CN104788405B - 芳香多环羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。

Description

芳香多环羧酸衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。
2、背景技术
最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。
II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007～2008年全国糖尿病流行病学调查结果，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，以此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。
该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。
游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40(GRP40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸(FFA)经由GPR40引起细胞内钙离子浓度升高的机制：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依赖的钾离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型钙离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上七次跨膜受体GPR40，循磷脂酰肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放钙离子，并进一步打开L型钙离子通道，引起细胞外钙离子内流，大大升高细胞内钙离子浓度，从而导致胰岛素分泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。
GPR40受体激动剂，是以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，但只有在患者最需要的时候才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对胰岛素分泌无任何作用。因此，GPR40受体激动剂既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。
考虑到很多药物(例如格列美脲等)治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治疗后低血 糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗II型糖尿病有明显的优势。
长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可以在II型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。
通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为止，还没有以GPR40为靶标的正式上市新药。WO2008001931（公开日2008.01.03）中公开了由Takeda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875消旋体，用于治疗糖尿病，已经取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性，更好的选择性的GPR40激动剂，对于治疗II型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。
由于GPR40受体激动剂类化合物在人体内参与多种生理过程，还可能与其他多种疾病有密切的相关。所以研究GPR40的高效低毒的激动剂，对于治疗糖尿病（尤其是II型糖尿病）以及相关适应症例如肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、Alzheimer症、帕金森症、中风和某些癌症（如乳腺癌）等，均具有非常重要的意义。
3、发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂，用于制备预防和/或治疗糖尿病等药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR8；
m为0、1或2；
R8为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或任选被取代基取代的C3-6环烷基，所述取代基选自氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C1-4烷基磺酰基；
R5为氢原子、或任选被取代基取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，所述取代基选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选被C1-4烷基取代的3-8元杂环基或-NHS(O)mR8；
m为0、1或2；
R8为氢原子、任选被取代基取代的C1-4烷基、氨基或3-6元环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案，具有如下通式（II）所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R6、R7分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基或任选被取代基取代的C3-8环烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R5为氢原子、C2-6烯基、C2-6炔基、或任选被取代基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-14元杂环基、6-14元芳基或5-14元杂芳基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、任选被C1-6烷基取代的3-14元杂环基或-NHS(O)mR8；
m为0、1或2；
R8为氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基、氨基或3-14元环烷基，所述取代基选自C1-6烷基、卤素原子、羟基、氨基或卤代C1-6烷基。
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基或 异丙基；
R6为氢原子，氟原子或氯原子；
R7为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丁基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢噻唑基、二氢吡咯基、4,5-二氢咪唑基、4,5-二氢吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、2H-吡喃-2-酮或2H-1,3-噁嗪，所述取代基选自氨基、氰基、甲基、乙基、吡咯烷基、哌啶基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,1-二氧代异噻唑烷基、1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷基、1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、甲基取代的1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷基、四氢噁唑、吗啉基、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1,2,4-三唑、2-吡啶酮或-NHS(O)mR8；
m为1或2；
R8为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基、环丙基、环戊基或环己基，所述取代基选自甲基、乙基、氟原子、氯原子、羟基、氨基或卤代C1-4烷基。
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R6为氢原子或氟原子；
R7为氟原子、羟基、氨基、氰基；
R5为任选被取代基取代的吡咯烷基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、环硫乙烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基或四氢吡喃基，所述取代基选自氨基、氰基、甲基或乙基。
通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：
其中，R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子、甲基或乙基；
R6为氢原子或氟原子；
R7为氟原子、羟基、氨基、氰基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自-NHS(O)mR8；
m为2；
R8为甲基、乙基、丙基或丁基。
特别优选的化合物包括：
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“卤代C1-6烷基”指一至多个“卤素原子”取代“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“卤代C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯，C4-6环烯基包括环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基”是指以C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-SO2-方式连接的基团，其中“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷基羰基、C1-4烷基磺酰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，优选C3-6环烷基， 具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括3-8元杂环基、6-14元稠杂环基。
3-8元杂环基是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，具体实例包括但不仅限于氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、环硫乙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、氧氮杂环丙烷、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、1,1-二氧代异噻唑啉、吗啉、2H-氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、二氢吡咯、4,5-二氢咪唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、2-吡啶酮、4-吡啶酮、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、1,2-二硫杂环丁烯、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、4,5-二氢噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、4,5-二氢噻唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪等。
6-14元稠杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于八氢-苯并[d]咪唑、十氢喹啉基、八氢苯并噻吩、八氢苯并呋喃、六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑、4H-1,3-苯并噁嗪、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。
本发明所述的“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）不饱和的具有芳香性的基团，包括5-8元杂芳基、6-14元稠杂芳基，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
5-8元杂芳基是指含有5-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的具有芳香性环状基团， 具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。
6-14元稠杂芳基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子不饱和的具有芳香性的基团，包括6-8元芳基和8-14元稠环芳基。6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的单环芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指含有8-14个环碳原子、由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的不饱和的具有芳香性的稠环基团，具体实例包括但不仅限于：萘、蒽、菲等。所述的“6-8元芳基”是指上述实例中环原子个数为6-8个的环状结构。
本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐、碱土金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。
本发明通式（I）所示化合物的“酯”表示当式（I）所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式（I）所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。
作为通式（I）所示表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的溶剂化物，可以例举水合物等，但不限定于此。
本发明通式（I）所示化合物的“立体异构体”分为构象异构体和构型异构体，而构型异构体还分为顺反异构体和旋光异构体。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物可与一种或多种其他药物进行组合使用，所述其他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物等。
本发明式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以与两种或两种以上的化合物组成的药物活性成分或者与一种或多种药用载体组成的药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制剂，可以口服或肠胃外给药等方式用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。所述赋形剂如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅等。
本发明通式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，可以经口服、肠胃外（静脉内、肌肉内、皮下或直肠等）、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于真个制剂为0.01至约100%的重量。剂量根据给药对象、给药途径、疾病、病症等而变化，例如本发明的化合物（作为活性成分）可以以下列剂量口服给药于糖尿病病人（体重约60kg）：约0.01～30mg/kg体重每天，优选约0.1～20mg/kg体重每天，更优选约1～20mg/kg体重每天。该剂量可以一天一次给予或者分成几次给予。
本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在哺乳动物（包括人）中显示优异的GPR40受体功能调节作用，作为涉及GPR40受体的生理功能的调节剂是有用的，或者作为预防和/或治疗GPR40受体的病理或疾病的预防和/或治疗药物是有用的。
具体地，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为胰岛素分泌调节剂（优选胰岛素促分泌素），低血糖症的药物和胰β细胞保护剂是有用的。
尤其，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体基于其GPR40受体激动剂活性，作为依赖于血糖水平的胰岛素促分泌素是有用的。这与磺酰脲类不同，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为不引起低血糖的胰岛素促分泌素是有用的。
本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以作为预防和/或治疗糖尿病及相关疾病的药物，所述相关疾病疾病包括糖耐量受损、酮病、酸中毒、糖尿病并发症（例如，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、大血管病变、糖 尿病性坏疽）、黄斑水肿、高脂血症、肥胖症、低血糖、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定型糖尿病、脂性萎缩胰岛素变应性、胰岛素瘤、脂毒性、高胰岛素血症、代谢综合征、免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症、急性肾衰等。此外，糖尿病包括Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖性糖尿病。高脂血症包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、餐后高脂血症等。
根据ADA（美国糖尿病协会American Diabetes Association）、WHO以及日本糖尿病协会报道的糖尿病的新的诊断标准，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以用于预防和/或治疗糖尿病、边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG（受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose）和IFG（受损的禁食血糖过多）的药物。此外，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体能够预防边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG（受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose）和IFG（受损的禁食血糖过多）发展成为糖尿病。
以下通过实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物对GPR40转染细胞株的钙流检测实验
实验目的：利用稳定表达人hGPR40的HEK293细胞系，使用FLIPR仪器检测本发明化合物引起的钙流信号，评价本发明化合物以及LA（亚油酸）对hGPR40的激活效力。
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：对照物LA（亚油酸）；对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931（公开日2008.01.03）方法制备。
实验试剂：
实验步骤：
（1）细胞培养
钙流检测前一天，将低代数的hGPR40细胞铺在384孔检测板上，细胞密度为8000个/ 孔，50μL/孔。在37℃，5%CO2培养箱中培养过夜。
（2）化合物梯度稀释
稀释缓冲液配制：
缓冲液1：25mL HBSS（含20mM HEPES）+250μL10%BSA，配制0.1%BSA缓冲液
缓冲液2：19.7mL Buffer1+0.3mL DMSO，配制1.5%DMSO缓冲液。
化合物稀释：
1）准确称取供试品适量、对照品TAK-875消旋体(3.01mg)，用DMSO溶解配制成浓度为10mM的样品。
2）将10mM的供试品和对照品TAK-875消旋体用DMSO稀释至3mM。
3）从3mM的供试品移取2.5μL，加入148μL缓冲液稀释，配制成母液，移取40μL母液，加入80μL缓冲液2，依次按1:3梯度稀释，共10个浓度点，最高浓度50μM。先在96孔板中稀释，随后转入384孔板中，双复孔。
4）10μL LA加入22μL DMSO配成浓度为1mol/L的溶液，取10μL溶液加入20μL DMSO稀释成300mM的溶液，取1μL300Mm LA/DMSO溶液加入100μL DMSO稀释成3mM的溶液，取2.5μL3mM LA/DMSO溶液，加入148μL缓冲液1溶液，配制成母液，移取40μL母液，加入80μL缓冲液2，依次按1:3梯度稀释，共10个浓度点，最高浓度50μM。先在96孔板中稀释，随后转入384孔板中，双复孔。
（3）FLIPR钙流检测
钙染料的配制：10mL HBSS（20mM HEPES）+1tube钙染料+100μL10%BSA。
钙染料负载到细胞中：
1）把铺有细胞的384孔板从培养箱中取出，弃去培养基。
2）384孔板中加入钙染料，40μL/孔。
3）将384孔板放回到培养箱中，孵育1h。
FLIPR检测：
1）将铺有细胞的384孔板以及放有化合物的384孔板置于FLIPR上方机箱中相应的位置。
2）设定FLIPR实验程序，使得每孔细胞中加入的化合物体积为10μL，这样化合物的最高终浓度为10μM，DMSO终浓度为0.3%。
3）运行仪器，得到钙流检测曲线。
数据处理及结果
原始数据用XLfit进行拟合，得到每个化合物和对照品的EC50及efficacy值。其中EC50值由 拟合曲线给出，efficacy=化合物拟合所得的最大值/(High-Low)×100%。结果如表1-3。
EC50值：半最大效应浓度，即引起50%最大效应的浓度。
表1本发明化合物1钙流检测结果
LA是GPR40的天然配体之一，在体外起作用的EC50浓度较高，本发明化合物作用于GPR40，进入体内后与LA竞争，通过与LA的相对活性值比较，体现其与GPR40的结合能力大小。相对活性值>80，为完全激动剂，相对活性值<80，为部分激动剂。
实验结论：由表1和2中的数据可知，本发明化合物EC50值与TAK-875相当，本发明化合物为完全激动剂，表明本发明化合物对GPR40的激动作用明显。
实验例2本发明化合物对HepG2细胞凋亡作用研究
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：阳性对照物星孢菌素；对照物TAK-875消旋体，其结构式为：对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931（公开日2008.01.03）方法制备；化合物Q结构为：按照期刊文献Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(8),3756-3776中的方法制备。
细胞系:
细胞系 来源 培养基
HepG2 ATCC MEM+0.5%FBS
实验试剂：
仪器：
酶标仪：Perkin Elmer–Envision Multilabel Reader
实验步骤：
（1）37℃，5%CO2条件下用含10%FBS，100U/mL青霉素，100mg/mL链霉素的含L-谷氨酰胺MEM培养基培养HepG2细胞，至细胞间达到80%的融合度。
（2）用胰酶消化细胞，1000rpm离心4分钟，用含0.5%FBS的新鲜培养基重悬细胞，调整细胞浓度接种至384板子。每孔22.5μL共1000个细胞，3复孔。
（3）细胞培养24h，配制10倍化合物溶液，每孔加2.5μL10倍化合物溶液（总体积25μL），化合物的终浓度为30μM，每个化合物做1个浓度，3复孔。
a)溶剂对照：加0.3%DMSO的细胞。
b)培养基对照：不加化合物的细胞。
c)空白对照：不加细胞用于仪器调零。
（4）37℃，5%CO2条件下药物处理细胞24h。
（5）每孔加25μL Caspase-GloR3/7试剂，微孔板振荡器轻轻的混匀。
（6）板子用封膜封口，避光，室温孵育30min。
（7）用酶标仪测定光吸收值。
计算公式：
caspase activity=（化合物吸光值平均值-blank平均值）/(medium平均值-blank平均值)
统计分析：p值代表medium组与化合物组间T检验的差异。
表9本发明化合物对HepG2细胞凋亡的实验结果
结论：文献报道的GPR40系列阳性对照化合物Q其结构未修饰，有细胞毒性。
本发明化合物3对HepG2细胞凋亡的作用强弱与TAK-875相当，对肝细胞的毒性作用 相当。
实验例3本发明化合物对HepG2细胞增殖作用影响
供试品：本发明部分化合物，按照本发明实施例中的方法制备；
对照品：阳性对照物索拉菲尼；对照物TAK-875消旋体，其结构式为：对照物TAK-875，其结构式如前文所述，按照专利WO2008001931（公开日2008.01.03）方法制备；化合物Q结构为：按照期刊文献Journal of Medicinal Chemistry(2012),55(8),3756-3776中的方法制备。
细胞系:
细胞系 来源 培养基
HepG2 ATCC MEM+0.5%FBS
实验试剂：
仪器：
酶标仪：EnVision2104Multilable Reader
实验步骤：
（1）37℃，5%CO2条件下用含10%FBS，100U/mL青霉素，100mg/mL链霉素的含L-谷氨酰胺MEM培养基培养HepG2细胞，至细胞间达到80%的融合度。
（2）用胰酶消化细胞，1000rpm离心4分钟，用含0.5%FBS的新鲜培养基重悬细胞，调整细胞浓度接种至96孔板。每孔90uL共2500个细胞，3复孔。
（3）细胞培养24h，配制10倍化合物溶液，每孔加10μL10倍化合物溶液（总体积100μL）；最终化合物的终浓度为30μM，索拉菲尼的终浓度为5μM。
a)溶剂对照：加0.3%DMSO的细胞。
b)培养基对照：不加化合物的细胞。
c)空白对照：不加细胞用于仪器调零。
（4）37℃，5%CO2条件下药物处理细胞72h。
（5）然后将板子放置室温平衡30min。
（6）每孔加100μLReagent。
（7）振荡器震荡混匀2min，使细胞充分溶解。
（8）室温平衡板子10min使信号稳定。
（9）用EnVision2104多功能酶标仪测定光吸收值。
计算公式：
细胞活力=（化合物光吸收值平均值-blank的平均值）/（mediun平均值-blank平均值）*100
表10本发明化合物对HepG2细胞增殖实验的结果
结论：本发明化合物在对HepG2细胞增殖实验中对细胞活力作用强弱实验中，化合物1、3对细胞活力作用强弱与TAK-875相当，对肝细胞的毒性作用相当。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中缩写词所代表的含义如下：
THF为四氢呋喃，
ADDP为偶氮二甲酰基二哌啶，
PE为石油醚，
EA为乙酸乙酯，
DCM为二氯甲烷，
Boc为叔丁氧羰基，
TFA为三氟乙酸。
实施例13-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟呋喃)丙酸(化合物1)的制备
(1)四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸的制备
将四氢呋喃-3-醇(5.0g,57mmol)和对甲苯磺酰氯(16g,85mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，向该体系中加入吡啶(9.0g,114mmol)和DMAP(695mg,5.7mmol)，室温搅拌反应16小时。反应完毕，用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物13g,产率95%。
(2)3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃的制备
将四氢呋喃-3-基-4-甲基苯磺酸(13g,53.7mmol)和4-溴-3,5-二甲基苯酚(10.8g,53.7mmol)溶于DMF(100mL)中，向此体系中加入碳酸铯(34g,107.4mmol)，80℃搅拌16小时。反应完毕，冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离纯化，得到标题化合物10.6g,收率73%。
(3)(2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇的制备
将3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃(5g,18.5mmol)和(3-(羟甲基)苯基)硼酸(3.4g,22.2mmol)溶于甲苯(30mL)和乙醇(20mL)的混合溶液中，加入碳酸钠(3.9g,37mmol)的水溶液(10mL)和Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)，氮气保护下加热至80℃搅拌16小时。反应完毕，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，经硅胶柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=5:1)分离纯化，得到标题化合物4.3g,收率79%。
(4)5-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备
将2-氟-4甲氧基苯甲醛(9.24g,60mmol)和丙二酸环亚异丙酯(11.2g，78mmol)加入到水(180mL)和甲苯(20mL)中，45℃反应16h，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品加入乙醚(150mL)，过滤，固体用乙醚洗涤，真空干燥得到淡黄色固体产物9.1g，产率54%。
(5)2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙腈的制备
将5-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.6g,20mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入氰化四丁基胺(5.37g，20mmol)，室温反应16h。加入水(50mL)，分液，有机相用水(100mL×4)洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离纯化得到产物2.8g，产率46%。
(6)3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸的制备
将2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙腈(2.8g,9.1mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(30mL)和水(5mL)中，110℃反应16h，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层 析(洗脱剂甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离纯化得到产物1.1g，产率54%。
(7)3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯的制备
将3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸(1.1g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DMF(0.05mL)，冰浴下滴加入草酰氯(1.24g，9.8mmol)，滴加完后室温反应2h。真空浓缩，残余物加入乙醇(20mL)，室温搅拌10分钟，浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/3)分离纯化得到产物1.05g，产率85%。
(8)3-氰基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备
将3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(1.05g，4.16mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加三溴化硼(1.57g，6.25mmol)，滴加完毕后缓慢升至室温，室温反应2h。倒入冰水中，分液，水相用二氯甲烷萃取(80mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1～10/10)分离纯化得到产物700mg，产率71%。
(9)3-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃的制备
将(2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(0.298mg,1mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加二氯亚砜(0.5mL)，室温反应4小时，减压真空抽滤，得到黄色油状标题化合物0.3g，无需处理直接进行下一步。
(10)3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟呋喃)丙酸乙酯的制备
将3-((3'-(氯甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢呋喃(0.3g，0.95mmol)和3-氰基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(0.238g，1mmol)溶于DMF(3mL)中，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)，于70℃反应2小时，反应结束后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(100mL)分三次萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1～10/10)分离纯化得到无色标题化合物0.126g，收率25%。
(11)3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟呋喃)丙酸的制备
将3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟呋喃)丙酸乙酯(0.126g,0.25mmol)溶于水/甲醇/四氢呋喃=2:1:1(4mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(0.04g，1mmol)，室温反应2小时。反应结束后，用稀盐酸调节到pH=5，柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1～10/10)分离纯化得到固体标题化合物36.7mg，收率30%。
分子式：C29H28FNO5分子量：489.5LC-MS(M/e):490.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.44-7.36(m,3H),7.15(s,1H),7.07-7.05(m,1H),6.89-6.83(m,2H),6.40(s,2H),5.17(s,2H),4.54-4.46(m,3H),3.99-3.88(m,4H),3.05-2.99(dd,2H),2.90-2.84(m,1H),2.66(s,1H),2.26-2.04(m,2H),1.94-1.93(m,6H).
实施例23-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2氟苯基)丙酸(化合物3)的制备
(1)2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-叔丁氧羰基乙醇胺(2.9g,18mmol)、4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.02g，15mmol)与偶氮二甲酰基二哌啶(5.67g，22.5mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，在冰浴下加入三正丁基磷(4.55g，22.5mmol)，滴加完后升至室温反应16h，加入石油醚(100mL)，抽滤，滤液浓缩后粗品柱 色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/20)分离得无色油状产物4.0g，产率77.5%。
(2)2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺的制备
将2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌2h。减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂得油状产物1.36g，产率96%。
(3)N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺(1.36g，5.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入三乙胺(1.69g，16.7mmol)，冰浴下滴加甲基磺酰氯(889mg，7.8mmol)，滴完后升至室温反应16h。加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/5)分离得产物1.5g，产率83%。
(4)N-(2-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)甲磺酰胺的制备
将N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(1.5g，4.65mmol)、间羟甲基苯硼酸(919mg，6.0mmol)和四(三苯基磷)钯(150mg，0.13mmol)加入到二氧六环(50mL)中，加入碳酸钾(1.28g，9.3mmol)水溶液(10mL)，氮气保护下，回流反应12h。冷却至室温，浓缩，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/3)分离得产物1.2g，产率74%。
(5)5-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备
将2-氟-4甲氧基苯甲醛(9.24g,60mmol)和丙二酸环亚异丙酯(11.2g，78mmol)加入到水 (180mL)和甲苯(20mL)中，45℃反应16h，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品加入乙醚(150mL)，过滤，固体用乙醚洗涤，真空干燥得到淡黄色固体产物9.1g，产率54%。
(6)2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙腈的制备
将5-(2-氟-4-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5.6g,20mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入氰化四丁基胺(5.37g，20mmol)，室温下反应16h。加入水(50mL)，分液，有机相用水(100mL×4)洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱色谱(洗脱剂甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离得产物2.8g，产率46%。
(7)3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸的制备
将2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-2-(2-氟-4-甲氧苯基)乙腈(2.8g,9.1mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(30mL)和水(5mL)中，110℃反应16h，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱色谱(洗脱剂甲醇/二氯甲烷=0～1/10)分离得产物1.1g，产率54%。
(8)3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯的制备
将3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸(1.1g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入DMF(0.05mL)，冰浴下滴加入草酰氯(1.24g，9.8mmol)，滴加完毕后室温下反应2h。真空浓缩，残余物加入乙醇(20mL)，室温搅拌10分钟，浓缩后粗品经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/3)分离得产物1.05g，产率85%。
(9)3-氰基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备
将3-氰基-3-(2-氟-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(1.05g，4.16mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴下滴加入三溴化硼(1.57g，6.25mmol)，滴加完后缓慢升至室温，室温反应2h。倒入冰水中，分液，水相用二氯甲烷萃取(80mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品经柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=1/10～1/1)分离得产物700mg，产率71%。
(10)3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸乙酯的制备
将N-(2-((3'-(羟甲基)-2,6-二甲基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)乙基)甲磺酰胺(349mg,1.0mmol)，3-氰基-3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(237mg，1.0mmol)，和偶氮二甲酰基二哌啶(403mg，1.6mmol)溶于THF(15mL)中，在冰浴下加入三正丁基磷(323mg，1.6mmol)，滴加完后升至室温，反应16h，加入石油醚(15mL)，抽滤，滤液浓缩后的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/2)分离得无色油状产物340mg，产率60%。
(11)3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2-氟苯基)丙酸的制备
将3-氰基-3-(4-((2',6'-二甲基-4'-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2氟苯基)丙酸乙酯(340mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中，加入LiOH·H2O(75.6mg，1.8mmol)的水溶液(10mL)，室温反应4h。浓缩至约10mL，加水(50mL)，用1mol/L稀盐酸调节pH=3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品经硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚=0～1/1)分离得到目标产物100mg，产率31%。
分子式：C28H29FN2O6S分子量：540.6LC-MS(M/e)：541.2(M+H+) 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.43(m,3H),7.26-7.28(t,1H),7.16(s,1H),7.06(d,1H), 6.96-6.99(dd,1H),6.88-6.90(d,1H),6.70(s,2H),5.17(s,2H),4.45(t,1H),4.01(t,2H),3.32(m,2H),2.91-2.98(m,4H),2.74-2.79(m,1H),1.90(s,6H)。

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3、R4分别为氢原子；
R6为氟原子或氯原子；
R7为氟原子、氯原子或氰基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基、丙基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基，所述取代基选自氨基、氰基、甲基、乙基、或-NHS(O)mR8；
m为1或2；
R8为甲基、乙基、丙基或异丙基。
2.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有如下通式(II)所示结构：
R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7如权利要求1所定义。
3.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自甲基或乙基；
R3、R4分别为氢原子；
R6为氟原子；
R7为氟原子或氰基；
R5为任选被取代基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢噻吩基，所述取代基选自氨基、氰基、甲基或乙基。
4.权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
5.权利要求1中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自甲基或乙基；
R3、R4分别为氢原子；
R6为氟原子；
R7为氟原子或氰基；
R5为任选被取代基取代的甲基、乙基或丙基，所述取代基选自-NHS(O)mR8；
m为2；
R8为甲基、乙基、丙基或异丙基。
6.权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自：
7.含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8.含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述其他药物选自治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防糖尿病及糖尿病相关疾病的药物中的应用。
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