CN104995192A - Ire1的调节 - Google Patents

Ire1的调节 Download PDF

Info

Publication number
CN104995192A
CN104995192A CN201380061276.4A CN201380061276A CN104995192A CN 104995192 A CN104995192 A CN 104995192A CN 201380061276 A CN201380061276 A CN 201380061276A CN 104995192 A CN104995192 A CN 104995192A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
disease
ire1
replace
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380061276.4A
Other languages
English (en)
Inventor
B·J·巴克
D·J·马利
S·A·奥克斯
F·R·帕帕
G·佩雷拉
L·王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
University of Washington Center for Commercialization
Original Assignee
University of California
University of Washington Center for Commercialization
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of California, University of Washington Center for Commercialization filed Critical University of California
Publication of CN104995192A publication Critical patent/CN104995192A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本文尤其描述了组合物和使用所述组合物来调节Ire1的活性的方法。

Description

IRE1的调节
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年9月26日提交的美国临时专利申请第61/706,037号；2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/783,965号；和2013年6月04日提交的美国临时专利申请第61/831,088号的权益，所述临时专利申请都是出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
关于在联邦政府资助的研究和开发下所取得的发明权利的声明
本发明在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号OD001925、DK080955、GM086858、OD001926下由政府支持下完成。政府享有本发明的某些权利。
对于以ASCII文件形式递交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的提及
以文件84850_884770_ST25.TXT形式书写的序列表特此以引用的方式并入，其创建于2013年9月24日，24,576字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统。
背景
细胞通常经历其间内质网(“ER”)蛋白质折叠机构上的工作负荷超过其能力的状况。这样的细胞被称为经历“ER应激”。ER应激可能因分泌工作超负荷、折叠缺陷分泌蛋白表达、养分或氧气被剥夺、腔内钙浓度改变和偏离休眠的氧化还原状态所致。老练的细胞监测和质量控制系统运作以在这些紊乱下维持ER内稳态。在ER应激下，分泌蛋白以未折叠形式积聚在细胞器内以触发一组细胞内信号通路，称为未折叠蛋白质反应(unfolded protein response，UPR)。UPR信号传导增加了编码伴侣蛋白、氧化还原酶、脂质生物合成酶和ER相关降解(ERAD)组分的基因的转录(Travers,K.J.等,Cell 101,249-258(2000))。
在一些情况下，ER应激状态仍过于强大而不能通过UPR的内稳态输出进行弥补。在这些情况下，UPR转变策略并且积极触发细胞凋亡(Zhang,K.和Kaufman,R.J.Neurology 66,S102-109(2006))；我们已将这种破坏性信号传导状态命名为末端UPR(本文描述了末端UPR的信号事件)。不可弥补的应激细胞的细胞凋亡是保护多细胞生物体以免暴露于不成熟和受损的分泌蛋白的极端但确定的质量控制策略。因此，以失去一些细胞为代价，多细胞生物体可从末端UPR诱导的细胞凋亡暂时受益。然而，如果过多的细胞通过这种过程死亡，则发生许多致命的人类疾病。相反地，由于在ER应激下的未经抑止的细胞退化而发生许多人类疾病例如糖尿病和视网膜病变(Merksamer,P.I.和Papa,F.R.,J Cell Sci 123,1003-1006(2010)；Papa,F.R.Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2,a007666(2012)；Shore,G.C.,Papa,F.R.和Oakes,S.A.,Curr Opin Cell Biol 23,143-149(2011))。2型糖尿病可能是由在不可弥补的ER应激下的UPR介导性细胞凋亡造成的细胞退化性疾病的原型。这些相同的原理似乎在1型糖尿病中起作用，其中对胰岛β细胞的免疫攻击升高了ER工作负荷并造成剩余细胞中的ER应激。关于糖尿病的病因和发病机制的更深层次的基础和机理的理解可能会导致开发新颖和有效疗法的机会越来越多。末端UPR信号传导对于如通过实验数据所示的这些条件和消除ER应激激发的β细胞中的末端UPR信号传导的后果以得到显著的细胞保护的专有化合物的使用是重要的。
IRE1α和IRE1β是当未折叠蛋白积聚在细胞器内时变得被激活的ER跨膜蛋白。IRE1α是更广泛表达和充分研究的家族成员。双功能激酶/核糖核酸内切酶IRE1α控制末端UPR的进入。IRE1α通过在应激期间变得低聚合的ER腔内域来感测未折叠蛋白(Zhou,J.等,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 103,14343-14348(2006)；Credle,J.J.等,Proc Natl Acad Sci US A 102,18773-18784(2005)；Aragon,T.等,Nature(2008)；Aragon,T.等,Nature 457,736-740(2009))。在其胞质面上，IRE1α具有双功能激酶/RNA酶活性。低聚合使IRE1α的激酶结构域并置，其因而反式自磷酸化。激酶自磷酸化激活了RNA酶活性，其在特定位点裂解XBP1mRNA以切除内含子。IRE1α裂解的XBP1mRNA的再连接改变了开放阅读框；剪接的XBP1mRNA的翻译产生一种被称为XBP1s(s＝剪接)的转录因子(Calfon,M.等,Nature 415,92-96,(2002)；Yoshida,H.Cell 107,881-891(2001))。XBP1s的靶标基因编码可增强ER蛋白质折叠和质量控制的产物(Lee,A.H.等,Molecular and cellular biology23,7448-7459(2003))。因此，IRE1α经由XBP1s促进适应。
在不可弥补的ER应激下，正反馈信号从UPR发出并且在关键节点变得整合和放大以触发细胞凋亡。IRE1α是这些促凋亡信号的关键启动因子。IRE1α使用自磷酸化作为“计时器”。可弥补的ER应激造成低水平的短暂自磷酸化，其将RNA酶活性限制为XBP1mRNA剪接。然而，持续的激酶自磷酸化造成IRE1α的RNA酶需要松弛的特异性，从而使其核酸内切性降解紧邻IRE1α的数千个ER定位的mRNA(Han,D.等,Cell 138,562-575,(2009)；Hollien,J.等,Journal ofCell Biology)。这些mRNA编码共翻译转运的分泌蛋白(例如，β细胞中的胰岛素)。随着mRNA降解继续，编码ER驻留酶的转录物也被耗尽，因此使整个ER蛋白质折叠机制失稳。一旦IRE1α的RNA酶变得极度活跃，则通过XBP1剪接的适应性信号传导变得被ERmRNA破坏遮蔽，其推动细胞进入细胞凋亡。
由IRE1α的极度活跃的RNA酶活性紧密控制的末端UPR信号造成：(1)在ER膜处的广泛mRNA降解，其导致线粒体细胞凋亡(Han,D.等,Cell 138,562-575,(2009))，(2)促氧化性硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的诱导，其激活NLRP3炎性体以产生白介素-1β的成熟和分泌，并且随之在胰岛中产生无菌炎症，从而导致糖尿病(Lerner,A.G.等,Cell metabolism 16,250-264,(2012))，和(3)miRNA 17前体的降解，其导致线粒体半胱天冬酶2酶原的翻译上调和裂解(Upton,J.P.等,Science 338,818-822,(2012))和编码TXNIP的mRNA的稳定化(Lerner,A.G.等,Cell metabolism 16,250-264,(2012))。
色素性视网膜炎(RP)是一组在临床上和遗传学上不同的遗传性视网膜病症，其特征在于弥漫性进行性功能障碍以及视杆和视锥感光细胞和视网膜色素上皮细胞的损失。尚未有批准用于超过100,000名目前罹患RP的美国人的疗法。因为RP是不可逆的视力丧失的主要原因，所以用于这种病状的新治疗方法将预期对于卫生保健体系具有显著的节约成本的益处。
有大量的证据表明，错误折叠蛋白质在ER内的积聚在许多形式的RP中是重要的致病机制。当ER的蛋白质折叠能力不堪重负时，细胞经历“ER应激”并且积极地付诸程序性细胞死亡。例如，视紫质中的突变在美国是最常见的RP原因并且产生在ER中错误折叠并积聚以造成高水平ER应激的缺陷性视紫质蛋白。
本文尤其公开了本领域中的这些和其它问题的解决方案。
发明内容
本文尤其提供了新型IRE1α的ATP竞争性小分子激酶抑制剂，其防止低聚和/或变构性地抑制其RNA酶活性。
在一个方面提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中，环A是被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；L1是键或未被取代的C1-C5亚烷基；L2是键、-NR6a-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6aC(O)-、-C(O)(CH2)z2-、-C(O)NR6b-、-NR6aC(O)O-、-NR6aC(O)NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；R1是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SOnR10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2是氢、氧代基、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R10a、-SOv1NR7aR8a、-NHNH2、-ONR7aR8a、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7aR8a、-N(O)m1、-NR7aR8a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NR7aR8a、-OR10a、-NR7aSOn1R10a、-NR7aC＝(O)R9a、-NR7aC(O)OR9a、-NR7aOR9a、-OCXa 3、-OCHXa 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R10b、-SOv2NR7bR8b、-NHNH2、-ONR7bR8b、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7bR8b、-N(O)m2、-NR7bR8b、-C(O)R9b、-C(O)-OR9b、-C(O)NR7bR8b、-OR10b、-NR7bSOn2R10b、-NR7bC＝(O)R9b、-NR7bC(O)OR9b、-NR7bOR9b、-OCXb 3、-OCHXb 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R4和R5独立地是氢或未被取代的C1-C6烷基；R7、R8、R9、R10、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R6b、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7和R8取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；符号n、n1和n2在每次出现时独立地是0至4的整数；符号m、m1、m2、v、v1和v2在每次出现时独立地是1至2的整数；符号z是0至2的整数；符号z2是1至4的整数；并且符号X、Xa和Xb在每次出现时独立地是卤素。
在另一个方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)。
在另一个方面提供一种治疗需要这种治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
在一个方面提供一种调节Ire1蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述Ire1蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)或其药学上可接受的盐接触。
在另一个方面，本公开提供具有式(A)的化合物：
(也示于图7中)及其药学上可接受的盐，其中R1d、R2d、R3d、R4d、R5d、R6d、R7d、R8d、R9d和R10d各自独立地是C2-6烷基、C1-6卤烷基、-C1-4烷基-R12d、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、单环杂环基、单环杂芳基、或苯基、芳基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被一个或两个R11d基团取代；各R11d独立地是C1-6烷基、C1-6卤烷基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、S(O)2NRd 2或-S(O)2Rd；并且R12d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；并且各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1-6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，R2d和R3d一起是苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；其中各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1- 6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，R1d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3 -8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2。
在一个方面，本公开涉及使用人和鼠类IRE1α来激活IRE1αRNA酶活性的组合物和方法。
在另一个方面，本公开涉及使用以下化合物来抑制人和鼠类IRE1αRNA酶活性的组合物和方法：GP117(KIRA2)、GP118(KIRA1)、GP146(KIRA3)、GP146(NMe)、GP146(Am)、式B、式(A)、图7和图8中所示的化合物，以及本文公开的其它衍生化合物。
本公开还可涉及包含任何本文公开的化合物的药物组合物。
在另一个方面，本公开提供一种具有式(B)的化合物，
及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开提供图8中所示的那些化合物，及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开提供用于治疗与UPR信号传导失调相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者提供治疗有效量的(i)任何本文公开的化合物，或(ii)包含任何本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
在另一个方面，本公开提供用于治疗与UPR信号传导失调相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者提供治疗有效量的式(B)化合物、图7中所示的化合物和任何所述衍生物、以及图8中所示的那些化合物或其任何所述或所示衍生物，或(ii)包含式(B)化合物或任何本文所述的其衍生物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物，其中所述式(B)化合物是
附图说明
图1.ATP竞争性抑制剂与双功能激酶/RNA酶IRE1α的相互作用。(a)I型和II型激酶抑制剂与IRE1α的ATP结合袋的所提议结合模式。左图示出I型抑制剂APY29与酵母IRE1α形成的接触(PDB代码3SDJ)18(SEQ ID NO:3)。右图示出II型抑制剂GP118与IRE1α基于结合至Src的相同抑制剂的共晶结构形成的所提议接触(PDB代码3EL8)(SEQ ID NO:4)(也参见图15)。(b)用于筛选IRE1α调节剂的XBP1RNA微型底物测定；在所述测定中使用的重组人IRE1α(IRE1α*)横跨残基469-977，其包括胞质激酶和RNA酶结构域；IRE1α*对5'FAM-3'BHQ标记的XBP1微型底物的裂解导致FRET反淬灭。(c)在改变浓度的抑制剂或者DMSO存在下，IRE1α*催化的XBP1微型底物的裂解反应的终点荧光；STF-083010是共价抑制RNA酶结构域的基于亚胺的化合物；根据在存在IRE1α*下观测的信号(1.0)或在不存在IRE1α*下观测的信号(0)按比例绘制相对荧光强度。(平均值±SD，n＝3)。(d)抑制IRE1α*的RNA酶活性的II型激酶抑制剂(GP118/KIRA1、GP117/KIRA2、GP146/KIRA3)的结构。对附图中来自Ire1α的氨基酸残基的编号使用人Ire1α的氨基酸编号(例如包括用于SEQ ID NO:2中的人IRE1a(469-977)序列的编号，如本文实施例章节中所编号)。
图2.APY29和GP146(KIRA3)不同地调节IRE1α*的RNA酶活性和低聚状态。(a)APY29和GP146对体外IRE1α*自磷酸化的抑制；上图示出个别抑制剂在连续两倍稀释(80μM至0.0098μM)下的自磷酸化水平的放射自显影图；下图示出两种化合物的标准化自磷酸化水平和IC50值。(b)IRE1α*的λ-焦磷酸酶处理产生去磷酸化的IRE1α*(dP-IRE1α*)；示出了使用抗IRE1α和抗磷酸化IRE1α抗体的免疫印迹。(c)按照图1b的测定，IRE1α*和dP-IRE1α*在改变的[APY29]或[GP146](KIRA3)下的RNA酶活性；通过拟合标准化荧光强度(平均值±SD，n＝3)来测定EC50值。(d)在存在和不存在GP146(KIRA3)或APY29时，IRE1α*和dP-IRE1α*对XBP1微型底物裂解的尿素PAGE。(e)APY29与GP146(KIRA3)之间的RNA酶竞争测定；用圆形标记的线示出在固定的GP146(KIRA3)和改变的[APY29]下的IRE1α*RNA酶活性；用正方形标记的线示出在固定的APY29和改变的[GP146](KIRA3)下的IRE1α*RNA酶活性；用三角形标记的线示出在固定的STF-083010和改变的[APY29]下的IRE1α*RNA酶活性(平均值±SD，n＝3)。
图3.GP146与IRE1α的ATP结合位点的相互作用的表征。(a)结合至ADP的人IRE1α的激酶结构域的晶体结构；使用ICAT足迹法监测的天然半胱氨酸残基被标记并以粗棒显示并且DFG基序以细棒显示；cys715是IRE1α的铰链区的一部分并且其侧链部分地占据ATP结合位点；cys645是在活化环中，距DFG基序两个残基；cys572位于催化结构域的N端叶的顶部并且远离ATP结合位点。(b)利用IRE1α*进行的ICAT足迹实验的结果；在DMSO(圆形)、APY29(正方形)(20μM)或GP146(三角形)(20μM)存在下测量烷基化率(平均值±SD，n＝3)。(c)GP146与IRE1α的ATP结合位点相互作用的分子模型；IRE1α呈DFG-out无活性构象；GP146的咪唑并吡嗪环占据腺嘌呤袋并且3-三氟甲基脲占据DFG-out袋；不能测定到结合至IRE1α的DFG-in构象的GP146的有利姿势。(d)产生对照化合物以测试结合至IRE1α的DFG-out构象的GP146的对接结构；GP146(NMe)含有甲基，其预期破坏与IRE1α的铰链区的关键氢键，GP146(Am)在萘基环与三氟甲基苯基之间含有酰胺而非脲基接头；所述酰胺接头预期与DFG-out袋产生不太有利的相互作用；每种化合物针对IRE1α*的IC50列于其结构下方。
图4.APY29和GP146不同地影响IRE1α*的低聚状态。(a)左图示出在用交联剂DSS(250μM)处理后的IRE1α*的免疫印迹；将递增浓度的IRE1α*与DMSO、APY29(200μM)或GP146(200μM)一起温育；右图示出低聚/单体IRE1α*比率的定量；(b)I型和II型激酶抑制剂如何影响IRE1α*和dP-IRE1α*的RNA酶活性和低聚状态的模型。
图5.IRE1α激酶和RNA酶活性在体内的化学遗传调节。(a)在强力霉素(Dox)控制下表达“有孔”IRE1αI642A的T-Rex 293细胞的抗总IRE1α和抗磷酸化IRE1α免疫印迹；将细胞用所示浓度的GP146预处理1小时，然后用Dox(1μM)诱导8小时；曲线图示出在改变的[GP146]下的标准化磷酸化水平和剪接XBP1mRNA的比率(平均值±SD，n>＝3)。(b)来自(a)中所述的细胞的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶。(c)“凸起”激酶抑制剂1NM-PP1与GP146之间针对IRE1αI642A的竞争；将表达IRE1αI642A的T-Rex 293细胞用GP146(1μM)±改变的[1NM-PP1]预处理1小时，然后用Dox诱导(1μM)8小时；直方图显示剪接XBP1mRNA随着[GP146]和[1NM-PP1]变化的比率。(d)I型和II型激酶抑制剂对于IRE1αRNA酶的不同的变构调节的模型；当过度产生时，IRE1αI642A低聚合并反式自磷酸化，从而激活RNA酶进行的XBP1mRNA剪接；I型抑制剂1NM-PP1增加RNA酶活性，而II型抑制剂GP146则使之降低；卡通图并不意味着区分IRE1α中的单体亚基的相对取向。
图6.用I型和II型激酶抑制剂对于ER应激下的内源性IRE1αRNA酶活性的不同调节。(a)来自INS-1细胞的XBP1互补性DNA(cDNA)扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶，所述INS-1细胞用所示浓度的GP146或APY29预处理1小时，接着用毒胡萝卜素(Tg)(6nM)处理4小时；绘制剪接XBP1(XBP1S)相比于(剪接+未剪接(XBP1U))的比率(平均值±SD，n＝3)。(b)使用来自INS-1细胞的提取物的抗总IRE1α和抗磷酸化IRE1α免疫印迹，所述INS-1细胞用所示浓度的GP146、舒尼替尼(sunitinib)或STF-083010预处理1小时，接着用Tg(6nM)处理2小时。(c)来自(b)中所述的INS-1细胞的XBP1互补性DNA(cDNA)扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶。(d)来自INS-1细胞的XBP1互补性DNA(cDNA)扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶，所述INS-1细胞用所示浓度的GP146(NMe)预处理1小时，接着用毒胡萝卜素(Tg)(6nM)处理4小时。(e)I型激酶抑制剂(APY29)、II型激酶抑制剂(GP146)和RNA酶抑制剂(STF-083010)如何调节WT IRE1α的酶活性的模型。APY29抑制IRE1α反式自磷酸化，但促进低聚并激活RNA酶结构域；STF-083010抑制IRE1α的RNA酶活性，但不影响激酶活性或总体低聚状态。GP146抑制IRE1α的激酶和RNA酶结构域并且稳定化单体形式；卡通图并不意味着区分IRE1α中的单体亚基的相对取向。
图7示出式(A)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自在本文中定义。
图8示出GP146的类似物，其显示出调节和/或抑制IRE1αRNA酶活性的能力。
图9：可通过简单地过表达IRE1α来复制ER应激诱导的细胞凋亡。(A)在用递增浓度的毒胡萝卜素(Tg)处理24、48和72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的INS-1细胞的百分比。(B)用所示浓度的Tg处理12、24和48小时的INS-1细胞的抗半胱天冬酶-3酶原和裂解半胱天冬酶-3免疫印迹；抗GAPDH免疫印迹充当装载对照。(C)IRE1α的ER应激介导性激活并导致ER定位的mRNA核酸内切衰变、末端UPR终点和细胞凋亡的模型。(D)在递增剂量的强力霉素(Dox)下24小时的表达转基因野生型IRE1α(WT)的INS-1稳定细胞系的抗磷酸化IRE1α和抗Myc免疫印迹；抗GAPDH免疫印迹充当装载对照。(E)在通过用递增浓度的Dox处理表达INS-1IRE1α(WT)的稳定细胞24小时而诱导后的XBP1cDNA扩增子的溴化乙锭(EtBr)染色的琼脂糖凝胶；通过具26个核苷酸的内含子内的PstI位点来裂解未剪接XBP1mRNA的cDNA扩增子以得到2U和3U；所述内含子的IRE1α介导性裂解和体内再连接去除了PstI位点以得到1S(剪接)扩增子；*是剪接/未剪接XBP1杂合扩增子；剪接与(剪接+未剪接)扩增子的比率1S/(1S+2U+3U)被报告为XBP1剪接％；使用三个独立的生物样品。(F)在用所示剂量的Dox处理24小时的表达INS-1IRE1α(WT)的稳定细胞中的胰岛素1mRNA(相对于GAPDH标准化)的Q-PCR。(G)在用递增剂量的Dox处理72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的表达INS-1IRE1α(WT)的稳定细胞的百分比。
图10.IRE1α活性的化学遗传操作揭示IRE1αRNA酶结构域对于触发细胞凋亡的必要性和充分性。(A)IRE1α(I642G)“有孔”激酶突变体和其被“凸起”激酶抑制剂1NMPP1激活的模型。(B)用所示的1μM1NM-PP1、1μg/mL Dox和6nM Tg处理24小时的INS-1IRE1(I642G)稳定转基因细胞中的XBP1剪接百分比。(C)在用所示的1μM1NM-PP1、1μg/mL Dox和6nM Tg处理72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的INS-1IRE1(I642G)细胞的百分比。(D)在用所示的1NM-PP1、Dox和Tg处理24小时的INS-1IRE1(I642G)和INS-1IRE1(I642G/N906A)稳定转基因突变细胞中的XBP1剪接百分比。(E)在用所示的1NM-PP1、Dox和Tg处理72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的INS-1IRE1(I642G)和INS-1IRE1(I642G/N906A)细胞的百分比。(F)用所示的1NM-PP1、Dox和Tg处理72小时的INS-1IRE1(I642G)和INS-1IRE1(I642G/N906A)突变稳定细胞的抗半胱天冬酶-3酶原和裂解半胱天冬酶-3免疫印迹。
图11.对IRE1αRNA酶的直接抑制可防止IRE1依赖性ER定位的mRNA降解和ER应激诱导的细胞凋亡。(A)STF-083010(STF)对于IRE1αRNA酶活性的抑制的模型。(B)用5ng/mL Dox和50μM STF处理所示时间的INS-1IRE1WT稳定细胞中的XBP1剪接百分比(上图)。示出了上述相同样品的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶(下图)。(C)用Dox和STF处理12、24、48和72小时的INS-1IRE1WT稳定细胞中的胰岛素1mRNA(相对于GAPDH标准化)的Q-PCR。(D)用5ng/mL Dox和50μM STF处理48小时的INS-1IRE1WT稳定细胞的抗磷酸化IRE1α和抗总IRE1α免疫印迹。(E)相同样品的抗磷酸化JNK和总JNK免疫印迹。(F)相同样品的抗半胱天冬酶酶原和裂解的半胱天冬酶-3免疫印迹。(G)在用所示Dox和STF处理72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的INS-1IRE1WT稳定细胞的百分比。(H)在用所示递增剂量的衣霉素(Tm)和50μM STF处理72小时后针对膜联蛋白V染色呈阳性的INS-1细胞的百分比。(I)来自用所示0.5μg/mL Tm和50μM STF处理16小时的10周龄C57BL6小鼠的胰岛上的免疫荧光染色；对于DAPI(左栏)、胰岛素(从左起第二栏)和TUNEL(从左起第三栏)的共同染色；也示出合并的图像。(J)针对(I)中的DAPI阳性细胞标准化的TUNEL阳性β细胞的定量。
图12.a)在500ng/ml Tm+/-GP165处理后72小时针对膜联蛋白-V染色呈阳性的INS-1细胞的百分比。(b)在200ng/ml Tm+/-GP165处理后8小时来自INS-1细胞的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶。XBP1U，未剪接XBP1；XBP1S，剪接XBP1；下图示出剪接XBP1(XBP1S)与(剪接+未剪接(XBP1U))的比率。(c)在500ng/mlTm+/-GP165或50μM STF-083010处理后72小时在INS-1细胞中的CASP3裂解的免疫印迹，作为阳性对照。(d)在500ng/ml Tm+/-GP165处理后8小时在INS-1细胞中的胰岛素mRNA的qPCR。(e)GP165如何通过抑制ER应激下的IRE1α激活来阻断末端UPR的示意性模型；作为II型激酶抑制剂，GP165结合至腺苷结合袋并抑制IRE1α的激酶和RNA酶结构域并稳定化单体形式；使用GP146获得类似结果。GP165是KIRA6。
图13.经过纯化的IRE1α*的考马斯蓝染色的PAGE；M，蛋白质标志物。
图14.在XBP1RNA微型底物测定中针对IRE1α*筛选的若干种II型激酶抑制剂的结构；示出了在改变浓度的抑制剂存在下XBP1微型底物的IRE1α*催化裂解反应的相对终点荧光强度。
图15.结合至II型激酶抑制剂GP118的Src的晶体结构(PDB代码3EL8)；以虚线表示Src与GP118之间的氢键相互作用；除了Thr338(门卫残基)之外，仅示出铰链区中的残基的主链原子；图1a中所示的结合至IRE1α的GP118的所提议模型是基于Src-GP118复合结构。
图16.体外转录的352个核苷酸(内部α32P标记的XBP1RNA)的IRE1α*介导性裂解的GP146和APY29调节。(a)在改变浓度的GP146存在下由IRE1α*进行的α32P标记的XBP1RNA的5分钟裂解反应的尿素PAGE分析。(b)在改变浓度的APY29存在下由dP-IRE1α*进行的α32P标记的XBP1RNA的5分钟裂解反应的尿素PAGE分析。
图17.GP146对于IRE1α*RNA酶的抑制作用的EC50在固定浓度的APY29存在下增加；用圆形标记的线示出在不存在竞争剂(APY29)的情况下GP146对IRE1α*RNA酶的抑制作用；用正方形标记的线示出在APY29(2μM)存在下GP146对IRE1α*RNA酶的抑制作用。
图18.舒尼替尼抑制IRE1α*自磷酸化，但激活RNA酶结构域。(a)在舒尼替尼的连续两倍稀释(80μM至0.0098μM)下的IRE1α*自磷酸化水平的放射自显影图。(b)在存在和不存在舒尼替尼的情况下IRE1α*和dP-IRE1α*对XBP1微型底物裂解的尿素PAGE分析。(c)在固定的GP146(10μM)和改变的舒尼替尼浓度下IRE1α*对XBP1微型底物裂解的尿素PAGE分析。
图19.APY29与人IRE1α的DFG-in构象的相互作用的分子模型。IRE1α呈DFG-in活性构象；APY29的嘧啶环占据腺嘌呤袋并且3-氨基吡唑与激酶铰链产生若干氢键；不能测定到结合至IRE1α的DFG-out构象的APY29的有利姿势。
图20.GP146通过T-REx 293细胞中的WT IRE1α抑制自磷酸化和XBP1mRNA剪接。(a)来自在强力霉素(Dox)控制下表达WT IRE1α的T-REx 293细胞的XBP1cDNA扩增子的抗总IRE1α和抗磷酸化IRE1α免疫印迹，以及EtBr染色琼脂糖凝胶；将细胞用所示浓度的GP146预处理1小时，然后用Dox(1μM)诱导8小时。(b)曲线图示出在改变的[GP146]下的标准化磷酸化水平(平均值±SD，n>＝3)。(c)GP146(NMe)不抑制表达WT IRE1α的T-REx 293细胞中的XBP1剪接。示出了来自表达WT IRE1α的T-REx 293细胞的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶；将细胞用所示浓度的GP146(NMe)预处理1小时，然后用Dox(1μM)诱导8小时。
图21.结合至人IRE1αI642A的ATP结合位点的GP146的分子模型；IRE1α呈DFG-out无活性构象；GP146的咪唑并吡嗪环占据腺嘌呤袋并且3-三氟甲基脲占据DFG-out袋；GP146的萘基环旋转180度并且能够进入门卫残基附近的增大的疏水性袋；不能测定到结合至IRE1αI642A的DFG-in构象的GP146的有利姿势。
图22.通过IRE1α同基因T-REx 293稳定细胞系的条件性过度产生得到的被迫XBP1mRNA剪接；来自在强力霉素(Dox)控制下稳定表达WT-IRE1α或“有孔”IRE1α(1642A)突变体的T-REx 293细胞的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色琼脂糖凝胶的定量；将细胞用Dox(1μM)诱导8小时，接着提供1NM-PP1(5μM)或DMSO再持续4小时；将终点处的剪接XBP1(XBP1S)与(XBP1S+未剪接扩增子(XBP1U))的比率绘制在直方图中(平均值±SD，n>＝3)。
图23.由于未经抑止的ER应激和末端UPR信号传导造成的胰岛β细胞的死亡对于1型和2型糖尿病的发展至关重要。本文所述的化合物、药物组合物和方法可调节UPR并治疗与ER应激和UPR相关的疾病。
图24.(A)在用交联剂DSS处理后的IRE1α*的免疫印迹；将递增浓度的IRE1α*与DMSO、APY29或KIRA3一起温育。(B)各类型激酶抑制剂可如何影响IRE1α*和dP-IRE1α*的RNA酶活性和低聚状态的模型。
图25.用于产生KIRA的合成策略。
图26.所合成并测试的代表性KIRA。
图27.(A)靶向位于IRE1的活化环中的半胱氨酸残基的不可逆KIRA的一般结构；示出了代表性亲电子试剂。(B)IRE1α的ATP结合位点的关闭。
图28.使细胞暴露于各种各样的ER应激物的量值和持续时间递增造成IRE1α激活(自磷酸化、XBP1mRNA剪接、Ins1mRNA的ER定位衰变)以及被迫进入在细胞凋亡中达到顶点的功能失调状态的开关样入口递增(细节参见正文)；(A)在递增浓度的Tg的时程中处理的膜联蛋白-V染色INS-1细胞百分比。(B)Tg处理的INS-1细胞的半胱天冬酶-3酶原和裂解的半胱天冬酶-3免疫印迹。(C)暴露于试剂的时间与进入细胞凋亡的细胞的百分比直接相关，如可关于其它ER应激诱导物例如糖基化抑制剂衣霉素(Tm)所限定(D)ER应激递增造成内源性IRE1α磷酸化的进行性增加。(E)ER应激递增造成内源性XBP1mRNA剪接的进行性增加。(F)ER应激递增通过编码胰岛素原的ER定位的mRNA Ins1的核酸内切衰变造成进行性耗尽。(G)ER应激递增造成促细胞凋亡转录因子CHOP的进行性诱导。(H)由暴露于ER应激诱导物递增和ER应激严重程度递增所致的作用的图表。
图29.IRE1α在稳定的INS-1细胞中的条件性过表达(使用Dox)通过以下来模拟末端UPR：迫使IRE1α自磷酸化、XBP1mRNA剪接、Ins1mRNA的ER定位衰变、miR-17的衰变、CHOP的诱导、线粒体细胞凋亡通路的上游(半胱天冬酶2)和下游(半胱天冬酶3)半胱天冬酶的积聚和裂解，以及炎性(半胱天冬酶1)半胱天冬酶介导性细胞凋亡，和细胞进入程序性细胞凋亡的开关样入口。(A)用递增浓度的Dox处理24小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的抗磷酸化IRE1α和抗Myc-IRE1α免疫印迹。(B)来自用递增的[Dox]处理24小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的经PstI消化的XBP1cDNA扩增子的琼脂糖凝胶。XBP1剪接％代表剪接与(剪接+未剪接)扩增子的比率1S/(1S+2U+3U)。(C)严重的ER应激如何造成IRE1α从内稳态切换为细胞凋亡输出的模型。(D)用递增的[Dox]处理72小时的INS-1IRE1α(WT)细胞中的miR-17的Q-PCR。(E)用递增的[Dox]处理24小时的INS-1IRE1α(WT)细胞中的胰岛素1(Ins1)和CHOP mRNA的Q-PCR；用递增的[Dox]处理72小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的抗胰岛素原免疫印迹。(F)来自用递增的[Dox]处理72小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的半胱天冬酶-1酶原和裂解半胱天冬酶-1、半胱天冬酶-2酶原和裂解半胱天冬酶-2的免疫印迹，和来自用递增的[Dox]处理72小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的半胱天冬酶-3酶原和裂解半胱天冬酶-3的免疫印迹。(G)用递增的[Dox]处理72小时的INS-1IRE1α(WT)细胞的膜联蛋白-V染色百分比；将三种独立的生物样品用于XBP1剪接、Q-PCR和膜联蛋白V染色实验；每个数据点代表平均值±SD；P值：*<0.05和**<0.01，ns＝不显著。
图30.KIRA6抑制IRE1α自磷酸化，打破低聚体，降低RNA酶活性，并保护细胞免于进入细胞凋亡。(A)KIRA6的结构。(B)在改变的[KIRA6]下IRE1α*的RNA酶活性；通过拟合标准化荧光强度(平均值±s.d.，n＝3)来测定半最大有效浓度(EC50)值。(C)KIRA6对体外IRE1α*激酶活性的抑制；通过拟合磷酸化百分比来测定IC50值。(D)在体内，KIRA6以剂量依赖性方式抑制内源性IRE1α自磷酸化；相比之下，基于醛的IRE1αRNA酶抑制剂STF不抑制IRE1α自磷酸化，对照化合物KIRA6(in)也是如此。(E)与DMSO或KIRA6(200μM)一起温育、接着用交联剂DSS(250μM)处理的IRE1α*(WT)的免疫印迹；定量在右侧。(F)来自用所示浓度的KIRA6预处理1小时并且接着用0.5μg/ml Tm处理8小时的INS-1细胞的XBP1cDNA扩增子的琼脂糖凝胶。(G)KIRA6在相比于抑制XBP1mRNA剪接所需更低的药物剂量下抑制Ins1mRNA的ER定位核酸内切衰变。(H)KIRA减少进入细胞凋亡的INS1-1细胞。(I)来自用0.5μg/mL Tm±0.5μMKIRA6处理16小时的10周龄C57BL/6小鼠的胰岛的免疫荧光。针对DAPI、胰岛素和TUNEL共染色；示出针对DAPI阳性细胞标准化的TUNEL阳性β细胞(白色箭头)的定量。(J)KIRA6细胞保护作用取决于IRE1α，因为它们不存在于Ire1α-/-小鼠胚胎纤维母细胞(MEF)中，但仍可显示在WT和Xbp1-/-MEF中。(K)KIRA6如何通过抑制IRE1α来防止末端UPR的模型。
图31.KIRA6抑制IRE1α*RNA酶，其在不同于被DICER裂解但与XBP1断裂位点(A)有关的位点处核酸内切裂解miR-17前体，KIRA6通过IRE1α*体外(B)裂解位点(C)miR-17前体(D)来防止miR-17前体的裂解，在体内拯救成熟miR-17水平(E)，降低半胱天冬酶2积聚和裂解(F)，并防止在暴露于ER应激诱导物的C57BL/6胰岛中的TXNIP蛋白质积聚(G)。序列图例(图31B)：SEQ ID NO:11-15(以顶部到底部的顺序)；(图17C)：SEQ ID NO:16。
图32.凸起的I型激酶抑制剂1NM-PP1增加有孔的IRE1α*(I642G)突变体的低聚状态以促进在ER应激下的RNA酶活性和细胞死亡。(A)来自与1NM-PP1一起温育的递增浓度的重组IRE1α*(WT)、IRE1α*(I642G)或IRE1α*(I642G)的免疫印迹的低聚/单体IRE1α*比率的定量，随后用交联剂辛二酸二琥珀酰亚胺基酯(DSS)(250Μm)处理，和通过与来自尿素PAGE的1NM-PP1(10μM)一起温育的重组IRE1α*(WT)、IRE1α*(I642G)和IRE1α*(I642G)对于α32P标记的XBP1RNA或胰岛素2(Ins2)RNA的裂解反应的时程的定量。(B)在1μg/mLDox处理的INS-1IRE1α(I642G)细胞±1μM 1NM-PP1和±6nM Tg中的XBP1剪接百分比(24小时)、通过Q-PCR得到的相对胰岛素1(Ins1)mRNA水平(24小时)和膜联蛋白V染色百分比(72小时)；每个实验使用三种独立的生物样品并绘制为平均值±SD；P值：**<0.01。(C)IRE1α(I642G)如何被1NMPP1部分地激活以在不存在ER应激的情况下剪接XBP1mRNA的模型；当通过不可弥补的ER应激推进至低聚状态时，1NM-PP1结合的IRE1α(I642G)诱导ER定位的mRNA衰变和末端UPR。
图33.IRE1αRNA酶过度激活推动细胞进入末端UPR。本文所述的化合物、药物组合物和方法可调节末端UPR。
图34.由未经抑止的ER应激和末端UPR信号传导所致的胰岛β细胞的死亡对于1型和2型糖尿病的发展至关重要。本文所述的化合物、药物组合物和方法可调节UPR并治疗与ER应激和UPR相关的疾病。
图35.由未经抑止的ER应激所致的纤维化重塑对于纤维化疾病例如特发性肺纤维化(IPF)的发展至关重要。本文所述的化合物、药物组合物和方法可调节UPR并治疗与ER应激和UPR相关的疾病。
图36.通过用激酶抑制剂(KIRA)减少IRE1α的RNA酶来抑制末端UPR。
图37.KIRA6关闭在经历ER应激的胰岛β细胞中的所有关键末端UPR事件；通过TXNIP和白介素1-β抑制促炎性信号传导。
图38.测试级联以改善IRE1αKIRA的效能、选择性和功效。
图39：在衣霉素和突变体视紫质诱导的应激期间，KIRA6保护视网膜感光细胞的活力并保持其功能。(A)经玻璃体内注射衣霉素+/-10μM KIRA6的Sprague-Dawley大鼠的眼底和OCT图像。(B)经玻璃体内注射DMSO或10μM KIRA6的P23H-1大鼠在P40下的眼底和OCT图像。(C)在玻璃体内注射DMSO或10μM KIRA6后的P23H-1大鼠的视网膜在P30下的组织切片。(D)P23H-1大鼠的外核层(ONL)厚度(n＝2)在P30下的定量；较高的厚度线是KIRA6并且较低的线是DMSO。(E)在玻璃体内注射DMSO或10μM KIRA6的P23H-1大鼠在P40下的眼底和OCT图像。(F)用所示光强度进行的暗视系列ERG测量结果(顶部)和明视单一闪光ERG测量结果(+20dB)(底部)。
图40.鼠类胚胎干细胞(ESC)衍生运动神经元的存活曲线。A.野生型(WT)Hb9:GFP ESC分化成GFP+运动神经元(MN)并且随后在所示浓度的KIRA6存在或不存在下用布雷菲德菌素A(BFA)处理。B.G93A-SOD1/Hb9:GFP ESC分化成GFP+MN并且用所示浓度的KIRA6处理；源自WT Hb9:GFP ESC的MN充当对照物。p值：*<0.05。MutSOD1导致家族性肌萎缩性侧索硬化形式。
具体实施方式
IRE1α的RNA酶的激活通常取决于激酶自磷酸化(Tirasophon,W.等,Genes Dev 12,1812-1824(1998))，但这两个结构域之间存在变构关系，其允许核苷酸(ADP和ATP)和小分子抑制剂稳定化活性ATP结合位点构象以在不存在自磷酸化的情况下直接激活RNA酶(Papa,F.R.等,Science 302,1533-1537(2003)；Han,D.等,Biochemical andbiophysical research communications 365,777-783,(2008)；Korennykh,A.V.等,BMC biology 9,48,(2011))。此外，特定类别的激酶抑制剂(称为II型)稳定化IRE1α的无活性ATP结合位点构象并且能够通过打破高阶低聚状态而有效抑制其RNA酶活性(图1A和图36)(Wang,L.等,Nature chemical biology 8,982-989,(2012))。这些化合物在本文标记为KIRA，即激酶抑制RNA酶衰减剂(kinase-inhibiting RNase-attenuator)。
ATP竞争性激酶抑制剂的不同类别不同地调节IRE1α的RNA酶活性。与APY29(预测的I型激酶抑制剂)结合的酵母IRE1的共晶体结构显示，激酶催化结构域呈活性构象，其为当结合至ATP和其它I型抑制剂时通常被蛋白质激酶采用的构象(图1a)(Korennykh,A.V.等,Nature 457,687-693(2009)；Korennykh,A.V.等,BMC Biol.9,48(2011))。此外，与ADP结合的酵母IRE1和人IRE1α的两种其它共晶体结构显示，激酶结构域类似地呈活性构象(Ali,M.M.等,EMBO J.30,894-905(2011)；Lee,K.P.等,Cell 132,89-100(2008))。通过将IRE1α的激酶稳定在活性构象，这些I型抑制剂充当变构性地激活其相邻RNA酶结构域的配体。有可能将IRE1α的激酶结构域稳定在另一种构象，并且这样做的话会失去其RNA酶活性。使用一类小分子激酶抑制剂，其已经描述为可针对多种激酶选择性稳定化ATP结合位点(II型抑制剂)的无活性构象；实例包括临床批准的药物伊马替尼(imatinib)和索拉非尼(sorafenib)(Liu,Y.和Gray,N.S.Nat.Chem.Biol.2,358-364(2006)；Wan,P.T.等,Cell 116,855-867(2004)；Schindler,T.等,Science 289,1938-1942(2000))，对这种方法提供支持。由II型抑制剂稳定化的无活性ATP结合位点构象的特征在于，催化上重要的Asp-Phe-Gly(DFG)基序的向外移动，并且因此称为DFG-out构象(图1a)(Liu,Y.和Gray,N.S.Nat.Chem.Biol.2,358-364(2006)；Ranjitkar,P.等,Chem.Biol.17,195-206(2010))。相比之下，在IRE1呈先前提及的活性构象的所有三种共晶体结构中，激酶结构域采用DFG-in构象(Korennykh,A.V.等,Nature 457,687-693(2009)；Ali,M.M.等,EMBOJ.30,894-905(2011)；Lee,K.P.等,Cell 132,89-100(2008))。
在高内质网(ER)应激下，被称为未折叠蛋白质反应(UPR)的细胞内信号通路的过度激活触发细胞死亡。这种“末端UPR”的信号事件由IRE1α控制，IRE1α是一种ER双功能激酶/核酸内切酶(RNA酶)，其当低聚时可核酸内切降解ER定位的mRNA和抑制性微RNA前体以触发细胞凋亡。在人类癌症中存在的Ire1α体细胞突变使其RNA酶失去低聚和细胞凋亡功能。使用来自人类生物学的这些指导性结果，开发出ATP竞争性激酶抑制剂，称为激酶抑制RNA酶衰减剂(KIRA，Kinase Inhibiting RNase Attenuator)，其变构性地降低IRE1α低聚和RNA酶活性。一种这样的激酶抑制剂KIRA6抑制所有IRE1α输出，并且保持在ER应激下的细胞活力和功能。在由ER应激造成的视网膜退化的大鼠模型中，玻璃体内KIRA6预防感光细胞损失。
A.定义
本文使用的缩写具有其在化学和生物领域中的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式应根据化学领域中已知的标准化学价规则进行理解。
当取代基由其从左至右书写的常规化学式进行说明时，它们同样涵盖将由从右至左书写结构所得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-相当于-OCH2-。本文使用的术语可前接和/或后接单短划线“-”或双短划线“＝”，以指示所提及取代基与其母体部分之间的键的键级；单短划线指示单键并且双短划线指示双键。在不存在单或双短划线的情况下，应理解，在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，除非短划线另外说明，否则具有上标“d”的取代基(例如Rd)预期“从左至右”阅读。例如，C1-C6烷氧基羰氧基和OC(O)C1-C6烷基指示相同官能团；类似地，芳基烷基和-烷基芳基指示相同官能团。
如本文所用的术语“饱和”意指所提及化学结构不含任何多重碳碳键。例如，如本文所定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
除非另外说明，否则自身或作为另一个取代基的一部分的术语“烷基”意指直链(即无分枝)或支链碳链(或碳)或其组合，其可能是完全饱和、单不饱和或多不饱和的并且可以包括具有所示碳原子数目的二价和多价基团(即，C1-C10意指1至10个碳)。饱和烃基的实例包括(但不限于)例如以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)连接至分子的其余部分的烷基。在实施方案中，除非另外说明，否则烷基是含有1至10个碳原子的直链或支链烃。在实施方案中，烷基是烯基，其中术语“烯基”是按照其平常普通含义使用。在实施方案中，除非另外说明，否则烯基是含有2至10个碳且含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。在实施方案中，烷基是炔基，其中术语“炔基”是按照其平常普通含义使用。在实施方案中，炔基是含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
除非另外说明，否则自身或作为另一个取代基的一部分的术语“亚烷基”意指由烷基衍生的二价基团，如由-CH2CH2CH2CH2-例示但不限于此。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，其中具有10个或更少个碳原子的那些基团在本发明中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8个或更少个碳原子的较短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则自身或作为另一个取代基的一部分的术语“亚烯基”意指由烯烃衍生的二价基团。
除非另外说明，否则自身或与另一个术语组合的术语“杂烷基”意指包括至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子的稳定直链或支链、或其组合，并且其中所述氮和硫原子可任选地被氧化，并且所述氮杂原子可任选地被季铵化。所述一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可安置在所述杂烷基的任何内部位置或烷基连接至分子的其余部分的位置。实例包括(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，除非另外说明，否则自身或作为另一个取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意指由杂烷基衍生的二价基团，如由-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示但不限于此。对于亚杂烷基，杂原子也可占据任一个或两个链端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向并不暗示连接基团的方向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上文所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接至分子的其余部分的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当叙述“杂烷基”且接着叙述具体杂烷基例如-NR'R”等时，应理解，术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。相反，叙述具体杂烷基以增加清楚性。因此，术语“杂烷基”在本文不应理解为排除具体杂烷基例如-NR'R”等。
除非另外说明，否则自身或与其它术语组合的术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式，其中构成一个或多个环的碳由于所有碳价都参与与非氢原子的键合而未必需要键合至氢。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接至分子的其余部分的位置。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括(但不限于)1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独或作为另一个取代基的一部分的“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意指分别由环烷基和杂环烷基衍生的二价基团。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环环系是含有3至8个碳原子的环状烃基，其中这些基团可以是饱和的或不饱和的，但并非芳族的。在实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥连单环或稠合双环。在实施方案中，桥连单环含有其中单环的两个非相邻碳原子通过一个至三个另外的碳原子的亚烷基桥(即，形式(CH2)w的桥连基团，其中w是1、2或3)连接的单环环烷基环。双环环系的代表性实例包括(但不限于)双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。在实施方案中，稠合双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。在实施方案中，桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施方案中，环烷基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，稠合的双环环烷基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基、或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中所述稠合的双环环烷基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下稠合的单环环烷基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基的两个其它环系。在实施方案中，多环环烷基通过基本环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施方案中，多环环烷基环系是与以下稠合的单环环烷基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基的两个其它环系。多环环烷基的实例包括(但不限于)十四氢菲基、全氢吩噻嗪-1-基和全氢吩噁嗪-1-基。
在实施方案中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”是按照其平常普通的含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系。在实施方案中，单环环烯基环系是含有3至8个碳原子的环状烃基，其中这些基团是不饱和的(即，含有至少一个环形碳碳双键)，但并非芳族的。单环环烯基环系的实例包括环戊烯基和环己烯基。在实施方案中，双环环烯基环是桥连单环或稠合双环。在实施方案中，桥连单环含有其中单环的两个非相邻碳原子通过一个至三个另外的碳原子的亚烷基桥(即，形式(CH2)w的桥连基团，其中w是1、2或3)连接的单环环烯基环。双环环烯基的代表性实例包括(但不限于)降冰片烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。在实施方案中，稠合的双环环烯基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烯基环。在实施方案中，桥连或稠合的双环环烯基通过单环环烯基环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施方案中，环烯基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下稠合的单环环烯基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基的两个环系。在实施方案中，多环环烯基通过基本环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施方案中，多环环烯基环含有与以下稠合的单环环烯基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基的两个环系。
在实施方案中，杂环烷基是杂环基。如本文所用的术语“杂环基”意指单环、双环或多环杂环。杂环基单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环是饱和或不饱和的，但并非芳族的。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子。5元环可含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。杂环基单环杂环通过杂环基单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。杂环基单环杂环的代表性实例包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧离子基硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。杂环基双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。杂环基双环杂环通过双环环系的单环杂环部分内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括(但不限于)2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。在实施方案中，杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基、或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中所述双环杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。多环杂环基环系是与以下稠合的单环杂环基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基的两个其它环系。多环杂环基通过基本环内所含的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。在实施方案中，多环杂环基环系是与以下稠合的单环杂环基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、单环杂芳基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基的两个其它环系。多环杂环基的实例包括(但不限于)10H-吩噻嗪-10-基、9,10-二氢吖啶-9-基、9,10-二氢吖啶-10-基、10H-吩噁嗪-10-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-g]异喹啉-2-基、12H-苯并[b]吩噁嗪-12-基和十二氢-1H-咔唑-9-基。
除非另外说明，否则自身或作为另一个取代基的一部分的术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语如“卤烷基”意欲包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤基(C1-C4)烷基”包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多环(优选1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子例如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且所述一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳族环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且其它环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且其它环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且其它环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基的群组。单独或作为另一个取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团，例如吲哚啉的二价基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。上述实例可以是被取代或未被取代的并且上述各杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。
在实施方案中，芳基是苯基(即，单环芳基)、含有至少一个苯基环的双环环系、或在芳族双环环系中仅含有碳原子的芳族双环、或多环芳基环系，其条件是当完全芳族时双环或多环芳基环系不含杂芳基环。在实施方案中，双环芳基可以是薁基、萘基、或与单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基稠合的苯基。在实施方案中，双环芳基可通过双环体系的苯基部分内所含的任何碳原子或者萘基或薁基环内的任何碳原子连接至母体分子部分。在实施方案中，双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选地被一个或两个氧代基和/或硫杂基取代。双环芳基的代表性实例包括(但不限于)薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在实施方案中，双环芳基是：(i)萘基或(ii)与5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或者5或6元单环杂环基稠合的苯基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环芳基是与以下稠合的苯基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、双环芳基、单环或双环环烷基、单环或双环环烯基和单环或双环杂环基的两个其它环系，其条件是当基本环与双环环烷基、双环环烯基或双环杂环基稠合时，则所述基本环与所述双环环烷基、双环环烯基或双环杂环基的基本环稠合。在实施方案中，多环芳基可通过基本环内所含的任何碳原子连接至母体分子部分。在某些实施方案中，多环芳基是与以下稠合的苯基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环环烷基、双环环烯基和双环杂环基的一个环系；或(ii)独立地选自苯基、单环环烷基、单环环烯基和单环杂环基的两个其它环系，其条件是当所述基本环与双环环烷基、双环环烯基或双环杂环基稠合时，则所述基本环与所述双环环烷基、双环环烯基或双环杂环基的基本环稠合。多环芳基的实例包括(但不限于)蒽-9-基和菲-9-基。
在实施方案中，如本文所用的术语“杂芳基”意指单环、双环或多环杂芳基环系。在实施方案中，单环杂芳基可以是5或6元环。在实施方案中，5元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一个氧或硫原子组成。在实施方案中，6元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。在实施方案中，5或6元杂芳基通过所述杂芳基内所含的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括(但不限于)呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在实施方案中，双环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。在实施方案中，双环杂芳基的稠合环烷基或杂环基部分任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则所述双环杂芳基通过双环环系的单环杂芳基部分内所含的任何碳或氮原子连接至母体分子部分。在实施方案中，当双环杂芳基是与苯基环或单环杂芳基稠合的单环杂芳基时，则所述双环杂芳基通过双环环系内的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在实施方案中，稠合双环杂芳基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或者5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地被独立地是氧代基或硫杂基的一个或两个基团取代。在实施方案中，多环杂芳基是与以下稠合的单环杂芳基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环杂环基、双环环烯基和双环环烷基的一个环系；或(ii)选自苯基、双环芳基、单环或双环杂芳基、单环或双环杂环基、单环或双环环烯基和单环或双环环烷基的两个环系。在实施方案中，多环杂芳基通过基本环内所含的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。在实施方案中，多环杂芳基是与以下稠合的单环杂芳基环(基本环)：(i)选自双环芳基、双环杂芳基、双环杂环基、双环环烯基和双环环烷基的一个环系；或(ii)选自苯基、单环杂芳基、单环杂环基、单环环烯基和单环环烷基的两个环系。多环杂芳基的实例包括(但不限于)5H-[1,2,4]三嗪并[5,6-b]吲哚-5-基、2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-9-基、9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基、9H-咔唑-9-基、吖啶-9-基。
稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基是与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基是与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基是与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可各自独立地未被取代或被一个或多个本文所述的取代基取代。
如本文所用，术语“氧代基”意指与碳原子双键键合的氧。如本文所用的术语“硫杂基”意指＝S基团。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O)2-R'的部分，其中R'是如上文所定义的被取代或未被取代的烷基。R'可具有指定数目的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
如本文所用的术语“芳基烷基”和“烷基芳基”意指通过如本文所定义的烷基附接至母体分子部分的如本文所定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括(但不限于)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”和“烷基杂芳基”意指通过如本文所定义的烷基附接至母体分子部分的如本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括(但不限于)呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自包括被取代和未被取代形式的所示基团。下文提供每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是如下多种基团中的一种或多种，所述基团选自(但不限于)：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R″′、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R”)＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R″′、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR″′R″″、-CN、-NO2，其数目在0至(2m'+1)范围内，其中m'是这种基团中的碳原子总数。R、R'、R”、R″′和R″″各自优选独立地是指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。当本发明的化合物包括一个以上R基团时，例如，每个R基团是独立地经选择的，同样当存在一个以上的R'、R”、R″′和R″″基团时，每个这些基团也是独立地经选择的。当R'和R”连接至相同氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4、5、6或7元环。例如，-NR'R”包括(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述对取代基的论述，本领域技术人员应理解，术语“烷基”意欲包括包含结合至非氢基团的基团的碳原子的基团，例如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与关于烷基所述的取代基类似，芳基和杂芳基的取代基有各种各样并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R″′、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R″′、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R″′)＝NR″″、-NR-C(NR'R”)＝NR″′、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R″′、-ONR'R”、-NR'C＝(O)NR”NR″′R″″、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基，其数目在0至芳族环系上的开放价态总数的范围内；并且其中R'、R”、R″′和R″″优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上R基团时，例如，每个R基团是独立地经选择的，同样当存在一个以上的R'、R”、R″′和R″″基团时，每个这些基团也是独立地经选择的。
两个或更多个取代基可任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这些所谓的成环取代基通常(但未必)连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基是连接至基础结构的相邻成员。例如，连接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，连接至环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的非相邻成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q是0至3的整数。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r是1至4的整数。如此形成的新环的一个单键可任选地被双键置换。可选地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R″′)d-的取代基置换，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R″′优选独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-NHSO2CH3、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-NHSO2CH3、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-NHSO2CH3、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-NHSO2CH3、-N3、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基。
如本文所用的“尺寸限制取代基”或“尺寸限制取代基团”意指选自上文关于“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至10元杂芳基。
如本文所用的“低级取代基”或“低级取代基团”意指选自上文关于“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，并且每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个被取代基团是被至少一个取代基团取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基是被至少一个取代基团取代。在其它实施方案中，至少一个或所有的这些基团是被至少一个尺寸限制取代基团取代。在其它实施方案中，至少一个或所有的这些基团是被至少一个低级取代基团取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个被取代或未被取代的烷基可以是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至20元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C20亚烷基，每个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2至20元亚杂烷基，每个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基，每个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3至8元亚杂环烷基，每个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每个被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2至8元杂烷基，每个被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每个被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元杂环烷基，每个被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每个被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基，每个被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2至8元亚杂烷基，每个被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C7亚环烷基，每个被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3至7元亚杂环烷基，每个被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每个被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，所述化合物是下文实施例章节中阐述的化学物质。
术语“药学上可接受的盐”意欲包括取决于本文所述的化合物上存在的特定取代基而用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使中性形式的这些化合物与足量的所需的碱(纯物质或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使中性形式的这些化合物与足量的所需的酸(纯物质或于合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或磷酸等衍生的那些盐，以及由相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。也包括氨基酸例如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等,Journal of Pharmaceutical Science66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有允许所述化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适合于本发明。盐倾向于更易溶于呈相应游离碱形式的水性或其它质子性溶剂中。在其它情况下，制剂可以是于pH范围为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，其在使用前与缓冲液组合。
因此，本发明的化合物可以例如与药学上可接受的酸形成的盐形式存在。本发明包括这些盐。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐，和与氨基酸例如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
中性形式的化合物优选通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性。
除了盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是容易在生理条件下进行化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明化合物。例如，前药当放置在具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时可以缓慢地转化为本发明化合物。
某些本发明化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且涵盖于本发明的范围内。某些本发明化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途是等效的并且预期在本发明的范围内。
如本文所用，术语“盐”是指本发明方法中使用的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(甲基碘化物、乙基碘化物等)盐。
某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可根据绝对立体化学关于氨基酸定义为(R)-或(S)-或者(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，和单独的异构体涵盖于本发明的范围内。本发明化合物不包括本领域中已知非常不稳定以致于不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意欲包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯键或其它几何不对称中心时，并且除非另外说明，否则预期所述化合物包括E和Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数目和种类的原子且因此相同的分子量、但在原子的结构排列或构型方面不同的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，这些异构体以平衡状态存在并且容易从一种异构形式转化为另一种。
本领域技术人员应容易认识到，某些本发明化合物可以互补异构形式存在，化合物的所有这些互变异构形式都在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构也意欲包括结构的所有立体化学形式；即，针对每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构也意欲包括差异仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚置换或者碳被13C或14C富集碳置换之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物还可含有在构成这些化合物的一个或多个原子处非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否具放射性，都涵盖在本发明的范围内。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用的术语“一个/种(a/an)”意指一个/种或多个/种。另外，如本文所用的短语“被a[n]取代”意指指定基团可被一个或多个任何或所有的所提及取代基取代。例如，在基团例如烷基或杂芳基“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未被取代的C1-C20烷基和/或一个或多个未被取代的2至20元杂烷基。此外，在一个部分被R取代基取代时，所述基团可被称为“被R取代的”。在一个部分被R取代时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基是任选不同的。
本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原则限制。因此，在基团可能被多种取代基中的一个或多个取代时，这些取代经过选择以符合化学键合原则并提供并非固有地不稳定和/或将为本领域的普通技术人员已知可能在环境条件、例如水性、中性和若干已知生理条件下不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基在符合本领域技术人员已知的化学键合原则下经由环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有不稳定的化合物。
术语“治疗”是指在损伤、疾病、病变或病状的治疗或改善中的任何成功象征，包括任何客观或主观参数，例如症状的消除、缓解或减轻或使损伤、病变或病状更可为患者容忍；减缓退化或衰退的速率；使退化终点不太衰弱；改善患者的物理或精神健康状况。症状的治疗或改善可能是基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。例如，本文的某些方法治疗癌症(例如多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病(I型或II型)。例如，本文的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症；通过改善精神健康状况，增加精神功能，减缓精神功能降低，降低痴呆症，延迟痴呆症的发作，改善认知技能，降低认知技能损失，改善记忆力，降低记忆力退化或延长存活来治疗神经退化；通过减少脱髓鞘疾病的症状或降低髓磷脂损失或增加髓磷脂的量或增加髓磷脂的水平来治疗脱髓鞘疾病；通过减少糖尿病的症状或降低胰岛素产生细胞的损失或降低胰腺细胞的损失或降低胰岛素不敏感性来治疗糖尿病；通过减少癌症的症状来治疗癌症；或通过治疗神经退化的症状来治疗神经退化。癌症(例如多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病的症状将是已知的或者可由本领域的普通技术人员确定。术语“治疗”和其动词变化包括预防损伤、病变、病状或疾病(例如预防癌症、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病和/或糖尿病的一种或多种症状的发展)。
“有效量”是足以实现所述目的(例如实现其施用所需作用，治疗疾病，降低酶活性，增加酶活性，降低疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促进疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减少的量，其还可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减少”(和这个短语的语法等效物)意指降低所述一种或多种症状的严重程度或频率，或消除所述一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用至受试者时将具有预期预防作用，例如预防或延迟损伤、疾病、病变或病状的发作(或复发)或者降低损伤、疾病、病变或病状的发作(或复发)或其症状的可能性的药物量。通过施用一次剂量未必发生完全预防作用，并且可能仅在施用一系列剂量后发生。因此，可以一次或多次施用来施用预防有效量。如本文所用的“活性降低量”是指相对于拮抗剂的不存在，降低酶或蛋白质的活性所需的拮抗剂(抑制剂)的量。如本文所用的“活性增加量”是指相对于激动剂的不存在，增加酶或蛋白质的活性所需的激动剂(激活剂)的量。如本文所用的“功能破坏量”是指相对于拮抗剂的不存在，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂(抑制剂)的量。如本文所用的“功能增加量”是指相对于激动剂的不存在，增加酶或蛋白质的功能所需的激动剂(激活剂)的量。确切量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams & Wilkins)。
在与疾病(例如癌症(例如多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病)相关的物质或物质活性或功能的上下文中的术语“相关”或“与……相关”意指所述疾病(例如癌症(例如多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病)是由所述物质或物质活性或功能(完全或部分地)造成，或者所述疾病的症状是由所述物质或物质活性或功能(完全或部分地)造成。例如，与Ire1(例如Ire1α)活性增加相关的疾病或病状的症状可能是(完全或部分地)由Ire1(例如Ire1α)活性增加(例如Ire1(例如Ire1α)磷酸化或磷酸化的Ire1(例如Ire1α)的活性或Ire1(例如Ire1α)活性的增加，或者Ire1(例如Ire1α)信号转导或信号通路的活性、Ire1(例如Ire1α)RNA酶活性的增加)所产生的症状。如本文所用，被描述为与疾病相关者，如果是病原体的话，可以是疾病的治疗靶标。例如，与增加的Ire1(例如Ire1α)活性或Ire1(例如Ire1α)通路活性(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)活性或通路)相关的疾病可用可有效降低Ire1(例如Ire1α)活性或Ire1(例如Ire1α)通路或磷酸化Ire1(例如Ire1α)活性或通路的活性水平的试剂(例如如本文所述的化合物)来治疗。例如，与磷酸化Ire1(例如Ire1α)相关的疾病可用可有效降低磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)的下游组分或效应子的活性水平的试剂(例如如本文所述的化合物)来治疗。例如，与Ire1(例如Ire1α)相关的疾病可用可有效降低Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)的下游组分或效应子的活性水平的试剂(例如如本文所述的化合物)来治疗。
“对照物”或“对照实验”是按照其平常普通的含义使用并且是指其中按照平行实验中一样处理实验的受试者或试剂的实验，其中例外为省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照物用作评估实验效果的比较标准。
“接触”是按照其平常普通的含义使用并且是指允许至少两种不同物质(例如包括生物分子的化合物、或细胞)变得足够接近以反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应理解，可从外加试剂之间的反应或从可在反应混合物中产生的来自一种或多种外加试剂的中间体来直接制备所得反应产物。术语“接触”可包括使两种物质反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物质可能是如本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路的组分或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路的组分)。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号通路(例如Ire1(例如Ire1α)蛋白质或Ire1(例如Ire1α)通路)中所涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质抑制剂(例如拮抗剂)相互作用的术语“抑制作用”、“抑制”等意指相对于在不存在抑制剂情况下的蛋白质的活性或功能，不利地影响(例如降低)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制作用是指疾病或疾病症状的降低。在一些实施方案中，抑制作用是指信号转导通路或信号通路的活性的降低。因此，抑制作用包括至少部分地、部分地或完全地阻断刺激，降低、预防或延迟激活，或者惰化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质量。在一些实施方案中，抑制作用是指信号转导通路或信号通路(例如Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路或由Ire1(例如Ire1α)磷酸化激活的通路)的活性的降低。因此，抑制作用可包括至少部分地、部分地或完全地降低刺激，降低或减少激活，或者惰化、脱敏或下调在疾病中增加的信号转导或酶活性或蛋白质量(例如Ire1(例如Ire1α)活性或蛋白质的水平或者Ire1(例如Ire1α)通路组分的水平或活性，或者磷酸化Ire1(例如Ire1α)活性或蛋白质的水平或者磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路组分的水平或活性，其中各自与癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病相关)。抑制作用可包括至少部分地、部分地或完全地降低刺激，降低或减少激活，或者惰化、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质量(例如Ire1(例如Ire1α)、磷酸化Ire1(例如Ire1α)、Ire1(例如Ire1α)通路下游的蛋白质、由磷酸化Ire1(例如Ire1α)激活的通路下游的蛋白质)，其可调节另一种蛋白质的水平或增加细胞存活(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路活性的降低可能相对于非疾病对照物而增加在可能或可能不具有磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路活性增加的细胞中的细胞存活，或者Ire1(例如Ire1α)通路活性的降低可能相对于非疾病对照物而增加在可能或可能不具有Ire1(例如Ire1α)通路活性增加的细胞中的细胞存活)。
如本文所定义，关于蛋白质激活剂(例如激动剂)相互作用的术语“激活”等意指相对于在不存在激活剂(例如本文所述的化合物)的情况下的蛋白质的活性或功能，有利地影响(例如增加)蛋白质(例如Ire1(例如Ire1α)、磷酸化Ire1(例如Ire1α)、包括Ire1(例如Ire1α)的通路的组分、或包括磷酸化Ire1(例如Ire1α)的通路的组分)的活性或功能。在一些实施方案中，激活是指信号转导通路或信号通路(例如Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的活性增加。因此，激活可包括至少部分地、部分地或完全地增加刺激，增加或实现激活，或者激活、敏化或上调在疾病中降低的信号转导或酶活性或蛋白质量(例如Ire1(例如Ire1α)活性水平或者由Ire1(例如Ire1α)或与癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病相关的蛋白质的磷酸化降低的蛋白质或活性的水平)。激活可包括至少部分地、部分地或完全地增加刺激，增加或实现激活，或者激活、敏化或上调信号转导或酶活性或蛋白质量(例如Ire1(例如Ire1α)、Ire1(例如Ire1α)下游的蛋白质、由Ire1(例如Ire1α)激活或上调的蛋白质、由Ire1(例如Ire1α)的磷酸化激活或上调的蛋白质)，其可调节另一种蛋白质的水平或增加细胞存活(例如Ire1(例如Ire1α)活性增加可能相对于非疾病对照物而增加可能或可能不具有Ire1(例如Ire1α)活性降低的细胞中的细胞存活)。
术语“调节剂”是指增加或降低目标分子水平或目标分子功能的组合物。在一些实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路或Ire1(例如Ire1α)磷酸化或由Ire1(例如Ire1α)磷酸化激活的通路的调节剂是降低与Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路相关的疾病(例如与Ire1(例如Ire1α)活性或蛋白质或Ire1(例如Ire1α)通路活性或蛋白质或Ire1(例如Ire1α)磷酸化或者由Ire1(例如Ire1α)磷酸化激活的通路的水平增加相关的疾病，例如癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病)或并非由Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路造成、但可获益于Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路活性的调节(例如Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路的水平或活性水平的降低)的疾病的一种或多种症状的严重程度的化合物。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是抗癌剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是神经保护剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是抗脱髓鞘剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路的调节剂是记忆增强剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是抗糖尿病剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是抗眼部疾病剂。在实施方案中，Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)通路(例如磷酸化Ire1(例如Ire1α)或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路)的调节剂是抗纤维化剂。
“患者”或“有需要的受试者”是指罹患或易患上可通过施用如本文所提供的化合物或药物组合物来治疗的疾病或病状的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者是猿。在一些实施方案中，患者是猴。在一些实施方案中，患者是小鼠。在一些实施方案中，患者是实验动物。在一些实施方案中，患者是大鼠。在一些实施方案中，患者是测试动物。在一些实施方案中，患者是新生动物。在一些实施方案中，患者是人类新生儿。在一些实施方案中，患者是幼年动物。在一些实施方案中，患者是未成年人。在一些实施方案中，患者是新生哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年动物。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，患者是老年哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老人患者。
“疾病”或“病状”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的健康状态或健康状况。在一些实施方案中，疾病是与Ire1(例如Ire1α)、Ire1(例如Ire1α)磷酸化、Ire1(例如Ire1α)RNA酶活性或Ire1(例如Ire1α)通路活性、或由Ire1(例如Ire1α)磷酸化激活通路的水平增加有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与神经退化有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与神经细胞死亡有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与细胞死亡有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与胰腺细胞死亡有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与胰岛素产生细胞死亡有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与髓磷脂损失有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与髓磷脂减少有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是与Ire1(例如Ire1α)活性(例如RNA酶活性)、Ire1(例如Ire1α)磷酸化、Ire1(例如Ire1α)通路活性或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路活性的水平增加有关(例如由其造成)的疾病。在一些实施方案中，所述疾病是癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)。在一些实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病。在一些实施方案中，所述疾病是脱髓鞘疾病。在一些实施方案中，所述疾病是糖尿病。在一些实施方案中，所述疾病是间质性肺病(ILD)。在一些实施方案中，所述疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施方案中，所述疾病是纤维化疾病。在一些实施方案中，所述疾病是眼部疾病(例如，造成视力受损的疾病)。
疾病、病症或病状的实例包括(但不限于)癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病和糖尿病。在一些情况下，“疾病”或“病状”是指癌症。在一些其它情况下，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等，包括实体和淋巴样癌症、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌、肝癌(包括肝细胞癌)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，其包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括多发性骨髓瘤、血癌、淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如ER阳性、ER阴性、化疗抗性、赫赛汀(herceptin)抗性、HER2阳性、阿霉素(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤或黑色素瘤。其它实例包括甲状腺癌、内分泌细胞癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌、乳头佩吉特氏病(Paget's Disease of the Nipple)、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星形细胞癌、肝星形细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”大致是指造血器官的进行性恶性疾病并且通常特征为白细胞和其前体在血液和骨髓中的畸变增殖和发育。白血病在临床上一般基于以下分类：(1)疾病的持续时间和特性，急性或慢性；(2)所涉及细胞的类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞性；和(3)血液中异常细胞数目的增加或非增加，白血病性或非白血病性(亚白血病性)。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、表皮白血病、胚胎白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯白血病(Gross'sleukemia)、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血病减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小原粒性白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、骨髓性白血病、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞白血病。
术语“肉瘤”一般是指由物质如胚胎结缔组织构成并且一般由包埋在纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞构成的肿瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿伯内西肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜瘤、胚胎性肉瘤、威尔姆斯瘤(Wilms'tumor)肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cellsarcoma)、血管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性间叶肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。
术语“黑色素瘤”被认为是指由皮肤和其它器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。
术语“癌瘤”是指由上皮细胞构成的恶性新生长，其趋于渗入周围组织并产生转移。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、肺泡癌、腺泡癌、腺样囊性癌、腺样囊腺癌、癌性腺瘤、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、筛状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质癌、粉刺癌、阴茎癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(ductal carcinoma)、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、毛发基质细胞癌、多血癌、肝细胞癌、许特尔细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌(carcinomamyxomatodes)、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceous carcinoma)、肾脏肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneideriancarcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌(spindle cell carcinoma)、梭细胞癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌(squamous carcinoma)、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinomatuberosum)、小管癌、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌(verrucous carcinoma)或绒毛状癌(carcinoma villosum)。
如本文所用，术语“神经退化性疾病”是指受试者的神经系统功能变得受损(例如相对于不具有神经退化性疾病的对照受试者)的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退化性疾病的实例包括亚历山大病(Alexander's disease)、阿尔佩斯病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、Batten病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底变性、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶痴呆、格-斯-施综合征(Gerstmann--Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯病(Krabbe's disease)、库鲁病(kuru)、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经螺旋体病、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick'sdisease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum'sdisease)、桑德霍夫病(Sandhoff's disease)、希尔德病(Schilder's disease)、恶性贫血继发的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调(具有不同特性的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查德森-欧斯祖斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、沃尔弗拉姆综合征(Wolfram Syndrome)、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth(CMT)disease)或脊髓痨。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退化性疾病的实例包括色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。
如本文所用，术语“脱髓鞘疾病”是指受试者的神经元的髓磷脂鞘受损或变得受损(例如相对于不具有脱髓鞘疾病的对照受试者)的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的脱髓鞘疾病的实例包括沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病和多发性硬化。
如本文所用，术语“糖尿病”是指受试者具有高血糖的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的糖尿病的实例包括I型糖尿病，其特征为受试者不能产生胰岛素或不能产生足够受试者代谢需要的胰岛素；II型糖尿病，其特征为胰岛素抵抗，即受试者(例如受试者的细胞)不能适当地使用胰岛素；和妊娠期糖尿病，其为在妊娠期间的高血糖。在实施方案中，糖尿病是I型糖尿病。在实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。在实施方案中，糖尿病是妊娠期糖尿病。在实施方案中，糖尿病是其中如由A1C测试(例如6.5％或更大)、空腹血糖测试(例如126mg/dL或更大)或口服葡萄糖耐量测试(例如200mg/dL或更大)测定，受试者具有高血糖的疾病或病状。在实施方案中，糖尿病与沃尔弗拉姆综合征相关。
如本文所用，术语“眼部疾病”或“造成视力受损的疾病”是指其中受试者的眼睛功能受损(例如相对于不具有疾病的受试者)的疾病或病状。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的眼部疾病的实例包括色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性和沃尔弗拉姆综合征。
如本文所用，术语“纤维化”是指过多纤维结缔组织的形成。术语“纤维化疾病”是指由异常纤维化造成的疾病或病状或者其中症状是异常纤维化的疾病或病状(例如相对于不具有所述疾病的对照受试者)。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的纤维化疾病的实例包括特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)和肝纤维化。
如本文所用的术语“信号通路”是指细胞与任选地胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传送至一种或多种其它组分，所述组分又可将变化传送至其它组分，其任选地传播至其它信号通路组分。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指辅助向受试者施用活性剂和活性剂被受试者吸收的物质并且可在对患者不造成显著不利毒理学作用的情况下包括在本发明的组合物中。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇类、油类、明胶、碳水化合物类例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷、甘露糖醇、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、硅酸钙、微晶纤维素、纤维素、糖浆和甲基纤维素、色素等。制剂可另外包括：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲基甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本文所述的组合物可经过配制以在通过使用本领域中已知的程序施用至患者后提供快速、持续或延迟的活性成分释放。这些制剂可以经过灭菌并且如果需要的话与不会有害地与本发明化合物反应的助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等。本领域技术人员将认识到，其它药物赋形剂可用于本发明中。
术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为载体的封装材料的制剂，以提供其中含或不含其它载体的活性组分被与其缔合的载体围绕的胶囊。类似地，包括扁囊剂和口含锭。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含锭可用作适于经口施用的固体剂型。
如本文所用，术语“施用”意指通过任何途径施用至受试者，包括全身性、局部、经口施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用、表面(包括眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过粉末或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和透皮)、经粘膜(例如，经颊、舌下、腭、龈、鼻、阴道、直肠或透皮)、经眼，或植入缓释装置例如微型渗透泵。肠胃外施用包括例如静脉内、动脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、鞘内、心室内和颅内。肠胃外施用可以是单次推注剂量形式，或者可例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。用于经眼递送的方法可包括表面施用(滴眼剂)、结膜下、眼周或玻璃体内注射或通过球囊导管或以手术方式安置在结膜囊中的眼用插入物引入。其它递送模式包括(但不限于)使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。“共同施用”意指在施用一种或多种另外的疗法(例如抗癌剂、化学治疗剂、眼部疾病治疗、纤维化治疗、脱髓鞘疾病治疗、糖尿病治疗或神经退化性疾病治疗)的同时、之前或之后施用本文所述的组合物。本发明的化合物可以单独地施用或可以共同施用至患者。本文所述的组合物(例如化合物)还可以与一种或多种其它活性成分组合配制，所述活性成分可包括任何药剂，例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。共同施用意欲包括化合物单独地或组合地(一种以上化合物或试剂)同时或依序施用。因此，在需要时，制剂还可以与其它活性物质组合(例如以降低代谢降解)。本发明的组合物可通过透皮递送，通过局部途径递送，配制为涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶冻剂、涂料、散剂和气雾剂。口服制剂包括适于患者摄取的片剂、丸剂、散剂、糖锭、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/聚丙二醇溶液。本发明的组合物可另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。这些组分包括高分子量、阴离子性类粘液状聚合物、胶凝多糖和细粉状药物载体物质。这些组分更详细地论述于美国专利No.4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中。这些专利的全部内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。本发明的组合物还可以微球形式递送以在体内缓释。例如，微球可经由缓慢地皮下释放的含药物微球的皮内注射施用(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；以可生物降解和可注射的凝胶制剂形式施用(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或以经口施用的微球形式施用(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明的组合物的制剂可通过使用脂质体递送，所述脂质体与细胞膜融合或通过使用连接至脂质体的受体配体而内吞，所述脂质体结合至细胞的表面膜蛋白受体，产生内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面带有对目标细胞具特异性的受体配体或者以其它方式优先针对特定器官时，可以将本发明的组合物集中递送至体内目标细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物还可以纳米粒子形式递送。
本发明提供的药物组合物包括组合物，其中含有治疗有效量、即可有效实现其预期目的的量的活性成分(例如本文所述的化合物，包括实施方案或实施例)。可有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的病状。当以治疗疾病的方法施用时，这些组合物将含有可有效实现所需结果，例如调节目标分子(例如Ire1(例如Ire1α)或Ire1(例如Ire1α)信号转导通路的组分或磷酸化Ire1(例如Ire1α)通路的组分)的活性和/或降低、消除或减缓疾病症状(例如癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病的症状)的进程的量的活性成分。本发明化合物的治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文详述的公开内容。
施用至哺乳动物的剂量和频率(单个或多个剂量)可根据多种因素而改变，例如，哺乳动物是否罹患另一种疾病，和其施用途径；接受者的体型、年龄、性别、健康、体重、体质指数和饮食；所治疗疾病的症状(例如癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病的症状)的性质和程度，并行治疗的种类，所治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或试剂可结合本申请人的发明的方法和化合物一起使用。确定剂量(例如，频率和持续时间)的调节和操作完全在本领域技术人员的能力范围内。
对于本文所述的任何化合物，可最初根据细胞培养测定来确定治疗有效量。目标浓度将是如使用本文所述或本领域中已知的方法所测量，能够实现本文所述的方法的一种或多种活性化合物的那些浓度。
如本领域中众所周知，用于人体内的有效量也可以根据动物模型确定。例如，用于人体的剂量可以经过配制以实现已经发现在动物中有效的浓度。可如上文所述通过监测化合物有效性和向上或向下调节剂量来调节人体内的剂量。根据上文所述方法和其它方法来调节在人体内实现最大功效的剂量完全在普通技术人员的技能范围内。
剂量可根据患者的需要和所使用的化合物而改变。在本发明的上下文中，施用至患者的剂量应足以随时间在患者中实现有益的治疗反应。剂量大小也应通过任何不利副作用的存在、性质和程度来确定。对于特定情形的适当剂量的测定在专业人员的技能范围内。一般来说，以小于化合物的最佳剂量的较小剂量起始治疗。其后，剂量以小的增量增加直至达到在特定情形下的最佳效果。
可个别地调节剂量和时间间隔以提供所施用化合物可有效用于所治疗的特定临床适应症的水平。这将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
利用本文提供的教导，可设计有效的预防性或治疗性治疗方案，其不会造成实质毒性并且可有效治疗由特定患者显示的临床症状。这种设计应涉及通过考虑诸如化合物效能、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用模式和所选试剂的毒性概况等因素来小心地选择活性化合物。
本文所述的化合物可彼此、与已知可用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病的其它活性剂或与单独可能不会有效、但可促进活性剂的功效的佐剂组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时地、大致同时地(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何次序依序地施用两种活性剂。在一些实施方案中，可通过共同配制，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物来实现共同施用。在其它实施方案中，活性剂可单独地配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或佐剂可彼此连接或结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与用于癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病或糖尿病的治疗例如手术组合。
术语“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指蛋白质“丝氨酸/苏氨酸-蛋白质激酶/核糖核酸内切酶IRE1”，又称为“内质网核心信号1”。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指人类蛋白。术语“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”中包括蛋白质的野生型和突变体形式。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指与Entrez Gene 2081、OMIM 604033、UniProt O75460和/或RefSeq(蛋白质)NM_001433相关的蛋白质。在实施方案中，上文刚刚提及的数字是指到本申请的提交日期为止已知的蛋白质和相关核酸。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指野生型人类蛋白。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指野生型人类核酸。
“抗癌剂”是按照其平常普通的含义使用并且是指具有抗肿瘤性质或能够抑制细胞的生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文中鉴定在治疗癌症的方法中具有效用的试剂。在一些实施方案中，抗癌剂是被FDA或除美国之外的类似国家监管机构批准用于治疗癌症的试剂。抗癌剂的实例包括(但不限于)MEK抑制剂、烷化剂、抗代谢物、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、铂基化合物、肾上腺皮质抑制剂、表鬼臼毒素、抗生素、酶、丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂、抗体、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(Gleevec.RTM.)、阻止细胞呈G2-M相和/或调节微管的形成或稳定性的试剂(例如Taxol.TM(即太平洋紫杉醇))、类固醇、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)、肾上腺皮质类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素、免疫毒素、放射免疫疗法等。
“化学治疗剂”是按照其平常普通的含义使用并且是指具有抗肿瘤性质或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。
另外，本文所述的化合物可与常规的免疫治疗剂共同施用，所述免疫治疗剂包括(但不限于)免疫刺激剂(例如，芽孢杆菌卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素结合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素结合物等)，和放射免疫疗法(例如，结合至111In、90Y或131I的抗CD20单克隆抗体等)。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物可以与常规的放射治疗剂共同施用，所述放射治疗剂包括(但不限于)放射性核素例如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At和212Bi，其任选地结合至针对肿瘤抗原的抗体。
“抗糖尿病剂”是按照其平常普通的含义使用并且是指具有降低受试者中的血糖水平的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗糖尿病剂是本文鉴定在治疗糖尿病的方法中具有效用的试剂。在一些实施方案中，抗糖尿病剂是被FDA或除美国之外的类似国家监管机构批准用于治疗糖尿病的试剂。抗糖尿病剂的实例包括(但不限于)胰岛素、胰岛素增敏剂(例如双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍或丁福明)、噻唑烷二酮(例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮))、促分泌素(例如磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、糖吡喃胺(glycopyramide)、格列喹酮)、美格列奈类(例如格瑞列奈、那格列奈))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖)、肽类似物抗糖尿病剂(例如肠降血糖素(胰高血糖素样肽-1、胃抑制肽)、胰高血糖素样肽激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)、胃抑制肽类似物、或二肽基肽酶-4抑制剂(例如维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿洛利汀、塞他利汀)、胰淀素激动剂类似物(例如普兰林肽)。
B.组合物
在一个方面提供一种化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中，环A是被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；L1是键或未被取代的C1-C5亚烷基；L2是键、-NR6a-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6aC(O)-、-C(O)(CH2)z2-、-C(O)NR6b-、-NR6aC(O)O-、-NR6aC(O)NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；R1是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SOnR10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2是氢、氧代基、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R10a、-SOv1NR7aR8a、-NHNH2、-ONR7aR8a、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7aR8a、-N(O)m1、-NR7aR8a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NR7aR8a、-OR10a、-NR7aSOn1R10a、-NR7aC＝(O)R9a、-NR7aC(O)OR9a、-NR7aOR9a、-OCXa 3、-OCHXa 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R10b、-SOv2NR7bR8b、-NHNH2、-ONR7bR8b、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7bR8b、-N(O)m2、-NR7bR8b、-C(O)R9b、-C(O)-OR9b、-C(O)NR7bR8b、-OR10b、-NR7bSOn2R10b、-NR7bC＝(O)R9b、-NR7bC(O)OR9b、-NR7bOR9b、-OCXb 3、-OCHXb 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R4和R5独立地是氢或未被取代的C1-C6烷基；R7、R8、R9、R10、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R6b、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7和R8取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；符号n、n1和n2在每次出现时独立地是0至4的整数；符号m、m1、m2、v、v1和v2在每次出现时独立地是1至2的整数；符号z是0至2的整数；符号z2是1至4的整数；并且符号X、Xa和Xb在每次出现时独立地是卤素。
在实施方案中，环A是被取代或未被取代的单环亚环烷基、被取代或未被取代的单环亚杂环烷基、被取代或未被取代的单环亚芳基、或被取代或未被取代的单环亚杂芳基。在实施方案中，环A是被取代的单环亚环烷基、被取代的单环亚杂环烷基、被取代的单环亚芳基或被取代的单环亚杂芳基。在实施方案中，环A是未被取代的单环亚环烷基、未被取代的单环亚杂环烷基、未被取代的单环亚芳基或未被取代的单环亚杂芳基。
在实施方案中，环A是被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的3至8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中，环A是被取代的C3-C8亚环烷基、被取代的3至8元亚杂环烷基、被取代的C6-C10亚芳基或被取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中，环A是未被取代的C3-C8亚环烷基、未被取代的3至8元亚杂环烷基、未被取代的C6-C10亚芳基或未被取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中，环A是被取代或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代或未被取代的3至6元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至9元亚杂芳基。在实施方案中，环A是被取代的C3-C6亚环烷基、被取代的3至6元亚杂环烷基、被取代的C6-C10亚芳基或被取代的5至9元亚杂芳基。在实施方案中，环A是未被取代的C3-C6亚环烷基、未被取代的3至6元亚杂环烷基、未被取代的C6-C10亚芳基或未被取代的5至9元亚杂芳基。
在实施方案中，环A是被取代或未被取代的亚芳基或者被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，环A是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基。在实施方案中，环A是未被取代的萘基(即二价萘部分)。在实施方案中，环A是被取代的萘基。在实施方案中，环A是未被取代的亚苯基(二价苯部分或苯二基)。在实施方案中，环A是被取代的亚苯基(二价苯部分或苯二基)。
在实施方案中，环A是被R41取代或未被取代的亚环烷基、被R41取代或未被取代的亚杂环烷基、被R41取代或未被取代的亚芳基、或被R41取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，环A被1至6个任选地不同的R41取代基取代。在实施方案中，环A被1个R41取代基取代。在实施方案中，环A被2个任选地不同的R41取代基取代。在实施方案中，环A被3个任选地不同的R41取代基取代。在实施方案中，环A被4个任选地不同的R41取代基取代。在实施方案中，环A被5个任选地不同的R41取代基取代。在实施方案中，环A被6个任选地不同的R41取代基取代。
R41独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R42取代或未被取代的烷基、被R42取代或未被取代的杂烷基、被R42取代或未被取代的环烷基、被R42取代或未被取代的杂环烷基、被R42取代或未被取代的芳基、或被R42取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R41是-OCH3。
R42独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R43取代或未被取代的烷基、被R43取代或未被取代的杂烷基、被R43取代或未被取代的环烷基、被R43取代或未被取代的杂环烷基、被R43取代或未被取代的芳基、或被R43取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R1是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SOnR10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3或-OCHX2。
在实施方案中，R1是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是氢。在实施方案中，R1是氢并且L2是-NHC(O)-。
在实施方案中，R1是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R1是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在实施方案中，R1是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被取代的苯基。在实施方案中，R1是未被取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3或卤素取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-F间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-Cl间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-Br间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-I间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CH3间位取代的苯基。在实施方案中，R1是-OPh、-CH2Ph、-OCH2Ph、-NHC(O)H或-CHO。在实施方案中，R1是被-CCl3间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO对位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO间位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO邻位取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO间位取代的芳基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO邻位取代的芳基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO对位取代的芳基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO取代的芳基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO取代的苯基。在实施方案中，R1是被-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph或-CHO取代的5至6元杂芳基。在实施方案中，R1是未被取代的环己基。在实施方案中，R1是被取代的环己基。在实施方案中，R1是未被取代的环戊基。在实施方案中，R1是被取代的环戊基。在实施方案中，R1是未被取代的环丁基。在实施方案中，R1是被取代的环丁基。在实施方案中，R1是未被取代的环丙基。在实施方案中，R1是被取代的环丙基。
在实施方案中，R1是被取代或未被取代的杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基和喹啉基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R1独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R11取代或未被取代的烷基、被R11取代或未被取代的杂烷基、被R11取代或未被取代的环烷基、被R11取代或未被取代的杂环烷基、被R11取代或未被取代的芳基、或被R11取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R1被1至6个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被1个R11取代基取代。在实施方案中，R1被2个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被3个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被4个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被5个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被6个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1被7个任选地不同的R11取代基取代。在实施方案中，R1是被1至5个任选地不同的R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被1个R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被2个任选地不同的R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被3个任选地不同的R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被4个任选地不同的R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被5个任选地不同的R11取代基取代的苯基。在实施方案中，R1是被1至6个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被1个R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被2个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被3个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被4个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被5个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被6个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被7个任选地不同的R11取代基取代的芳基。在实施方案中，R1是被1至6个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被1个R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被2个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被3个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被4个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被5个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被6个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。在实施方案中，R1是被7个任选地不同的R11取代基取代的杂芳基。
R11独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R12取代或未被取代的烷基、被R12取代或未被取代的杂烷基、被R12取代或未被取代的环烷基、被R12取代或未被取代的杂环烷基、被R12取代或未被取代的芳基、或被R12取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R11是-CCl3、-CF3、-Cl、-OCF3、-CH3、-F、-OCH3、-OPh、-CH2Ph,或-CHO。
R12独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R13取代或未被取代的烷基、被R13取代或未被取代的杂烷基、被R13取代或未被取代的环烷基、被R13取代或未被取代的杂环烷基、被R13取代或未被取代的芳基、或被R13取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R2是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R2是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，R2是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R2是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R2是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在实施方案中，R2是被取代或未被取代的烷基。在实施方案中，R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2是未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R2是未被取代的甲基。在实施方案中，R2是未被取代的异丙基。在实施方案中，R2是未被取代的乙基。在实施方案中，R2是未被取代的丙基(例如正丙基或异丙基)。在实施方案中，R2是未被取代的异丙基。在实施方案中，R2是未被取代的丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)。在实施方案中，R2是未被取代的叔丁基。在实施方案中，R2是未被取代的异丁基。在实施方案中，R2是未被取代的戊基(例如正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基或3-戊基)。在实施方案中，R2是未被取代的环丙基。在实施方案中，R2是未被取代的环丁基。在实施方案中，R2是未被取代的环戊基。在实施方案中，R2是未被取代的环己基。
在一些实施方案中，R2独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R14取代或未被取代的烷基、被R14取代或未被取代的杂烷基、被R14取代或未被取代的环烷基、被R14取代或未被取代的杂环烷基、被R14取代或未被取代的芳基、或被R14取代或未被取代的杂芳基。
R14独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R15取代或未被取代的烷基、被R15取代或未被取代的杂烷基、被R15取代或未被取代的环烷基、被R15取代或未被取代的杂环烷基、被R15取代或未被取代的芳基、或被R15取代或未被取代的杂芳基。
R15独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R16取代或未被取代的烷基、被R16取代或未被取代的杂烷基、被R16取代或未被取代的环烷基、被R16取代或未被取代的杂环烷基、被R16取代或未被取代的芳基、或被R16取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R10b、-SOv2NR7bR8b、-NHNH2、-ONR7bR8b、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7bR8b、-N(O)m2、-NR7bR8b、-C(O)R9b、-C(O)-OR9b、-C(O)NR7bR8b、-OR10b、-NR7bSOn2R10b、-NR7bC＝(O)R9b、-NR7bC(O)OR9b、-NR7bOR9b、-OCXb 3或-OCHXb 2。在实施方案中，R3独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3独立地是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，R3独立地是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R3独立地是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R3独立地是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在实施方案中，R3独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R3独立地是氢。在实施方案中，R3独立地是卤素。
在一些实施方案中，R3独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R17取代或未被取代的烷基、被R17取代或未被取代的杂烷基、被R17取代或未被取代的环烷基、被R17取代或未被取代的杂环烷基、被R17取代或未被取代的芳基、或被R17取代或未被取代的杂芳基。
R17独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R18取代或未被取代的烷基、被R18取代或未被取代的杂烷基、被R18取代或未被取代的环烷基、被R18取代或未被取代的杂环烷基、被R18取代或未被取代的芳基、或被R18取代或未被取代的杂芳基。
R18独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R19取代或未被取代的烷基、被R19取代或未被取代的杂烷基、被R19取代或未被取代的环烷基、被R19取代或未被取代的杂环烷基、被R19取代或未被取代的芳基、或被R19取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R4和R5独立地是氢。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的C1-C6烷基。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的C1-C5烷基。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的C1-C3烷基。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R4和R5独立地是未被取代的甲基。
在实施方案中，L1是键。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C5亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C4亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C3亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的C1-C2亚烷基。在实施方案中，L1是未被取代的亚甲基。
在实施方案中，L2是键。在实施方案中，L2是-NR6a-。在实施方案中，L2是-O-。在实施方案中，L2是-S-。在实施方案中，L2是-C(O)-。在实施方案中，L2是-S(O)-。在实施方案中，L2是-S(O)2-。在实施方案中，L2是-C(O)(CH2)z2-。在实施方案中，L2是-NR6aC(O)-。在实施方案中，L2是-C(O)NR6b-。在实施方案中，L2是-NR6aC(O)O-。在实施方案中，L2是-NR6aC(O)NR6b-。在实施方案中，L2是-NH-。在实施方案中，L2是-NHC(O)-。在实施方案中，L2是-C(O)NH-。在实施方案中，L2是-NHC(O)NH-。在实施方案中，L2是-NHC(O)OCH2-。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2是-C(O)(CH2)-。在实施方案中，L2是-C(O)(CH2)2-。在实施方案中，L2是-C(O)(CH2)3-。在实施方案中，L2是-C(O)(CH2)4-。
在实施方案中，L2是被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2是被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基或被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L2是未被取代的亚烷基、未被取代的亚杂烷基、未被取代的亚环烷基、未被取代的亚杂环烷基、未被取代的亚芳基或未被取代的亚杂芳基。
在实施方案中，L2是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基、被取代或未被取代的2至8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的3至8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中，L2是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代或未被取代的3至6元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至9元亚杂芳基。
在一些实施方案中，L2独立地是被R44取代或未被取代的亚烷基、被R44取代或未被取代的亚杂烷基、被R44取代或未被取代的亚环烷基、被R44取代或未被取代的亚杂环烷基、被R44取代或未被取代的亚芳基、或被R44取代或未被取代的亚杂芳基。
R44独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R45取代或未被取代的烷基、被R45取代或未被取代的杂烷基、被R45取代或未被取代的环烷基、被R45取代或未被取代的杂环烷基、被R45取代或未被取代的芳基、或被R45取代或未被取代的杂芳基。
R45独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R46取代或未被取代的烷基、被R46取代或未被取代的杂烷基、被R46取代或未被取代的环烷基、被R46取代或未被取代的杂环烷基、被R46取代或未被取代的芳基、或被R46取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R6a是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6a是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，R6a是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6a是氢。在实施方案中，R6a是未被取代的甲基。在实施方案中，R6a是未被取代的乙基。在实施方案中，R6a是未被取代的丙基。
在实施方案中，R6a是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R6a是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R6a独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R26a取代或未被取代的烷基、被R26a取代或未被取代的杂烷基、被R26a取代或未被取代的环烷基、被R26a取代或未被取代的杂环烷基、被R26a取代或未被取代的芳基、或被R26a取代或未被取代的杂芳基。
R26a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R27a取代或未被取代的烷基、被R27a取代或未被取代的杂烷基、被R27a取代或未被取代的环烷基、被R27a取代或未被取代的杂环烷基、被R27a取代或未被取代的芳基、或被R27a取代或未被取代的杂芳基。
R27a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R28a取代或未被取代的烷基、被R28a取代或未被取代的杂烷基、被R28a取代或未被取代的环烷基、被R28a取代或未被取代的杂环烷基、被R28a取代或未被取代的芳基,或被R28a取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，R6b是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6b是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，R6b是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施方案中，R6b是氢。在实施方案中，R6b是未被取代的甲基。在实施方案中，R6b是未被取代的乙基。在实施方案中，R6b是未被取代的丙基。
在实施方案中，R6b是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，R6b是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R6b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R26b取代或未被取代的烷基、被R26b取代或未被取代的杂烷基、被R26b取代或未被取代的环烷基、被R26b取代或未被取代的杂环烷基、被R26b取代或未被取代的芳基、或被R26b取代或未被取代的杂芳基。
R26b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R27b取代或未被取代的烷基、被R27b取代或未被取代的杂烷基、被R27b取代或未被取代的环烷基、被R27b取代或未被取代的杂环烷基、被R27b取代或未被取代的芳基、或被R27b取代或未被取代的杂芳基。
R27b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R28b取代或未被取代的烷基、被R28b取代或未被取代的杂烷基、被R28b取代或未被取代的环烷基、被R28b取代或未被取代的杂环烷基、被R28b取代或未被取代的芳基、或被R28b取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基或被取代的杂芳基。在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢。
在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基、被取代或未被取代的2至8元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8环烷基、被取代或未被取代的3至8元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，各R7、R8、R9、R10、R7a、R8a、R9a、R10a、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2至6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3至6元杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10芳基、或被取代或未被取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，R7独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R29取代或未被取代的烷基、被R29取代或未被取代的杂烷基、被R29取代或未被取代的环烷基、被R29取代或未被取代的杂环烷基、被R29取代或未被取代的芳基、或被R29取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7和R8取代基可连接以形成被R29取代或未被取代的杂环烷基或者被R29取代或未被取代的杂芳基。
R29独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R30取代或未被取代的烷基、被R30取代或未被取代的杂烷基、被R30取代或未被取代的环烷基、被R30取代或未被取代的杂环烷基、被R30取代或未被取代的芳基、或被R30取代或未被取代的杂芳基。
R30独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R31取代或未被取代的烷基、被R31取代或未被取代的杂烷基、被R31取代或未被取代的环烷基、被R31取代或未被取代的杂环烷基、被R31取代或未被取代的芳基、或被R31取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R7a独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R29a取代或未被取代的烷基、被R29a取代或未被取代的杂烷基、被R29a取代或未被取代的环烷基、被R29a取代或未被取代的杂环烷基、被R29a取代或未被取代的芳基、或被R29a取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可连接以形成被R29a取代或未被取代的杂环烷基或被R29a取代或未被取代的杂芳基。
R29a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R30a取代或未被取代的烷基、被R30a取代或未被取代的杂烷基、被R30a取代或未被取代的环烷基、被R30a取代或未被取代的杂环烷基、被R30a取代或未被取代的芳基、或被R30a取代或未被取代的杂芳基。
R30a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R31a取代或未被取代的烷基、被R31a取代或未被取代的杂烷基、被R31a取代或未被取代的环烷基、被R31a取代或未被取代的杂环烷基、被R31a取代或未被取代的芳基、或被R31a取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R7b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R29b取代或未被取代的烷基、被R29b取代或未被取代的杂烷基、被R29b取代或未被取代的环烷基、被R29b取代或未被取代的杂环烷基、被R29b取代或未被取代的芳基、或被R29b取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可连接以形成被R29b取代或未被取代的杂环烷基或者被R29b取代或未被取代的杂芳基。
R29b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R30b取代或未被取代的烷基、被R30b取代或未被取代的杂烷基、被R30b取代或未被取代的环烷基、被R30b取代或未被取代的杂环烷基、被R30b取代或未被取代的芳基、或被R30b取代或未被取代的杂芳基。
R30b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R31b取代或未被取代的烷基、被R31b取代或未被取代的杂烷基、被R31b取代或未被取代的环烷基、被R31b取代或未被取代的杂环烷基、被R31b取代或未被取代的芳基、或被R31b取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R32取代或未被取代的烷基、被R32取代或未被取代的杂烷基、被R32取代或未被取代的环烷基、被R32取代或未被取代的杂环烷基、被R32取代或未被取代的芳基、或被R32取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7和R8取代基可连接以形成被R32取代或未被取代的杂环烷基或者被R32取代或未被取代的杂芳基。
R32独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R33取代或未被取代的烷基、被R33取代或未被取代的杂烷基、被R33取代或未被取代的环烷基、被R33取代或未被取代的杂环烷基、被R33取代或未被取代的芳基、或被R33取代或未被取代的杂芳基。
R33独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R34取代或未被取代的烷基、被R34取代或未被取代的杂烷基、被R34取代或未被取代的环烷基、被R34取代或未被取代的杂环烷基、被R34取代或未被取代的芳基、或被R34取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8a独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R32a取代或未被取代的烷基、被R32a取代或未被取代的杂烷基、被R32a取代或未被取代的环烷基、被R32a取代或未被取代的杂环烷基、被R32a取代或未被取代的芳基、或被R32a取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可连接以形成被R32a取代或未被取代的杂环烷基或者被R32a取代或未被取代的杂芳基。
R32a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R33a取代或未被取代的烷基、被R33a取代或未被取代的杂烷基、被R33a取代或未被取代的环烷基、被R33a取代或未被取代的杂环烷基、被R33a取代或未被取代的芳基、或被R33a取代或未被取代的杂芳基。
R33a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R34a取代或未被取代的烷基、被R34a取代或未被取代的杂烷基、被R34a取代或未被取代的环烷基、被R34a取代或未被取代的杂环烷基、被R34a取代或未被取代的芳基、或被R34a取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R8b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R32b取代或未被取代的烷基、被R32b取代或未被取代的杂烷基、被R32b取代或未被取代的环烷基、被R32b取代或未被取代的杂环烷基、被R32b取代或未被取代的芳基、或被R32b取代或未被取代的杂芳基。在实施方案中，键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可连接以形成被R32b取代或未被取代的杂环烷基或者被R32b取代或未被取代的杂芳基。
R32b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R33b取代或未被取代的烷基、被R33b取代或未被取代的杂烷基、被R33b取代或未被取代的环烷基、被R33b取代或未被取代的杂环烷基、被R33b取代或未被取代的芳基、或被R33b取代或未被取代的杂芳基。
R33b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R34b取代或未被取代的烷基、被R34b取代或未被取代的杂烷基、被R34b取代或未被取代的环烷基、被R34b取代或未被取代的杂环烷基、被R34b取代或未被取代的芳基、或被R34b取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R9独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R35取代或未被取代的烷基、被R35取代或未被取代的杂烷基、被R35取代或未被取代的环烷基、被R35取代或未被取代的杂环烷基、被R35取代或未被取代的芳基、或被R35取代或未被取代的杂芳基。
R35独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R36取代或未被取代的烷基、被R36取代或未被取代的杂烷基、被R36取代或未被取代的环烷基、被R36取代或未被取代的杂环烷基、被R36取代或未被取代的芳基、或被R36取代或未被取代的杂芳基。
R36独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R37取代或未被取代的烷基、被R37取代或未被取代的杂烷基、被R37取代或未被取代的环烷基、被R37取代或未被取代的杂环烷基、被R37取代或未被取代的芳基、或被R37取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R9a独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R35a取代或未被取代的烷基、被R35a取代或未被取代的杂烷基、被R35a取代或未被取代的环烷基、被R35a取代或未被取代的杂环烷基、被R35a取代或未被取代的芳基、或被R35a取代或未被取代的杂芳基。
R35a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R36a取代或未被取代的烷基、被R36a取代或未被取代的杂烷基、被R36a取代或未被取代的环烷基、被R36a取代或未被取代的杂环烷基、被R36a取代或未被取代的芳基、或被R36a取代或未被取代的杂芳基。
R36a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R37a取代或未被取代的烷基、被R37a取代或未被取代的杂烷基、被R37a取代或未被取代的环烷基、被R37a取代或未被取代的杂环烷基、被R37a取代或未被取代的芳基、或被R37a取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R9b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R35b取代或未被取代的烷基、被R35b取代或未被取代的杂烷基、被R35b取代或未被取代的环烷基、被R35b取代或未被取代的杂环烷基、被R35b取代或未被取代的芳基、或被R35b取代或未被取代的杂芳基。
R35b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R36b取代或未被取代的烷基、被R36b取代或未被取代的杂烷基、被R36b取代或未被取代的环烷基、被R36b取代或未被取代的杂环烷基、被R36b取代或未被取代的芳基、或被R36b取代或未被取代的杂芳基。
R36b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R37b取代或未被取代的烷基、被R37b取代或未被取代的杂烷基、被R37b取代或未被取代的环烷基、被R37b取代或未被取代的杂环烷基、被R37b取代或未被取代的芳基、或被R37b取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R10独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R38取代或未被取代的烷基、被R38取代或未被取代的杂烷基、被R38取代或未被取代的环烷基、被R38取代或未被取代的杂环烷基、被R38取代或未被取代的芳基、或被R38取代或未被取代的杂芳基。
R38独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R39取代或未被取代的烷基、被R39取代或未被取代的杂烷基、被R39取代或未被取代的环烷基、被R39取代或未被取代的杂环烷基、被R39取代或未被取代的芳基、或被R39取代或未被取代的杂芳基。
R39独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R40取代或未被取代的烷基、被R40取代或未被取代的杂烷基、被R40取代或未被取代的环烷基、被R40取代或未被取代的杂环烷基、被R40取代或未被取代的芳基、或被R40取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R10a独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R38a取代或未被取代的烷基、被R38a取代或未被取代的杂烷基、被R38a取代或未被取代的环烷基、被R38a取代或未被取代的杂环烷基、被R38a取代或未被取代的芳基、或被R38a取代或未被取代的杂芳基。
R38a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R39a取代或未被取代的烷基、被R39a取代或未被取代的杂烷基、被R39a取代或未被取代的环烷基、被R39a取代或未被取代的杂环烷基、被R39a取代或未被取代的芳基、或被R39a取代或未被取代的杂芳基。
R39a独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R40a取代或未被取代的烷基、被R40a取代或未被取代的杂烷基、被R40a取代或未被取代的环烷基、被R40a取代或未被取代的杂环烷基、被R40a取代或未被取代的芳基、或被R40a取代或未被取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R10b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R38b取代或未被取代的烷基、被R38b取代或未被取代的杂烷基、被R38b取代或未被取代的环烷基、被R38b取代或未被取代的杂环烷基、被R38b取代或未被取代的芳基、或被R38b取代或未被取代的杂芳基。
R38b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R39b取代或未被取代的烷基、被R39b取代或未被取代的杂烷基、被R39b取代或未被取代的环烷基、被R39b取代或未被取代的杂环烷基、被R39b取代或未被取代的芳基、或被R39b取代或未被取代的杂芳基。
R39b独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R40b取代或未被取代的烷基、被R40b取代或未被取代的杂烷基、被R40b取代或未被取代的环烷基、被R40b取代或未被取代的杂环烷基、被R40b取代或未被取代的芳基、或被R40b取代或未被取代的杂芳基。
在实施方案中，v是1。在实施方案中，v是2。在实施方案中，v1是1。在实施方案中，v1是2。在实施方案中，v2是1。在实施方案中，v2是2。在实施方案中，m是1。在实施方案中，m是2。在实施方案中，m1是1。在实施方案中，m1是2。在实施方案中，m2是1。在实施方案中，m2是2。在实施方案中，n独立地是0。在实施方案中，n独立地是1。在实施方案中，n独立地是2。在实施方案中，n独立地是3。在实施方案中，n独立地是4。在实施方案中，n1独立地是0。在实施方案中，n1独立地是1。在实施方案中，n1独立地是2。在实施方案中，n1独立地是3。在实施方案中，n1独立地是4。在实施方案中，n2独立地是0。在实施方案中，n2独立地是1。在实施方案中，n2独立地是2。在实施方案中，n2独立地是3。在实施方案中，n2独立地是4。在实施方案中，X是-Cl。在实施方案中，X是-Br。在实施方案中，X是-I。在实施方案中，X是-F。在实施方案中，Xa是-Cl。在实施方案中，Xa是-Br。在实施方案中，Xa是-I。在实施方案中，Xa是-F。在实施方案中，Xb是-Cl。在实施方案中，Xb是-Br。在实施方案中，Xb是-I。在实施方案中，Xb是-F。在实施方案中，z是0。在实施方案中，z是1。在实施方案中，z是2。在实施方案中，z2是1。在实施方案中，z2是2。在实施方案中，z2是3。在实施方案中，z2是4。
在实施方案中，所述化合物具有下式：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6a、L1、环A和z是如本文所述(例如式I化合物，包括实施方案)。
L3是键、-O-、-NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。
在实施方案中，L3是键。在实施方案中，L3是-NR6b-，其中R6b是如本文所定义，包括其实施方案。在实施方案中，L3是-NH-。在实施方案中，L3是被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L3是-O-。在实施方案中，L3是-OCH2-。
在实施方案中，L3是被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L3是被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基或被取代的亚杂芳基。在实施方案中，L3是未被取代的亚烷基、未被取代的亚杂烷基、未被取代的亚环烷基、未被取代的亚杂环烷基、未被取代的亚芳基或未被取代的亚杂芳基。
在实施方案中，L3是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基、被取代或未被取代的2至8元亚杂烷基、被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基、被取代或未被取代的3至8元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至10元亚杂芳基。在实施方案中，L3是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基、被取代或未被取代的2至6元亚杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6亚环烷基、被取代或未被取代的3至6元亚杂环烷基、被取代或未被取代的C6-C10亚芳基、或被取代或未被取代的5至9元亚杂芳基。
在一些实施方案中，L3独立地是被R47取代或未被取代的亚烷基、被R47取代或未被取代的亚杂烷基、被R47取代或未被取代的亚环烷基、被R47取代或未被取代的亚杂环烷基、被R47取代或未被取代的亚芳基、或被R47取代或未被取代的亚杂芳基。
R47独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R48取代或未被取代的烷基、被R48取代或未被取代的杂烷基、被R48取代或未被取代的环烷基、被R48取代或未被取代的杂环烷基、被R48取代或未被取代的芳基、或被R48取代或未被取代的杂芳基。
R48独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被R49取代或未被取代的烷基、被R49取代或未被取代的杂烷基、被R49取代或未被取代的环烷基、被R49取代或未被取代的杂环烷基、被R49取代或未被取代的芳基、或被R49取代或未被取代的杂芳基。
各R13、R16、R19、R28a、R28b、R31、R31a、R31b、R34、R34a、R34b、R37、R37a、R37b、R40、R40a、R40b、R43、R46和R49独立地是氢、氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。在实施方案中，各R13、R16、R19、R28a、R28b、R31、R31a、R31b、R34、R34a、R34b、R37、R37a、R37b、R40、R40a、R40b、R43、R46和R49独立地是氢、未被取代的C1-C8烷基、未被取代的2至8元杂烷基、未被取代的C3-C8环烷基、未被取代的3至8元杂环烷基、未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5至10元杂芳基。在实施方案中，各R13、R16、R19、R28a、R28b、R31、R31a、R31b、R34、R34a、R34b、R37、R37a、R37b、R40、R40a、R40b、R43、R46和R49独立地是氢、未被取代的C1-C6烷基、未被取代的2至6元杂烷基、未被取代的C3-C6环烷基、未被取代的3至6元杂环烷基、未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5至9元杂芳基。在实施方案中，各R13、R16、R19、R28a、R28b、R31、R31a、R31b、R34、R34a、R34b、R37、R37a、R37b、R40、R40a、R40b、R43、R46和R49是氢、氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3或-OCHF2。
在实施方案中，所述化合物具有下式：
其中，R1、R2、R3、R6a、L3和环A是如本文所述(例如式I或II的化合物，包括实施方案)。
在实施方案中，所述化合物是：
在实施方案中，所述化合物是Ire1的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α激酶活性的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1αRNA酶活性的抑制剂。在实施方案中，所述化合物结合Ire1α的ATP结合位点。在实施方案中，所述化合物结合呈DFG-out构象的Ire1α。在实施方案中，所述化合物诱导Ire1α的DFG-out构象。在实施方案中，所述化合物是Ire1α低聚的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α二聚的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α磷酸化的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α自磷酸化的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是细胞凋亡的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α诱导的细胞凋亡的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是细胞死亡的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是Ire1α诱导的细胞死亡的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是由Ire1α磷酸化诱导的通路的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是由Ire1α激酶活性诱导的通路的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是由Ire1αRNA酶活性诱导的通路的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是神经元细胞死亡的抑制剂。在实施方案中，所述化合物是细胞毒性剂。在实施方案中，所述化合物是抗癌剂。在实施方案中，所述化合物是脱髓鞘抑制剂。在实施方案中，所述化合物是糖尿病抑制剂。在实施方案中，所述化合物是抗糖尿病剂。在实施方案中，所述化合物是神经保护剂。在实施方案中，所述化合物是纤维化抑制剂。在实施方案中，所述化合物降低细胞在ER应激下的细胞凋亡。在实施方案中，所述化合物降低细胞在ER应激下的细胞凋亡，但不降低细胞在除了它们不是在ER应激下之外的相同条件下的细胞凋亡。在实施方案中，所述化合物降低细胞在ER应激下的细胞凋亡，其降低程度高于细胞在除了它们不是在ER应激下之外的相同条件下的细胞凋亡。在实施方案中，所述化合物降低miR-17的裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-17的Ire1α相关裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-34a的裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-34a的Ire1α相关裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-96的裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-96的Ire1α相关裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-125b的裂解。在实施方案中，所述化合物降低miR-125b的Ire1α相关裂解。在实施方案中，所述化合物降低XBP1mRNA剪接。在实施方案中，所述化合物降低Ire1α相关的XBP1mRNA剪接。在实施方案中，所述化合物降低UPR。在实施方案中，所述化合物降低Ire1α相关的UPR。在实施方案中，所述化合物降低末端UPR。在实施方案中，所述化合物降低Ire1α相关的末端UPR。
在实施方案中，所述化合物是本文所述的化合物，包括在方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求中。在实施方案中，所述化合物是图8中的化合物。
在实施方案中，本文阐述的化合物是以包括所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物形式提供。在实施方案中，本文阐述的化合物并非以药物组合物形式提供。在实施方案中，所述化合物是以药学上可接受的盐形式包括。在实施方案中，所述化合物不是以药学上可接受的盐形式包括。
本文尤其描述一种新的策略：(1)通过用小分子在药理学上靶向其邻近激酶结构域来抑制IRE1α的高活性RNA酶，和(2)测试活哺乳动物(例如小鼠)的细胞(例如β细胞)中关闭IRE1α的生理学益处。这项研究验证了IRE1α作为操纵ER应激信号传导以控制细胞命运的药物靶标。
在另一个方面，本文提供具有式(A)的化合物：
(也示于图7中)及其药学上可接受的盐，其中R1d、R2d、R3d、R4d、R5d、R6d、R7d、R8d、R9d和R10d各自独立地是C2-6烷基、C1-6卤烷基、-C1-4烷基-R12d、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、单环杂环基、单环杂芳基或苯基、芳基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被一个或两个R11d基团取代；各R11d独立地是C1-6烷基、C1-6卤烷基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、S(O)2NRd 2或-S(O)2Rd；并且R12d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；并且各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1-6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，本文提供具有式(A)的化合物：
(也示于图7中)及其药学上可接受的盐，其中R1d、R2d、R3d、R4d、R5d、R6d、R7d、R8d、R9d和R10d各自独立地是C2-6烷基、C1-6卤烷基、-C1-4烷基-R12d、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、单环杂环基、单环杂芳基或苯基、芳基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被一个或两个R11d基团取代；各R11d独立地是C1-6烷基、C1-6卤烷基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、S(O)2NRd 2或-S(O)2Rd；并且R12d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；并且各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1-6烷基。在实施方案中，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，R2d和R3d一起是苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；其中各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1- 6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，R2d和R3d一起是苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；其中各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1- 6烷基。在实施方案中，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
在另一个方面，R1d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3 -8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2。
C.药物组合物
在另一个方面提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)。
在药物组合物的实施方案中，包含治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)。
在药物组合物的实施方案中，所述药物组合物包含第二试剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的第二试剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，所述第二试剂是用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤或分泌细胞癌)、神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是抗癌剂。在实施方案中，所述第二试剂是化学治疗剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于改善记忆力的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗神经退化性疾病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗脱髓鞘疾病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗眼部疾病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗纤维化疾病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗多发性硬化的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗阿尔茨海默氏病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗帕金森氏病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗亨廷顿氏病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗朊病毒病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗肌萎缩性侧索硬化的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗糖尿病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗视网膜变性的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗色素性视网膜炎的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗黄斑变性的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗I型糖尿病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗II型糖尿病的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗多发性骨髓瘤的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于治疗分泌细胞癌的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于降低Ire1(例如Ire1α)激酶活性的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于降低Ire1(例如Ire1α)RNA酶活性的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于抑制由Ire1(例如Ire1α)磷酸化激活的通路的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于抑制由Ire1(例如Ire1α)RNA酶活性激活的通路的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于抑制Ire1(例如Ire1α)低聚的试剂。在实施方案中，所述第二试剂是用于抑制细胞凋亡的试剂。
D.方法
在一个方面提供一种治疗需要这种治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
在实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症或糖尿病。在实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病。在实施方案中，所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。在实施方案中，所述疾病是肌萎缩性侧索硬化。在实施方案中，所述疾病是视网膜变性。在实施方案中，所述疾病是色素性视网膜炎。在实施方案中，所述疾病是脱髓鞘疾病。在实施方案中，所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。在实施方案中，所述疾病是多发性硬化。在实施方案中，所述疾病是癌症。在实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在实施方案中，所述疾病是糖尿病。在实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在实施方案中，所述疾病是本文所述的神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。在实施方案中，所述疾病是眼部疾病。在实施方案中，所述眼部疾病是色素性视网膜炎。在实施方案中，所述眼部疾病是视网膜变性。在实施方案中，所述眼部疾病是黄斑变性。在实施方案中，所述眼部疾病是沃尔弗拉姆综合征。在实施方案中，所述疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在实施方案中，所述疾病是纤维化疾病。在实施方案中，所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。在实施方案中，所述疾病是间质性肺病(ILD)。在实施方案中，所述疾病是心肌梗塞。在实施方案中，所述疾病是心脏肥大。在实施方案中，所述疾病是心脏衰竭。在实施方案中，所述疾病是肝硬化。在实施方案中，所述疾病是对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性。在实施方案中，所述疾病是丙型肝炎肝脏疾病。在实施方案中，所述疾病是肝脂肪变性(脂肪肝疾病)。在实施方案中，所述疾病是肝纤维化。
在一个方面提供一种调节Ire1(例如Ire1α)蛋白活性的方法，所述方法包括使所述Ire1(例如Ire1α)蛋白与有效量的本文所述的化合物(例如式I、式II、式III、方面、实施方案、实施例、附图、表格或权利要求)或其药学上可接受的盐接触。
在实施方案中，所述调节是抑制。在实施方案中，所述活性是激酶活性。在实施方案中，所述激酶活性是自磷酸化活性。在实施方案中，所述激酶活性是反式自磷酸化活性。在实施方案中，所述活性是低聚活性。在实施方案中，所述低聚活性是二聚活性。在实施方案中，所述活性是RNA酶活性。在实施方案中，所述活性是miR-17裂解。在实施方案中，所述活性是miR-34a裂解。在实施方案中，所述活性是miR-96裂解。在实施方案中，所述活性是miR-125b裂解。在实施方案中，所述活性是XBP1mRNA剪接。在实施方案中，所述活性是UPR激活。在实施方案中，所述活性是末端UPR激活。在实施方案中，细胞包括Ire1(例如Ire1α)蛋白。在实施方案中，所述Ire1(例如Ire1α)蛋白的活性是增加细胞的细胞凋亡。在实施方案中，器官包括所述细胞。在实施方案中，生物体包括所述细胞。在实施方案中，生物体患有与Ire1(例如Ire1α)蛋白活性相关的疾病。在实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。在实施方案中，所述疾病是神经退化性疾病。在实施方案中，所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。在实施方案中，所述疾病是肌萎缩性侧索硬化。在实施方案中，所述疾病是视网膜变性。在实施方案中，所述疾病是色素性视网膜炎。在实施方案中，所述疾病是脱髓鞘疾病。在实施方案中，所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。在实施方案中，所述疾病是多发性硬化。在实施方案中，所述疾病是癌症。在实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤。在实施方案中，所述疾病是糖尿病。在实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。在实施方案中，所述疾病是眼部疾病。在实施方案中，所述眼部疾病是色素性视网膜炎。在实施方案中，所述眼部疾病是视网膜变性。在实施方案中，所述眼部疾病是黄斑变性。在实施方案中，所述眼部疾病是沃尔弗拉姆综合征。在实施方案中，所述疾病是特发性肺纤维化(IPF)。在实施方案中，所述疾病是纤维化疾病。在实施方案中，所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。在实施方案中，所述疾病是间质性肺病(ILD)。在实施方案中，所述疾病是心肌梗塞。在实施方案中，所述疾病是心脏肥大。在实施方案中，所述疾病是心脏衰竭。在实施方案中，所述疾病是肝硬化。在实施方案中，所述疾病是对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性。在实施方案中，所述疾病是丙型肝炎肝脏疾病。在实施方案中，所述疾病是肝脂肪变性(脂肪肝疾病)。在实施方案中，所述疾病是肝纤维化。在实施方案中，所述Ire1蛋白是Ire1α蛋白。在实施方案中，所述Ire1(例如Ire1α)蛋白是人类蛋白。在实施方案中，所述Ire1蛋白是人Ire1α蛋白。
在另一个方面，本公开已鉴定两种类别的激酶抑制剂，称为I型和II型，其稳定化众多蛋白质激酶靶标中的替代的激酶活性位点构象(Liu,Y.和Gray,N.S.Nat.Chem.Biol.2,358-364(2006))。本公开显示I型激酶抑制剂和新型II型激酶抑制剂都通过关闭IRE1α反式自磷酸化来调节IRE1α，但对其RNA酶具有不同的作用以分别激活或惰化催化活性。本公开进一步证实，IRE1αRNA酶活性可通过选择性地靶向其激酶结构域来上调或下调以控制UPR信号传导，并且预测其有可能以类似方式在药理学上调节其它激酶偶联酶。
在另一个方面，本公开说明了IRE1α的激酶控制RNA酶可以两种不同模式用激酶抑制剂调节：一种类别的配体占据IRE1α的激酶ATP结合位点以甚至在不存在上游ER应激的情况下激活RNA酶介导的XBP1mRNA剪接，而另一种类别可通过相同的ATP结合位点，甚至在ER应激下抑制RNA酶。因此，由不同类别的ATP竞争性抑制剂稳定化的可选激酶构象可造成IRE1α的RNA酶的变构切换、打开或关闭。因为在多种细胞退化性和赘生性病症中涉及UPR的失调，所以小分子对于IRE1α的控制将推进了解UPR在病理生理学中的作用以及开发用于ER应激相关疾病的药物的成果。
E.其它实施方案
1.一种化合物，其具有下式：
其中，环A是被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；L1是键或未被取代的C1-C5亚烷基；L2是键、-NR6a-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6aC(O)-、-C(O)NR6b-、-C(O)(CH2)z2-、-NR6aC(O)O-、-NR6aC(O)NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；R1是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SOnR10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R2是氢、氧代基、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R10a、-SOv1NR7aR8a、-NHNH2、-ONR7aR8a、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7aR8a、-N(O)m1、-NR7aR8a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NR7aR8a、-OR10a、-NR7aSOn1R10a、-NR7aC＝(O)R9a、-NR7aC(O)OR9a、-NR7aOR9a、-OCXa 3、-OCHXa 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R10b、-SOv2NR7bR8b、-NHNH2、-ONR7bR8b、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7bR8b、-N(O)m2、-NR7bR8b、-C(O)R9b、-C(O)-OR9b、-C(O)NR7bR8b、-OR10b、-NR7bSOn2R10b、-NR7bC＝(O)R9b、-NR7bC(O)OR9b、-NR7bOR9b、-OCXb 3、-OCHXb 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；R4和R5独立地是氢或未被取代的C1-C6烷基；R7、R8、R9、R10、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R6b、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7和R8取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；符号n、n1和n2在每次出现时独立地是0至4的整数；符号m、m1、m2、v、v1和v2在每次出现时独立地是1至2的整数；符号z是0至2的整数；符号z2是1至4的整数；并且符号X、Xa和Xb在每次出现时独立地是卤素。
2.根据实施方案1所述的化合物，其中R3独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
3.根据实施方案1至2中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中符号z是1。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中R2是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的烷基。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中R2是未被取代的C1-C6烷基。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中R2是未被取代的异丙基或未被取代的叔丁基。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中R4和R5是氢。
11.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中L1是键。
12.根据实施方案1至10中任一项所述的化合物，其中L1是未被取代的亚甲基。
13.根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，其中L2是-NR6aC(O)NR6b-。
14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中R6a和R6b是氢。
15.根据实施方案1至14中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
16.根据实施方案1至15中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
17.根据实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
18.根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，其中R1是被取代的苯基。
19.根据实施方案1至18中任一项所述的化合物，其中R1是被-CF3或卤素取代的苯基。
20.根据实施方案1至19中任一项所述的化合物，其中环A是被取代或未被取代的亚芳基或者被取代或未被取代的亚杂芳基。
21.根据实施方案1至20中任一项所述的化合物，其中环A是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基。
22.根据实施方案1至21中任一项所述的化合物，其中环A是未被取代的萘基。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的化合物，其具有下式：
其中，L3是键、-NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。
24.根据实施方案1至23中任一项所述的化合物，其具有下式：
25.根据实施方案1至24中任一项所述的化合物，其选自：
26.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据实施方案1至25中任一项所述的化合物。
27.一种治疗需要这种治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方案1至25中任一项所述的化合物，其中所述疾病是是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
28.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病。
29.根据实施方案27和28中任一项所述的方法，其中所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。
30.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是脱髓鞘疾病。
31.根据实施方案27和30中任一项所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。
32.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是癌症。
33.根据实施方案27和32中任一项所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
34.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
35.根据实施方案27和34中任一项所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
36.根据实施方案27和34中任一项所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
37.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
38.根据实施方案27和37中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性或沃尔弗拉姆综合征。
39.根据实施方案27所述的方法，其中所述疾病是纤维化疾病。
40.根据实施方案27和39中任一项所述的方法，其中所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。
41.一种调节Ire1蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述Ire1蛋白与有效量的根据实施方案1至25中任一项所述的化合物接触。
42.根据实施方案41所述的方法，其中所述调节是抑制。
43.根据实施方案41至42中任一项所述的方法，其中所述活性是激酶活性。
44.根据实施方案43所述的方法，其中所述激酶活性是自磷酸化活性。
45.根据实施方案41至42中任一项所述的方法，其中所述活性是低聚活性。
46.根据实施方案45所述的方法，其中所述低聚活性是二聚活性。
47.根据实施方案41至42中任一项所述的方法，其中所述活性是RNA酶活性。
48.根据实施方案41至42中任一项所述的方法，其中细胞包含所述Ire1蛋白。
49.根据实施方案48所述的方法，其中所述Ire1蛋白的所述活性是增加所述细胞的细胞凋亡。
50.根据实施方案48至49中任一项所述的方法，其中器官包含所述细胞。
51.根据实施方案48至50中任一项所述的方法，其中生物体包含所述细胞。
52.根据实施方案51所述的方法，其中所述生物体患有与所述Ire1蛋白活性相关的疾病。
53.根据实施方案52所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
54.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病。
55.根据实施方案53和54中任一项所述的方法，其中所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。
56.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是癌症。
57.根据实施方案53和56中任一项所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
58.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
59.根据实施方案53和58中任一项所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
60.根据实施方案53和58中任一项所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
61.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是脱髓鞘疾病。
62.根据实施方案53和61中任一项所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。
63.根据实施方案53、61和62中任一项所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是多发性硬化。
64.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
65.根据实施方案53和64中任一项所述的方法，其中所述眼部疾病是色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性或沃尔弗拉姆综合征。
66.根据实施方案53所述的方法，其中所述疾病是纤维化疾病。
67.根据实施方案53和66中任一项所述的方法，其中所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。
68.一种化合物，其具有下式
或其药学上可接受的盐，其中R1d、R2d、R3d、R4d、R5d、R6d、R7d、R8d、R9d和R10d各自独立地是C2-6烷基、C1-6卤烷基、-C1-4烷基-R12d、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、单环杂环基、单环杂芳基或苯基、芳基，其中所述环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被一个或两个R11d基团取代；各R11d独立地是C1-6烷基、C1-6卤烷基、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、S(O)2NRd 2或-S(O)2Rd；并且R12d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；并且各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3-8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1-6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
69.一种化合物，其具有下式
或其药学上可接受的盐，其中R1d是-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd、-N(Rd)C(O)NRd 2、苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；并且R2d和R3d一起是苯基、单环杂芳基、C3-8环烷基或单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、C3-8环烷基和杂环基各自任选地被一个、两个或三个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-ORd、-SRd、-NRd 2、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NRd 2、-S(O)2Rd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、OC(O)NRd 2、N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)C(O)ORd或-N(Rd)C(O)NRd 2；其中各Rd独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤烷基、C3- 8环烷基、杂环基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基任选地被一个、两个、三个或四个基团取代，所述基团各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、-OR0d、SR0d、NR0d2、C(O)R0d、C(O)OR0d、-C(O)N(R0d)2、S(O)2R0d、-OC(O)R0d、-OC(O)OR0d、OC(O)N(R0d)2、N(R0d)C(O)R0d、-N(R0d)C(O)OR0d或N(R0d)C(O)N(R0d)2，其中各R0d独立地是氢或C1-6烷基，各Rd独立地是氢或C1-6烷基。
70.一种组合物，其包含实施方案68和69的任何式或其药学上可接受的盐。
71.一种用于抑制IRE1αRNA酶活性的药物组合物，所述组合物包含：式(A)、式(B)、本文公开的式(A)和式(B)的任何衍生物、GP17、GP21、GP29、DSA7、DSA8、GP117、GP118、GP146、GP146(NMe)、GP146(Am)、图7和图8中所示的化合物、来自实施方案68和69的任何式、及其组合。
72.一种用于激活IRE1αRNA酶活性的药物组合物，所述组合物包含鼠类IRE1α。
73.一种用于抑制IRE1αRNA酶活性的方法，所述方法包括向需要这种抑制的受试者提供有效量的：a.实施方案68的化合物、式(A)、式(B)、GP17、GP21、GP29、DSA7、DSA8、GP117、GP118、GP146、GP146(NMe)、GP146(Am)、图7或图8中所示的化合物、实施方案68和69的任何式、及其任何组合；或b.药物组合物，其包含来自73(a)的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
74.一种用于激活IRE1αRNA酶活性的方法，所述方法包括向需要这种抑制的受试者提供有效量的：a.鼠类IRE1α；或b.药物组合物，其包含鼠类IRE1α和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
75.根据实施方案41至67中任一项所述的方法，其中所述Ire1是Ire1α。
76.根据实施方案41至67和75中任一项所述的方法，其中所述Ire1是人Ire1。
F.实施例
1.IRE1α调节剂的筛选和优化
本文所示的细节是以举例方式且仅出于说明性论述本发明的实施方案的目的，并为了提供被认为是本发明各种实施方案的原理和概念性方面的容易理解的描述而呈现。在这点上，没有试图以比本发明的基本理解所需更详细地显示本发明的结构细节，结合附图和/或实施例的描述，使得本领域技术人员容易认识到可如何在实践中实施本发明的若干形式。
使用激酶抑制剂通过其激酶结构域的ATP结合位点对IRE1α的RNA酶活性进行抑制。产生IRE1α激酶抑制剂的更有效的选择性类似物。
能够远距离抑制IRE1α的RNA酶结构域的ATP竞争性激酶抑制剂的发现。先前研究已证明IRE1α的RNA酶活性取决于激酶结构域自磷酸化。本文显示了激酶与RNA酶结构域之间出人意料的关系，其中与激酶结构域的ATP结合位点相互作用的配体能够绕过自磷酸化需求并激活RNA酶结构域(Papa,F.R.等,Science 302,1533-1537(2003))。例如，正交ATP竞争性抑制剂1NM-PP1能够拯救缺乏激酶活性的IRE1α突变体的RNA酶活性(Han,D.等,Biochemical andbiophysical research communications 365,777-783,(2008))。与野生型IRE1α的ATP结合位点相互作用的其它配体(包括内源性辅因子ADP和ATP)也能够直接激活RNA酶活性(Lee,K.P.等,Cell 132,89-100,(2008)；Ali,M.M.等,The EMBO journal 30,894-905,(2011))。此外，ATP竞争性抑制剂APY29和舒尼替尼直接激活酵母和鼠类IRE1α的RNA酶(Han,D.等,Cell 138,562-575,(2009)；Korennykh,A.V.等,Nature 457,687-693,(2009))。结合至酵母IRE1的APY29的晶体结构显示，激酶催化结构域呈活性构象(Korennykh,A.V.等,Nature 457,687-693,(2009))，这是被能够催化磷酸酯转移的蛋白激酶所采用的构象。通过稳定化IRE1α的ATP结合位点的活性构象，某些辅因子和ATP竞争性抑制剂充当变构性地激活其相邻的RNA酶结构域的配体。鉴于通过其激酶结构域变构性地激活IRE1α的RNA酶的能力，应该也有可能利用不同类别的稳定化无活性ATP结合位点构象的激酶抑制剂通过相同激酶结构域来抑制RNA酶。已鉴定出两种类别的ATP竞争性激酶抑制剂(称为I型和II型)(图1A)，其稳定化众多蛋白质激酶靶标中的交替激酶活性位点构象51,52。I型抑制剂如APY29和舒尼替尼稳定化活性ATP结合位点构象。相比之下，II型抑制剂如临床批准的药物伊马替尼和索拉非尼选择性地稳定化无活性ATP结合位点构象53-55。经II型抑制剂稳定化的无活性ATP结合位点构象的特征在于催化上重要的Asp-Phe-Gly(DFG)基序向外移动，并且因此称为DFG-out构象(图1A)51,52。本文描述了一组不同的II型抑制剂的产生和其与多种蛋白质激酶的相互作用的表征(Krishnamurty,R.等,Nature chemical biology 9,43-50,(2013)；Han,D.等,Biochemical andbiophysical research communications 365,777-783,(2008)；Brigham,J.L.等,ACS Chem.Biol.(2013)；Hill,Z.B.等,ACS Chem.Biol.7,487-495(2012))。这些药理学工具充当鉴定能够变构性地惰化IRE1αRNA酶的ATP竞争性抑制剂的目标的起点。
将该组不同的II型抑制剂针对其阻断含有激酶/RNA酶结构域的重组可溶性人IRE1α微型蛋白质构建体(表达于杆状病毒中)(称为IRE1α*)的RNA酶活性的能力进行筛选(Zhang,J.等,Nature reviews.Cancer 9,28-39,(2009))。因为IRE1α*基本上是自磷酸化的，所以其RNA酶具活性，并且可使用FRET淬灭XBP1RNA微型底物测定。虽然用这种测定测试的所有II型抑制剂均含有预期稳定化DFG-out构象的核心结合元件，但仅一种配体在60μM的浓度下显示对IRE1α*的RNA酶活性的可测量抑制(图1C和图1D)。因为这些II型激酶抑制剂也减弱IRE1α*的RNA酶活性，所以它们被称为KIRA(激酶抑制RNA酶衰减剂)。KIRA1是基于吡唑并嘧啶的抑制剂，已被证实能稳定化非受体酪氨酸激酶Src和Abl的DFG-out构象(Dar,A.C.等,Chemistry & Biology 15,1015-1022(2008))。基于结合至Src的KIRA1的共晶体结构(PDB:3EL8)和分子建模，所提议的与IRE1α的接触示于图1A中。
尽管其效能适中，但KIRA1充当用于开发较高亲和力变构RNA酶抑制剂的合适起点。产生多种类似的类似物并测试RNA酶抑制。虽然大部分对KIRA1的修饰是有害的，但用咪唑并吡嗪核置换吡唑并嘧啶骨架提供总体效能的显著增加(KIRA2，图1C和图1D)。此外，在KIRA2的C-3位置用萘基胺部分取代4-苯胺基，得到KIRA3。值得注意的是，KIRA3对XBP1RNA裂解的抑制程度与STF-083010类似，所述STF-083010是通过共价修饰直接抑制IRE1αRNA酶的一种亚胺类小分子。
与I型抑制剂APY29(IC50(自磷酸化)＝0.28μM)类似，KIRA3(IC50(自磷酸化)＝3.1μM)显示IRE1α*激酶自磷酸化在体外的剂量依赖性降低。因此，虽然KIRA3和APY29都是IRE1α*激酶抑制剂，但它们显示对其RNA酶活性的相反作用，其中APY29充当激活剂。为了进一步表征这两种激酶抑制剂之间的差异，通过使用λ-磷酸酯酶去除活化磷酸酯来产生具有低基础RNA酶活性的IRE1α*形式。如所预期，IRE1α*的去磷酸化变体(dP-IRE1α*)的基础RNA酶活性显著低于IRE1α*；用进行性递增的APY29温育dP-IRE1α*可恢复其裂解XBP1微型底物的能力，在约60％的IRE1α*水平下达到平稳段(图2C)。相比之下，KIRA3抑制dP-IRE1α*的残余RNA酶活性。进行竞争实验以进一步探索APY29和KIRA3的相反作用。进行性递增浓度的APY29逆转由固定浓度的KIRA3造成的IRE1α*RNA酶抑制(图2E)。此外，I型抑制剂舒尼替尼也对抗KIRA3的RNA酶抑制作用。另一方面，递增浓度的KIRA3恢复在固定浓度的APY29下的RNA酶抑制，IC50预期增加。如所预测，APY29不能拯救由共价RNA酶修饰剂STF-083010造成的直接抑制。总而言之，这些结果强烈表明，APY29和KIRA3通过相同的结合位点施加其对RNA酶活性的相反作用。
药物舒尼替尼是混杂型I型抑制剂，其已被证实能抑制酵母和人IRE1α16,19的激酶活性。为了研究GP146(KIRA3)和IRE1α的其它ATP竞争性抑制剂之间的差异，进一步表征舒尼替尼与IRE1α*和dP-IRE1α*构建体的相互作用。如所预期，舒尼替尼是IRE1α*的自磷酸化活性的剂量依赖性抑制剂(图18a)。另外，舒尼替尼激活dP-IRE1α*的RNA酶活性，这与其I型药效团一致(图18b)。因此，APY29和舒尼替尼稳定化可激活IRE1α的RNA酶结构域的ATP结合位点构象。与APY29一样，递增量的舒尼替尼能够在固定浓度的GP146存在下拯救IRE1α*的RNA酶活性(图18c)。总之，这些结果显示GP146对抗由IRE1α的多种I型ATP竞争性抑制剂所示的变构性RNA酶激活。
KIRA3防止IRE1α的二聚和低聚。已报道了激酶/RNA酶单体的自缔合可增加在酵母和哺乳动物Ire1蛋白中作为二聚体和/或高阶低聚体形式的RNA酶活性。此外，有序度可与活性直接相关。因此，使用APY29和KIRA3来测试如下预测：它们将基于对其RNA酶活性的相反作用来不同地影响人IRE1α的低聚状态。具体来说，RNA酶激活剂应驱动单体从基线成为高阶物质。为了对此进行测试，将递增浓度的IRE1α*与DMSO或饱和浓度的APY29或KIRA3一起温育，并测定低聚(定义为所有大于单体的物质)与单体IRE1α的比率(图24)。在不存在配体的情况下，IRE1α*显示低聚体/单体比率的浓度依赖性增加。APY29进一步增强IRE1α*低聚体/单体比率的这种浓度依赖性增加，而KIRA3则使之降低。总而言之，体外数据支持其中这两种类别的激酶抑制剂通过对酶的低聚状态发挥相反作用来不同地调节IRE1α*RNA酶活性的模型。
2.组合物的合成和表征
除非另外说明，否则所有试剂都获自商业供应商并且不经纯化即使用。在EMD Millipore硅胶60F254板上进行TLC。在Bruker AV-300或AV301仪器上在室温下获得1H-NMR光谱并且在Bruker AV-500仪器上在室温下获得13C-NMR光谱。化学位移以ppm报告，并且耦合常数以Hz报告。1H和13C共振是参考残余MeOH。在BrukerEsquire离子阱MS仪器上进行质谱法。通过分析型HPLC利用两种不同的溶剂体系来测定所有最终化合物的纯度。分析条件A：[C18(150x2.1mm)，CH3CN/H2O-0.1％CF3CO2H＝1:99至100:0，经33分钟；1mL/min；220和254nm检测，33分钟]。分析条件B：[C18(150x2.1mm)，CH3OH/H2O-0.1％CF3CO2H＝1:99至100:0，经33分钟；1mL/min；220和254nm检测，33分钟]。
STF-083010、舒尼替尼、尼洛替尼和GP21是获自商业供应商。通过分析型HPLC证实所有化合物的纯度均>95％。根据先前报道的程序制备APY29和GP118。
1-碘-3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物1)。根据先前描述的程序合成化合物1。1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物2)。将4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(50.0mg，0.23mmol)和异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(46.0μL，0.31mmol)于THF(1.9mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物浓缩，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得粗产物，得到92.5mg化合物2(98％产率)。TLC(己烷:EtOAc，80:20v/v):Rf＝0.4；1H NMR(300MHz,MeOD):δ7.90(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.60(d,J＝6.0Hz,1H),7.48-7.42(m,3H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),1.34(s,12H)；ESI-MS(m/z):C20H22BF3N2O3的[M]+计算值，406.17；[M+1]+实测值，407.5。1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物3)。将4-氨基萘-1-硼酸频哪醇酯(31.2mg，0.11mmol)和异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(21.0μL，0.31mmol)于THF(0.9mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物浓缩，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过快速色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化所得粗产物，得到43.6mg化合物3(86％产率)。TLC(己烷:EtOAc，80:20v/v):Rf＝0.4；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.87-8.82(m,1H),8.11-7.91(m,4H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.36-7.31(m,1H),1.44(s,12H)；ESI-MS(m/z):C24H24BF3N2O3的[M]+计算值，456.18；[M+1]+实测值，457.3。将N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼-2-基)萘-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物4)。将4-氨基萘-1-硼酸频哪醇酯(75.0mg，0.267mmol)、3-(三氟甲基)苯甲酸(67.5mg，0.348mmol)、HOBt(55.1mg，0.348mmol)、EDCI(68.0mg，0.348mmol)和DIPEA(141μL，0.803mmol)溶解在DMF(790μL)中并在室温下搅拌过夜。将粗混合物稀释于乙酸乙酯中并用NH4Cl和Na2CO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱法(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗有机产物，得到16.6mg化合物4(14％产率)。TLC(己烷:EtOAc，80:20v/v):Rf＝0.4；1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.87-8.84(m,1H),8.41-8.36(m,2H),8.13-8.04(m,2H),8.01-7.96(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),1.47(s,12H)；ESI-MS(m/z):C24H23BF3NO3的[M]+计算值，441.17；[M+1]+实测值，442.2。8-氯-1-碘-3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪(化合物5)。根据先前公开的程序合成化合物5。1-碘-3-异丙基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(化合物6)。将化合物5(21.8mg，0.068mmol)溶解在40％MeNH2于MeOH(91μL)中的溶液中并在微波中在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，获得20.3mg化合物6(94％产率)。TLC(己烷:EtOAc，50:50v/v):Rf＝0.2；1H NMR 1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),3.42-3.34(m,1H),3.07(s,3H),1.37(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS(m/z):C10H13IN4的[M]+计算值，316.02；[M+1]+实测值，317.1。
1-(4-(8-氨基-3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(KIRA2)。将化合物1(22.1mg，0.073mmol)、化合物2(35.5mg，0.087mmol)、四(三苯基膦)钯(2.6mg，2.1μmol)和碳酸钠(17.0mg，0.161mmol)的混合物溶解在DME/水的3:1混合物(280μL)中。将所述混合物在85℃下加热过夜。然后使粗混合物冷却至室温，在乙腈/水的混合物中稀释并通过反相色谱法(HPLC)纯化以获得11.5mg KIRA2(35％产率)。TLC(CH2Cl2:MeOH,95:5v/v):Rf＝0.5；1HNMR(300MHz,MeOD):δ7.95(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.55-7.48(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.02-7.00(dd,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H)；ESI-MS(m/z):C23H21F3N6O的[M]+计算值，454.17；[M+1]+实测值，455.5。HPLC纯化条件：C18柱(250x21mm)，CH3CN/H2O-0.1％CF3CO2H＝1:99至100:0，经78分钟；8mL/min；220nm和254nm检测，78分钟。通过分析型HPLC在两种不同的溶剂体系中测定GP 117的纯度>98％。
1-(4-(8-氨基-3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(KIRA3)。将化合物1(12.0mg，0.040mmol)、化合物3(21.9mg，0.048mmol)、四(三苯基膦)钯(1.4mg，1.2μmol)和碳酸钠(9.3mg，0.088mmol)的混合物溶解在DME/水的3:1混合物(160μL)中。将所述混合物在85℃下加热过夜。将粗混合物冷却至室温，稀释于乙腈/水的混合物中并通过反相色谱法(HPLC)纯化，获得12.3mgGP146(61％产率)。TLC(CH2Cl2:MeOH，95:5v/v):Rf＝0.4；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.27-8.22(m,1H),8.02-7.96(m,2H),7.90-7.86(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.72-7.49(m,5H),7.37-7.32(m,1H),7.04-6.99(m,1H),3.66-3.55(m,1H),1.54-1.48(m,6H)；13C NMR(500MHz,MeOD):δ154.9,151.6,149.8,140.2,135.9,132.9,129.4,128.7,128.7,127.1,126.6,126.6,125.8,125.7,121.9,121.9,121.8,120.2,118.7,118.7,115.1,114.6,112.9,108.4,25.8,19.6；[M+1]+实测值，505.4。HPLC纯化条件：C18柱(250x21mm)，CH3CN/H2O-0.1％CF3CO2H＝1:99至100:0，经78分钟；8mL/min；220nm和254nm检测，78分钟。通过分析型HPLC在两种不同的溶剂体系中测定GP146的纯度>98％。
1-(4-(3-异丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(GP146(NMe))。将化合物6(11.1mg，0.035mmol)、化合物3(19.3mg，0.042mmol)、四(三苯基膦)钯(1.3mg，1.0μmol)和碳酸钠(8.2mg，0.08mmol)的混合物溶解在DME/水的3:1混合物(130μL)中。将所述混合物在85℃下加热过夜。将粗混合物冷却至室温，稀释于乙腈/水的混合物中并通过反相色谱法(HPLC)纯化，获得5.0mg GP146(NMe)(27％产率)。TLC(CH2Cl2:MeOH，95:5v/v):Rf＝0.6；1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝9.0,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.72-7.66(m,3H),7.62-7.51(m,2H),7.37-7.34(m,1H),7.04(d,J＝6.0Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),2.99(s,3H),1.50(dd,J＝15.0,6.0Hz,6H)；13C NMR(500MHz,MeOD):δ154.99,151.22,148.86,140.19,135.97,133.04,131.68,129.36,128.96,128.80,128.64,128.54,126.97,126.63,125.86,125.80,121.97,121.84,120.45,118.68,114.99,114.55,113.05,108.47,28.25,25.75,19.60；ESI-MS(m/z):C28H25F3N6O的[M]+计算值，518.2；[M+1]+实测值，519.5。通过分析型HPLC测定GP146(NMe)的纯度>98％。
N-(4-(8-氨基-3-异丙基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(GP146(Am))。将化合物1(9.5mg，0.031mmol)、化合物4(16.6mg，0.038mmol)、四(三苯基膦)钯(1.1mg，0.94μmol)和碳酸钠(7.3mg，0.069mmol)的混合物溶解在DME/水的3:1混合物(120μL)中。将所述混合物在85℃下加热过夜。将粗混合物冷却至室温，稀释于乙腈/水的混合物中并通过反相色谱法(HPLC)纯化，获得5.3mg GP146(Am)(34％产率)。TLC(CH2Cl2:MeOH，95:5v/v):Rf＝0.5；1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.42(d,J＝6.0Hz,2H),8.16-8.13(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.86-7.84(m,1H),7.81-7.77(m,2H),7.72-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.06(d,J＝6.0Hz,1H),3.61-3.52(m,1H),1.53-1.46(m,6H)；ESI-MS(m/z):C27H22F3N5O的[M]+计算值，489.18；[M+1]+实测值，490.4。通过分析型HPLC测定GP146(Am)的纯度>98％。
1-(4-(8-氨基-3-叔丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)萘-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(KIRA6)。将1-碘-3-叔丁基咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺(60.0mg，0.120mmol)、3(66mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(5mg，4μmol)和碳酸钠(928mg，0.27mmol)的混合物溶解在DME/水的3:1混合物(0.5mL)中。将所述混合物在85℃下加热过夜。将粗混合物冷却至室温，稀释于乙腈/水的混合物中并通过反相色谱法(HPLC)纯化，获得53mg KIRA6。TLC(CH2Cl2:MeOH，95:5v/v):Rf＝0.4；1H NMR(300MHz,MeOD):δ8.26(m,1H),8.08-7.99(m,2H),7.90-7.86(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.69-7.52(m,5H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),6.98(m,1H),1.65(s,9H)；13C NMR(126MHz,MeOD):δ154.8,140.2,135.7,133.0,132.4,131.7,131.6,131.0,130.7,129.4,128.8,128.6,128.5,127.0,126.6,125.9,125.4,123.2,121.9,120.1,118.7,115.0,114.4,110.1,33.6,27.3；ESI-MS(m/z):C28H25F3N6O的[M]+计算值(M+H+):519.2；实测值519.4。
产生IRE1α的有效的选择性可逆性II型抑制剂。如上文所述，已经在体外和体内鉴定了可以惰化IRE1αRNA酶和激酶活性的II型ATP竞争性抑制剂(KIRA3)(Zhang,J.等,Nature reviews.Cancer 9,28-39,(2009))。本文描述了为增加这些II型抑制剂的效能和选择性而做的努力。使用基于结构的药物设计，进一步优化KIRA3。最初，将使用呈DFG-out构象的IRE1αATP结合位点的同源模型来指导类似物合成，包括使用结合至中靶(IRE1α)和脱靶(Src)的KIRA结构来改进抑制剂对接方案。本文描述了靶向IRE1α的活化环中的非保守半胱氨酸的不可逆抑制剂的开发。本文描述了含有靶向半胱氨酸的亲电子试剂的KIRA3类似物的开发，所述半胱氨酸被预测为当IRE1α呈DFG-out构象时可达到。下文描述细节。
KIRA类似物合成：用于产生一般结构Z的抑制剂的合成策略示于图25中。用已经以1,1'-羰基二咪唑(CDI)活化(或以EDCI、DMAP活化)的羧酸(R1-CO2H)将市售胺Z1酰化，接着用POCl3环化，产生在1位(R1)被取代的咪唑并嘧啶(Z2)(Mulvihill,M.J.等,Bioorg.Med.Chem.16,1359-1375(2008)；Mulvihill,M.J.等,Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 17,1091-1097(2007))。通过用NIS碘化骨架而在C-3位引入脲取代基，用氨的异丙醇溶液进行亲核取代(在密封反应容器中)并且进行钯介导的铃木(Suzuki)偶联得到含脲硼酸酯(如方框中所示制备)(Jin,M.等,Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 21,1176-1180(2011)；Wang,J.-X.等,Org.Lett.10,2923-2926(2008)；Board,J.等,Org.Lett.11,5118-5121(2009))。也可使用另一种备选合成路线，其在不使用金属介导的交叉偶联的情况下在C-3位引入取代基(R2取代基)(Mulvihill,M.J.等,Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 17,1091-1097(2007))。使用这种合成方法已产生了40种以上的类似物。代表性抑制剂示于图26中。KIRA6(R1＝V；R3＝B)是一种更有效(IC50(RNA酶)＝210nM；IC50(激酶)＝620nM)的KIRA3类似物，其广泛剖析于Aim 2中。KIRA7(R1＝V；R3＝C)是迄今为止产生的最有效KIRA(IC50(RNA酶)＝<30nM；IC50(激酶)＝35nM)之一。
靶向活化环中的Cys715的不可逆KIRA。IRE1α激酶结构域具有半胱氨酸残基(Cys715)，距DFG基序的C端两个残基(图27)。Cys715用含卤乙酰胺的ICAT试剂快速烷基化，并且在KIRA3下速率增加(Zhang,J.等,Nature reviews.Cancer 9,28-39,(2009))。建模表明当DFG基序呈“向外”构象(当结合至KIRA时IRE1αATP结合位点所采用的构象)时，Cys715紧密接近于KIRA骨架的R3取代基。在人类激酶组中的518种激酶中，有42种在等效或相邻位置具有半胱氨酸残基(Leproult,E.等,J.Med.Chem.54,1347-1355(2011))。然而，用II型抑制剂进行的化学蛋白质组学剖析研究表明，这42种激酶中除了IRE1α之外都不能采用DFG-out无活性构象(Krishnamurty,R.等,Nature chemical biology 9,43-50,(2013)；Brigham,J.L.等,ACS Chem.Biol.130123155823009)。因此，应该有可能用从KIRA骨架显示的适当取向的亲电子试剂来选择性地靶向Cys715。所产生的代表性不可逆KIRA示于图27中(将在最后合成步骤中引入亲电子试剂以避免在靶介导的交叉偶联期间的不稳定性问题)。已经通过靶向非保守半胱氨酸残基开发了多种高选择性不可逆激酶抑制剂(Kwarcinski,F.E.等,ACS Chem.Biol.7,1910-1917(2012)；Barouch-Bentov,R.等,MolecularCell 33,43-52(2009)；Zhang,T.等,Chemistry & Biology 19,140-154(2012)；Zhou,W.等,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21,638-643(2011)；Zhou,W.等,Chemistry & Biology 17,285-295(2010)；Zhou,W.等,Nature 462,1070-1074(2009)；Serafimova,I.M.等,NatureChemical Biology 8,471-476(2012)；Henise,J.C.和Taunton,J.J.Med.Chem.54,4133-4146(2011)；Cohen,M.S.等,Science 308,1318-1321(2005))。
3.GP146-IRE1α和APY29-IRE1α相互作用的分析。
为了进一步证实AYP29和GP146通过相同的ATP结合位点发挥其相反作用，进行了一系列生物化学足迹实验(Tu,B.P.和Wang,J.C.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96,4862-4867(1999)；Underbakke,E.S.等,Angew.Chem.Int.Ed.47,9677-9680(2008))。具体来说，测定了在APY29和GP146的存在或不存在下人IRE1α内的三个天然半胱氨酸残基(Cys572、Cys645和Cys715)对于烷化剂的可及性(图3a)。对于这些研究，使用亲电子性同位素编码亲和力标记(ICAT)试剂以允许对烷基化率的比率计量并因此允许对其的定量比较(Underbakke,E.S.等,Angew.Chem.Int.Ed.47,9677-9680(2008))。因为Cys645和Cys715位于IRE1α的ATP结合裂隙内，所以这些残基的可及性将预期受占据这个位点的配体影响，而Cys572是位于激酶的N端叶的顶部上的溶剂暴露残基。与占据IRE1α的ATP结合位点的APY29和GP146相一致，位于激酶铰链区中的Cys645在任一种抑制剂存在下皆被高度屏蔽烷化剂(图3b)。相比之下，这些抑制剂对于Cys715的可及性发挥相反作用，其中APY29减缓烷基化速率，而GP146则使之增加。Cys715位于IRE1α的活化环中(距DFG基序的C端两个残基)并且APY29和GP146对这个残基的不同影响与稳定化活化环的不同构象的这些配体一致(图3b)。如所预期，在任一种抑制剂的存在下，观察到在Cys572的可及性方面无可检测差异，所述Cys572是IRE1α的激酶活性位点的远端。
接着，进行分子对接实验以获得对于GP146和APY29如何与人IRE1α的ATP结合位点相互作用的更好理解。从结合至ADP的人IRE1α的共晶体结构(PDB代码3P23，A链)产生DFG-in ATP结合位点构象模型(Ali,M.M.等,EMBO J.30,894-905(2011))。因为对呈DFG-out构象的IRE1α的结构尚无描述，所以通过使用另一种激酶(酪氨酸激酶Abl2)的活化环作为模板来产生这种形式的同源模型。使用多步骤全原子最小化和明确的水分子动力学(MD)模拟来优化DFG-in与DFG-out模型(Bowers,K.J.等,Proceedings of the ACM/IEEEConference on Supercomputing(SC06)(Tampa,Florida,USA,2006))。可预测地，结合至人IRE1α的DFG-in构象的APY29的对接结构与结合至酵母IRE1酶的这种配体类似(图19)(Korennykh,A.V.等,Nature457,687-693(2009))。APY29的吡唑环与激酶铰链区形成氢键并且嘧啶部分占据腺嘌呤袋。为获得结合至IRE1α的DFG-out构象的APY29的有利姿势的尝试是不成功的，这与这种配体独有地稳定化ATP结合位点的活性构象的能力相一致。
结合至IRE1α的DFG-out构象的GP146的最有利对接姿势示于图3c中。在这种姿势中，这种配体的吡唑并嘧啶环与铰链区形成两个氢键并占据腺嘌呤袋。GP146的庞大萘基环采用相对于核心骨架几乎正交构象并且堆靠在Ile门卫残基上。与其它II型抑制剂一样，GP146的三氟甲基苯基部分占据通过DFG基序中的Phe侧链移动产生的疏水性袋。虽然GP146充分容纳在人IRE1α的DFG-out构象中，但对结合至DFG-in构象的这种抑制剂未观察到有利的姿势。实际上，对接研究预测，在不存在活化环中的DFG基序移动的情况下，GP146可以结合至IRE1α的唯一方式是抑制剂破坏与激酶的铰链区的典型相互作用。
为了进一步以实验方式测试对接模型，产生含有预测降低抑制剂效能的结构要素的GP146的类似物(图3d)。GP146(NMe)含有将预测会破坏其与IRE1α的铰链区的相互作用的N-甲基，并且GP146(Am)的酰胺键不应允许三氟甲基苯基部分以与通过DFG基序的移动产生的疏水性袋形成有利的相互作用。与模型一致，GP146(NMe)和GP(146Am)相比于GP146都显示抑制IRE1α的RNA酶活性的能力显著降低(图3d)。
4.GP146和APY29不同地影响IRE1α的低聚状态
将递增浓度的IRE1α*与DMSO或饱和浓度的APY29或GP146一起温育，并测定低聚IRE1α(定义为所有大于单体的物质，主要是二聚体)与单体IRE1α的比率(图4a)。在不存在配体的情况下，IRE1α*显示低聚体/单体比率的浓度依赖性增加。APY29的存在进一步增强IRE1α*低聚体/单体比率的这种浓度依赖性增加，而GP146则使之降低。总而言之，体外数据支持其中这两种类别的激酶抑制剂通过对酶的低聚状态发挥相反作用来不同地调节IRE1α*RNA酶活性的模型(图4b)。
5.具有增大的ATP结合袋的IRE1α突变体显示对GP146的敏感性增加
在使用IRE1α的截短形式用于体外研究后，使用基于细胞的实验来测试是否将有可能复制利用两种类别的激酶抑制剂对全长IRE1α跨膜蛋白的不同调节。使用先前开发的IRE1α化学遗传系统测试并证实GP146的中靶效应(Han,D.等,Cell 138,562-575,(2009))。具体来说，使用表达WT或“有孔”IRE1α门卫突变体I642A的四环素诱导型同基因T-REx 293稳定细胞系来测定GP146是否能够在体内阻断IRE1α的RNA酶活性。在用强力霉素(Dox)诱导下，转基因WT-IRE1α或IRE1αI642A自发地聚集在ER中，反式自磷酸化并剪接XBP1mRNA，而无需上游ER应激(图5a和图20)。如所预期，GP146抑制WT细胞系中的自磷酸化和XBP1mRNA剪接(图20a和图20b)。与通过与IRE1α的直接相互作用发生的这些抑制作用一致，即使在所最高测试浓度下，对照化合物GP146(NMe)也不影响这些参数中的任一个(图20c)。此外，假定IRE1αI642A的ATP结合袋增大会更好地容纳GP146的庞大C-3取代基，而致敏感性增强。实际上，对接研究表明GP146的萘基环能够占据在IRE1αI642A中可接近而在野生型蛋白中不可接近的疏水性袋(图21)。证实这种概念，低纳摩尔浓度的GP146足以通过这种突变体来完全阻断自磷酸化和XBP1剪接(图5a和图5b)。此外，递增浓度的I型“凸起”抑制剂1NM-PP1，其对于含有Ala或Gly门卫残基的突变激酶具选择性，能够在GP146存在下拯救IRE1αI642A的RNA酶活性(图5c)。
数据说明了关于IRE1αI642A的模型，其可以仅通过过表达而被激活以基本上剪接约50％的细胞XBP1mRNA，所述1NM-PP1进一步增加RNA酶的活性，而GP146则使之降低(图5d)。这些不同作用通过这些抑制剂以两种不同模式对激酶活性位点的稳定化进行，其中1NM-PP1以与APY29对于WT IRE1α的类似方式作用于“有孔”IRE1αI642A激酶。总之，II型药效团GP146可能加强IRE1αI642A中的无活性激酶构象，并且对WT IRE1α也是如此。
6.GP146阻断内源性IRE1α在体内的自磷酸化和RNA酶活性
为了进一步探索IRE1α调节剂如何在ER应激下影响内源性IRE1α的激酶和RNA酶活性，使用INS-1大鼠胰岛瘤细胞系进行体内研究，所述细胞系是源自胰岛素产生胰腺β细胞肿瘤并含有大量发育良好的ER。这些细胞用ER SERCA ATP酶泵抑制剂毒胡萝卜素(Tg)处理以在造成细胞XBP1mRNA的约50％剪接的水平下诱导ER应激和IRE1α激活(图6a)。概括体外结果，GP146和APY29显示对内源性IRE1α的RNA酶的ER应激诱导激活为相反的剂量依赖性作用(图6a)。此外，GP146在与其阻断RNA酶活性类似的浓度下消除IRE1α自磷酸化(图6b和图6c)。对照化合物GP146(NMe)不阻断XBP1mRNA的剪接(图6d)。与其体外活性一致，I型抑制剂舒尼替尼能够部分地抑制IRE1α的激酶活性，但在所测试浓度下对这种酶的RNA酶活性无影响(图6b和图6c)。还在已用Tg处理的INS-1细胞中测试了RNA酶抑制剂STF-083010。如所预期，这种化合物以剂量依赖性方式抑制XBP1剪接，但不会阻止IRE1α自磷酸化(图6b和图6c)。因此，GP146是迄今为止被鉴定为能够在体外和体内阻断IRE1α的酶活性的唯一化合物(图6e)。
7.IRE1α*和dP-IRE1α*的表达和纯化。
通过使用在N端具有6-His标签的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)使含有人IRE1α的胞质激酶和RNA酶结构域的构建体(残基469-977，IRE1α*)在SF9昆虫细胞中表达，并用Ni-NTA(Qiagen)柱纯化。为了产生dP-IRE1α*，通过在室温下使IRE1α*与λ-焦磷酸酶(NEB)以5:1(IREα*:λ-焦磷酸酶)的摩尔比在50mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、1mM MnCl2、2mM DTT、0.01％Brij 35中温育40分钟来去除基础磷酸化位点。通过用抗磷酸化IRE1α抗体进行免疫印迹法来验证去磷酸化。
8.化合物(IRE1α*)的体外表征
测试KIRA在体外抑制IRE1α*激酶和RNA酶活性的能力。示于图1B-1D中的XBP1微型底物测定适用于96孔或384孔格式，并且被用来测定RNA酶IC50。并行地在96孔斑点印迹测定中用32γ-ATP和STK肽底物2作为底物来测定所有KIRA的激酶IC50。对所有含亲电子试剂的KIRA测定抑制作用的时间依赖性。已使用RNA酶和激酶测定来剖析图26中的KIRA，其显示激酶与RNA酶IC50之间的密切相关性。在IRE1α*自磷酸化测定中测试最有效KIRA。将展现IC50(RNA酶)<200nM的化合物针对一组激酶进行反筛选，所述激酶为可能脱靶的激酶(Src、Abl、p38α)、影响细胞命运的激酶(mTor、IKKβ)、下调蛋白质翻译的激酶(PKR、PERK、GCN2、HRI)、为IRE1信号传导的下游靶标的激酶(Jnk1/2、MKK4、MKK7)和代表整个激酶组的激酶(AurA、Erk2、Cdk2、EGFR、FAK、MAP3K5、PKA)。使用从这些筛选获得的剖析数据来设计更具选择性的KIRA。已针对该组中的12种激酶测试KIRA3和KIRA6并且对酪氨酸激酶Src和Abl仅观察到脱靶抑制作用。因此，基于结构的设计策略使用这两种激酶作为反靶标(描述于下文)。
9.激酶测定。
将抑制剂(初始浓度＝80μM，2倍连续稀释)与IRE1α*一起在裂解缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、0.05％Triton X100、50mM KOAC、1mM Mg(OAC)2、1mM DTT)中温育20分钟，接着与10μCi[γ-32P]ATP(3000Ci/mmol，Perkin Elmer)一起在室温下温育30分钟。然后通过SDS-PAGE分离样品，并进行放射自显影。通过将无化合物处理下的IRE1α*带强度设定为1并且将背景设定为0来定量自磷酸化水平。
10.体外RNA酶测定。
5'FAM-3'BHQ标记的XBP1单一茎-环微型底物(5'FAM-CUGAGUCCGCAGCACUCAG-3'BHQ)是购自Dharmacon。将0.2μM IRE1α*或dP-IRE1α*与抑制剂或DMSO一起在裂解缓冲液中温育20分钟，接着与3μM RNA底物一起温育5分钟。通过加入尿素至最终浓度为4M来淬灭反应，并且利用SpectraMax M5微板读取器(Molecular Devices)分别在494nm和525nm的激发和发射波长下检测荧光。通过将与IRE1α*和DMSO的反应的信号设定为1并且将不存在IRE1α*下的反应设定为0来标准化荧光强度。还通过尿素PAGE在苯酚/氯仿萃取和乙醇沉淀后拆分裂解产物。如所述(Han,D.等,Cell 138,562-575,(2009))，还使用了内部经32P标记的小鼠XBP1RNA作为底物。
11.ICAT足迹法。
如先前所述制备重和轻碘化ICAT试剂(Underbakke,E.S.等,Angew.Chem.Int.Ed.47,9677-9680(2008))。将纯化的人Ire1α交换成50mM Tris(pH 8.0)、50mM KCl、5mM MgCl2和0.5mM TCEP。将一份3μM储备溶液分成三份溶液，并且各自与DMSO、APY29或GP146混合以得到含有1％DMSO和20μM抑制剂的溶液。将重标记试剂加入蛋白质溶液中，并且以指定次数获取25μL等分试样并用过量DTT淬灭。将样品与0.2％脱氧胆酸钠和10％三氯乙酸在冰上沉淀10分钟。将混合物在4℃下离心15分钟，并且用冷丙酮洗涤沉淀。然后将沉淀再次悬浮在30μL 200mM Tris(pH 8.0)、7M尿素和2.4mM轻标记试剂中，并且在暗处温育30分钟。将溶液用210μL 200mM Tris(pH 8.0)、5.7mM CaCl2、0.5μg猪胰蛋白酶(经TPCK处理，Sigma)和125ng GluC(Roche)稀释，并在室温下温育过夜。将样品(0.3pmol)注射在串联连接至Finnigan LCQ质谱仪的Thermo ScientificDionex Acclaim Pepmap100NanoLC毛细管柱(C18，长度150mm，内径75μm，粒度3μm)上。通过MS/MS数据(Sequest)鉴定相关的肽，并且对相应的XIC峰进行积分。使用GraphPad Prism软件(结合-动力学，解离-单相指数衰减)拟合烷基化曲线。
12.分子建模。
KIRA与IRE1α的ATP结合位点的相互作用的分子建模：为了透彻了解KIRA3和KIRA6如何与IRE1αATP结合位点相互作用，使用分子建模实验。从结合至ADP的人IRE1α的共晶体结构产生DFG-in ATP结合位点构象的模型。因为对呈DFG-out构象的IRE1α的结构尚无描述，所以通过使用另一种激酶(酪氨酸激酶Abl2)的活化环作为模板来产生这种形式的同源模型。使用多步骤全原子最小化和明确的水分子动力学(MD)模拟来优化DFG-in与DFG-out模型。与KIRA3和KIRA6的所观测到的SAR和II型药效团一致，当DFG基序呈“向外”构象(DFG-out)时，这些配体仅容纳在IRE1α的ATP结合位点中。此外，KIRA3和KIRA6的最有利对接姿势涉及这两种配体进行II型抑制剂的所有典型接触。使用这种模型，图3c中所示的KIRA的预测对接评分与体外激酶和RNA酶抑制结果完全一致。例如，KIRA7(R1＝V；R3＝C:IC50(RNA酶)＝<30nM；IC50(激酶)＝35nM)和KIRA6(R1＝V；R3＝B:IC50(RNA酶)＝210nM；IC50(激酶)＝620nM)相比于KIRA3分别具有明显和略微更有利的Glide_SP和MMGBSA评分。此外，这种模型已用于设计在细胞测定中用于对照的无活性KIRA3类似物。目前，使用IRE1α“DFG-out”无活性构象的模型基于它们的对接评分来筛选潜在类似物合成。
从结合至ADP的人IRE1α的共晶体结构(PDB代码3P23，A链)产生IRE1α的DFG-in结构(Ali,M.M.等,EMBO J.30,894-905(2011))。在Maestro(Schrodinger)中使用蛋白质制备工作流程来制备所述结构以分配氢，优化氢键，并进行约束最小化(impref)。在Prime(Schrodinger)中使用DFG-out模板激酶(Abl2；PDB代码3GVU)(SEQID NO:6)的活化环构建呈DFG-out构象的IRE1α的同源模型(Salah,E.等,J.Med.Chem.54,2359-2367(2011))。使用上述蛋白质制备工作流程来优化初始DFG-out模型。然后使用在软件包Desmond(DE ShawResearch)中实施的多步骤全原子最小化和分子动力学(MD)模拟来优化DFG-in和DFG-out模型(Bowers,K.J.等,Proceedings of theACM/IEEE Conference on Supercomputing(SC06)(Tampa,Florida,USA,2006))。使用OPLS-AA力场、TIP4P明确溶剂模型在斜方晶系模拟箱(在所有方向上都是距离并加入反离子)中进行优化。使用NPT总体类别在300K和1.01325巴下进行模拟。所有其它设置都是默认值。制备模拟时间是12ns。在IBM E-server 1350集群(36个节点的8Xeon 2.3GHZ核和12GB内存)上进行模拟。基于构象多样性和低(稳定)RMSD，从DFG-in和DFG-out模拟中提取若干稍后模拟画面。然后使用这些画面来产生IRE1αI642A的DFG-in和DFG-out模型。为了避免侧链冲突，对于IRE1α的WT和I642A结构进行约束(impref)最小化(在Maestro,Schrodinger中)。然后使用这些结构进行进一步建模。
使用上述WT和IRE1αI642A的优化DFG-in和DFG-out结构，如下产生APY29和GP146的初始结合姿势。使用ligprep(SchrodingerInc.)制备配体来产生离子化状态(pH＝7)和立体异构体，其对于GP146产生两种表现以及对于APY29产生四种表现。最初使用具有默认设置的Induced Fit Docking(IFD)(Schrodinger Inc.)方案将配体对接在IRE1α的DFG-in和DFG-out模型中。所述IFD方案包括约束受体最小化步骤，接着使用软势进行配体的初始柔性滑动对接以产生总体姿势。对于每个姿势，然后使用Prime改进附近的受体结构。然后将每个配体再次对接(使用Glide)到其相应优化的低能受体结构中并通过Glide评分进行评级。将关于每个配体获得的具有最高IFD评分的最好姿势再次进行MD模拟(8-10个核苷酸的生产运行)以进一步优化蛋白质配体复合物。MD方案包括用于最小化的多步骤程序和短MD运行，接着进行生产MD模拟。在生产MD运行期间观察到配体姿势是稳定的。然后在约束(impref)最小化(Maestro,Schrodinger Inc.)后将这些模拟的最终画面用于配体对接。基于Glide评分、已知的相互作用和目测观察来选择每个配体的最好姿势。使用PyMol产生配体姿势的3D图。
13.用以测定低聚体/单体比率的IRE1α*交联。
IRE1-KIRA和脱靶激酶-KIRA复合物的结构分析：对于显示足够效能和选择性的KIRA，进行进一步生物化学和生物物理表征。使用图4和图30中所示的交联策略来确定新的KIRA类似物是否能够防止IRE1α的二聚/低聚。KIRA6同KIRA3一样能稳定化IRE1α的单体状态。使用分析型超离心(AUC)进一步证实KIRA稳定化IRE1α的单体形式49。获得结合至IRE1α和脱靶激酶Src的最有前景的KIRA的晶体结构。这些结构被用来改进IRE1α的对接方案，以辅助具有增加的效能的抑制剂的计算设计。使用KIRA-Src复合物的结构来鉴定IRE1α独特的相互作用并提示具有增加的选择性的KIRA的设计。已使用中靶/脱靶结构策略来开发鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)和小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)CDPK1的高效和选择性抑制剂(Murphy,R.C.等,ACS Med.Chem.Lett.1,331-335(2010)；Larson,E.T.等,J.Med.Chem.55,2803-2810(2012)；Johnson,S.M.等,J.Med.Chem.55,2416-2426(2012)；Ojo,K.K.等,J.Clin.Invest.122,2301-2305(2012))。已获得结合至KIRA3的Src的衍射质量晶体。对结合至ADP的人IRE1α的结构已有报道48。使用相同的IRE1α表达构建体和纯化方案，已获得多毫克量的均质未磷酸化IRE1α。这种蛋白质目前被用于筛选IRE1α-KIRA3和IRE1α-KIRA6复合物的衍射质量晶体，并且初始筛选结果极具前景。
将递增浓度的IRE1α*(0.49-30μM)与DMSO、GP146(200μM)或APY29(200μM)一起温育20分钟，然后通过在室温下加入250μM辛二酸二琥珀酰亚胺基酯(DSS)(Pierce)在裂解缓冲液中交联1小时。通过加入50mM Tris-HCl(pH 7.5)淬灭反应。然后将样品煮沸，利用SDS-PAGE拆分，并且用抗IRE1α抗体对IRE1α进行免疫印迹测定(用LI-COR Odyssey扫描仪进行观测和定量)。
细胞培养和XBP1mRNA剪接。使INS-1细胞在RPMI、10％胎牛血清、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES、青霉素/链霉素、2mM谷氨酰胺和50mMβ-巯基乙醇中生长。使T-REx 293IRE1α或IRE1αI642A在具有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的DME H-21中生长。在与化合物一起温育1小时后，将INS-1细胞用6nM毒胡萝卜素处理4小时，并且用1μM Dox处理表达IRE1α的T-Rex 293细胞8小时。然后使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)提取RNA，并且使用QuantiTect逆转录试剂盒(Qiagen)进行逆转录。如先前所述进行XBP1剪接7。所用的引物：对于INS-1细胞系，有义引物rXBP 1.3S(5'-AAACAGAGTAGCAGCACAGACTGC-3”)(SEQ ID NO:7)和反义引物rXBP 1.2AS(5'-GGATCTCTAAGACTAGAGGCTTGGTG-3')(SEQ ID NO:8)，而对于T-Rex 293细胞系，有义引物mXBP1.3S(5'-AAACAGAGTAGCAGCGCAGACTGC-3')(SEQ ID NO:9)和反义引物mXBP1.2AS(5'-GGATCTCTAAAACTAGAGGCTTGGTG-3')(SEQ ID NO:10)。在2.5％琼脂糖凝胶上拆分PCR产物，用EtBr染色，并通过ImageJ定量。
免疫印迹分析。将INS-1细胞与化合物或DMSO一起温育1小时，接着与1μM Tg一起温育2小时。将表达IRE1α的T-Rex 293细胞与化合物或DMSO一起温育1小时并且然后用1μM Dox处理8小时。将细胞溶解在RIPA缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.1％SDS、1％Triton X-100、1％脱氧胆酸钠、150mM NaCl、1mM EDTA、1％NP-40、不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂(Roche)和磷酸酶抑制剂混合液(Sigma)中，并且对清除的溶胞产物进行SDS-PAGE并转移至硝基纤维素。在具有0.05％Tween-20(v/v)和5％(w/v)非脂肪乳粉或BSA的PBS或TBS中或者阻断缓冲液(Odyssey)中进行阻断、抗体温育和洗涤。将初级抗体稀释：IRE1α(1:1000)(Santa CruzBiotechnology)、磷酸化IRE1α(1:1000)(Novus Biologicals)、GAPDH(1:3000)(Santa Cruz Biotechnology)、Myc(1:4000)(Santa CruzBiotechnology)。通过使用近红外染料缀合的二级抗体来检测抗体结合并在LI-COR Odyssey扫描仪上观测。
如本文所述，IRE1α*意指重组人(rh)IRE1α。rh IRE1α具有人IRE1a(469-977)序列：SEQ ID NO:1(有his标签)；和SEQ ID NO:2(有/没有his标签)。
14.测定用IRE1α激酶抑制剂阻断末端UPR是否可预防ER应激诱导的β细胞退化。KIRA的中靶效应、潜在机理，和通过KIRA6对ER应激下的β细胞死亡的改善和功能的保持
使用KIRA抑制IRE1α的RNA酶活性关闭了定位至ER膜的mRNA的核酸内切衰变。ER定位的mRNA衰变与末端UPR直接相关。一种模型支持，维持ER结构和功能完整性所需的关键mRNA编码因子(例如ER伴侣蛋白)的缺失可构成细胞凋亡作用的基础。IRE1αRNA酶靶向所选微RNA(miR)前体以终止其生物发生。这些成熟miR通常对关键促细胞凋亡靶标的基因表达发挥抑制作用；例如，四种所选miR的缺失导致：(i)细胞凋亡起始剂半胱天冬酶2的翻译去抑制，和(ii)编码促氧化硫氧还原蛋白相互作用蛋白(TXNIP)的mRNA的稳定化。使用工程化的化学遗传体系阐明了IRE1αRNA酶诱导的细胞死亡的这些机理性信号事件，并且有助于理解通过KIRA抑制IRE1αRNA酶活性的生理后果。
15.ER应激的持续时间和量值通过高阶低聚和IRE1α激酶/RNA酶催化结构域的过度激活来决定进入末端UPR
为了严格测试细胞保护作用，划定当交叉时推动细胞进入细胞凋亡的ER应激阈值。使用具有发育良好的ER并分泌胰岛素的大鼠胰岛瘤(INS-1)细胞，定量触发细胞凋亡的ER应激的持续时间和量值。两个变量，ER应激诱导物(例如毒胡萝卜素—Tg)的浓度和暴露于试剂的时间，与进入细胞凋亡的细胞的百分比直接相关(图28，A和B)。这些方案可关于其它ER应激诱导物例如糖基化抑制剂衣霉素(Tm)进行限定(图28，C)。递增的ER应激造成内源性IRE1α磷酸化的进行性增加、XBP1mRNA剪接增加(图28，E)、通过ER定位的mRNAIns1(其编码胰岛素原)的核酸内切衰变的耗尽(图28，F)、以及促凋亡转录因子CHOP的诱导(图28，G)。
这些前述末端UPR信号传导事件可以在完全不存在上游ER应激的情况下通过IRE1α的受控过表达而简单地完全模拟。产生表达WT IRE1α的四环素诱导型同基因INS-1稳定细胞系。在强力霉素(dox)诱导下，转基因IRE1α蛋白低聚，自发地反式自磷酸化并触发XBP1mRNA剪接(图29，A和B)。转基因系统是精细可调的，随着[Dox]增加，造成IRE1α诱导进行性增大(转基因IRE1α蛋白经Myc标记)。随着[Dox]增加，磷酸/Myc IRE1α比率是精细可控的(和可测量的)，XBP1mRNA剪接也是如此。模拟ER应激剂进入末端UPR的剂量依赖性时，递增的[Dox]通过造成IRE1α激酶过度磷酸化和RNA酶过度激活超过临界阈值以及末端UPR的关键信号事件的诱导而自发地触发进入末端UPR(图29，C)。这些包括miR-17(图29，D)和Ins1mRNA的降低，CHOP mRNA的诱导(图29，E)，半胱天冬酶1、2和3的诱导和蛋白水解裂解(图29，F)，以及如通过膜联蛋白-V染色所测量的细胞凋亡(图29，G)。
KIRA打破IRE1α激酶结构域的高阶低聚，降低RNA酶活性，并减少进入末端UPR的细胞。在激发初步数据时，通过用KIRA6预处理细胞来缩减所有这些末端UPR终点，随后使它们暴露于ER应激诱导物。在体外，KIRA6在类似的IC50下抑制IRE1α*RNA酶和激酶活性(图30，B和C)。在体内，KIRA6以剂量依赖性方式抑制内源性IRE1α自磷酸化(图30，D)；相反地，基于醛的IRE1αRNA酶抑制剂STF不会抑制IRE1α自磷酸化，对照化合物KIRA6(in)也不会抑制IRE1α自磷酸化。
此外，在体外，KIRA6降低IRE1α*的浓度依赖性低聚(图30，E)。在体内，KIRA6抑制由Tm引起的内源性IRE1α介导的XBP1mRNA剪接(图30，F)。有趣的是，KIRA6在相比于抑制XBP1 mRNA 剪接所需更低的药物剂量下抑制Ins1mRNA的ER定位核酸内切衰变(图30，G)；因为需要高阶低聚体来催化Ins1mRNA衰变，而二聚体足以实现XBP1mRNA剪接，所以可能发生这种差别性作用。因为ER定位的核酸内切mRNA衰变促进细胞凋亡，相比于XBP1mRNA剪接，其促进适应，KIRA的这种差异作用揭示了减少INS1-1细胞进入细胞凋亡的天然“治疗窗”的存在(图30，H)。KIRA6的这些细胞保护作用扩展至各种各样的细胞类型，包括刚从用Tm处理的C57/BL6小鼠采集的胰岛(图30，I)。KIRA6细胞保护作用取决于IRE1α，因为它们不存在于Ire1α-/-小鼠胚胎纤维母细胞(MEF)中，但仍可显示于WT和Xbp1-/-MEF中(图30，J)。示出了KIRA6介导的细胞保护的模型(图30，J)；其假定II型激酶抑制剂KIRA6降低在IRE1α的胞质面上的激酶/RNA酶均聚，其因此降低在ER应激下的RNA酶高活性，从而防止促凋亡ER定位的mRNA衰变并授予细胞暂缓进行程序性细胞死亡。
16.UPR和糖尿病
暴露于不可弥补的高ER应激的来自小鼠和人胰岛的β细胞将显示本文所述的许多末端UPR终点的激活。除了迄今为止被鉴定为IRE1α底物的ER定位的mRNA和所选微RNA之外，其它miR和小的非编码RNA仍有待发现并且相关变化将构成末端UPR信号，其可被追踪作为通过KIRA改善的治疗终点。
本文描述了在IRE1α高度激活后在体内衰变的四种所选miR的表征。这些是miR-17、miR-34a、miR-96和miR-125b。WT-IRE1α*直接在体外在远离那些由DICER裂解位点的位点处裂解miR-17前体，如通过引物延伸所定位。miR-17前体的切割位点等同于XBP1mRNA—(G/C)的那些并在侧接区域不同。因此，通过降低miR前体的水平，IRE1α拮抗DICER作用以降低相应成熟miR的细胞水平。有趣的是，可通过1NM-PP1激活以在体外裂解XBP1mRNA的IRE1α*(I642G)还可以在1NM-PP1下裂解miR-17前体。对于miR-17前体的裂解，RNA酶突变体IRE1α*(N906A)有所妥协(图31，A-C)。这引起如下假设，IRE1α能够以分级方式展现XBP1外mRNA核酸内切活性。随着IRE1α在ER膜中与未折叠蛋白质在ER腔中的浓度成比例地均聚，其进行性地反式自磷酸化。此外，磷酸氨基酸基团与其它残基之间的盐桥增强激酶/RNA酶结构域的高阶均聚，如使用酵母IRE1所示。因此，随着IRE1α蛋白簇集在更高阶低聚体中，其需要增加对其RNA底物的活性。最有效的底物是XBP1mRNA，接着是所选miR前体(例如17、34a、96和125b)，然后接着是ER定位的mRNA底物Ins1。
通过用KIRA打破更高阶IRE1α低聚体，许多miR靶标将保持为在非应激细胞中可见的水平下。因为四种miR发现对于半胱天冬酶2和NLRP3炎性体激活剂TXNIP的转录后基因调节发挥抑制作用，所以KIRA6将降低ER应激的这些扩增剂的水平，即使未折叠蛋白质仍存在于ER腔中。初步数据与这些预测一致。一种有趣的可能性是，并非是ER本身中的未折叠蛋白质损害细胞功能并导致程序性细胞死亡，而是通过IRE1αRNA酶过度激活的活性末端UPR信号传导。因此，IRE1αKIRA应通过增强DFG-out来降低低聚、无活性ATP结合位点构象，并因此降低RNA酶活性以降低ER应激诱导的细胞死亡。作为必然结果，I型激酶抑制剂(例如1NM-PP1)应通过增强DFG-in来增加低聚、活性ATP结合位点构象，并因此增加RNA酶活性以增加ER应激诱导的细胞死亡。
I型激酶抑制剂拮抗II型激酶抑制剂(KIRA)促进在ER应激下的细胞死亡的作用。图32显示与这种概念一致的数据。在ER应激下在IRE1α(I642G)细胞化学遗传系统的情况下，KIRA应改善由1NM-PP1促进的末端UPR终点：Ins1和2mRNA衰变，miR-17、34a、96和125b衰变，半胱天冬酶1、2和3裂解，TXNIP mRNA稳定化和翻译，以及随之发生的IL-1β成熟化和分泌。在工程化的细胞体系中进行细胞死亡终点(膜联蛋白-V染色)的测量，它是1NM-PP1和KIRA的竞争作用的函数。作为在体内小鼠模型中进行测试的前提，在经受外源性ER应激剂的刚采集的鼠类(C57BL/6)胰岛以及来自两种自发糖尿病模型(Ins2(C96Y)(“秋田(Akita)”)糖尿病小鼠模型和IRE1α在胰岛中过表达模型)的胰岛中，在存在和不存在KIRA6的情况下，测试所有末端UPR终点。
17.KIRA的表征
测试有效的选择性IRE1α抑制剂对人培养细胞系的一般毒性。对于没有毒性的化合物，测定ADME、药物动力学和毒理学性质。对具有有利PK/ADMET性质的化合物测试其在两种小鼠糖尿病模型(胰岛素原折叠突变体(秋田)模型和IRE1α在鼠类胰岛中过表达模型)中的功效。
细胞毒性测试：对在上述细胞模型中显示亚微摩尔效能的任何KIRA进行针对七种哺乳动物细胞系的细胞毒性测定。这些测定有助于预测当向动物施用KIRA时可能发生的任何一般性或组织特异性毒性。针对以下七种细胞系测试KIRA：L1210(小鼠淋巴母细胞)、W1-L2(人淋巴母细胞)、HT-1080(人纤维肉瘤)、SF-539(人胶质母细胞瘤)、NCI-H460(人大细胞肺癌)、HCC-2998(人结肠癌)和HL-60(人前髓细胞)。这一组提供足够的多样性来预测在多种组织中的细胞毒性。在模型中的功效与哺乳动物细胞毒性之间的差异倍数提供粗略的治疗指数(TI)。在一些实施方案中，对于在体内测试的KIRA，存在>50倍TI。
体内PK/ADMET研究：在小鼠中对在细胞测定中充分有效的KIRA进行药物动力学和毒性研究。首先，在剂量递增研究中测试化合物的任何所观测到的毒性。依序向小鼠注射单个IV剂量为1mg/kg、10mg/kg和100mg/kg的化合物。在这些单次剂量研究期间，对于小鼠观测急性毒性征象，例如呼吸或神经系统异常。对于在10mg/kg下无毒的化合物进行PK/ADME测试。这涉及施用单次剂量(10mg/kg，通过IV)，接着在30、60、120、180、240和300分钟的时间间隔下进行采血。用针对每个KIRA为3只小鼠的群组进行这些实验。通过联合液相色谱法/电喷雾电离质谱法(LCMS)分离血浆并用乙腈萃取以进行化合物浓度测量。所述结果提供最大浓度(Cmax)、最大浓度时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)和半衰期(T1/2)估算。显示足够暴露的化合物是用于本文所述的体内功效研究的候选物。
18.治疗色素性视网膜炎的IRE1α激酶/核糖核酸内切酶的抑制剂
KIRA在小于100nM的浓度下抑制培养细胞中的IRE1α并且惊人地保护在ER应激条件下的细胞活力和功能。此外，该类别中的主要化合物已在由视紫质突变造成的RP的啮齿动物模型中显示功效。本文描述了KIRA类别的化合物针对视网膜变性的效能和功效的优化以开发用于治疗RP的临床候选物。
19.新型激酶抑制剂对IRE1αRNA酶的变构性调节
已开发出KIRA6，它是较早期KIRA的一种更有效形式，其结构示于图30A中。这种化合物剂量依赖性地降低IRE1α*(WT)的激酶自磷酸化和XBP1剪接活性(图30B-C)。另外，KIRA6剂量依赖性地抑制miR-17前体的IRE1α*(WT)裂解(图31D)。
20.小分子的玻璃体内注射
基于已知的大鼠玻璃体体积，将2μl经玻璃体内注射至每只眼睛。将Tm(20μg/μL最终浓度)±KIRA6(10μM最终浓度)在P21下注射至SD大鼠中并以等量的DMSO作为媒介物对照。在注射后48小时和72小时在Trizol(Invitrogen)中采集视网膜以进行qPCR分析。在注射后7天通过光学相干断层扫描(OCT)检查眼睛并且随后采集用于形态分析。在P9和P15下向P23H大鼠注射KIRA6(10μM最终浓度)或DMSO媒介物对照，并且在P40下通过OCT检查眼睛，并且进行形态分析。
21.图像指导的光学相干断层扫描(OCT)
用1.5-3％异氟烷麻醉小鼠，用2.5％苯肾上腺素盐酸盐和1％托品酰胺使眼睛扩张，并且利用2.5％甲基纤维素的规律性施用使角膜保持湿润。使用Micron III视网膜成像系统(Phoenix Research Labs)检查眼睛。利用微米图像指导的OCT系统(Micron Image Guided OCTSystem)(Phoenix Research Labs)通过对10至50次扫描取平均值来获得光谱域OCT图像。
22.视网膜的形态分析
如先前所述定量外核层(ONL)(Lewin,A.S.等,Nature medicine 4,967-971(1998))。简言之，通过CO2吸入处死大鼠并且立即摘除其眼睛并浸没于含2％多聚甲醛和2.5％戊二醛的磷酸盐缓冲盐水中。随后，在垂直子午线上穿过视神经头将眼睛切成两半并包埋在Epon-Araldite树脂中；切割1μm切片并用甲苯胺蓝染色。使用Bioquant图像分析(Bioquant；R&M Biometrics)在视网膜周围的54个位置测量ONL厚度。
SEQ ID NO：1
SEQ ID NO：2
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于说明性目的并且本领域技术人员将想到根据本发明的各种修改或变化，并且这些包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请特此出于所有目的以全文引用的方式并入。

Claims (69)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式：
其中，
环A是被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；
L1是键或未被取代的C1-C5亚烷基；
L2是键、-NR6a-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6aC(O)-、-C(O)NR6b-、-C(O)(CH2)z2-、-NR6aC(O)O-、-NR6aC(O)NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基；
R1是氢、氧代基、卤素、-CX3、-CN、-SO2Cl、-SOnR10、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR7R8、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7R8、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-C(O)-OR9、-C(O)NR7R8、-OR10、-NR7SOnR10、-NR7C＝(O)R9、-NR7C(O)OR9、-NR7OR9、-OCX3、-OCHX2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
R2是氢、氧代基、卤素、-CXa 3、-CN、-SO2Cl、-SOn1R10a、-SOv 1NR7aR8a、-NHNH2、-ONR7aR8a、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7aR8a、-N(O)m1、-NR7aR8a、-C(O)R9a、-C(O)OR9a、-C(O)NR7aR8a、-OR1 0a、-NR7aSOn1R10a、-NR7aC＝(O)R9a、-NR7aC(O)OR9a、-NR7aOR9a、-OCXa 3、-OCHXa 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
R3独立地是氢、氧代基、卤素、-CXb 3、-CN、-SO2Cl、-SOn2R10 b、-SOv2NR7bR8b、-NHNH2、-ONR7bR8b、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NR7bR8b、-N(O)m2、-NR7bR8b、-C(O)R9b、-C(O)-OR9b、-C(O)NR7bR8b、-OR10b、-NR7bSOn2R10b、-NR7bC＝(O)R9b、-NR7bC(O)OR9b、-NR7bOR9b、-OCXb 3、-OCHXb 2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；
R4和R5独立地是氢或未被取代的C1-C6烷基；
R7、R8、R9、R10、R6a、R7a、R8a、R9a、R10a、R6b、R7b、R8b、R9b和R10b独立地是氢、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2Cl、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7和R8取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；键合至同一氮原子的R7b和R8b取代基可任选地连接以形成被取代或未被取代的杂环烷基或者被取代或未被取代的杂芳基；
符号n、n1和n2在每次出现时独立地是0至4的整数；
符号m、m1、m2、v、v1和v2在每次出现时独立地是1至2的整数；
符号z是0至2的整数；
符号z2是1至4的整数；
符号X、Xa和Xb在每次出现时独立地是卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是氢、卤素、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述符号z是1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是未被取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是未被取代的异丙基。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是未被取代的叔丁基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5是氢。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是键。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是未被取代的亚甲基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中L2是-NR6aC(O)NR6b-。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R6a和R6b是氢。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的芳基或者被取代或未被取代的杂芳基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1是被取代的苯基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1是被-CF3或卤素取代的苯基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中环A是被取代或未被取代的亚芳基或者被取代或未被取代的亚杂芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中环A是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环A是未被取代的萘基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
其中，
L3是键、-NR6b-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、或被取代或未被取代的亚杂芳基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其具有下式：
26.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
27.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种治疗需要这种治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病是是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症或糖尿病。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是脱髓鞘疾病。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是癌症。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
39.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述眼部疾病是色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性或沃尔弗拉姆综合征。
41.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病是纤维化疾病。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。
43.一种调节Ire1蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述Ire1蛋白与有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述调节是抑制。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述活性是激酶活性。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述激酶活性是自磷酸化活性。
47.根据权利要求44所述的方法，其中所述活性是低聚活性。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述低聚活性是二聚活性。
49.根据权利要求44所述的方法，其中所述活性是RNA酶活性。
50.根据权利要求44所述的方法，其中细胞包含所述Ire1蛋白。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述Ire1蛋白的所述活性是增加所述细胞的细胞凋亡。
52.根据权利要求50所述的方法，其中器官包含所述细胞。
53.根据权利要求50所述的方法，其中生物体包含所述细胞。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述生物体患有与所述Ire1蛋白活性相关的疾病。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病、脱髓鞘疾病、癌症、眼部疾病、纤维化疾病或糖尿病。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是神经退化性疾病。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述神经退化性疾病是色素性视网膜炎、肌萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、朊病毒病、克-雅二氏病或库鲁病。
58.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是脱髓鞘疾病。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是沃尔弗拉姆综合征、佩-梅二氏病、横贯性脊髓炎、夏-马-图三氏病或多发性硬化。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述脱髓鞘疾病是多发性硬化。
61.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是癌症。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
63.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是糖尿病。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述糖尿病是I型糖尿病。
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
66.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是眼部疾病。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述眼部疾病是色素性视网膜炎、视网膜变性、黄斑变性或沃尔弗拉姆综合征。
68.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病是纤维化疾病。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心脏肥大、心脏衰竭、肝硬化、对乙酰氨基酚(泰诺)肝毒性、丙型肝炎肝脏疾病、肝脂肪变性(脂肪肝疾病)或肝纤维化。
CN201380061276.4A 2012-09-26 2013-09-26 Ire1的调节 Pending CN104995192A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261706037P 2012-09-26 2012-09-26
US61/706,037 2012-09-26
US201361783965P 2013-03-14 2013-03-14
US61/783,965 2013-03-14
US201361831088P 2013-06-04 2013-06-04
US61/831,088 2013-06-04
PCT/US2013/062039 WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2013-09-26 Modulation of ire1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104995192A true CN104995192A (zh) 2015-10-21

Family

ID=50388979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380061276.4A Pending CN104995192A (zh) 2012-09-26 2013-09-26 Ire1的调节

Country Status (13)

Country Link
US (3) US10131668B2 (zh)
EP (1) EP2900673A4 (zh)
JP (1) JP2015532287A (zh)
KR (1) KR20150061651A (zh)
CN (1) CN104995192A (zh)
AU (1) AU2013323426A1 (zh)
BR (1) BR112015006828A8 (zh)
CA (1) CA2886240A1 (zh)
IL (1) IL237970A0 (zh)
MX (1) MX2015003874A (zh)
RU (1) RU2015115631A (zh)
SG (1) SG11201502331RA (zh)
WO (1) WO2014052669A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107446952A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 苏州大学附属儿童医院 一种用于肠外营养相关性肝病药物的制备方法
CN111526877A (zh) * 2017-09-01 2020-08-11 奥普提卡拉公司 用于ire1抑制的化合物和组合物
CN111566089A (zh) * 2017-11-10 2020-08-21 康奈尔大学 Ire1小分子抑制剂
CN112409361A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 Tam抑制剂及其用途
CN112739420A (zh) * 2018-09-12 2021-04-30 基因泰克公司 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法
CN113811533A (zh) * 2019-03-15 2021-12-17 艾特里提治疗有限公司 用于治疗疾病的化合物和方法
CN115969855A (zh) * 2022-12-15 2023-04-18 中国人民解放军空军军医大学 Apy29在制备rsk4激酶抑制剂中的用途

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2016004254A1 (en) * 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
US10125123B2 (en) * 2016-03-03 2018-11-13 Cornell University Small molecule IRE1-α inhibitors
EP3436461B1 (en) * 2016-03-28 2023-11-01 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
WO2018102751A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
US20180346446A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Quentis Therapeutics, Inc. Ire1 small molecule inhibitors
US10392367B2 (en) 2017-06-01 2019-08-27 Quentis Therapeutics, Inc. IRE1 small molecule inhibitors
CN111386273B (zh) 2017-09-27 2024-06-14 因赛特公司 可用作tam抑制剂的吡咯并三嗪衍生物的盐
CN113164398B (zh) 2018-06-29 2023-11-03 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
WO2020117634A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Cornell University Ire1 small molecule inhibitors
WO2020176761A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 Optikira, LLC Imidazolopyrazine compounds for ire1 inhibition
AU2020228644A1 (en) * 2019-02-27 2021-09-23 Optikira, LLC Pyrazolopyridine compounds for IRE1 inhibition
US20220227730A1 (en) * 2019-05-15 2022-07-21 Cornell University Treatment of fibrosis with ire1 small molecule inhibitors
JP2023550053A (ja) * 2020-11-13 2023-11-30 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１アルファ阻害剤及びその使用
MX2023008613A (es) * 2021-01-22 2023-10-18 Univ Cornell Composiciones y metodos para la identificacion de compuestos que protegen contra la citotoxicidad de la lipofuscina.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022562A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2007064993A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Osi Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
WO2007106503A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
WO2008141145A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
WO2008141140A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
US20090286768A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazopyr- and imidazotri-azines

Family Cites Families (353)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
JPS5256693Y2 (zh) 1973-05-14 1977-12-21
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US5010175A (en) 1988-05-02 1991-04-23 The Regents Of The University Of California General method for producing and selecting peptides with specific properties
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
AU654507B2 (en) 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
CA2118513A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 David A. Zarling In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells
AU669548B2 (en) 1992-06-19 1996-06-13 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
JPH08506343A (ja) 1993-02-03 1996-07-09 ジェンシア・インコーポレイテッド リキソフラノシル誘導体を含むアデノシンキナーゼ阻害物質
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
AU694801B2 (en) 1994-09-29 1998-07-30 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and their use
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
DE69609602T2 (de) 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
PT831911E (pt) 1995-06-07 2002-09-30 Searle & Co Terapeutica de combinacao de espironolactona e antagonista da angiotensina ii para o tratamento de insuficiencia cardiaca congestiva
WO1996040257A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
EP2258726A1 (en) 1995-06-14 2010-12-08 The Regents of the University of California High affinity human antibodies to c-erbB-2
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
GB9521987D0 (en) 1995-10-26 1996-01-03 Ludwig Inst Cancer Res Phosphoinositide 3-kinase modulators
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
GB2310952B (en) 1996-03-05 1998-08-19 Mitsubishi Electric Corp Infrared detector
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
DE69736984T2 (de) 1996-12-06 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
CA2279846C (en) 1997-02-07 2008-06-03 Princeton University Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
IL131582A0 (en) 1997-03-19 2001-01-28 Basf Ag Pyrrolo [2,3d] pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
PL346700A1 (en) 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6713474B2 (en) 1998-09-18 2004-03-30 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents
SK3852001A3 (en) 1998-09-18 2003-03-04 Basf Ag 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
JP4876239B2 (ja) 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
WO2000075139A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Basf Aktiengesellschaft Benzothiazinone and benzoxazinone compounds
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
ATE342257T1 (de) 1999-08-27 2006-11-15 Chemocentryx Inc Heterozyclische verbindungen und verfahren zur modulierung von cxcr3 funktion
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE277044T1 (de) 1999-10-06 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
JP2001151635A (ja) 1999-11-19 2001-06-05 Lion Corp 水中油型乳化皮膚外用剤
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2001072778A2 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Method of identifying inhibitors of tie-2
WO2001072751A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
MXPA02010618A (es) 2000-04-25 2004-05-05 Icos Corp Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa delta.
JP2002037787A (ja) 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
AU6513701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Advanced Res & Tech Inst Compositions and methods for identifying agents which modulate pten function andpi-3 kinase pathways
US6849713B2 (en) 2000-06-27 2005-02-01 Genelabs Technologies, Inc. Compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
EP1578341A4 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc MODULATION OF THE CCR4 FUNCTION
CA2425663C (en) 2000-10-11 2009-12-29 Applera Corporation Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
HUP0500880A2 (en) 2000-12-11 2006-05-29 Tularik Inc Cxcr3 antagonists and pharmaceutical compositions thereof
CA2430978C (en) 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MXPA03006514A (es) 2001-01-22 2004-12-02 Merck & Co Inc Derivados de nucleosidos como inhibidores de polimerasa de acido ribonucleico viral dependiente de acido ribonucleico.
WO2002070662A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US7250569B2 (en) 2001-04-26 2007-07-31 New York University School Of Medicine Method for dissolving nanostructural materials
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US20030236198A1 (en) 2001-06-13 2003-12-25 Genesoft, Inc. Antipathogenic benzamide compounds
EP1470119A4 (en) 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
US6777425B2 (en) 2001-06-13 2004-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
ES2274986T3 (es) 2001-08-01 2007-06-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de benzimidazo 4,5-f/isoquinolinona.
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
CN101513402B (zh) 2001-08-10 2012-03-21 盐野义制药株式会社 抗病毒药
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2458926A1 (en) 2001-09-13 2003-03-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
CA2462441A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
TWI330183B (zh) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US7319858B2 (en) 2001-11-16 2008-01-15 Cingular Wireless Ii, Llc System and method for querying message information
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
AU2002364209A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide derivatives possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US20030180924A1 (en) 2002-03-22 2003-09-25 Desimone Robert W. Formulation of certain pyrazolo [3,4,-d] pyrimidines as kinase modulators
CA2480468C (en) 2002-03-26 2012-03-13 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin derivatives
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
AU2003223012A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
US20050203110A1 (en) 2002-05-23 2005-09-15 Coleman Paul J. Mitotic kinesin inhibitors
EP1556357A4 (en) 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2006503008A (ja) 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
JP4646626B2 (ja) 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
AU2003262747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US20040170622A1 (en) 2002-08-30 2004-09-02 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for modulating XBP-1 activity
JP4487774B2 (ja) 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
WO2004058717A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
JP2006521373A (ja) 2003-03-06 2006-09-21 デーエスエム アイピー アセッツ ベー． ヴェー． α−アミノカルボニル化合物の調製方法
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
WO2004103270A2 (en) 2003-04-02 2004-12-02 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
WO2005016349A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Methods of inhibiting leukocyte accumulation
US20050043239A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Jason Douangpanya Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
SG145748A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
EP1687002A4 (en) 2003-11-10 2008-07-23 Synta Pharmaceuticals Corp CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS
CA2546192C (en) 2003-11-17 2010-04-06 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
JP2007513154A (ja) 2003-12-08 2007-05-24 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物及び方法
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
BRPI0418112A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Novartis Ag inibidores de p-38 quinase bicìclico heterocìclicos
CA2552664A1 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
JP2007520559A (ja) 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
ZA200609259B (en) 2004-04-30 2008-07-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
ES2605792T3 (es) 2004-05-13 2017-03-16 Icos Corporation Quinazolinona usada como inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana
CA2566436C (en) 2004-05-13 2011-05-10 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
CA2567883A1 (en) 2004-05-25 2005-12-15 Icos Corporation Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells
CA2566160C (en) 2004-05-27 2011-01-18 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
GB0423554D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598409A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
RU2007138264A (ru) 2005-03-17 2009-09-10 Новартис АГ (CH) N-[3-(1-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,4,4b-ТРИАЗАФЛУОРЕН-9-ИЛ)ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН/ТРЕОНИНКИНАЗ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО КИНАЗ В-RAF
JP2008536835A (ja) 2005-04-06 2008-09-11 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ジアリールアミン含有化合物および組成物、ならびにステロイドホルモン核受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006114064A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to enhance processivity of telomerase
US8859581B2 (en) 2005-04-25 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Azaheterocyclic compounds as kinase inhibitors
NZ564258A (en) 2005-06-22 2011-02-25 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
CA2612585A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
JP2009500437A (ja) 2005-07-11 2009-01-08 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
US20100168102A9 (en) 2005-07-11 2010-07-01 Devgen Nv Amide Derivatives as Kinase Inhibitors
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2009506006A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
JP2009510066A (ja) 2005-09-29 2009-03-12 ワイス 血管運動症状（ｖｍｓ）の治療のためのモノアミン再取り込みのモジュレータである１−（１ｈ−インドール−１−イル）−３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−２−オール誘導体および関連の化合物
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
CA2629192A1 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007075554A2 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
EP1973917B1 (en) 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
US20080058521A1 (en) 2006-01-26 2008-03-06 Wyeth Processes for the preparation of compounds
JP2009528991A (ja) 2006-02-14 2009-08-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロ（３，２−ｃ）ピリジン
AU2007220039A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
LT2004683T (lt) 2006-03-24 2016-10-10 Biogen Hemophilia Inc. Pc5, kaip faktoriaus ix pro-peptidą apdorojantis fermentas
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EA200870409A1 (ru) 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
JP2009536620A (ja) 2006-04-25 2009-10-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組み合わせ物
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
CN101448827A (zh) 2006-05-22 2009-06-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 吲哚衍生物
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
ATE469144T1 (de) 2006-07-20 2010-06-15 Amgen Inc Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren
EP2589597B1 (en) 2006-08-22 2019-03-06 Technion Research & Development Foundation Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR)
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5313909B2 (ja) 2006-11-13 2013-10-09 アイコス コーポレイション 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
EP2132178B1 (en) 2006-12-20 2015-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Jnk inhibitors
KR20090101278A (ko) 2006-12-22 2009-09-24 인더스트리얼 리서치 리미티드 누클레오시다제 및 포스포릴라제 억제제의 아제티딘 유사체
JP2010516774A (ja) 2007-01-26 2010-05-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリア原虫関連疾患を処置するためのキナーゼ阻害剤としてのプリン化合物および組成物
WO2008112715A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
JP2010522177A (ja) 2007-03-23 2010-07-01 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびその使用
MX2009009968A (es) 2007-03-23 2009-10-08 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
EP2139882B1 (en) 2007-03-23 2013-12-25 Amgen Inc. 3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
US7867983B2 (en) 2007-03-29 2011-01-11 The University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
MX2009010536A (es) 2007-04-13 2009-10-22 Sanofi Aventis Una sintesis de n-aminoindoles catalizada por un metal de transicion.
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
CN102015606B (zh) 2007-06-08 2015-02-04 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
CN101687865A (zh) 2007-06-26 2010-03-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 稠合的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性金属催化合成
WO2009004621A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Technion Research & Development Foundation Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN106279283A (zh) 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
CN101896180A (zh) 2007-10-15 2010-11-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合059
JP5256693B2 (ja) 2007-10-31 2013-08-07 信越化学工業株式会社 酸化チタン系光触媒薄膜の製造法
AU2008323694A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
WO2009078981A2 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EA201001135A1 (ru) 2008-01-09 2011-02-28 ПиДжиИксХЭЛС ЭлЭлСи Интратекальное лечение невропатической боли агонистами ar
EP2250173A1 (en) 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011511802A (ja) 2008-02-07 2011-04-14 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物およびかかる化合物の使用方法
US20110098267A1 (en) 2008-02-07 2011-04-28 Synta Pharmaceuticals Corporation Topical formulations for the treatment of psoriasis
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8404694B2 (en) 2008-03-20 2013-03-26 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
JP2011528368A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｃｒモジュレーターとしてのその使用
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
WO2010039534A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
DK2358720T3 (en) * 2008-10-16 2016-06-06 Univ California Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010059593A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2016-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011094628A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-04 University Of Washington Compositions and methods for treating toxoplasmosis. cryptosporidiosis and other apicomplexan protozoan related diseases
EP2555768B1 (en) 2010-04-05 2018-08-29 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. Ire-1 inhibitors
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
WO2012064774A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University An ire1alpha endonuclease specific inhibitor with cytotoxic activity
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
MY192354A (en) * 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
AU2012341028C1 (en) 2011-09-02 2017-10-19 Mount Sinai School Of Medicine Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines and uses thereof
WO2014052669A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
WO2016004254A1 (en) 2014-07-01 2016-01-07 The Regents Of The University Of California Combined modulation of ire1

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004022562A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2007064993A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Osi Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
WO2007106503A2 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
WO2008141145A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
WO2008141140A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Abbott Laboratories Condensed heterocyclic compounds as inhibitors of protein kinases
US20090286768A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazopyr- and imidazotri-azines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANMING ZHANG ET AL.: "Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors", 《NATURE REVIEWS. CANCER》 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107446952A (zh) * 2017-07-31 2017-12-08 苏州大学附属儿童医院 一种用于肠外营养相关性肝病药物的制备方法
CN107446952B (zh) * 2017-07-31 2020-04-28 苏州大学附属儿童医院 一种用于肠外营养相关性肝病药物的制备方法
CN111526877A (zh) * 2017-09-01 2020-08-11 奥普提卡拉公司 用于ire1抑制的化合物和组合物
CN111526877B (zh) * 2017-09-01 2023-08-25 奥普提卡拉公司 用于ire1抑制的化合物和组合物
US11634403B2 (en) 2017-11-10 2023-04-25 Cornell University IRE1 small molecule inhibitors
CN111566089A (zh) * 2017-11-10 2020-08-21 康奈尔大学 Ire1小分子抑制剂
CN111566089B (zh) * 2017-11-10 2023-11-17 康奈尔大学 Ire1小分子抑制剂
CN112739420A (zh) * 2018-09-12 2021-04-30 基因泰克公司 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法
CN113811533A (zh) * 2019-03-15 2021-12-17 艾特里提治疗有限公司 用于治疗疾病的化合物和方法
CN112409361B (zh) * 2019-08-23 2022-08-16 山东轩竹医药科技有限公司 Tam抑制剂及其用途
CN112409361A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 Tam抑制剂及其用途
CN115969855A (zh) * 2022-12-15 2023-04-18 中国人民解放军空军军医大学 Apy29在制备rsk4激酶抑制剂中的用途
CN115969855B (zh) * 2022-12-15 2024-01-26 中国人民解放军空军军医大学 Apy29在制备rsk4激酶抑制剂中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015003874A (es) 2015-12-16
CA2886240A1 (en) 2014-04-03
US20160024094A1 (en) 2016-01-28
US10822340B2 (en) 2020-11-03
EP2900673A4 (en) 2016-10-19
JP2015532287A (ja) 2015-11-09
AU2013323426A1 (en) 2015-04-23
WO2014052669A1 (en) 2014-04-03
US10131668B2 (en) 2018-11-20
US11613544B2 (en) 2023-03-28
IL237970A0 (en) 2015-05-31
BR112015006828A2 (pt) 2017-07-04
US20210155626A1 (en) 2021-05-27
US20190084989A1 (en) 2019-03-21
SG11201502331RA (en) 2015-04-29
KR20150061651A (ko) 2015-06-04
BR112015006828A8 (pt) 2019-09-17
EP2900673A1 (en) 2015-08-05
RU2015115631A (ru) 2016-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104995192A (zh) Ire1的调节
US20170165259A1 (en) Combined modulation of ire1
Shen et al. Structural and in vivo characterization of Tubastatin A, a widely used histone deacetylase 6 inhibitor
US20210023043A1 (en) Methods of Treating Hyperalgesia
JP2020514254A (ja) がん治療のための組成物および方法
TW200829583A (en) Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
CN104583206A (zh) 用于脑癌的新颖治疗剂
WO2014001464A1 (en) Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
JP7289375B2 (ja) Ｓａｒｍ１の阻害剤
JP2007320920A (ja) アクアポリン４阻害薬
US11414419B2 (en) Substituted purines for the treatment of neurodegenerative and mitochondrial diseases
Grewal et al. Recent developments in medicinal chemistry of allosteric activators of human glucokinase for type 2 diabetes mellitus therapeutics
CN109952306A (zh) ErbB抑制剂及其用途
JP2021527125A (ja) Ｓａｒｍ１阻害剤
Kwon et al. A novel, selective c-Abl inhibitor, compound 5, prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease
US20220048863A1 (en) Dna2 inhibitors for cancer treatment
US9951055B2 (en) Thiazole-based inhibitors of scavenger receptor BI
Girdhar et al. Design, synthesis, and biological evaluation of a small molecule oral agonist of the glucagon-like-peptide-1 receptor
Huang et al. Discovery of novel benzofuro [3, 2-b] quinoline derivatives as dual CDK2/Topo I inhibitors
US20240150315A1 (en) Beta-2 adrenoreceptor modulators and methods of using same
US20230052740A1 (en) Modulators of circadian rhythms and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151021

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication