들어, 질환 또는 질병의 발병 예방, 질환 또는 질병의 완화, 질환 또는 질병의 퇴행 유발, 질병 또는 질환에 의해 유발된 상태 완화, 또는 질병 또는 질환의 증상 저지가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 포유동물 부류의 임의의 구성원, 즉 인간, 침팬지와 같은 인간이 아닌 영장류, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개, 고양와 같은 가축; 래트, 마우스, 기니피그 등과 같은 설치류를 포함한 실험실 동물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 비-포유동물의 예로는 조류, 어류 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시의 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다. "대상체"라는 용어에는 확진 환자(confirmed patient)가 포함되지만, "대상체"는 병원, 진료소 또는 연구 시설에 대해 임의의 특별한 신원(예를 들어, 확진 환자, 연구 참가자 등)을 가질 필요는 없다.
본 명세서에 사용된 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 것이지 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다. 또한, 대안적인 방법, 장치 및 재료가 아래에 설명되어 있지만, 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법, 장치 및 재료도 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다.
도 1은 인공 모의 위액 내 화합물 3과 HMS5552의 잔존율(remaining rate)/생성률(generation rate) - 인큐베이션 시간을 비교한 그래프이다.
도 2는 인공 모의 위액 내 화합물 7과 HMS5552의 잔존율/생성률 - 인큐베이션 시간을 비교한 그래프이다.
도 3은 인공 모의 장액 내 화합물 3과 HMS5552의 잔존율/생성률 - 인큐베이션 시간을 비교한 그래프이다.
도 4는 인공 모의 장액 내 화합물 7과 HMS5552의 잔존율/생성률 - 인큐베이션 시간을 비교한 그래프이다.
도 5는 C57BL/6J 마우스에서 HMS5552, 화합물 3, 화합물 6 및 화합물 7을 비교하여 OGTT 혈당-시간 곡선 및 AUC0-120min을 보여주는 그래프이다. 그래프에서, *는 비히클 대조군과 비교하여 P<0.05를 의미하고, **는 P<0.01을 의미하며; #은 상응하는 HMS5552 투여군과 비교하여 P<0.05를 의미하고, ##은 P<0.01을 의미한다.
도 6은 C57BL/6J 마우스에서 HMS5552, 화합물 3, 화합물 6 및 화합물 7을 비교하여 인슐린 수준(0분 및 15분)을 보여주는 그래프이다. 그래프에서, *는 비히클 대조군과 비교하여 P<0.05를 의미하고, **는 P<0.01을 의미하며; #은 상응하는 HMS5552 투여군과 비교하여 P<0.05를 의미하고, ##은 P<0.01을 의미한다.
일 구현예에서, 본 개시는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
*는 키랄 중심을 나타내고,
R1은 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -S(O)mOR6, 또는 -S(O)mNR7R8로부터 선택되고;
R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)mR3, -S(O)mOR3, 또는 -S(O)mNR4R5로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 연결되어 -CHRd-, -SiRdRe-, -C(O)-, -S(O)1-2-, -P(O)ORd-, 또는 -CRdRe-CRdRe-를 형성하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R7 및 R8은 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R은 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이고;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rd 및 Re는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rd 및 Re는 C 원자와 함께 =O, =S, C3-7 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 I-1]
[화학식 I-2]
[화학식 I-3]
[화학식 I-4]
상기 화학식 I-1 내지 I-4에서,
R1은 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)NR7R8로부터 선택되고;
R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR4R5로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 연결되어 -SiRdRe-, -C(O)-, -S(O)1-2-, -P(O)ORd-, 또는 -CRdRe-CRdRe-를 형성하고;
R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R6는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R7 및 R8은 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Rd 및 Re는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rd 및 Re는 C 원자와 함께 =O, =S, C3-7 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때
R1은 H, -COMe, 또는 -COOEt로부터 선택되고,
R2는 -COMe, -COOEt, 또는 -CONHMe로부터 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 연결되어 -CHMe-, -SiMe2-, -C(O)-, -S(O)1-2-, 또는 -P(O)OEt-를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 II-1]
[화학식 II-2]
[화학식 II-3]
[화학식 II-4]
상기 화학식 II-1 내지 II-4에서,
R3은 C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R은 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이고;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때
R3은 C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)mOH, -S(O)mNH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때
R3은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)mOH, 또는 -S(O)mNH2로부터 독립적으로 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때
R3은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐로부터 선택되되, 이는 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, or -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 III-1]
[화학식 III-2]
[화학식 III-3]
[화학식 III-4]
상기 화학식 III-1 내지 화학식 III-4에서,
R9는 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택되며;
이때 m은 1 또는 2이고;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R9는 다음 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택된다: 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 라이신, 글루타민, 메티오닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 및 아르기닌.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 R9는 알라닌 측쇄(Me) 또는 발린 측쇄(iPr)이다.
위의 특정 구현예 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 것에 있는 임의의 기술 방안은 다른 특정 구현예 또는 이들의 임의의 조합에 있는 임의의 기술 방안과 결합될 수 있다. 본 개시는 공간적 제약으로 인해 하나씩 열거되지 못한 이러한 기술 방안들의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 위에서 언급된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 이때 대표적인 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
.
약물 병용물 및/또는 약제학적 조성물
본 개시의 화합물은 다양한 상태 또는 질병을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물 및 다른 치료제는 동시에(동일한 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시의 약물과 병용된 다른 치료제는 포도당 저하제이다.
또 다른 구현예에서, 본원에서는 본 개시의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
질병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도
본 개시의 추가 구현예는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염; 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히,
본 개시의 특정 구현예는 다음 질병 및 의학적 상태, 특히 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 추가 구현예는 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 개시의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
질병을 치료 및/또는 예방하는 방법
본 개시의 추가 구현예는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하거나, 또는 치료적 유효량의 약물 병용물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병 및 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 본 개시의 방법은 다음을 포함한다:
- 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 고혈압, 과체중, 비만, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료; 또는
- 당뇨병 치료, 당뇨병의 완화 또는 퇴행 유도; 또는
- 혈당 조절 개선 및/또는 공복 혈장 포도당, 식후 혈장 포도당 및/또는 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c의 감소; 또는
- 내당능 장애, 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에서 제2형 진성 당뇨병으로의 진행을 예방, 둔화, 지연 또는 역전; 또는
- 당뇨병 합병증 예를 들어 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질병, 예를 들어 신장병증, 망막병증, 신경병증, 학습 및 기억 기능 장애, 신경 퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질병, 조직 허혈, 당뇨발 또는 당뇨성 궤양, 동맥경화, 고혈압, 내피 기능 장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄병, 심근증, 심부전, 심장 리듬 질환(heart rhythm disorder) 및 혈관 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택한 상태 또는 질환의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료; 또는
- 체중 및/또는 체지방 감소, 또는 체중 및/또는 체지방 증가 방지, 또는 체중 및/또는 체지방 감소 촉진; 또는
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 둔화, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복 또는 보호, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능 회복; 또는
- 간 또는 이소성 지방(ectopic fat)의 비정상적인 축적으로 인한 질병 또는 상태의 예방, 둔화, 지연 또는 치료; 또는
- 인슐린 감수성 유지 및/또는 개선 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성 치료 또는 예방; 또는
- 이식 후 새로 발병한 당뇨병(NODAT) 및/또는 이식 후 대사 증후군(PTMS)의 예방, 진행 둔화, 지연 또는 치료; 또는
- 미세혈관 및 대혈관 질병 및 사건(event), 이식 거부, 감염 및 사망을 포함하는 NODAT 및/또는 PTMS 관련 합병증의 예방, 지연 또는 감소; 또는
- 고요산혈증(hyperuricemia) 및 고요산혈증 관련 상태의 치료.
본 개시의 대안적인 구현예에서, 질병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군을 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 개시는 또한 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본 개시의 약제학적 조성물을 경구 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 치료가 필요한 대상체는 인간이다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제 형태이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 개시는 또한, 하나 이상의 다른 병용 약물 치료제를, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 사용한 치료제와 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 본 개시의 약제학적 조성물은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투여될 수 있다.
실시예
본 명세서에 사용된 물질 또는 시약은 시판되거나 당업계에 일반적으로 공지된 합성 방법에 의해 제조된다.
다음 실시예는 본 개시의 범위 내에 있는 구현예를 추가로 설명하고 예시한다. 그러나, 본 개시는 실시예에 한정되지 않으며, 본 개시를 기술적 근거로 하여 이루어진 모든 수정 및 대체도 본 개시의 보호 범위 내에 속한다.
다음 실시예에서는, 표 1에 나와 있는 약어의 의미가 사용될 수 있다.
합성 반응식
화합물 HMS5552는, HMS5552의 1차 하이드록실 기가 통상적인 에스테르화 반응에 의해 에스테르화되고; 선택적으로, HMS5552의 2차 하이드록실 기가 산 무수물, 아실 클로라이드, 클로로포르메이트, 클로로포름아미드, 설포닐 클로라이드, 산, 아미노산 또는 설폰산과 같은 동일하거나 다른 시약과 추가로 반응하여 에스테르화될 수 있도록 염기 및/또는 선택적으로 축합제의 존재 하에 산 무수물, 산 염화물, 클로로포르메이트, 클로로포름아미드, 설포닐 클로라이드, 산, 아미노산 또는 설폰산과 같은 시약과 반응한다. R1과 R2가 동일한 경우, 시약의 양을 늘려 1단계 반응으로 1차 및 2차 하이드록실 기가 모두 에스테르화된 생성물을 얻을 수 있다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
합성 단계:
6g(13mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 피리딘 20mL에 용해시키고, 아세트산 무수물 16mL(168mmol, 13 eq.)를 적가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 수성 시트르산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 식염수로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여액을 건조될 때까지 농축하여 6g의 화합물 1(84.6% 수율, 밝은 황색 고형물)을 얻었다.
MS[M+H]+: 547.18; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.85(s, 1H), 7.52-7.67(m, o, 2H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.46(d, J=1.48, 1H), 5.25-5.30(m, 1H), 4.89-4.93(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.20-4.33(m, o, 4H), 4.02-4.06(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.74-1.80(m,1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.45-1.58(m, 1H), 0.90-0.92(d, J=6.48, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.4, 3H).
실시예 2: 화합물 2의 제조
합성 단계:
5.0g(10.8mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 피리딘 6.8g(86mmol, 8.0 eq.) 및 에틸 클로로포르메이트 4.7g(43.3mmol, 4.0 eq.)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(preparative chromatography)로 정제하여 4.5g의 화합물 2(68.6% 수율, 백색 분말)를 얻었다.
MS[M+H]+: 607.18; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.87(s, 1H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.47(s, 1H), 5.15-5.25(m, 1H), 4.89-4.93(dd, J1=10.80, J2=4.56, 1H), 4.79(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.24-4.39(m, o, 4H), 4.06-4.19(m, 5H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.35-1.50(m, 1H), 1.16-1.23(o, 6H), 0.94-0.95(d, J=6.48, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.36, 3H).
실시예 3: 화합물 3의 제조
합성 단계:
니코틴산 1.73g(14.1mmol, 1.3 eq.)을 DMF에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 4.19g(32.4mmol, 3.0 eq.) 및 HATU(14.0mmol, 1.3 eq.) 5.34g을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 5.0g(10.8mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 일괄 첨가했다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 3.3g의 화합물 3(53.7% 수율, 분홍색 갈색(pink brown) 고형물)을 얻었다.
MS[M+H]+: 568.11; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.81(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.82-8.84(d, J=4.52, 1H), 8.32-8.34(d, J=8.00, 1H), 7.62-7.66(t, J=8.78, 2H), 7.57-7.60(dd, J1=7.88, J2=4.68, 1H), 7.52-7.54(d, J=8.04, 1H), 7.45-7.49(t, J=7.72, 1H), 7.35-7.39(t, J=7.62, 1H), 6.45(s, 1H), 5.40-5.60(br, 1H), 4.89-4.92(dd, J1=10.60, J2=4.72, 1H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.012-4.29(m, 6H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.48-1.62(m, 1H), 1.32-1.50(m, 1H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.52, 3H).
실시예 4: 화합물 4의 제조
합성 단계:
2-하이드록시벤조산 10.0g(72.4mmol, 1.0 eq.)을 DMF에 용해시키고, 이미다졸 14.8g(217.4mmol, 3.0 eq.)과 TBSCl 24.0g(159.2mmol, 2.2 eq.)을 각각 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, MTBE로 2회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여액을 건조될 때까지 농축시켜 27g의 3급-부틸디메틸실릴 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트를 101.7% 조질 수율로 얻었다.
3급-부틸디메틸실릴 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트 12g(32.7mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄에 용해시키고, DMF 4방울을 첨가했다. 옥살릴 클로라이드 4.8g(37.8mmol, 1.2 eq.)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭한 후, 건조될 때까지 농축시켜 8.2g의 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조일 클로라이드를 92.5% 조질 수율로 얻었다.
6.0g(13.0mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 피리딘 4.1g(51.8mmol, 4.0 eq.)을 0℃에서 첨가한 후, 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조일 클로라이드 5.27g(19.5mmol, 1.5 eq.)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 5.5g의 (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트를 60.8% 수율로 얻었다.
(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 2-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)벤조에이트 5.5g(7.89mmol, 1.0 eq.)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 TBAF(9mmol, 1.14 eq.)의 1M 용액 9mL를 0℃에서 적가했다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취 크로마토그래피로 정제하여 1.0g의 화합물 4(21.7% 수율, 백색 분말)를 얻었다.
MS[M+H]+: 583.06; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.84(s, 1H), 10.49(s, 1H), 7.25-8.05(m, o, 7H), 6.80-7.15(m, 2H), 6.30-6.60(m, 1H), 5.55(s, 1H), 4.50-5.05(m, 3H), 3.95-4.65(m, 6H), 1.30-1.75(m, 3H), 0.70-0.95(m, 6H).
실시예 5: 화합물 5의 제조
합성 단계:
6.0g(13.0mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 THF 45mL와 피리딘 45mL의 혼합물에 용해시키고, N-메틸클로로포름아미드 24.24g(259mmol, 20 eq.)을 -10℃에서 일괄 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 2.5g의 화합물 5(37.1% 수율, 백색 분말)를 얻었다.
MS[M+H]+: 520.12; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.82(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.45-7.54(m, 3H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.04-7.05(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.26(br, 1H), 4.91-4.92(m, 1H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.19-4.24(d, J=18.44, 1H), 3.87-4.07(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.08(s, 1H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.40-1.49(m, 1H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.32, 3H).
실시예 6: 화합물 6 및 이의 시트레이트 염의 제조
합성 단계:
(S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로피온산 4g(21mmol, 1.4 eq.)을 DMF에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 7.8g(60.3mmol, 4.0 eq.) 및 HATU 8.1g(21.3mmol, 1.4 eq.)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 7.0g(15.1mmol, 1.0 eq.)의 HMS5552를 일괄 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 5.3g의 (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트(55.3% 수율)를 얻었다.
(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로피오네이트 5.3g(8.4mmol, 1.0 eq.)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 20mL를 0℃에서 첨가했다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조될 때까지 농축시켜 4.2g의 화합물 6(94.1% 수율, 백색 분말)을 얻었다.
MS[M+H]+: 534.11; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.81(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.45-7.58(m, o, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.37(s, 1H), 4.88-4.92(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.44, 1H), 4.19-4.24(d, J=18.44, 1H), 3.90-4.19(m, 4H), 3.35-3.43(m, 1H), 1.90-2.10(m, 1H), 1.73-1.80(m, 1H), 1.54-1.61(m,1H), 1.45-1.46(m, 1H), 1.17-1.19(d, J=6.92, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.40, 3H).
화합물 6의 시트레이트 염
4.2g(7.9mmol, 1.0 eq.)의 화합물 6을 THF 50mL에 용해시키고, THF(20mL) 중의 시트르산 604mg(3.14mmol, 0.4 eq.)의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축시킨 후, 농축액에 에틸아세테이트 30mL를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서 MTBE 60mL를 천천히 첨가하자 다량의 고형물이 침전되었다. 상기 혼합물을 여과했다. 고형물을 에틸 아세테이트/MTBE로 재결정화하여 HPLC에 의한 순도 95.0%의 화합물 6의 시트레이트 염 3.4g을 얻었다. [MS[M+H]+: 534.11]
실시예 7: 화합물 7 및 이의 시트레이트 염의 제조
합성 단계:
(S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸부탄산 3.7g(17mmol, 1.3 eq.)을 DMF에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 5.0g(38.7mmol, 3.0 eq.) 및 HATU 6.4g(16.8mmol, 1.3 eq.)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 HMS5552 6.0g(13.0mmol, 1.0 eq.)을 일괄 첨가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했다. 여액을 농축하고 잔류물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 3.9g의 (R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸 부티레이트(45.4% 수율)를 얻었다.
(R)-3-(3-((S)-2-(4-(2-클로로페녹시)-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-4-메틸펜탄아미도)-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시프로필 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸 부티레이트 3.9g(5.9mmol, 1.0 eq.)를 디클로로메탄에 용해시켰다. 0℃에서 트리플루오로아세트산 13mL를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 포화 탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9로 조정했다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조될 때까지 농축시켜 2.7g의 화합물 7(81.6% 수율, 백색 분말)을 얻었다.
MS[M+H]+: 562.29; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.80(s, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.47-7.57(m, o, 3H), 7.35-7.35(m, 1H), 6.43-6.44(d, J=5.48, 1H), 5.35(s, 1H), 4.92-4.93(m, 1H), 4.89(s, 1H), 4.59-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.19-4.27(o, 2H), 3.90-4.10(m, 4H), 3.13-3.14(d, J=5.32, 1H), 1.45-1.89(m, o, 6H), 0.77-0.95(o, 12H).
화합물 7의 시트레이트 염
2.3g(4.1mmol, 1.0 eq.)의 화합물 7을 테트라하이드로푸란 30mL에 용해시키고, THF(10mL) 중의 시트르산 314mg(1.63mmol, 0.4 eq.)의 용액을 0℃에서 적가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조될 때까지 농축시켰다. 농축물에 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서 메틸 3급-부틸 에테르 40mL를 천천히 첨가하자 생성물이 침전되었다. 침전물을 여과하고 건조하여 HPLC에 의한 순도 94.8%의 화합물 7의 시트레이트 염 2.1g을 얻었다. [MS[M+H]+: 562.29]
실시예 8: 화합물 8의 제조
6.0g(13.0mmol, 1.0 eq.)의 화합물 HMS5552를 디클로로메탄에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 493mg(2.9mmol, 0.22 eq.)을 0℃에서 첨가했다. 이어서, 아세트알데히드 디에틸 아세탈 4.6g(38.9mmol, 3.0 eq.)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반했다. 반응 용액을 건조될 때까지 농축시키고 조 생성물을 분취 크로마토그래피로 정제하여 4.0g의 화합물 8(63.1% 수율, 백색 분말)을 얻었다.
MS[M+H]+: 489.05; 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 10.83(s, 1H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 6.45-6.46(d, J=1.88, 1H), 4.90-4.98(m, 2H), 4.80(s, 1H), 4.60-4.64(d, J=18.48, 1H), 4.33-4.35(m, 1H), 4.24-4.20(d, J=18.48, 1H), 4.09-4.16(m, 2H), 3.80-3.84(m, 2H), 1.73-1.80(m,1H), 1.54-1.61(m, 1H), 1.40-1.49(m, 1H), 1.22-1.27(dd, J=13.70, J=4.74, 3H), 0.94-0.95(d, J=6.52, 3H), 0.90-0.92(d, J=6.32, 3H)
실시예 9: 모의 위액(Simulated Gastric Fluid, SGF)에서 화합물의 안정성 테스트
모의 위액(SGF)의 제조: NaCl 0.04g 및 펩신 0.064g을 HCl 0.14mL에 용해시키고 충분한 H2O를 첨가하여 최종 부피를 20mL로 만든다. 테스트 용액의 pH는 약 1.20 ± 0.05였다.
테스트 화합물 작업 용액의 제조: 30mM 테스트 화합물 원액 5μL를 DMSO 745μL에 스파이크하여 200μM 테스트 화합물 작업 용액을 생성한다.
1) 200μM 테스트 화합물 작업 용액 2μL를 96-딥-웰 플레이트의 T0, T60, T120, T360 및 T1440(중복으로 준비됨, n=2)의 대응하는 웰에 스파이크한다.
2) SGF 용액 198μL를 T0을 제외한 위의 대응하는 웰로 옮겨 각 시점(60, 120, 360 및 1440분)에 대한 최종 테스트 화합물 농도가 2μM에 도달하도록 한다. 인큐베이션 혼합물 중 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
3) 37℃, 600rpm에서 지정된 시간 동안 샘플을 인큐베이션한다.
4) 인큐베이션 시간이 끝나면 대응하는 시점(60, 120, 360 및 1440분)에서 샘플을 취하여 즉시 200ng/mL 톨부타미드(내부 표준(internal standard))가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 완전히 혼합한다.
5) 상청액 200μL를 취하여 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 다시 완전히 혼합한다.
6) T0 샘플의 제조: SGF 용액 198μL를 대응하는 웰로 옮긴 후 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준품)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL를 첨가하고, 완전히 혼합한다. 이어서 상청액 200μL를 피펫으로 옮기고, 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 다시 완전히 혼합한다.
7) 모든 샘플을 4000rpm, 4℃에서 20분 동안 원심분리한다.
8) 상청액 60μL를 피펫으로 옮기고, 초순수 180μL와 혼합한 후 혼합물을 완전히 혼합하여 LC-MS/MS 분석을 실시한다.
테스트 화합물 및 전환된 화합물 HMS5552의 농도를 측정하고, 잔존율/생성률 대 인큐베이션 시간을 플롯팅하여 모의 위액(SGF)에서 시험 화합물의 안정성을 평가했다.
LC-MS/MS 조건:
LC: Shimadzu LC 30-AD,
MS: QTRAP 6500+,
오토샘플러: CTC PAL,
이동상: A: 수중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산,
컬럼: ACQUITY UPLC 단백질 BEH C4 300Å 2.1 * 50mm Part No.186004495,
총 유량: 600μL/분,
스캔 유형: 다중 반응 모니터링(MRM).
결과는 표 2, 도 1 및 도 2에 나와 있다.
표 2, 도 1 및 도 2의 결과는, 화합물 3 및 화합물 7이 SGF에서 24시간 동안 안정했고, 둘 다 모 약물 HMS5552로 약간만 분해되었음을 보여준다.
실시예 10: 모의 장액(SIF)에서 화합물의 안정성 테스트
모의 장액(SIF)의 제조: KH2PO4 0.136g 및 판크레아틴 0.2g을 물에 용해시키고 최종 부피를 20mL로 만든다. 테스트 용액의 pH는 약 6.80 ± 0.05였다.
테스트 화합물 작업 용액의 제조: 10mM 테스트 화합물 원액 10μL를 DMSO 490μL에 스파이크하여 200μM 테스트 화합물 작업 용액을 생성한다.
1) 200μM 작업 용액 2μL를 96-딥-웰 플레이트의 T0, T60, T120, T360 및 T1440(중복으로 준비됨, n=2)의 대응하는 웰에 스파이크한다.
2) SIF 용액 198μL를 T0을 제외한 위의 대응하는 웰로 옮겨 각 시점(60, 120, 360 및 1440분)에 대한 최종 테스트 화합물 농도가 2μM에 도달하도록 한다. 인큐베이션 혼합물 중 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
3) 37℃, 600rpm에서 지정된 시간 동안 샘플을 인큐베이션한다.
4) 인큐베이션 시간이 끝나면 대응하는 시점(60, 120, 360 및 1440분)에서 샘플을 취하여 즉시 200ng/mL 톨부타미드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 완전히 혼합한다.
5) 상청액 200μL를 취하여 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 다시 완전히 혼합한다.
6) T0 샘플의 제조: SIF 용액 198μL를 대응하는 웰로 옮긴 후 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL를 첨가하고, 완전히 혼합한다. 이어서 상청액 200μL를 피펫으로 옮기고, 200ng/mL 톨부타마이드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴 400μL와 다시 완전히 혼합한다.
7) 모든 샘플을 4000rpm, 4℃에서 20분 동안 원심분리한다.
8) 상청액 60μL를 피펫으로 옮기고, 초순수 180μL와 혼합한 후 혼합물을 완전히 혼합하여 LC-MS/MS 분석을 실시한다.
테스트 화합물 및 전환된 화합물 HMS5552의 농도를 측정하고, 잔존율/생성률 대 인큐베이션 시간을 플롯팅하여 모의 장액(SIF)에서 테스트 화합물의 안정성을 평가했다.
LC-MS/MS 조건:
LC: Shimadzu LC 30-AD,
MS: API4000,
오토샘플러: CTC PAL,
이동상: A: 수중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산,
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 50mm Part No.186002350,
스캔 유형: 다중 반응 모니터링(MRM).
결과는 표 3, 도 3 및 도 4에 나와 있다.
표 3, 도 3 및 도 4의 결과는, 화합물 3 및 화합물 7이 SIF에서 광범위하게 분해되었고, 이들 중 대부분이 HMS5552로 전환되었음을 보여준다.
실시예 11: 인간 장 S9에서 화합물의 모의 대사 테스트
인산염 완충액(PB)의 제조: K2HPO4·3H2O(AR 등급) 73.21g 및 KH2PO4(AR 등급) 10.78g을 초순수에 용해시켜 최종 부피를 4000mL로 만들고 최종 농도를 100mM로 만든다. 최종 테스트 용액의 pH는 H3PO4/KOH를 사용하여 pH 7.40 ± 0.10으로 조정했다.
테스트 화합물 작업 용액의 제조: 테스트 화합물 원액(DMSO 중 10mM) 5μL를 아세토니트릴(ACN) 995μL로 희석하여 테스트 화합물 작업 용액(중간 용액 농도: 50μM, 99% ACN)을 얻었다.
테스트의 주요 재료는 표 4에 나와 있으며, 인간 장 S9(HIS9) 용액의 제조 성분 파라미터는 표 5에 나와 있다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 모든 반응 플레이트(블랭크, T0, T5, T15, T30, T45, T60)의 대응하는 웰에 HIS9 용액 50μL/웰을 첨가했다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여, 블랭크를 제외한 모든 96웰 반응 플레이트의 대응하는 웰(T0, T5, T15, T30, T45, T60)에 테스트 화합물 작업 용액 2μL/웰을 첨가했다.
Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 모든 반응 플레이트(블랭크, T0, T5, T15, T30, T45, T60)의 대응하는 웰에 PB 48μL/웰을 첨가하여 반응을 개시했다.
반응 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하고, 타이머를 시작했다. Apricot 자동화 워크스테이션을 사용하여 적절한 종료 시점에 각 반응 플레이트의 대응하는 웰에 정지 용액(200ng/mL 톨부타미드(내부 표준)가 포함된 차가운 아세토니트릴) 300μL/웰을 첨가하여 반응을 종결시켰다.
각 플레이트를 밀봉하고, 10분 동안 진탕시켰다. 진탕시킨 후, 각 플레이트를 4000rpm, 4℃에서 20분 동안 원심분리했다. 원심분리 후, 상청액 100μL를 각 반응 플레이트에서 대응하는 바이오분석 플레이트로 옮기고, 초순수 300μL와 잘 혼합했다.
인간 장 S9에서 테스트 화합물의 대사 변환을 평가하기 위해 테스트 화합물 및 전환된 화합물 HMS5552의 농도를 얻기 위한 LC-MS/MS 분석을 위해 각각의 바이오분석 플레이트를 밀봉했다.
LC-MS/MS 조건:
LC: Shimadzu LC 30-AD,
MS: API4000,
오토샘플러: CTC PAL,
이동상: A: 수중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산,
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1 × 50mm Part No.186002350,
결과는 표 6에 나와 있다.
표 6의 인간 장 S9의 모의실험 결과는, 화합물 3 및 화합물 7이 인간 장 S9에서 잘 대사되었으며, 이들 중 거의 모두가 60분 이내에 모 약물 HMS5552로 전환되었음을 보여준다. 화합물 3은 5분 이내에 완전히 대사되어 모 약물 HMS5552로 전환되었다.
실시예 12: Caco-2 세포를 사용하여 화합물 3의 투과성을 양방향으로 평가하는 테스트
Caco-2 세포 배양: Caco-2 세포(American Type Culture Collection, ATCC에서 구입)를 96웰 배양 플레이트의 폴리에틸렌 필름(PET)에 1x105개 세포/cm2의 농도로 접종했다. 배양 배지는 21일 또는 28일에 세포 컨플루언시(cell confluency)가 되어 세포 단층을 형성할 때까지 4일마다 교체되었다.
수송 테스트: 테스트에 사용된 수송 완충액은 pH 7.40 ± 0.05에서 10mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산(HEPES)을 함유하는 행크스 평형염액(Hanks' Balanced Salt solution, HBSS)이었다. 시험관내 투과성 연구는 나돌롤(Nadolol), 메토프롤롤(Metoprolol), 및 디곡신(digoxin)을 모델 투과제(permeant)로 사용하여 수행되었다. 테스트 화합물 3은 각각 2.00, 10.0 및 30.0μM(n=2)의 테스트 농도로 양방향으로 평가되었다. 디곡신은 10.0μM(n=2)의 테스트 농도로 양방향으로 평가되었다. 나돌롤과 메토프롤롤은 2.00μM(n=2)의 테스트 농도로 단방향으로 평가되었다. 인큐베이션 시스템에서 DMSO의 최종 농도는 1% 미만으로 조정되었다.
구체적인 단계:
1) 플레이트를 37±1℃, 포화 습도에서 5% CO2로 CO2 인큐베이터에서 2시간 동안 진탕 없이 인큐베이션했다.
2) 인큐베이션이 끝나면 모든 샘플을 내부 표준이 포함된 아세토니트릴과 혼합하고, 3200g에서 10분 동안 원심분리했다.
3) 10.0μM 및 30.0μM 그룹의 화합물 3의 경우, T0 샘플과 공여자 측 샘플을 블랭크 샘플 상청액으로 10배 희석했다.
4) 나돌롤과 메토프롤롤의 경우, LC-MS/MS 분석을 위해 상청액 200μL를 초순수 600μL로 희석했다.
5) 디곡신과 테스트 화합물의 경우, LC-MS/MS 분석을 위해 상청액 200μL를 초순수 200μL로 희석했다.
6) 초기 용액, 공여자 측 용액, 및 수용자 측 용액에서 화합물 3, 모 약물 HMS5552 및 대조 화합물의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 내부 표준에 대한 테스트 물질의 피크 면적 비율로 정량적으로 측정되었다.
화합물의 투과성 테스트 결과는 표 7에 나와 있다.
표 7의 결과는 A에서 B로의 화합물 3의 투과성이 낮은 반면, B에서 A로의 투과성은 높음을 보여주며, 이는 화합물 3이 유출 수송체(efflux transporter)에 대한 기질일 가능성이 있음을 시사한다.
실시예 13: 약동학 연구
18마리의 수컷 SD 래트를 체중에 따라 3개 그룹(HMS5552 그룹, 화합물 3 그룹 및 화합물 7 그룹)으로 나누었다. 각 그룹을 2개의 하위 그룹(정맥내 볼루스 그룹(IV) 및 위관 영양법 그룹(PO))으로 나누었다. 정맥내 볼루스 그룹(IV)에는 10mg/kg HMS5552, 10mg/kg 화합물 3, 또는 10mg/kg 화합물 7을 단일 정맥내 볼루스 주사로 투여했다. 위관 영양법 그룹(PO)에는 30mg/kg HMS5552, 30mg/kg 화합물 3, 또는 30mg/kg 화합물 7을 단일 위관 영양법으로 투여했다.
전혈 샘플(시점당 약 0.2mL)을 투여 전(0), 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간에 경정맥 천자를 통해 수집했다. 모든 혈액 샘플을 0.5M EDTA-K2 4μL와 칵테일 안정제 10μL가 들어 있는 라벨이 붙은 사전 냉각된 상업용 미세원심분리 튜브로 즉시 옮겼다. 샘플을 원심분리할 때까지(30분 이내) 젖은 얼음(wet ice) 위에 두었다. 그런 다음 혈액 샘플을 대략 4℃, 3200×g에서 10분 동안 원심분리하여 혈장 샘플을 준비했다. 상청액 혈장을 피펫팅한 후 드라이아이스 위에서 급속 냉동하고 LC-MS/MS 분석까지 -60℃ 이하의 온도에서 보관했다.
칵테일 안정제는 다음 표 8에 따라 제조되었다:
혈장 농도는 WinNonlin™ 소프트웨어 프로그램(버전 6.3)을 사용하여 비구획 약동학 분석(non-compartmental pharmacokinetic analysis)을 거쳤다. PK 파라미터를 구하는 데 있어서 선형/로그 사다리꼴 규칙을 적용하였고, 그 결과는 표 9에 나와 있다.
*: Tmax는 중앙값[최소값, 최대값]이고; **: 몰 기준으로 전환됨(HMS5552, 화합물 3 및 화합물 7의 MW는 각각 462.93, 568.03 및 562.06임).
표 9의 결과는, 화합물 3 및 화합물 7이 정맥내 주사에 의해 래트에서 매우 빠르게 대사된다는 것을 보여준다. 경구 투여 시, 화합물 3 및 화합물 7의 노출(Cmax, Cmax 비율, AUC, AUC 비율)은 모 약물 HMS5552와 유사했다. 위의 연구 결과는, 화합물 3 및 화합물 7이 위장관과 장세포에서 HMS5552로 대사되어 흡수된 후 순환계로 유입됨을 보여준다.
실시예 14: 약력학 연구
C57BL/6J 마우스에서 HMS5552, 화합물 3, 화합물 6 및 화합물 7의 포도당 저하 효과를 연구하기 위한 것이다.
방법
104마리의 C57BL/6J 마우스를 체중에 따라 무작위로 13개 그룹(그룹당 8마리)으로 나누었다. 첫 번째 그룹에는 대조군으로 비히클 용매(5mL/kg, PO)가 투여되었고, 다른 그룹에는 대응하는 농도의 테스트 화합물(5mL/kg, PO)이 투여되었다. 화합물 3, 화합물 6 및 화합물 7 처리군의 저용량, 중간 용량 및 고용량 수준은 5, 15 및 40mg/kg HMS5552 그룹과 동등하다(등몰). 경구 포도당 부하 검사(oral glucose tolerance test, OGTT)는 테스트 화합물을 투여하고 1시간 후에 수행하였다. 혈당(BG)은 -60분(투약 전), 0분(포도당 전(pre-glucose)), 포도당 처리 후 15분, 30분, 60분 및 120분에 측정되었다. 인슐린 검출을 위한 혈장을 분리하기 위해 0분(포도당 전) 및 15분(포도당 후)에 꼬리 정맥에서 혈액 샘플(40μl)을 수집했다.
데이터 처리 및 분석
모든 데이터는 Excel 스프레드시트로 옮겨졌다. 혈당은 mg/dL로 표시되었다. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시되었다. 그룹 간 차이의 유의성은 GraphPad Prism 8을 사용하여, 일원 분산 분석(one-way ANOVA) 또는 양방향 분산 분석(two-way ANOVA)에 이어 Dunnett의 다중 비교 테스트 또는 Tukey의 다중 비교 테스트에 의해 평가되었다. 0.05 미만의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
결과
체중(BW): 실험 동안, 모든 그룹의 BW 값은 유사했으며, 그룹 간에 유의미한 차이는 발견되지 않았다.
OGTT 결과는 도 5에 나와 있다. 도 5는 -60분(투약 전)에서 모든 그룹의 BG 값이 유사하고, 그룹 간에 유의미한 차이가 발견되지 않았음을 보여준다.
HMS5552, 화합물 3, 화합물 6 및 화합물 7로 처리한 후, 모든 처리군의 0분(포도당 전) BG 값은 용량-반응 관계에서 비히클 대조군보다 전반적으로 낮았다.
포도당 처리 후, 각 그룹의 BG 값은 현저히 증가했다. HMS5552-40mg/kg 그룹의 BG 값은 30분, 60분, 및 120분에 비히클 대조군보다 현저히 낮았다. 화합물 3-49.1mg/kg 그룹의 BG 값은 15분, 30분, 60분, 및 120분에 비히클 대조군보다 현저히 낮았고, 30분, 60분, 및 120분에 HMS5552-40mg/kg 그룹보다 현저히 낮았다. 화합물 6-46.1mg/kg 그룹, 화합물 7-48.6mg/kg 그룹의 BG 값은 15분, 30분, 60분, 및 120분에 HMS5552-40mg/kg 그룹보다 현저히 낮았다.
HMS5552, 화합물 3, 화합물 6, 및 화합물 7의 모든 저용량, 중간 용량, 고용량 그룹의 AUC0-120min은 용량-반응 관계에서 비히클 대조군보다 현저히 낮았다. 중간 용량 및 고용량 수준에서 화합물 3, 화합물 6, 및 화합물 7 처리군의 AUC0-120min은 상응하는 HMS5552 그룹보다 현저히 낮았다(P<0.01).
OGTT 결과는 모든 테스트 화합물이 마우스에서 양호한 포도당 저하 효과를 나타냈음을 보여준다.
인슐린 테스트 결과는 도 6에 나와 있다. 도 6은 비히클 대조군의 인슐린 수준이 0분에 0.13±0.02(μg/L), 15분에 0.50±0.05(μg/L)이었음을 보여준다. HM5S552 그룹의 인슐린 수준은 0분과 15분에 비히클 대조군보다 약간 높았으나 유의한 차이는 없었다. 화합물 3-49.1mg/kg 그룹, 화합물 6-46.1mg/kg 그룹, 및 화합물 7-48.6mg/kg 그룹의 인슐린 수준은 0분에 비히클 대조군 및 HMS5552-40mg/kg 그룹보다 현저히 높았다. 화합물 3-18.4mg/kg 그룹, 화합물 3-49.1mg/kg 그룹, 화합물 6-46.1mg/kg 그룹, 화합물 7-18.2mg/kg 그룹, 및 화합물 7-48.6mg/kg 그룹의 인슐린 수준은 15분에 비히클 대조군보다 현저히 높았다. 화합물 3-18.4mg/kg 그룹, 화합물 6-46.1mg/kg 그룹, 및 화합물 7-48.6mg/kg 그룹의 인슐린 수준은 15분에 HMS5552의 상응하는 그룹보다 현저히 높았다.
본 연구는, 본 발명의 모든 테스트 화합물이 C57BL/6J 마우스에서 양호한 포도당 저하 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 화합물 3, 화합물 6, 및 화합물 7은 HMS5552와 비교하여 인슐린 분비를 증가시키고 포도당 저하 효과가 더 크다.
상기 내용은 특정 대안적인 구현예와 관련하여 본 개시의 추가 상세한 설명으로, 본 개시의 특정 구현예는 이러한 설명에 국한되지 않는다. 당업자라면 본 발명의 개념을 벗어나지 않고, 몇 가지 간단한 추론이나 대체를 만들 수 있으며, 이는 본 발명의 보호 범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    상기 화학식 I에서,
    *는 키랄 중심을 나타내고,
    R1은 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -S(O)mR6, -S(O)mOR6, 또는 -S(O)mNR7R8로부터 선택되고;
    R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -S(O)mR3, -S(O)mOR3, 또는 -S(O)mNR4R5로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 연결되어 -CHRd-, -SiRdRe-, -C(O)-, -S(O)1-2-, -P(O)ORd-, 또는 -CRdRe-CRdRe-를 형성하고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R7 및 R8은 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R은 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 독립적으로 선택되며;
    이때 m은 1 또는 2이고;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Rd 및 Re는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rd 및 Re는 C 원자와 함께 =O, =S, C3-7 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I-1]

    [화학식 I-2]

    [화학식 I-3]

    [화학식 I-4]

    상기 화학식 I-1 내지 I-4에서,
    R1은 H, -C(O)R6, -C(O)OR6, 또는 -C(O)NR7R8로부터 선택되고;
    R2는 -C(O)R3, -C(O)OR3, 또는 -C(O)NR4R5로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 연결되어 -SiRdRe-, -C(O)-, -S(O)1-2-, -P(O)ORd-, 또는 -CRdRe-CRdRe-를 형성하고;
    R3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R4 및 R5는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R6는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, R7 및 R8은 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Rd 및 Re는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rd 및 Re는 C 원자와 함께 =O, =S, C3-7 사이클로알킬, 또는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 H, -COMe, 또는 -COOEt로부터 선택되고,
    R2는 -COMe, -COOEt, 또는 -CONHMe로부터 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 연결되어 -CHMe-, -SiMe2-, -C(O)-, -S(O)1-2-, 또는 -P(O)OEt-를 형성하는 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II-1]

    [화학식 II-2]

    [화학식 II-3]

    [화학식 II-4]

    상기 화학식 II-1 내지 II-4에서,
    R3은 C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R은 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    이때 m은 1 또는 2이고;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    R3은 C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)mOH, -S(O)mNH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    이때 m은 1 또는 2인 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제4항에 있어서,
    R3은 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 또는 테트라지닐로부터 선택되되, 이는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, -NH2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)mOH, 또는 -S(O)mNH2로부터 독립적으로 선택되며;
    이때 m은 1 또는 2인 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R3은 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 또는 테트라지닐로부터 선택되되, 이는 1, 2 또는 3개의 R 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -SH, 또는 -NH2로부터 독립적으로 선택되는 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 III-1]

    [화학식 III-2]

    [화학식 III-3]

    [화학식 III-4]

    상기 화학식 III-1 내지 화학식 III-4에서,
    R9는 H, -L-할로겐, -L-CN, -L-NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택되며;
    이때 m은 1 또는 2이고;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 대안적으로, Rb 및 Rc는 N 원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌-으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서,
    R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택되는 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서,
    R9는 천연 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 티로신, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 라이신, 글루타민, 메티오닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 프롤린, 히스티딘, 및 아르기닌 측쇄로부터 선택되는 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제8항에 있어서,
    R9는 알라닌 측쇄(Me) 또는 발린 측쇄(iPr)인 것인,
    화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물의 용도.
  16. 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만, 고혈압, 인슐린 저항성, 및 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  18. 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물의 용도.
  19. 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 동위원소로 표지된 생성물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제14항에 기재된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하거나, 당뇨병의 완화 또는 퇴행을 유도하는 방법.
KR1020247007444A 2021-09-15 2022-09-15 글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물 KR20240044465A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111079620 2021-09-15
CN202111079620.5 2021-09-15
CN202211093895.9 2022-09-08
CN202211093895 2022-09-08
PCT/CN2022/118947 WO2023040937A1 (en) 2021-09-15 2022-09-15 Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240044465A true KR20240044465A (ko) 2024-04-04

Family

ID=83505858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247007444A KR20240044465A (ko) 2021-09-15 2022-09-15 글루코키나제 활성화제로서의 피롤리돈 유도체의 전구약물

Country Status (16)

Country Link
US (2) US12054477B2 (ko)
EP (1) EP4244221A1 (ko)
JP (1) JP2024533536A (ko)
KR (1) KR20240044465A (ko)
CN (1) CN117940419A (ko)
AR (1) AR127064A1 (ko)
AU (1) AU2022346020A1 (ko)
CA (1) CA3231566A1 (ko)
CL (1) CL2024000738A1 (ko)
CO (1) CO2024002748A2 (ko)
EC (1) ECSP24020925A (ko)
IL (1) IL311237A (ko)
MX (1) MX2024003068A (ko)
PE (1) PE20240933A1 (ko)
TW (1) TW202328107A (ko)
WO (1) WO2023040937A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024188273A1 (zh) * 2023-03-13 2024-09-19 华领医药技术（上海）有限公司 作为葡萄糖激酶激活剂的吡咯烷酮衍生物的固体形式

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6710205B2 (en) 2000-02-22 2004-03-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives, processes for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
WO2009126782A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine h3 receptor ligands
US8258134B2 (en) * 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
WO2017004383A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
CA3001857A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
CN109674752B (zh) 2016-12-15 2022-10-11 华领医药技术（上海）有限公司 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法
TW201900638A (zh) 2017-04-20 2019-01-01 加州大學董事會 Ｋ－ｒａｓ調節劑
AU2019278017A1 (en) * 2018-05-31 2021-01-21 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pharmaceutical combination, composition and formulation containing glucokinase activator and alpha-glucosidase inhibitor, preparation methods therefor and uses thereof
WO2020150417A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
US10689360B1 (en) 2019-01-30 2020-06-23 Insilico Medicine Ip Limited TLR inhibitors
US11008303B2 (en) 2019-01-30 2021-05-18 Insilico Medicine Ip Limited TLR 9 inhibitors
WO2022040604A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 BioAge Labs, Inc. Use of dp1 receptor antagonists for the treatment of viral respiratory tract infections and dysregulated immune response in aged and aging patients

Also Published As

Publication number Publication date
EP4244221A1 (en) 2023-09-20
MX2024003068A (es) 2024-03-27
CL2024000738A1 (es) 2024-08-30
US20230322738A1 (en) 2023-10-12
TW202328107A (zh) 2023-07-16
ECSP24020925A (es) 2024-04-30
AR127064A1 (es) 2023-12-13
CN117940419A (zh) 2024-04-26
AU2022346020A1 (en) 2024-03-21
WO2023040937A1 (en) 2023-03-23
IL311237A (en) 2024-05-01
PE20240933A1 (es) 2024-04-30
US12054477B2 (en) 2024-08-06
CA3231566A1 (en) 2023-03-23
US20240336597A1 (en) 2024-10-10
CO2024002748A2 (es) 2024-03-27
JP2024533536A (ja) 2024-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3681862B1 (en) Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia
KR101599089B1 (ko) 글루카곤 길항제
US20240336597A1 (en) Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator
WO2006057152A1 (ja) タンパク質分解酵素阻害化合物からなる糖尿病治療剤
EP1426046A1 (en) Novel use of tricyclic compound
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
JP2001335476A (ja) 三環化合物の新規用途
CN114375193A (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
JP2013515766A (ja) イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物
EP3438091A1 (en) Compound having enhancing activity for glucagon-like peptide-1 receptor actions
CN108239123B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的共晶、制备方法和应用
WO2024118936A1 (en) 2-arylbenzimidazole compounds for the treatment of hemoglobinopathies
WO2022166923A1 (zh) 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用
KR20240032854A (ko) Pcsk9 억제제로서의 새로운 화합물
RU2355686C2 (ru) Ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы
CN104788405B (zh) 芳香多环羧酸衍生物
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2023518262A (ja) Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用
WO2024188273A1 (zh) 作为葡萄糖激酶激活剂的吡咯烷酮衍生物的固体形式
CN113557021A (zh) 具有mgat2抑制活性的二氢吡唑并吡嗪酮衍生物
WO2024125620A2 (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的晶型及其用途
JP2756941B2 (ja) ２−クロロ−３−アリールアミノ−１，４−ナフトキノン誘導体の血小板凝集抑制剤としての用途
WO2022152138A1 (zh) 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
EP3027605B1 (en) Novel indazole compounds and a process for the preparation thereof
CN104250239B (zh) 芳香多环羧酸衍生物