CN112409361A

CN112409361A - Tam抑制剂及其用途

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Publication number: CN112409361A
Application number: CN201910780953.7A
Authority: CN
Inventors: 刘斌
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2019-08-23
Filing date: 2019-08-23
Publication date: 2021-02-26
Anticipated expiration: 2039-08-23
Also published as: CN112409361B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及TAM抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的用途。

Description

TAM抑制剂及其用途

技术领域

背景技术

TAM受体是受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinases,RTKs)亚家族，包括Mer、Axl与Tyro3三个成员，它们结构相似功能相近，具有共同的配体Gas6与Protein S。TAM受体在胚胎发育过程中发挥着重要的作用，在成人的组织与器官系统中作为稳态调节剂存在，通过吞噬凋亡细胞或者抑制先天性免疫反应的方式维护体内免疫内环境的稳定。

随着Axl与Mer的cDNAs从髓系白血病和淋巴母细胞系中分离出来，逐渐发现TAM受体与癌症之间的联系。据报道TAM在多种肿瘤中出现了过表达或者异位表达的现象，包括白血病、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、垂体腺瘤以及横纹肌瘤等，通过激活多种经典致癌信号通路促进肿瘤的发展与发生。

Mer(也称为MERTK)在多种肿瘤中异常表达进而激活下游多种促癌信号通路，上调促癌相关基因转录，促进肿瘤细胞生存、增殖以及迁移等进展。胞外配体Gas6或Protein S与凋亡细胞膜外翻的磷脂酰丝氨酸结合具备了激活MERTK的活性，与MERTK结合之后可以将胞外信号传递进入胞内发挥信号的级联反应。MERTK通过信号的级联传递，一方面调控STAT5/6、CREB及NF-kB等促癌基因的表达，或者通过Shc-Raf-MEK-Erk-c-Fos/c-Jun，PI3K-Akt-mTOR-p70s6信号通路调控肿瘤细胞的增殖；另一方面则是调控凋亡相关基因的表达对抗肿瘤细胞凋亡的进程，包括促进抗凋亡相关基因Bcl-xl、Survivin的表达，抑制促凋亡相关基因Bcl-2的表达；或者是通过肿瘤迁移信号通路的调控促进肿瘤细胞迁移与侵袭的生物学发生，包括Rho/FAK/PCLy等信号通路的激活。

Axl的异常表达同样与肿瘤的不良预后相关，如急性髓系白血病、多形性胶质母细胞瘤、胰腺癌以及食管癌等。在非小细胞肺癌中，Axl的异常表达及激活是对表皮生长因子受体抑制剂及PI3K抑制剂耐药的机制。Axl与Gas6的过表达与肿瘤的迁移呈正相关，该机制在乳腺癌转移的小鼠模型中得以验证。

Tyro3与Axl在信号转导方面具有很多的相似性，一方面能够被胞外配体Gas6/Protein S激活引起下游信号通路PI3K/Akt的磷酸化，另一方面在Tyro3过表达的情况下不与配体结合，可以发生自身的二聚化及磷酸化。目前关于Tyro3的研究相对较少，但是在肿瘤细胞中已经证实Tyro3通过PI3K-Akt与Raf-MAPK两条通路调节肿瘤的进展。

基于对Mer、Axl与Tyro3在肿瘤进展中作用机制的认识，针对性研发TAM受体小分子抑制剂可以有效地降低对下游信号通路的影响，抑制肿瘤细胞增殖及迁移同时促进凋亡的发生，实现抗肿瘤作用。该靶点目前研究处于临床试验阶段，尚无药物上市。结合最新研究进展，该靶点药物有望解决奥希替尼在非小细胞肺癌中产生的耐药性。同时也有文献报道TAM在肿瘤免疫抑制中同样发挥着重要的作用。因此，开发TAM受体小分子抑制剂将来市场应用广泛，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。由此可见，开发一款高活性、选择性以及类药性的TAM受体小分子抑制剂，是目前临床上急需解决的难题，针对该靶点特异性小分子药物的研发具重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种TAM小分子抑制剂及其应用。具体技术方案如下：

本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：

其中，

Y选自-CR⁵-或-N-；

R¹选自氢，卤素，氰基，任选被一个或多个Q1取代的-(L)_m-C_1-6烷基、-(L)_m-C_1-6烷氧基、-(L)_m-卤代C_1-6烷基、-(L)_m-C_3-12环烷基、-(L)_m-C_3-12杂环基、-(L)_m-C_6-12芳基或-(L)_m-C_5-12杂芳基；

每个Q1独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂C(O)-、C_3-8环烷基羰基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或6-10元芳基；

R²选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨酰基、C_1-6烷基酰氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基氨基，任选被一个或多个Q2取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

每个Q2独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或6-10元芳基；

R³选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基；

每个Q3独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基或氨基C_1-6烷基；

R⁵选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、巯基或羧基；

环A选自任选被一个或多个Q4取代的3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基；

每个Q4独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

环B选自任选被一个或多个Q5取代的3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中3-14元环烷基、3-14元杂环基和5-12元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述3-12元杂环基和5-12元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，巯基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，羧基C_1-6烷基，氰基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基氨酰基，C_1-6烷基酰氨基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰氨基，C_1-6烷基亚磺酰氨基，C_1-6烷基氨基磺酰基，C_1-6烷基氨基，C_1-6烷基氧基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，C_1-6烷基氨酰基氧基，C_1-6烷基氧基氨基，C_1-6烷基氧基酰氨基，任选被一个或多个R^A取代的-(L)_m-C_1-6烷基、-(L)_m-C_1-6烷氧基、-(L)_m-卤代C_1-6烷基、-(L)_m-C_3-12环烷基、-(L)_m-C_3-12杂环基、-(L)_m-C_6-12芳基或-(L)_m-C_5-12杂芳基；

每个R^A独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基；

L选自任选被一个或多个Q6取代的C_1-6亚烷基或卤代C_1-6亚烷基；

每个Q6独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基或氰基C_1-6烷基；

选自单键或双键；

m选自0-6的整数。

在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，

其中，

Y选自-CR⁵-或-N-；

R¹选自氢，卤素，氰基，任选被一个或多个Q1取代的-(L)_m-C_1-6烷基、-(L)_m-C_1-6烷氧基、-(L)_m-卤代C_1-6烷基、-(L)_m-C_3-10环烷基、-(L)_m-C_3-10杂环基、-(L)_m-C_6-10芳基或-(L)_m-C_5-10杂芳基；

每个Q1独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂C(O)-、C_3-8环烷基羰基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或6-10元芳基；

R²选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨酰基、C_1-6烷基酰氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基氨基，任选被1-4个Q2取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

每个Q2独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；

R³选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

R⁵选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基或羧基；

环A选自任选被一个或多个Q4取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

环B选自任选被一个或多个Q5取代的3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中3-12元环烷基、3-12元杂环基和5-12元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述3-12元杂环基和5-12元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，巯基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，羧基C_1-6烷基，氰基C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基氨酰基，C_1-6烷基酰氨基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基磺酰氨基，C_1-6烷基氨基磺酰基，C_1-6烷基氨基，C_1-6烷基氧基羰基，C_1-6烷基羰基氧基，任选被一个或多个R^A取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

L选自C_1-6亚烷基或卤代C_1-6亚烷基；

选自单键或双键；

m选自0-5的整数。

其中，

Y选自-CR⁵-或-N-；

R¹选自任选被1-4个Q1取代的-(L)_m-C_3-8环烷基、-(L)_m-C_3-8杂环基、-(L)_m-C_6-10芳基或-(L)_m-C_5-8杂芳基；

每个Q1独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、羟基C_1-6烷基、N(C_1-6烷基)₂C(O)-或C_3-8环烷基羰基；

R²选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨酰基、C_1-6烷基酰氨基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基氨基，任选被1-4个卤素、硝基、氰基、羟基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷基；

R³选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被1-4个Q3取代的C_1-6烷基、C₁-₆烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

环A选自任选被1-4个Q4取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

环B选自任选被1-4个Q5取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中3-10元环烷基、3-10元杂环基和5-10元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自任选被1-4个R^A取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；

每个R^A独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基；

L选自C_1-6亚烷基或卤代C_1-6亚烷基；

选自单键或双键；

m选自0-5的整数。

在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中，

环A选自任选被1-4个Q4取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；

环B选自任选被1-4个Q5取代的3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基，其中3-8元环烷基、3-8元杂环基和5-8元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述3-8元杂环基和5-8元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自任选被1-4个R^A取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-8元芳基或5-8元杂芳基。

其中，

R¹选自任选被1-3个Q1取代的3-8元环烷基或3-8元杂环基；

每个Q1独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、二(C_1-4烷基)氨基羰基、羟基C_1-4烷基、N(C_1-4烷基)₂C(O)-或C_3-6环烷基羰基；

R²选自氢、卤素、氰基、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

R³选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被1-4个Q3取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

每个Q3独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

R⁴选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基或氨基C_1-4烷基；

环A选自任选被1-3个Q4取代的6-8元芳基或5-8元杂芳基；

每个Q4独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基或卤代C_1-4烷氧基；

环B选自任选被1-3个Q5取代的3-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中3-8元杂环基、5-8元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述3-8元杂环基、5-8元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自任选被1-3个R^A取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代C_1-4烷基、6-8元芳基或5-8元杂芳基；

每个R^A独立地选自卤素、氰基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基。

其中，

R¹选自任选被1-3个Q1取代的5-6元环烷基或5-6元杂环基；

环A选自任选被1-3个Q4取代的苯基或5-6元杂芳基；

环B选自任选被1-3个Q5取代的5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中5-6元杂环基或5-6元杂芳基的至少一个成环碳原子被氧代取代形成羰基，所述5-6元杂环基或5-6元杂芳基至少含有一个选自N、O和/或S的成环杂原子；

每个Q5独立地选自任选被1-3个R^A取代的苯基或5-6元杂芳基；

Q1、Q4、R^A的定义如前述技术方案所述。

其中，

R¹选自任选被1-3个Q1取代的环戊基、环己基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢异噁唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、四氢吡啶基、哌啶酮基或二氢哌啶酮基；

每个Q1独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氨基、二甲氨基或二甲氨基羰基；

R²选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基甲基、氨基乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

环A选自任选被1-3个Q4取代的苯基或5-6元含氮杂芳基；

每个Q4独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

环B选自任选被1-3个Q5取代的以下基团：

每个Q5独立地选自任选被1-3个R^A取代的苯基或5-6元含氮杂芳基；

每个R^A独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

选自单键或双键。

环A选自任选被1-2个Q4取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基；

每个Q5独立地选自任选被1-2个R^A取代的苯基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4,5-四嗪基；

Q4、R^A的定义如前述技术方案所述。

R¹选自任选被1-3个Q1取代的5-6元含氮杂环基；

环A选自任选被1-3个Q4取代的苯基；

每个Q5独立地选自任选被1-3个R^A取代的苯基；

Q1、Q4、R^A的定义如前述技术方案所述。

R¹选自任选被1-2个Q1取代的四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢异噁唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、四氢吡啶基或哌啶酮基；

环A选自任选被1-2个Q4取代的苯基；

每个Q4独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氨基、二甲氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

环B选自任选被1-2个Q5取代的以下基团：

每个Q5独立地选自任选被1-2个R^A取代的苯基；

每个R^A独立地选自氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；

代表单键或双键。

Q5与环B上的氮原子直接相连。

本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。

本发明的一些实施方式中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见表1：

表1

本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐。

本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生自药学上可接受的脂族羧酸及磷酸。

本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。

本发明的实施例还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物发生偶联反应，得到式(IV)所示的化合物；

式(IV)所示的化合物通过官能团转化反应得到通式(I)所示的化合物；

其中，X选自卤素，P为保护基，R^1’代表R¹的H被其它取代基取代，R³’代表R³的H被其它基团取代，R¹、R²、R³、R⁴、Y、环A、环B如上述技术方案所述。

所述的“官能团转化反应”可以采用已知的化学合成方法来实现，包括但不限于取代反应、加成反应、消除反应、脱水反应、水解反应、氧化反应及酯化反应等，这些反应对于化学领域的技术人员是熟知的，本发明在此不再进行限定；具体实施过程中，可以通过一步反应实现，也可以通过多步反应实现。

另外，一些必需的起始原料，例如用于合成中间体的原料，可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成，本发明在此不再另行限定。

本发明还提供了用于合成通式(I)所示化合物的中间体，其具有以下结构式：

本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。

所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂、抗病毒剂、免疫增强剂、免疫抑制剂等。

本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。

在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产。配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。

本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。

本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症或良性肿瘤的药物中的用途。

本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防TAM相关的疾病的药物中的用途。

在本发明的一些实施方式中，所述TAM相关的疾病选自癌症或良性肿瘤。

本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防Axl和/或Mer激酶相关的疾病的药物中的用途。

在本发明的一些实施方式中，所述Axl和/或Mer激酶相关的疾病选自癌症或良性肿瘤。

本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防癌症或良性肿瘤中的应用。

本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为癌症或良性肿瘤。

本发明化合物还可用于抑制肿瘤转移。

在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。

在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C_1-5烷基”、“C_1-4烷基”、“C_1-3烷基”、“C_1-2烷基”、“C_2-6烷基”、“C_2-5烷基”、“C_2-4烷基”、“C_2-3烷基”、“C_3-6烷基”、“C_3-5烷基”、“C_3-4烷基”、“C_4-6烷基”、“C_4-5烷基”、“C_5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指C_1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6亚烷基”指上述所述C_1-6烷基去除一个氢形成的基团，包括例如“C_1-5亚烷基”、“C_1-4亚烷基”、“C_1-3亚烷基”、“C_1-2亚烷基”、“C_2-6亚烷基”、“C_2-5亚烷基”、“C_2-4亚烷基”、“C_2-3亚烷基”、“C_3-6亚烷基”、“C_3-5亚烷基”、“C_3-4亚烷基”、“C_4-6亚烷基”、“C_4-5亚烷基”、“C_5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C_1-4亚烷基”指C_1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本文所述的“C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基磺酰基、二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_1-6烷基巯基、C_1-6烷基氨酰基、C_1-6烷基酰氨基、C_1-6烷基磺酰氨基”是指以C_1-6烷基-O-、C_1-6烷基-NH-、(C_1-6烷基)₂-N-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-S(O)₂-、(C_1-6烷基)₂-N-C(O)-、C_1-6烷基-S-、C_1-6烷基-NH-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-NH-方式形成的基团，其中“C_1-6烷基”的定义如前文所述。

本文所述的“C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基磺酰基、二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基巯基、C_1-4烷基氨酰基、C_1-4烷基酰氨基、C_1-4烷基磺酰氨基”是指以C_1-4烷基-O-、C_1-4烷基-NH-、(C_1-4烷基)₂-N-、C_1-4烷基-C(O)-、C_1-4烷基-O-C(O)-、C_1-4烷基-S(O)₂-、(C_1-4烷基)₂-N-C(O)-、C_1-4烷基-S-、C_1-4烷基-NH-C(O)-、C_1-4烷基-C(O)-NH-、C_1-4烷基-S(O)₂-NH-方式形成的基团，其中“C_1-4烷基”的定义如前文所述。

本文所述的“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6亚烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个，卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C_1-6烷基、C_1-6亚烷基、C_1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。

本文所述的“卤代C_1-4烷基、卤代C_1-4亚烷基、羟基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、羧基C_1-4烷基、卤代C_1-4烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个，卤素原子、羟基、氨基、羧基分别取代C_1-4烷基、C_1-4亚烷基、C_1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指含有3-14个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“3-8元环烷基”和“8-14元稠环烷基”，优选“3-12元环烷基”、“3-10元环烷基”。

本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”，“3-6元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。

本发明所述的“8-14元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-14个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；包括“8-12元稠环基”、“8-10元稠环基”、“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。

本发明所述的“3-14元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-14个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。所述的“3-14元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“8-14元稠杂环基”，优选3-12元杂环基、3-10元杂环基。

本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元杂环基”包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元杂环基”优选“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。

本发明所述“8-14元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-14个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等，其稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基；5-6元杂芳基如前文所定义；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。

本发明所述的“6-12元芳基”是指含有6-12个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-12元稠环芳基”，优选6-10元芳基。

本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。

本发明所述的“8-12元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。

本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团。包括“5-8元单杂芳基”和“8-12元稠杂芳基”，优选5-10元杂芳基。

本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“6元含氮单杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。

本发明所述的“8-12元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。

本发明所述“任选被取代基取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。

本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。

发明的有益效果

(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的Axl和Mer抑制活性，且对Tyro3有较好的选择性，能够治疗和/或预防癌症或良性肿瘤；

(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；

(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。

下述中实验的缩写所代表的含义如下：

DMSO：二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide)

Kinase buffer：HEPES激酶缓冲液

Precision：自动移液系统

ATP：腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine Triphosphate)

Kinase substrate22：激酶底物22号肽

Staurosporine：星形孢菌素

1×其中的“×”：倍

实验例1：本发明化合物对Axl、Tyro3和Mer的激酶活性抑制作用检测

供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。

实验试剂及耗材：

实验方法：

1.化合物配制将化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液。

2.激酶反应过程

(1)配制1×Kinase buffer。

(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1000nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 4倍稀释化合物至10个浓度，10个浓度分别是100000nΜ，25000nΜ，6250nΜ，1562.5nΜ，390.6nΜ，97.7nΜ，24.4nΜ，6.1nΜ，1.5nΜ，0.38nΜ。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。

(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍的终浓度为2.5nM的AXL激酶溶液，终浓度为0.5nM的TYRO3激酶溶液,终浓度为2.5nM的MerTK激酶溶液。

(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。

(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。

(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液。

(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。

(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。

(9)加入30μL含EDTA的终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。

(10)用Caliper EZ ReaderEZ ReaderⅡ微流控系统读取转化率。

3.数据分析

(1)计算公式

％Inhibition＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/(Conversion％_max-Conversion％_min)，其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。

(2)拟合量效曲线

以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC₅₀值。计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

4.结果

表2本发明化合物对Axl、Tyro3和Mer的激酶活性抑制作用

结果表明：本发明实施例化合物对Axl和Mer激酶活性有抑制作用，同时对Tyro3有较好的选择性。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下述实验中所用缩写代表的含义如下：

PE：石油醚

EA：乙酸乙酯

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

实施例1 N-(4-(8-氨基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物1)

(1)(3-氯吡嗪-2-基)甲胺的制备

将3-氯吡嗪-2-甲腈(25.0g,180.0mmol)溶于HCOOH(200mL)中，加入雷尼镍(16g),H₂条件下，25℃反应24小时，减压蒸馏除去HCOOH，加入饱和NaHCO₃水溶液，调节pH＝7，直接拌样柱层析(DCM:MeOH＝10:1),得到16.0g产物，收率62％。

(2)N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺的制备

将(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(2.0g，14.0mmol)溶于甲酸乙酯(60mL)中，55℃下反应3小时。反应结束，直接旋干投下一步反应。

(3)8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备

将N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)甲酰胺(2.4g,14.0mmol)溶于CH₃CN(60ml)中，0℃加入POCl₃(5.7ml,60.0mmol),滴入催化量DMF，25℃反应16小时，减压除去POCl₃，用饱和NaHCO₃水溶液，调节pH为中性，EA萃取，柱层析(EA:PE＝1:5)得产物1.2g，两步收率56％。

(4)1,3-二溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪的制备

将8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(100.0mg,0.65mmol)溶于DMF(0.6ml)中，N-溴代琥珀酰亚胺(233.0mg,1.3mmol)溶于DMF(0.4ml)中,0℃缓慢滴加到反应体系中，25℃反应4小时，加入水，析出产物160mg，收率79％。

(5)1,3-二溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺的制备

将1,3-二溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪(560.0mg,1.8mmol)溶于DMSO(4ml)中，加入(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(902.0mg,5.4mmol),微波150℃反应0.5小时，加入水，EA萃取，柱层析(EA:PE＝1:2),得产物400mg，收率50％。

(6)4-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备

将1,3-二溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(380.0mg,0.86mmol)溶于1,4-dioxane(20ml)和H₂O(4ml)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(309.0mg,1.0mmol),K₃PO₄(551.0mg,2.6mmol),置换N₂,25℃搅拌5分钟，加入Pd₂(dba)₃(156.0mg,0.17mmol),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(197.0mg,0.34mmol),N₂条件下，80℃反应3小时，直接柱层析(EA:PE＝1:1),得产物360mg，收率77％。

(7)4-(8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基叔丁基)基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备

将4-(1-溴-8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(390.0mg,0.72mmol)溶于1,4-dioxane(12ml)和H₂O(3ml)中，加入N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(384.0mg,0.86mmol),K₃PO₄(466.0mg,2.2mmol),置换N₂,25℃搅拌5分钟，加入Pd₂(dba)₃(128.0mg,0.14mmol),x-phos(133.0mg,0.28mmol),N₂条件下，80℃反应3小时，直接柱层析(EA:PE＝1:1),得产物430mg，收率76％。

(8)N-(4-(8-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备

将4-(8-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-1-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺基叔丁基)基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(370.0mg,0.47mmol)溶于三氟乙酸(4ml)中，封管80℃反应16小时，减压除去三氟乙酸，直接柱层析(DCM:MeOH＝10:1),得产物240mg，收率94％。

(9)N-(4-(8-氨基-3-(哌啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺的制备

将N-(4-(8-氨基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(120.0mg,0.22mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入Pd/C(60.0mg),H₂条件下，25℃反应3小时，过滤，反相柱层析(H₂O:MeOH＝9:1)，得产物20mg，收率17％。分子式:C₂₉H₂₅F₂N₇O₂分子量:541.2LC-MS(M/e):542.3(M+H⁺)¹H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.71-8.67(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.72-7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.34-6.78(m,2H),7.11-7.08(m,1H),6.76(t,J＝6.8Hz,1H),3.60-3.56(m,3H),3.34-3.26(m,2H),2.26-2.15(m,4H).

以上对本发明所提供的TAM抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。