CN114181198A - 嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
NAFLD/NASH是代谢综合征的肝脏表现。饮食以及生活方式的改变导致西方国家和许多亚洲国家肥胖和代谢综合征的流行，从而导致NAFLD的发病率显著增加，已成为颇受关注的公共健康问题之一。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是单纯性脂肪肝进一步发展的结果，其病理表现为脂质沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死和纤维化病变，进一步病变为更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关(Friedman SL等，Nat Med,2018,24:908-22)。因为代谢综合症的所有组分均与肝脏脂肪含量有关，所以存在代谢综合征的患者应该评估NAFLD风险。2型糖尿病患者伴随胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、肝脏酶学异常，有2型糖尿病风险的人群NAFLD的流行亦较高。
由于饮料和加工食品中糖添加(通常是蔗糖和高果糖玉米糖浆)不断增加，导致现代人饮食中果糖的含量增加。高果糖摄入已被证明会引起许多不良代谢作用，它在肥胖和代谢综合征的发展中具有一定的作用，如体重增加，高脂血症，高血压和胰岛素抵抗((a)Elliott SS,Keim NL,Stern JS,Teff K,Havel PJ.Fructose,weight gain,and theinsulin resistance syn-drome.(b)Bray GA.Soft drink consumption and obesity:itis all about fructose.Current opinion in lipidology.2010；21(1):51–7.(c)TheAmerican journal of clinical nutrition.2002；76(5):911–22.and cardiovasculardisease.The American journal of clinical nutrition.2007；86(4):899–906.)。果糖促进了NAFLD的发生、发展，加剧了NAFLD的发展和恶化(侍洪斌等，果糖与非酒精性脂肪肝的关联性研究，Medical Recapitulate 2017 23(9),1685-1689)。同时，高果糖摄入会增加NASH和进展期肝纤维化的风险(《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南:非酒精性脂肪性肝病》)。不同于葡萄糖，果糖的代谢不受负反馈调控。果糖相对于其他碳水化合物优先代谢，其代谢产生各种反应和信号代谢物，促进代谢疾病进展。在没有KHK的情况下，果糖消耗引起的体重增加和胰岛素抵抗被阻断(George Marek,1Varinderpal Pannu,1Prashanth Shanmugham,1Brianna Pancione,1Dominic Mascia,1Sean Crosson,1Takuji Ishimoto,2and Yuri Y.Sautin1；Adiponectin Resistance andProinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by FructoseConsumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway；Diabetes 2015；64:508–518)。降低糖/HFCS(高果糖玉米糖浆)的摄入量和/或阻断尿酸的产生，有助于减少NAFLD及其肝硬化和慢性肝病的下游并发症(Thomas Jensen等，Fructose and Sugar:A Major Mediatorof Nonalcoholic Fatty Liver Disease,J Hepatol.2018May；68(5):1063–1075.)。同时，人类基因诱变导致基本的果糖糖尿症，是一种罕见的无害的异常，其特征在于在摄入含果糖的食物后尿液中出现果糖。T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中等相关代谢类疾病的高患病率已导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。
己酮糖激酶(又称果糖激酶)为果糖代谢的基本酶。肝脏中KHK酶在ATP(三磷酸腺苷)的协助下磷酸化果糖C1位，产生果糖-1-磷酸(F1P)，进入正常代谢路径；同时ATP下游产生尿酸。两个替代性mRNA剪切体表达的人源性己酮糖激酶(hKHK)编码两个不同区域异构体酶KHK-A和KHK-C。KHK-C具有更低的Km值，更高的Kcat，高于405倍的催化效率，说明KHK-C对果糖磷酸化的亲和力和能力明显比KHK-A高。虽然KHK-A表达广泛，KHK-C分布于肝脏、肾脏、肠，但是KHK-C是体内果糖的主要代谢位点。
在人体内，葡萄糖通过多元醇通路经过中间体山梨糖醇转化为果糖，产生内源性果糖(Mingule A等，Endogenous fructose production and metabolism in the livercontributes to the development of metabolic syndrome,Nat Commun.2013；4:2434.)，并且此通路的活性随高血糖症增加。研究表明敲除KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导的体重增加、胰岛素抗性及脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及脂肪变性(Lanaspa,M.A等人，Nature Comm.4,2434,2013)。果糖是唯一在其代谢过程中产生尿酸的常见碳水化合物，同时果糖还会刺激氨基酸前体合成尿酸。因此，推测抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一或两者的改变的许多疾病有益处。
肝果糖激酶缺乏症是果糖尿症的基础。与这种良性条件相反，醛缩酶B(果糖经KHK代谢途径中的下一种酶)的缺乏导致F1P在果糖摄入中的累积，并且可能导致细胞ATP的致死性消耗(遗传性果糖不耐受)。在果糖代谢路径中，紧接着KHK步骤下游负责分解F1P的酶为醛缩酶(ALDOB)，该酶的缺失导致遗传性果糖不耐受症(HFI)。在20000人中约有1人患病的罕见病症，该突变导致F1P积累、ATP损耗后尿酸形成增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI阻断了果糖的下游代谢而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人，J.Med.Genet.1998年5月：35(5)；353-365)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗方式为避免饮食中的果糖。而体内葡萄糖经过多元醇通路转化为内源性果糖并在体内代谢，对这种治疗方式也是一种挑战。大部分食品中果糖的存在对饮食提出了挑战。除了物理症状，许多患者由于其不同寻常的饮食需面对情感及社会的孤立，同时需要严格遵守饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http；//hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。此外，含有果糖、山梨糖醇或转化糖的输注还会危及患者生命。此病症有高度未满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，任选被一个或多个Q1取代的C1-6烷基、NR1aR1b、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L)m-C3-12环烷基、-(L)m-C3-12杂环基、-(L)m-C6-12芳基和-(L)m-C5-12杂芳基，或者R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被一个或多个卤素原子或氘原子取代的C1-6烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、7-12杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、5-12元桥环基、3-10元环烷基、3-6元单环杂环基、
条件是：当R3选自任选被一个或多个Q3取代
时，R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C1-6烷基氨基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-12元芳基、-(L)m-5-12元杂芳基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q1、Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、-(L)m-OR6、-(L)m-NR6R7、-(L)m-C(O)OR6、-(L)m-CONR6R7、-(L)m-CONHSO2R6、-(L)m-SO2NHCOR6、-(L)m-SR6、-(L)m-OC(O)R6、-(L)m-OC(O)OR6、-(L)m-OC(O)NR6R7、-(L)m-NR6C(O)R7、-(L)m-NR6C(O)OR7、-(L)m-OS(O)R6、-(L)m-OS(O)OR6、-(L)m-OS(O)NR6R7、-(L)m-S(O)NR6R7、-(L)m-NR6S(O)R7、-(L)m-OS(O)2R6、-(L)m-S(O)2NR6R7、-(L)m-NR6S(O)2R7、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、任选被一个或多个取代基取代的-(L)m-3-10元环烷基、-(L)m-3-10元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-10元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-6亚烷基和卤代C1-6亚烷基；
每一m分别独立地为0-6的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2分别独立地选自氢、卤素，任选被一个或多个Q1取代的C1-4烷基、NR1aR1b、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(L)m-C3-8环烷基、-(L)m-C3-8杂环基、-(L)m-C6-10芳基和-(L)m-C5-8杂芳基，或者R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-6个卤素原子或氘原子取代的C1-4烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的5-10元螺环基、5-10元螺杂环基、6-10元芳基、7-9元杂环基、3-6元单环杂环基、
条件是：当R3选自任选被一个或多个Q3取代的
时，R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基或4-8元杂环基；
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、-(L)m-C1-4烷基氨基、卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q1、Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、-(L)m-OR6、-(L)m-NR6R7、-(L)m-C(O)OR6、-(L)m-CONR6R7、-(L)m-CONHSO2R6、-(L)m-SO2NHCOR6、-(L)m-SR6、-(L)m-OC(O)R6、-(L)m-NR6C(O)R7、-(L)m-NR6C(O)OR7、-(L)m-S(O)2NR6R7、-(L)m-NR6S(O)2R7、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、任选被一个或多个取代基取代的-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-8元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基和卤代C1-4亚烷基；
每一m分别独立地为0-5的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的5-10元螺环基、5-10元螺杂环基、7-9元杂烷基、3-6元单环杂环基、
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、-(L)m-C1-4烷基氨基、卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-8元杂芳基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、-(L)m-OR6、-(L)m-NR6R7、-(L)m-C(O)OR6、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、任选被1-5个取代基取代的-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-8元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基和卤代C1-4亚烷基；每一m分别独立地为0-4的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被1-4个Q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R3选自任选被1-6个Q3取代的3-6元单环杂环基、
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基和C1-4烷基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基；每一m分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R3选自任选被1-3个Q3取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢恶唑基、二氢噻唑基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、
R4、R5分别独立地选自氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q3分别独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羧基、羟基、-CH2P(O)(OH)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、三氟甲氧基。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2分别独立地选自氢，任选被一个或多个Q1取代的C1-4烷基，NR1aR1b,C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，-(L)m-C5-6环烷基、-(L)m-C5-6杂环基、-(L)m-苯基和-(L)m-C5-6杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-4个卤素原子或氘原子取代的C1-4烷基；
L选自C1-4亚烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的6-8元螺环基、6-8元螺杂环基、3-6元单环杂环基、7-9元杂环基；
每一Q1、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、任选被1-5个取代基取代的-(L)m-3-6元环烷基、-(L)m-5-6元杂环基、-(L)m-苯基和-(L)m-5-6元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基和C1-4烷基；每一m分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2分别独立地选自任选被一个或多个Q1取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、NR1aR1b、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-3个卤素原子或氘原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的6-8元螺环基、6-8元螺杂环基、5-6元单环杂环基、7-8元杂环基；
每一Q1、Q3分别独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羧基、-CH2P(O)(OH)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、三氟甲氧基、任选被取代基取代的-(CH2)m-5-6元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基；
m为0、1或2。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被1-4个Q2取代的5-6元环烷基；
R3选自任选被1-6个Q3取代的3-6元单环杂环基、7元螺环基、8元杂环基、
每一R4、R5分别独立地选自氢、C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、-(L)m-P(O)(OH)2、-(L)m-SO2(OH)、-(L)m-S(O)NH2、-(L)m-CONHOH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基；每一m分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被1-4个Q2取代的5-6元环烷基；
R3选自任选被1-3个Q3取代的3-6元单环杂环基、
R4、R5分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-5元环烷基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R3选自任选被一个或多个Q3取代的
条件是：当R3选自任选被一个或多个Q3取代的
时，R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基或4-8元杂环基；
每一R4、R5分别独立地选自氢；
每一Q3分别独立地选自-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-8元杂芳基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基和卤代C1-4亚烷基；每一m分别独立地为0-5的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，
R1、R2分别独立地选自氢、卤素，任选被一个或多个Q1取代的C1-4烷基、NR1aR1b、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(L)m-C3-8环烷基、-(L)m-C3-8杂环基、-(L)m-C6-10芳基和-(L)m-C5-8杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-6个卤素原子或氘原子取代的C1-4烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的
每一R4、R5分别独立地选自氢；
每一Q3分别独立地选自-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-8元杂芳基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-6亚烷基和卤代C1-6亚烷基；每一m分别独立地为0-5的整数。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见表1：
表1
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生自药学上可接受的脂族羧酸及磷酸。
本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防KHK介导的疾病及相关疾病中的应用；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为KHK介导的疾病及相关疾病；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6亚烷基”指上述所述C1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C2-5亚烷基”、“C2-4亚烷基”、“C2-3亚烷基”、“C3-6亚烷基”、“C3-5亚烷基”、“C3-4亚烷基”、“C4-6亚烷基”、“C4-5亚烷基”、“C5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C1-4亚烷基”指C1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、卤代C1-6亚烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4亚烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-10元环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“单环烷基”和“稠环烷基”。
本发明所述的“单环烷基”是指饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。本发明所述的“3-6元单环杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-6个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述的“7-12元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为7-12个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或稠环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“7-12元杂环基”包括“7-12元饱和杂环基”和“7-12元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“7-12元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“7-12元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“7-12元杂环基”含有1个氮原子。所述“7-12元杂环基”优选“7-10元杂环基”、“7-9元杂环基”、“7-10元饱和杂环基”、“7-9元饱和杂环基”、“7-10元含氮杂环基”、“7-10元饱和含氮杂环基”、“7-9元含氮杂环基”、“7-9元饱和含氮杂环基”等。“7-12元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“6-12元芳基”是指含有6-12个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-12元稠环芳基”，优选6-10元芳基。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-12元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团。包括“5-8元单杂芳基”和“8-12元稠杂芳基”，优选5-10元杂芳基。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-12元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“5-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构，“5-12元桥环”包括5-12元饱和桥环基、5-12元部分饱和桥环基。优选5-10元桥环基、5-8元桥环基、5-10元饱和桥环基、5-8元饱和桥环基、6-10元饱和桥环基、7-12元部分饱和桥环基，5-12元桥环基包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环戊二烯基等。
本发明所述“5-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5-12个碳原子的结构。包含5-12元饱和螺环基和5-12元部分饱和螺环基，5-12元饱和螺环基的具体实例包括但不仅限于：
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。5-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。优选5-10元螺环基，包括“5-10元饱和螺环基”及5-10元不饱和螺环基”，优选5-8元螺环基，包括“5-8元饱和螺环基”及5-8元不饱和螺环基”。
本发明所述的“5-12元螺杂环基”是指5-12元螺环基中至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况。优选5-10元螺杂环基，5-8元螺杂环基，5-6元螺杂环基。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的KHK抑制活性，能够治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的安全性；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外KHK激酶抑制活性实验
供试品：本发明表1所示化合物，其化学名称和制备方法参见制备实施例。
对照药：PF-06835919，参考文献(US15/381,295)中的方法制备。
实验试剂：
实验耗材：
实验仪器：
实验方法：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物及对照药至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液10倍稀释至1mM，然后，3倍梯度稀释本发明化合物至11个浓度，最高浓度为1mM，将对照药储备液100倍稀释至0.1mM，然后，3倍梯度稀释对照药至11个浓度，最高浓度为0.1mM。
3)使用Echo550分别转移0.1μL稀释后的本发明化合物及对照药至384孔板，每个浓度设定2个复孔，1000rpm离心1min。
2、酶反应实验
1)加入5μL KHK-C激酶工作液至384孔板，1000rpm离心1min，然后，室温25℃孵育15min。
2)加入5μL底物工作液至384孔板，启动激酶反应，1000rpm离心1min，室温25℃孵育60min。
3)KHK-C激酶反应终浓度为1nM KHK-C，100μM ATP，200μM D-Fructose，HEPES50mM，MgCl2 10mM，Brij35 0.01％，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nM、0.169nM。
5)对照药终浓度为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.037nM、12.346nM、4.115nM、1.371nM、0.4572nM、0.1524nM、0.0508nM、0.0169nM。
3、反应终止及检测
1)加入10μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
2)加入20μL激酶检测试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
3)反应结束后，在Envision上读取荧光值LUM。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，LumHC表示：High control(反应体系中加入与待测化合物相同体积的DMSO)的发光信号强度；
LumLC表示：Low control(对照药1μM)的发光信号强度；
Lumcpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用GraphPad Prism 5.0软件进行曲线拟合，计算得出IC50。
实验结果：
本发明表1所示的化合物对KHK-C的抑制活性为1nM-1000nM之间，其能够有效抑制KHK-C激酶活性，比如化合物5的KHK-C抑制活性为20.33nM，化合物6的KHK-C抑制活性为2.46nM，化合物13的KHK-C抑制活性为80.2nM，化合物15的KHK-C抑制活性为55.3nM，是有效的KHK-C激酶抑制剂。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DAST：二乙胺基三氟化硫；THF：四氢呋喃；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；EtONa：乙醇钠；DBN：1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DCC：二环己基碳二酰亚胺。
实施例1(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备(化合物1)
(1)2-(叔丁基)6-甲基2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸酯的制备
将2-(叔丁基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸(200mg,0.83mmol)，溶解于甲醇(10mL)中，加入氯化亚砜(2ml)，0℃搅拌2小时，旋干得产物(220mg，粗品)。
(2)2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯的制备
将2-(叔丁基)6-甲基2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二羧酸酯(220mg，粗品)溶于DCM(5mL)中，后加入TFA(5mL)，20℃反应2小时，加入NaHCO3调节pH值等于8，分液，有机相旋干得产物(140mg，粗品)。
(3)2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯的制备
将2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯(140mg，粗品)，2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(280mg,1.30mmol)溶于DCM(15mL)中，-78℃下搅拌，加入DIEA(4mL)，加入完毕，20℃下反应5小时，反应结束，体系直接旋干经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝2/1)得产物(160mg,三步收率57.4％)。
(4)(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯的制备
将2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯(160mg,0.48mmol)，(S)-2-甲基氮杂环丁烷(105mg,1.5mmol)溶于乙腈(20mL)，加入DIEA(2mL)，60℃下反应20小时，旋干溶剂经硅胶柱层析提纯(PE/EA＝2/1)，得产物(110mg，收率61.9％)。
(5)(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸的制备
(S)-2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羧酸甲酯(110mg,0.29mmol)加入10mL THF,10mL水溶解，后加入NaOH(15.0mg,0.38mmol)，20℃下反应1小时，体系用1N HCl调节pH小于7，MTBE(20mL)萃取，分液，干燥，旋干溶剂得产物(94mg，收率88.8％)。
分子式:C16H19F3N4O2 分子量:356.2 LC-MS(M/e):357.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.83(s,1H),4.48-4.34(d,1H),4.09-3.93(m,6H),3.11-3.07(m,1H),2.57-2.52(m,4H),2.43-2.36(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.51-1.50(d,3H).
实施例2(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸的制备(化合物2)
(1)叔丁基6-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
将叔丁醇钾(1.3g,12mmol)溶于THF(50mL)中，加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.2mL,12mmol)，35℃下反应1小时，加入叔丁基6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1g,4.7mmol)，35℃下反应16小时，体系旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)，得产物(1.2g,产率95.6％)。
(2)叔丁基6-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的制备
将叔丁基6-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(1.2g,4.5mmol)溶于乙醇(120mL)中，加入Pd/C(360mg)，氢气环境下，25℃下反应16小时。体系经硅藻土过滤，滤液浓缩得1.5g粗品。
(3)2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐的制备
将叔丁基6-(2-甲氧基-2-氧乙基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(268mg粗品)溶于DCM(4mL)中，再加入TFA(4ml)，25℃反应1小时，体系旋干得粗品(400mg)直接用于下一步。
(4)2-(2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯的制备
将2-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(400mg粗品)，溶于DCM(3mL)中，再加入2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(239mg,1.1mmol)，-78℃下加入N,N-二异丙基乙胺(645mg,5mmol)，-78℃下反应1小时，体系旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得产物(320mg,产率83.4％)。
(5)(S)-2-(2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯的制备
将2-(2-(2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯(320mg,0.9mmol)加入乙腈(5mL)中，(S)-2-甲基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(72mg粗品)溶于DIPEA(580mg,4.5mmol)中，将该部分加入前面的体系中，25℃反应16小时。体系直接旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得产物(320mg,产率92.6％)。
(6)(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸的制备
(S)-2-(2-(2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸甲酯(320mg,0.83mmol)，溶于THF(20mL)和水(20mL)中，后加入NaOH(44mg,1.1mmol)，25℃反应2小时。体系加入1N HCl调pH＝4-5，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(PE:EA＝1:2)得产物(153mg,产率49.6％)。
分子式:C17H21F3N4O2 分子量:370.4 LC-MS(M/e):371.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.82(s,1H),4.50-4.39(m,1H),4.11-3.97(m,3H),3.96-3.88(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.50-2.35(m,5H),2.02-1.88(m,3H),1.50(d,J＝3.0Hz,3H).
实施例3 2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸的制备(化合物5)
(1)叔丁基(R)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
(R)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(1g,4.4mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(30/1mL)中，加入DMAP(533mg,4.4mmol)，DCC(908mg,4.4mmol)，25℃反应16h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得产物880mg，收率82％。
(2)甲基(R)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸酯三氟乙酸盐的制备
将叔丁基(R)-3-(2-甲氧基-2-氧乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(880mg,3.6mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(10/12mL)，25℃反应1h。浓缩得产物1.8g粗品。
(3)甲基(R)-2-(1-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸酯的制备
2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(100mg,0.44mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钠(187mg,1.76mmol),-10℃下加入甲基(R)-2-(吡咯烷-3-基)乙酸酯三氟乙酸盐(229mg粗品)，-10℃反应2小时，反应完全直接用于下步反应。
(4)甲基2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯的制备
甲基(R)-2-(1-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸酯(粗品，上步反应液)，加入碳酸铯(424mg,1.3mmol)，(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(86mg,0.8mmol)，70℃反应24小时。浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)得到产物(80mg，两步收率50％)。
(5)2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸的制备
甲基2-((R)-1-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(80mg,0.22mmol)，溶于MeOH/THF/H2O(3/3/3mL)中，加入NaOH(35mg,0.88mmol)，25℃反应3小时。调节pH＝5，浓缩，柱层析(ACN/H2O＝0-65％)得到产物(47mg，61％)。
分子式:C17H22F2N4O2 分子量:352.4 LC-MS(M/e):353.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.45-4.36(m,1H),4.12-3.52(m,5H),3.42-3.31(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.69-2.2.53(m,1H),2.49-2.22(m,5H),2.19-2.05(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.72-1.55(m,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例4 2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸的制备(化合物6)
(1)1-乙基2,3-二甲基1-甲基环丙烷-1,2,3-三羧酸酯的制备
室温下，于NaH(60％)(3.6g,90.2mmol)的DMF(100mL)溶液中加入富马酸二甲酯(10g,69.4mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.16g,0.69mmol)，缓慢滴入2-氯丙酸乙酯(9.5g,69.4mmol)，40℃搅拌反应过夜。用NH4Cl饱和水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得粗品16.9g，未经进一步纯化直接用于下一步。
(2)1-甲基环丙烷-1,2,3-三甲酸的制备
室温下，于1-乙基2,3-二甲基1-甲基环丙烷-1,2,3-三羧酸酯(16.9g,69.2mmol)的EtOH(200mL)溶液中缓慢滴入氢氧化钠(9.7g,242.2mmol)的水溶液(200mL)，滴加完毕，加热至90℃回流反应过夜。待反应液冷却至室温后，减压浓缩除去大部分有机溶剂，水相用2M盐酸调节pH至2-3，然后减压浓缩，除去部分水，再加入甲苯(50mL×2)，继续减压浓缩，然后向残留物加入丙酮(50mL)，加热回流2小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压浓缩，得目标化合物8.5g，未经进一步纯化直接用于下一步。
(3)1-甲基-2,4-二氧-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的制备
室温下，于1-甲基环丙烷-1,2,3-三甲酸(7.0g,37.2mmol)的乙酸(15mL)溶液中加入乙酸酐(4.9g,48.4mmol)，所得混合物加热至120℃回流反应2小时，待反应液冷却至室温后减压浓缩，残留物加入甲苯(20mL×2)，继续减压浓缩除去残留的乙酸，所得残留物直接投入下一步。
(4)3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的制备
室温下，向1-甲基-2,4-二氧-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(7.0g,441.1mmol)的丙酮(70mL)溶液中依次加入三乙胺(4.1g,40.5mmol)、苄胺(5.3g,49.5mmol)，所得混合物25℃搅拌反应3小时后，减压浓缩，残留物中加入乙酸钠(2.0g,24.4mmol)和乙酸酐(9.2g,90.0mmol)，加热回流反应1小时。然后冷却至25℃搅拌反应16h。减压浓缩，残留物加水淬灭，用2M稀盐酸调节pH至2-3，二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压，浓缩旋干，硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得目标化合物(3.1g,4步收率17.3％)。
(5)3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的制备
室温下，于3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(3.1g,12.0mmol)的乙醇(45mL)溶液中缓慢滴入浓硫酸(0.33mL)，滴加完毕，所得混合物加热至85℃回流反应过夜，待反应液冷却至室温加水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得混合物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得目标化合物(2.9g,84.1％)。
(6)3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的制备
冰浴条件下，将硼氢化钠(873.2mg,23.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴入三氟化硼乙醚(4.4g,30.8mmol)，滴加完毕，缓慢滴入3-苄基-1-甲基-2,4-二氧-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(2.2g,7.7mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液，滴加完毕，继续搅拌10min，将混合物置于35℃搅拌48h。反应液冷却至0℃，然后缓慢滴加乙醇(10mL)，滴加完毕，自然升至25℃搅拌5小时后，加热至70℃回流反应3小时，冷却至室温后，体系加水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(PE:EA＝9:1)纯化，得产物(670mg,33.6％)。
(7)3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的制备
室温下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(634mg,2.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(288.0g,7.2mmol)的水溶液(10mL)，所得混合物加热至65℃回流16h。待反应液冷却至室温后，体系加入2M的稀盐酸调节pH至5-6，减压浓缩除水，残留物柱层析(DCM:Me0H＝10:1)得目标化合物(600mg,100％)。
(8)(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇的制备
0℃下，于3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(300mg,1.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化铝锂(197.6mg,5.2mmol)，继续搅拌30min，体系加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，抽滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(260mg)粗品，直接用于下一步反应。
(9)3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-甲醛的制备
0℃下，于(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(150mg,0.69mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(593.7mg,1.4mmol)，将混合物置于25℃继续搅拌4h，体系加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(200mg)粗品，直接用于下一步反应。(10)3-苄基-6-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备
-78℃下，于氯(甲氧基甲基)三苯基-膦(1.6g,4.67mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加2M的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.3mL)，继续搅拌1h，向混合物中滴加3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-甲醛的四氢呋喃溶液继续搅拌30min，将混合物自然升至0℃继续搅拌1h，后向体系加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物柱层析(EA:PE＝1:5)，得目标化合物(160mg)粗品，直接用于下一步反应。
(11)2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙醛的制备
室温下，于3-苄基-6-(2-甲氧基乙烯基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(160mg,0.66mmol)的丙酮(4mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)，后将混合物继续搅拌10min，后体系加入碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物(105mg)粗品，直接用于下一步反应。
(12)2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸的制备
0℃下，于2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙醛(105mg,0.46mmol)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中加入水(3.5mL)和磷酸二氢钾(93.9mg,0.69mmol)，继续搅拌30min，向混合物加入亚氯酸钠(117.5mg,1.3mmol)，置于10℃继续搅拌1h，体系加入浓盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，水相减压浓缩得到目标化合物(80mg)粗品，直接用于下一步反应。
(13)2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯的制备
室温下，于2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸(80mg,0.33mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入二氯亚砜(0.3mL)，继续搅拌2h，减压浓缩得到目标化合物(77mg)粗品，直接用于下一步反应。
(14)2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸甲酯的制备
室温下，于2-(3-苄基-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸(80mg,0.31mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入Pd/C(45mg)，继续搅拌2h后，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(77mg)粗品，直接用于下一步反应。
(15)甲基2-(3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基乙酸酯的制备
10℃下，于2-(1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸甲酯(77mg,0.46mmol)的乙腈(3mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺和2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(51.5mg,0.23mmol)，继续搅拌30min，体系加入淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经TLC板纯化得到目标化合物(35mg，8步收率7.5％)。
(16)2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯的制备
室温下，于2-(3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸酯(35.0mg,0.1mmol)的乙腈(8mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(38.8mg,0.3mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(14.0mg,0.13mmol)，将混合物置于60℃反应16小时。体系加入淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经TLC板纯化得到目标化合物(20mg,52.1％)。
(17)2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸的制备
室温下，2-(3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-1-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯(20mg,0.05mmol)，溶于甲醇(2mL)和水(2mL)中，后加入LiOH(3.6mg,0.15mmol)，将混合物置于25℃反应2小时。体系加入2M的稀盐酸调节pH至4-5，浓缩，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经TLC板纯化得到目标化合物(3.3mg，产率17.4％)。
分子式:C19H24F2N4O2 分子量:378.42 LC-MS(M/e):379.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOH)δ:4.50-4.38(m,1H),4.09-4.00(m,3H),3.90-3.88(m,1H),3.60-3.80(m,1H),3.09-3.06(m,2H),2.60-2.35(m,5H),2.00-1.85(m,1H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.35(s,3H),1.20-1.25(m,1H),0.92-0.90(m,2H).
实施例5 N-羟基-2-(((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基叠氮汀-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺的制备的制备(化合物13)
(1)N-(苄氧基)-2-(((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基叠氮汀-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺的制备
将2-((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(100mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol),HATU(159mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，10℃反应5分钟，加入邻苄基羟胺盐酸盐(67mg,0.42mmol)，10℃下反应16小时，饱和食盐水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)得到产物(120mg,收率92.7％)。
(2)N-羟基-2-(((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基叠氮汀-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺的制备的制备
将N-(苄氧基)-2-(((1R,5S,6R)-3-(2-((S)-2-甲基叠氮汀-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺(95mg,0.20mmol)与10％湿钯碳(24mg)溶于甲醇(8mL)中，氢气(15Psi)10℃下反应16小时，抽滤，滤液旋干中压反相制备(甲醇/水＝0-80％)得到产物(35mg,收率45.8％)。
分子式：C16H20F3N5O2 分子量：371.4 LC-MS(M/e)：372.2(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:5.89(s,1H),4.45-4.30(m,1H),4.10-3.80(m,2H),3.65-3.20(m,3H),2.45-2.10(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.85-1.50(m,4H),1.47(d,J＝6.0,3H)
参考化合物13的制备方法制备化合物15和19。
实施例6 2-((1R,5S,6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸的制备(化合物18)
(1)4-(叔丁基)-2,6-二氯嘧啶的制备
将2,4,6-三氯嘧啶(200mg,1.1mmol)溶于干燥THF(3mL)中，加入CuI(10mg,0.055mmol)，氮气下加入叔丁基氯化镁(1.7M,0.64mL,1.1mmol)，0℃下反应一小时。然后体系直接旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝30:1)得产品(150mg,产率67.2％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(6-(叔丁基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯的制备
将4-(叔丁基)-2,6-二氯嘧啶(134mg,0.65mmol)，溶于DCM(7mL)中，再加入2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯(167mg,1.08mmol)，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(425mg,3.3mmol)，0℃下反应1小时，体系旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得产物(160mg,产率76.0％)。
(3)2-(((1R,5S,6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯的制备
将2-((1R,5S,6s)-3-(6-(叔丁基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)乙酸甲酯(160mg,0.49mmol)加入乙腈(8mL)中，(S)-2-甲基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(理论量1.5mmol)，加入DIPEA(0.45mL,2.5mmol)微波120℃反应5小时。体系直接旋干经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)，得产物(65mg,产率37.1％)。
(4)2-((1R,5S,6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸的制备
2-(((1R,5S,6R)-3-(6-(叔丁基)-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基6-基)乙酸甲酯(65mg,0.18mmol)，溶于THF(4mL)和水(4mL)中，后加入NaOH(9mg,0.23mmol)，25℃反应5小时。体系加入1N HCl调pH＝4-5，浓缩，剩余物经反相C18柱层析(水:甲醇＝1:1)得产物(35mg，产率56.4％)。
分子式:C19H28N4O 分子量:344.5 LC-MS(M/e):345.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:5.70(s,1H),4.34-4.32(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.86-3.62(m,3H),3.41-3.38(m,2H),2.32-2.27(m,1H),2.17-2.10(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.54-1.44(m,5H),1.22(s,9H),0.85(s,1H).
以上对本发明所提供的KHK抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、卤素、氰基，任选被一个或多个Q1取代的C1-6烷基、NR1aR1b、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L)m-C3-12环烷基、-(L)m-C3-12杂环基、-(L)m-C6-12芳基和-(L)m-C5-12杂芳基，或者R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被一个或多个卤素原子或氘原子取代的C1-6烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、7-12杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、5-12元桥环基、3-10元环烷基、3-6元单环杂环基、
条件是：当R3选自任选被一个或多个Q3取代
时，R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C1-6烷基氨基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-12元芳基、-(L)m-5-12元杂芳基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q1、Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、-(L)m-OR6、-(L)m-NR6R7、-(L)m-C(O)OR6、-(L)m-CONR6R7、-(L)m-CONHSO2R6、-(L)m-SO2NHCOR6、-(L)m-SR6、-(L)m-OC(O)R6、-(L)m-OC(O)OR6、-(L)m-OC(O)NR6R7、-(L)m-NR6C(O)R7、-(L)m-NR6C(O)OR7、-(L)m-OS(O)R6、-(L)m-OS(O)OR6、-(L)m-OS(O)NR6R7、-(L)m-S(O)NR6R7、-(L)m-NR6S(O)R7、-(L)m-OS(O)2R6、-(L)m-S(O)2NR6R7、-(L)m-NR6S(O)2R7、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、任选被一个或多个取代基取代的-(L)m-3-10元环烷基、-(L)m-3-10元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-10元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-6亚烷基和卤代C1-6亚烷基；
每一m分别独立地为0-6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、卤素，任选被一个或多个Q1取代的C1-4烷基、NR1aR1b、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-(L)m-C3-8环烷基、-(L)m-C3-8杂环基、-(L)m-C6-10芳基和-(L)m-C5-8杂芳基，或者R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基、4-8元杂环基、苯基或5-8元杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-6个卤素原子或氘原子取代的C1-4烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的5-10元螺环基、5-10元螺杂环基、6-10元芳基、7-9元杂环基、3-6元单环杂环基、
条件是：当R3选自任选被一个或多个Q3取代的
时，R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被一个或多个Q2取代的4-8元环烷基或4-8元杂环基；
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、-(L)m-C1-4烷基氨基、卤素、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q1、Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、硝基、氰基、-(L)m-OR6、-(L)m-NR6R7、-(L)m-C(O)OR6、-(L)m-CONR6R7、-(L)m-CONHSO2R6、-(L)m-SO2NHCOR6、-(L)m-SR6、-(L)m-OC(O)R6、-(L)m-NR6C(O)R7、-(L)m-NR6C(O)OR7、-(L)m-S(O)2NR6R7、-(L)m-NR6S(O)2R7、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、-(L)m-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、任选被一个或多个取代基取代的-(L)m-3-8元环烷基、-(L)m-3-8元杂环基、-(L)m-6-10元芳基和-(L)m-5-8元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基和卤代C1-4亚烷基；
每一m分别独立地为0-5的整数。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，
其中，
R1和R2连同一起连接的碳原子形成任选被1-4个Q2取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R3选自任选被1-6个Q3取代的3-6元单环杂环基、
每一R4、R5分别独立地选自氢，-(L)m-C1-4烷基、-(L)m-C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q2、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、羟基、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基和C1-4烷基；
每一L分别独立地选自C1-4亚烷基；
每一m分别独立地为0-3的整数。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，
其中，
R3选自任选被1-3个Q3取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢恶唑基、二氢噻唑基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、
R4、R5分别独立地选自氢，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙基、苯基，且R4、R5不同时为氢；
每一Q3分别独立地选自氘、氟、氯、溴、碘、羧基、羟基、-CH2P(O)(OH)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、三氟甲氧基。
5.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢，任选被一个或多个Q1取代的C1-4烷基，NR1aR1b,C1-4烷氧基，卤代C1-4烷基，卤代C1-4烷氧基，-(L)m-C5-6环烷基、-(L)m-C5-6杂环基、-(L)m-苯基和-(L)m-C5-6杂芳基；
R1a、R1b分别独立地选自氢，任选被1-4个卤素原子或氘原子取代的C1-4烷基；
L选自C1-4亚烷基；
R3选自任选被一个或多个Q3取代的6-8元螺环基、6-8元螺杂环基、3-6元单环杂环基、7-9元杂环基；
每一Q1、Q3分别独立地选自氘、卤素、羧基、-(L)m-P(O)R6R7、-(L)m-SOR6、-(L)m-SO2R6、-(L)m-SONR6R7、-(L)m-C(O)NR6R7、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、任选被1-5个取代基取代的-(L)m-3-6元环烷基、-(L)m-5-6元杂环基、-(L)m-苯基和-(L)m-5-6元杂芳基，所述取代基选自羧基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R6、R7分别独立地选自氢、羟基和C1-4烷基；
每一m分别独立地为0-3的整数。
6.选自以下结构所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
7.一种药物制剂，其含有权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、或权利要求7所述的药物制剂、或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病和过度增殖性疾病诸如癌症。
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