JP2020514254A - がん治療のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、とりわけ、Ｒａｓを調節し、がんを治療するための組成物および方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，９７１号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所によって授与されたＲ０１ ＣＡ１９０４０８の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。

ＡＳＣＩＩファイルとして提出されている「配列表」、表、またはコンピュータプログラムリスト付録への参照
ファイル０４８５３６−５９５００１ＷＯ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ（２０１７年１２月１５日作成、２３，４８７バイト、マシンフォーマットＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステム）に書かれた配列表は、参照により本明細書に援用される。

Ｒａｓタンパク質は、活性なＧＴＰ結合型配座と不活性なＧＤＰ結合型配座との間を循環することによって分子スイッチとして機能する、小型のグアニンヌクレオチド結合タンパク質である。Ｒａｓシグナル伝達は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、最も一般的にはセブンレスの息子（ＳＯＳ）による活性化と、ニューロフィブロミンまたはｐ１２０ＧＡＰなどのＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）による不活性化との間のバランスを通して調節される。Ｒａｓタンパク質は、細胞増殖、分化、および生存の調節において重要な役割を果たす。Ｒａｓシグナル伝達経路の調節不全は、ほぼ例外なく疾患と関連している。Ｒａｓの過剰活性化体細胞変異は、ヒトのがんに見られる最も一般的な病変の１つである。これらの変異の大部分は、ＧＡＰ刺激に対するＲａｓの感受性を低下させ、その固有のＧＴＰａｓｅ活性を低下させ、活性なＧＴＰ結合集団の増加をもたらすことが示されている。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＨ−Ｒａｓ）のうちのいずれか１つの突然変異が発がん性形質転換を引き起こすことが示されているものの、Ｋ−Ｒａｓ突然変異がヒトがんにおいて群を抜いて最も一般的である。例えば、Ｋ−Ｒａｓ突然変異は、多くの場合、膵臓がん、結腸直腸がん、および非小細胞肺がんと関連付けられることが知られている。同様に、Ｈ−Ｒａｓ突然変異は、甲状腺乳頭がん、肺がん、および皮膚がんなどのがんにおいて一般的である。最後に、Ｎ−Ｒａｓ突然変異は、肝細胞がんで頻発する。

したがって、有効なＲａｓ阻害因子および抗がん化合物が、当該技術分野において必要とされている。本明細書では、とりわけ、これらの問題および当該技術分野における他の問題に対する解決策が説明される。

本明細書では、とりわけ、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｃなどの化学的に扱いやすい発がん性突然変異体を含むがこれらに限定されないＲａｓタンパク質を標的とする新規化合物の使用、およびかかるＲａｓ調節因子の設計方法が説明される。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）のアミノ酸残基に結合することができる化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物）が提供される。

一態様では、式

を有する化合物が提供される。

Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｅは、求電子部分である。各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。ｚ１は、０〜５の整数である。ｚ２は、０〜３の整数である。ｚ７は、０〜４の整数である。各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８は、独立して、０〜４の整数である。ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８は、独立して、１または２である。

一態様では、薬学的に許容される賦形剤と本明細書に記載の化合物とを含む医薬組成物が提供される。

一態様では、疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の活性を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。

一態様では、本明細書に記載の化合物に共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に共有結合している。

一態様では、本明細書に記載の化合物に非共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に非共有結合している。典型的な非共有相互作用には、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子−双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（パイ効果）、疎水性相互作用などが含まれる。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）をＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）と接触させることと、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）阻害因子試験化合物に、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を阻害させることと、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害のレベルを検出することで、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定することと、を含む。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を選択的に調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触してＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットを形成する化合物と接触させることを含み、この少なくとも１つのアミノ酸残基は、ヒトＫ−ＲａｓのＶ９、Ｃ７２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応するアミノ酸から選択され、この化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。

Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルを図１Ａに示す。図１Ｂは、Ｇ１２およびＧ１３を示す。 Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルを図１Ａに示す。図１Ｂは、Ｇ１２およびＧ１３を示す。 疾患関連システインＧ１２Ｃは、Ｋ−Ｒａｓ＊を標的とするための化学的に有利な状況を提供する。 スイッチ２およびスイッチ１結合ポケットを示すＫＲａｓ−Ｇ１２Ｃ ＧＤＰである。 連結発見方法の概略図である。そのステップは、質量分析を用いてヒットを特定すること（修飾％）、低親和性断片を見い出し、質量分析を生化学的アッセイと共に用いてリードを最適化すること、および活性部位またはアロステリック結合剤を見い出すことを含む。 この図は、初期連結ヒットＤＧ０１およびＤＧ０２とＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰおよび非加水分解性類似体ＧｐｐＮＨｐとの結合相互作用を要約したものである。βＭＥ_５０（タンパク質の５０％の標識に必要なβＭＥの濃度）およびｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒ ΔＴ_５０（タンパク質の５０％が折り畳まれない温度）値は、インビトロでの標的係合を示すために報告される。 ｉＲＡＳ１４８はＳｗｉｔｃｈ ＩＩの後ろで結合する。 ＧＴＰａｓｅ（Ｇｑ）の天然産生物阻害である。図７ＡはＹＭ−２５４８９０を示し、図７ＢはＹＭ−２５４８９０とタンパク質との相互作用を表す。 ＧＴＰａｓｅ（Ｇｑ）の天然産生物阻害である。図７ＡはＹＭ−２５４８９０を示し、図７ＢはＹＭ−２５４８９０とタンパク質との相互作用を表す。 可逆的結合要素およびシステイン反応性基の最適化 Ｒａｓ−ＧＴＰａｓｅエフェクターサイクルの化合物結合の効果。化合物が結合すると、これはＧＥＦ触媒によるヌクレオチド交換を阻害する。 標識化速度の増加はｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒによるより大きな安定化と相関しており、これはＤＧ−３−９５ＡとのＫ６１特異的な相互作用の可能性を示している。 化合物結合は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２ＣのＧＴＰへの結合を分断することで、エフェクター結合を妨害する。 化合物結合は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２ＣのＧＴＰへの結合を分断することで、エフェクター結合を妨害する。 生化学的効力と細胞効力との相関図１２Ｂは、化合物１２、１０、および１７の化学構造を示す。 生化学的効力と細胞効力との相関図１２Ｂは、化合物１２、１０、および１７の化学構造を示す。 このブロットは、様々なＦＬＡＧ Ｋ−Ｒａｓ構築物によるＨＥＫ ２９３の一過性トランスフェクションを示す。この実験は、Ｍ７２Ｃが、ＭＡＰＫシグナル伝達に有意な影響を及ぼさないサイレント突然変異であることを示す。Ｍ７２Ｃはまた、既知の発がん性突然変異およびそれらのＭＡＰＫ経路を通る流動の増加を妨げない（即ち、Ｇ１２Ｄ）。予備データは、Ｍ７２Ｃが、全体的なＲａｓシグナル伝達に影響しない場合がある薬物感作突然変異であることを示唆する。 Ｋｒａｓタンパク質の結晶構造である。 グルタミン６１はＧＴＰ加水分解の触媒作用に関与する。 グルタミン６１はＧＴＰ加水分解の触媒作用に関与する。 スイッチ２結合ポケットの拡大図である。新しいプローブを開発するために、スイッチＩＩポケットに非天然システインを導入する。残基Ｍ７２およびＶ９は、印が付けられており、Ｓ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。 Ｋ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃについてのテザリングスクリーニング結果である。βＭＥ１ｍＭでの標識率対化合物番号である。化合物は点で表され、線はヒットＩＤの５０％修飾閾値を記す。大きな点は、図１７Ｂに示される上位３つのヒットである。テザリングスクリーニングからの３つの断片２Ｃ０７、２Ｂ０９、および２Ｂ０２、ならびにそれらの修飾率が、図１７Ｂに示される。 Ｋ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃについてのテザリングスクリーニング結果である。βＭＥ１ｍＭでの標識率対化合物番号である。化合物は点で表され、線はヒットＩＤの５０％修飾閾値を記す。大きな点は、図１７Ｂに示される上位３つのヒットである。テザリングスクリーニングからの３つの断片２Ｃ０７、２Ｂ０９、および２Ｂ０２、ならびにそれらの修飾率が、図１７Ｂに示される。 タンパク質のレンダリングは、化合物２Ｃ０７がスイッチＩＩポケットの半分および新しい親油性チャネルを占めていることを示す。 ２０μＭ（５×）薬物でのＤＧ−３−９５Ａ（図３４Ａでは化合物３とも称される）標識化速度である。これらの速度曲線は、ＤＧ−３−９５Ａ標識化がＧＤＰ状態およびＧＮＰ状態の両方において６１位の他の発がん性突然変異の存在によってもたらされることを実証する。スイッチＩＩポケットの奥深くに接触すると、Ｑ６１突然変異の影響を受ける新しいポケットにアクセスする。 スイッチＩＩポケットはＧＴＰ結合状態でアクセス可能である。２０μＭ（５×）薬物でのＤＧ−３−９５Ａ（図３４Ａでは化合物３とも称される）標識化速度である。これらの速度曲線は、ＤＧ−３−９５Ａ標識化がＧＤＰ状態およびＧＮＰ状態の両方において６１位の他の発がん性突然変異の存在によってもたらされることを実証する。スイッチＩＩポケットの奥深くに接触すると、Ｑ６１突然変異の影響を受ける新しいポケットにアクセスする。 図２１Ａは、Ｈ−Ｒａｓ／ＧＴＰのタンパク質を表す。図２２Ｂは、Ｈ−Ｒａｓ−ｓｗｉｔｃｈ−２結合剤／ＧＴＰのタンパク質を示す。 図２１Ａは、Ｈ−Ｒａｓ／ＧＴＰのタンパク質を表す。図２２Ｂは、Ｈ−Ｒａｓ−ｓｗｉｔｃｈ−２結合剤／ＧＴＰのタンパク質を示す。 図２２Ａは化合物０７９および０８３の化学構造を表す。図２２Ｂは、Ｓ−ＩＩＰ阻害因子によるＫ−Ｒａｓ阻害のモデルである。 図２２Ａは化合物０７９および０８３の化学構造を表す。図２２Ｂは、Ｓ−ＩＩＰ阻害因子によるＫ−Ｒａｓ阻害のモデルである。 図２３Ａ：左上：ＤＧ０１に結合したＫ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．４８６Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．１７８０、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．２０７３）。右上：ＤＧ０１に結合したＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．５７０Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．１６２３、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．１８６６）、下：ＤＧ０１に結合したＨおよびＫ−Ｒａｓ^Ｍ７２ＣＧＤＰ構造の構造整列。図２３Ｂ：上：ＤＧ０１に結合したＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＮＰ（２．２００Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．２１０９、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．２５４７）、下：ＧＤＰ状態、２つのＧＮＰ状態（状態１および２）、および新たなＧＮＰ ＤＧ０１構造間のＭｇ^２＋配位の比較。図２３Ｂ：接触を示すために特定の部分を拡大した、Ｈ−Ｒａｓ^Ｍ７２ＣＤＧ０１ ＳＮＰ構造（上）。 図２３Ａ：左上：ＤＧ０１に結合したＫ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．４８６Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．１７８０、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．２０７３）。右上：ＤＧ０１に結合したＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰ（１．５７０Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．１６２３、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．１８６６）、下：ＤＧ０１に結合したＨおよびＫ−Ｒａｓ^Ｍ７２ＣＧＤＰ構造の構造整列。図２３Ｂ：上：ＤＧ０１に結合したＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＮＰ（２．２００Å、Ｒ_Ｗｏｒｋ：．２１０９、Ｒ_Ｆｒｅｅ：．２５４７）、下：ＧＤＰ状態、２つのＧＮＰ状態（状態１および２）、および新たなＧＮＰ ＤＧ０１構造間のＭｇ^２＋配位の比較。図２３Ｂ：接触を示すために特定の部分を拡大した、Ｈ−Ｒａｓ^Ｍ７２ＣＤＧ０１ ＳＮＰ構造（上）。 テザリング化合物６に結合した４ＬＵＣ（Ｈ−Ｒａｓ^Ｇ１２Ｃ・ＧＤＰとのＨ−Ｒａｓ^Ｍ７２Ｃ・ＧＤＰ構造のオーバーレイは、ＳＡＲの方向性を示す。 予備的なＳＡＲ結果は、Ｓ−ＩＩＰ高親和性領域への結合の改善、および様々な求電子部分によるＣ７２との係合を実証する。ＤＧ０１／２は化合物部分（例えば、本明細書に記載の化合物）を表す。 Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。 Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。 Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。 Ｃｙｓ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる：図２６Ａ：ＡＲＳ−８５３（５Ｆ２Ｅ）の結合により形成されたＳ−ＩＩＰの表面および絵表現。目的の残基（Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９）がマークされており、これらは、ＡＲＳ−８５３とスイッチＩＩ残基との間に重要な極性接触が形成されるＳ−ＩＩＰの結合ポケットの高親和性領域に近接している。図２６Ｂ：各テザリングヒットについて、様々なＲａｓ構築物に対するβＭＥ５０値および標識パーセントが報告されている。図２６Ｃ：ＧＤＰおよびＭｇ２＋を伴う２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造。２Ｃ０７の結合部位およびＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）のクローズアップした表面表現。示される残基は２Ｃ０７と疎水性接触をしている。図２６Ｄ：ＡＲＳ−８５３構造と２Ｃ０７構造との間の差異は、大部分がスイッチＩＩに局在していることである。２Ｃ０７およびＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共結晶構造の表面表現におけるＡＲＳ−８５３の結合姿勢の重なり合い。 化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。 化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。 化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。 化合物２Ｃ０７は両方のヌクレオチド状態でＳ−ＩＩＰと結合および係合して、ＧＴＰ状態におけるＭｇ２＋配位を破壊する：図２７Ａ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）とＧＤＰおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｂ：２Ｃ０７およびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）鎖ＣとＧｐｐＮＨｐおよびＭｇ２＋との共結晶構造。ＦＯ−ＦＣ省略マップ（メッシュ３σ）。図２７Ｃ：両方のヌクレオチド状態に結合した２Ｃ０７の完全な絵による構造の比較および拡大図。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの無秩序化およびスイッチＩのヌクレオチドから離れる劇的な動きを誘発する。図２７Ｄ：異なる配位状態は、Ｒａｓｎｏ活性型（ＧｐｐＮＨｐ状態２）および不活性型（ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態１）を表す。２Ｃ０７は、ヌクレオチド配位および安定性を損なう新しいＭｇ２＋配位ネットワークを誘導する。 水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。 水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。 水素重水素交換（ＨＤＸ）により、両方のヌクレオチド状態における２Ｃ０７結晶学的結合姿勢が支持される：図２８Ａ：ＨＲａｓ ＧｐｐＮＨＰ（５Ｐ２１）に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとの間の重水素％の変化。図２８Ｂ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７結晶構造に示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。図２８Ｃ：Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７結晶構造の鎖Ｃに示されるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐとＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰ ２Ｃ０７との間の重水素％の変化。報告された差は全て、３００秒の時間経過にわたる最も高い重水素％の差であり、対応する凡例に基づいて色が割り当てられている。増加または減少のいずれかとして示された全ての領域を両側Ｔ検定によって有意性について試験したところ、ｐ値は０．０５未満であった。図２８Ａにおける強度キーおよび凡例は、図２８Ｂおよび図２８Ｃにおける増加および減少の変化を理解するために使用され得る。 プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７結合はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好を不活性ＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および活性化を防止することが示される：図２９Ａ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが示される。図２９Ｂ：Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がヌクレオチドに対する内因性Ｒａｓ親和性をＧＤＰに向けて改変することが実証される。図２９Ｃ：様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図２９Ｄ：Ｒａｓサイクルの再構成は、１時間または２時間のいずれかにわたる様々な濃度のＳＯＳｃａｔによる１００ｎＭのＲａｓのヌクレオチド交換およびその後のＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを誘導することによって達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔによるＨ−Ｒａｓの活性化を阻害し、Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンを防止する。 テザリングスクリーニングヒット６Ｈ５および２Ｅ７、ならびにそれらの活性。 ７２でのテザリングにより新しいＳ−ＩＩＰ結合剤が得られる。テザリングスクリーニングからの上位ヒットおよび２つの２Ｃ０７誘導体がβＭＥ_５０と共に報告されている。スクリーニングβＭＥ濃度（１ｍＭ）での様々なＲａｓ構築物に対する２Ｃ０７および２Ｂ０２の標識率がグラフ化されている。 ２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐに結合し、代替のＭｇ^２＋配位を生じる。ＧｐｐＮＨｐ状態に結合する２Ｃ０７および２Ｂ０２のβＭＥ５０値。スクリーニングβＭＥ濃度（１ｍＭ）でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに対する標識率がグラフ化されている。 プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳ^ｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳ^ｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳ^ｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳ^ｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳ^ｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳ^ｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。 プルダウン研究により、２Ｃ０７はＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＲａｆへの結合を維持し、内在性ヌクレオチド選好をＧＤＰ状態へとシフトさせ、ＳＯＳ結合および触媒ヌクレオチド交換を防止することが実証される。図３３Ｂ）〜図３３Ｄ）では、正規化されたプルダウンシグナルがブロットの下に示されている。各シグナルについてのＳＥＭ、反復数、および各比較標準Ｔ検定についてのα値が、本明細書で要約される（表３３Ｂ、３３Ｃ、および３３Ｄを参照されたい）。互いに有意に異なる値（０．０５以下のα）は太字で示されている。同じ条件のタンパク質構築物間の正規化されたプルダウンシグナルについて比較統計を行った（即ち、図３３Ｂ）および図３３Ｃ）では、非標識タンパク質について列１、標識タンパク質について１、非標識について２、標識について２などを統計的に比較し、図３３Ｄ）では、＋ＳＯＳ^ｃａｔおよび＋ＧｐｐＮＨｐレーンのみをタンパク質構築物にわたって比較した）。図３３Ａ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７ ＧｐｐＮＨｐのＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｆ結合を阻害しないことが実証される。報告された値は、入力に対して正規化された定量化されたプルダウンシグナルである。図３３Ｂ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７のＥＤＴＡ触媒交換およびそれに続くプルダウンにより、２Ｃ０７がＲａｓヌクレオチド選好を改変することが実証される。図３３Ｃ）プルダウンプロトコルの絵表現。様々な濃度のＨ−ＲａｓでのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰのＳＯＳ^ｃａｔプルダウンにより、２Ｃ０７がＳＯＳ結合を阻害することが実証される。図３３Ｄ）プルダウンプロトコルの絵表現。Ｒａｓ活性化は、ＳＯＳ^ｃａｔによるヌクレオチド交換を触媒し、続くＲａｆ−１−ＲＢＤによるプルダウンにより活性化Ｒａｓを間接的に読み出すことにより達成される。２Ｃ０７はＳＯＳ^ｃａｔ触媒ヌクレオチド交換を阻害する。 ２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ_０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。 ２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ_０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。 ２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ_０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。 ２Ｃ０７足場由来の求電子剤はＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）を両方のヌクレオチド状態で容易に修飾する。図３４Ａ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐに結合したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）の共有結合的修飾。図３４Ｂ）全タンパク質ＬＣ／ＭＳによってモニタリングされた、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐの化合物３標識の経時変化。図３４Ｃ）条件ごとに計算した初期速度Ｖ_０（％／時間）による様々な濃度の可逆的化合物４の存在下でのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰの化合物３標識の競合経時変化。 本図は、Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ（ＰＤＢ：４Ｌ９Ｗ）のＢ因子パテ絵表現を示す。最も高いＢ因子の領域は、両方のスイッチがγ−リン酸との安定化極性接触を形成するＧｐｐＮＨｐ状態であっても、依然としてスイッチＩＩである。スイッチＩＩの柔軟性により、Ｓ−ＩＩＰが、ＧＴＰ状態であっても依然としてアクセス可能であるはずであることが示唆される。 Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）フルテザリングスクリーニングの結果である。テザリングスクリーニングライブラリの各メンバーについての修飾率（１ｍＭのβＭＥ濃度でスクリーニング）を化合物数に対してプロットする。５０％の修飾を陽性ヒットのカットオフとし、ヒット率は１．６％であった。 ＧＤＰ結合ＫとＨ−Ｒａｓ ２Ｃ０７共結晶構造との間の構造比較である。全体的な二次構造は、２Ｃ０７結合アイソフォーム間で同一である（左）。２Ｃ０７結合もアイソフォーム間で一致する（右）。 ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。 ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。 ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。 ＧＤＰおよびＧｐｐＮＨｐ状態における２Ｃ０７とＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）との相互作用によって生じるダイナミクスの変化を調べる実験のための全ＨＤＸペプチドデータである。残基開始（Ｓ）および終了（Ｅ）数、電荷状態（Ｚ）、保持時間（ＲＴ）、および配列が、ペプチドごとに示されている。ＨＤＸの相対レベルは、キーに従って連続体上の組み込まれた重水素の量に応じて色付けされている。提示されたデータは、ＳＤが各ＨＤＸ値について示されている、３つの独立した実験の平均である。配列は、上から下に、以下のとおりである：ＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号７）、ＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号８）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬ（配列番号９）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴ（配列番号１０）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＬＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１１）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥ（配列番号１２）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥ（配列番号１３）、ＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１４）、ＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１５）、ＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１６）、ＹＤＰＴＩＥ（配列番号１７）、ＹＤＰＴＩＥＤ（配列番号１８）、ＹＤＰＴＩＥＤＳ（配列番号１９）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２０）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２１）、ＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２２）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧ（配列番号２３）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴ（配列番号２４）、ＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２５）、ＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬ（配列番号２６）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥ（配列番号２７）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号２８）、ＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号２９）、ＤＴＡＧＱＥＥ（配列番号３０）、ＤＴＡＧＱＥＥＹ（配列番号３１）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡ（配列番号３２）、ＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭ（配列番号３３）、ＹＳＡＭＲＤＱＹ（配列番号３４）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３５）、ＲＤＱＹＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３６）、ＣＲＴＧＥＧＦ（配列番号３７）、ＣＲＴＧＥＧＦＬ（配列番号３８）、ＦＡＩＮＮＴＫＳ（配列番号３９）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦ（配列番号４０）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４１）、ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４２）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥ（配列番号４３）、ＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＱ（配列番号４４）、ＦＥＤＩＨＱ（配列番号４５）、ＦＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４６）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＥＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４７）、ＤＩＨＱＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４８）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号４９）、ＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５０）、ＱＩＫＲＶＫＤＳＤＤＶＰＭＶＬ（配列番号５１）、ＶＧＮＫＣＤＬ（配列番号５２）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤ（配列番号５３）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５４）、ＡＡＲＴＶＥＳＲＱＡＱＤＬＡＲＳ（配列番号５５）、ＳＲＱＡＱＤＬ（配列番号５６）、ＬＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５７）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号５８）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡ（配列番号５９）、ＡＲＳＹＧＩＰＹＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６０）、ＹＧＩＰＹＩＥＴ（配列番号６１）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥ（配列番号６２）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡ（配列番号６３）、ＳＡＫＴＲＱＧＶＥＤＡＦ（配列番号６４）、ＹＴＬＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６５）、ＶＲＥＩＲＱＨ（配列番号６６）。 図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。 図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。 図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。 図３３Ａ〜３３Ｄおよび図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（４Ｇ０Ｎ）結晶構造とＲａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ（１ＨＥ８）結晶構造との比較であり、示されている全ての構造は、Ｒａｓを図案で表し、この図案中、スイッチＩおよびＩＩが暗灰色で着色されている。エフェクターは、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤおよびＰＩ３Ｋ−γに対応する表面の表現として示される。黒色の矢印は、Ｓ−ＩＩＧに結合する際に生じるスイッチＩＩのスイングアウトを表す。図３９Ａ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造は、結合相互作用がスイッチＩに独占的であることを示す。図３９Ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、スイッチＩＩの化合物破壊が許容される可能性が高いことを示す。図３９Ｃ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造は、ＰＩ３Ｋ−γと両方のスイッチ領域との間に相互作用が生じることを示す。図３９Ｄ）Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−γ構造との２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐのオーバーレイは、化合物破壊が許容されず、結果として重大な衝突がスイッチＩＩとＰＩ３Ｋ−γとの間に生じることを示す。 図３４Ａ〜３４Ｄに関連する、化合物２で予め標識したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐによるＲａｆ ＲＢＤプルダウンである。２Ｃ０７同様、２Ｃ０７断片に基づく求電子化合物は、活性化ＲａｓへのＲａｆ ＲＢＤの結合を阻害しない。

Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造および化学式は、化学の分野で知られている化学原子価の標準法則に従って構築される。

置換基が、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を包含する。例えば、−ＣＨ_２Ｏ−は−ＯＣＨ_２−と等価である。

「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、直鎖（即ち、非分枝）もしくは分枝の炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、かつ一価、二価、および多価ラジカルを含み得る。アルキルは、指定された数の炭素を含んでもよい（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０は１から１０個の炭素を意味する）。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルである。アルキル部分はアルケニル部分であってもよい。アルキル部分はアルキニル部分であってもよい。アルキル部分は完全に飽和していてもよい。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合および／または１つ以上の三重結合を含んでもよい。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合および／または１つ以上の二重結合を含んでもよい。

「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、例として−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であるがこれに限定されない、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書においては好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、少なくとも１つの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳであり、ここで、窒素原子および硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい）を含む安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは非環化鎖である。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、およびＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３ように、最大２つまたは３つのヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル部分は、１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、２つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、３つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、４つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、５つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、最大８つの任意選択で異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、またはＰ）を含んでもよい。

同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、別段の記述がない限り、例として−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−であるがこれらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子は鎖末端の一方または両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、連結基の式が書かれている方向によって、連結基の配向が示唆されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−との両方を表す。上記のように、本明細書で使用される場合、ヘテロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ_２Ｒ’などのヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が記載され、その後に特定のヘテロアルキル基、例えば−ＮＲ’Ｒ’’などが記載される場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複または相互に排他的ではないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’などを除外するものとして解釈されるべきではない。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、別段の記述がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子が、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。実施形態では、シクロアルキルはスピロ環式シクロアルキルであり、これらのスピロ環はシクロアルキル環である。実施形態において、シクロアルキルは縮合環シクロアルキルであり、これらの縮合環はシクロアルキル環である。実施形態では、シクロアルキルは架橋環シクロアルキルであり、これらの架橋環はシクロアルキル環である。実施形態では、シクロアルキルは単環式である。実施形態では、シクロアルキルは２環である。実施形態では、シクロアルキルは３環である。実施形態では、シクロアルキルは４環である。実施形態では、シクロアルキルは５環である。実施形態では、シクロアルキルは多環式である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルはスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり、これらのスピロ環式環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは縮合環ヘテロシクロアルキルであり、これらの縮合環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは架橋環ヘテロシクロアルキルであり、これらの架橋環は、１つ以上のヘテロシクロアルキル環および任意選択で１つ以上のシクロアルキル環である。実施形態では、スピロ環式、縮合環、または架橋環ヘテロシクロアルキルの環は、複素環式環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは２環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは４環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５環である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは多環式である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段の記述がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」という用語は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。

「アシル」という用語は、別段の記述がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。

「アリール」という用語は、別段の記述がない限り、単環、または共に縮合している（即ち、縮合環アリール）もしくは共有結合的に連結している複数の環（好ましくは１〜３環）であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、共に縮合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指し、窒素原子および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子（複数可）は任意選択で四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（即ち、縮合した環のうちの少なくとも１つが複素芳香環である、共に縮合した複数の環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合した２つの環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、かつ少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合した２つの環を指す、共に縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。実施形態では、アリールは縮合環アリールであり、これらの縮合環は、１つ以上のアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環である。実施形態では、アリールは架橋環アリールであり、これらの架橋環は１つ以上のアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル環である。実施形態では、縮合環アリールまたは架橋環アリールの環はアリール環である。実施形態では、アリールは単環式である。実施形態では、アリールは２環である。実施形態では、アリールは３環である。実施形態において、アリールは４環である。実施形態では、アリールは５環である。実施形態では、アリールは多環式である。実施形態では、ヘテロアリールは、縮合環ヘテロアリールであり、これらの縮合環は、１つ以上のヘテロアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および／またはアリール環である。実施形態では、ヘテロアリールは架橋環ヘテロアリールであり、これらの架橋環は、１つ以上のヘテロアリール環、ならびに任意選択で１つ以上のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および／またはアリール環である。実施形態では、縮合環ヘテロアリールまたは架橋環ヘテロアリールの環はヘテロアリール環である。実施形態では、ヘテロアリールは単環式である。実施形態では、ヘテロアリールは２環である。実施形態では、ヘテロアリールは３環である。実施形態では、ヘテロアリールは４環である。実施形態では、ヘテロアリールは５環である。実施形態では、ヘテロアリールは多環式である。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に−Ｏ−結合していてもよい。

スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している、２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換されていても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内に他の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環に対する可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環に対する可能な置換基（例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に対する置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、一種類の全ての環を有するもの（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）を含む、直前のリストのうちのいずれかであり得る。スピロ環式環系に言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、かつ各環が異なる環であり得る、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が任意選択で異なっていてもよいことを意味する。

という記号は、分子または化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

アルキレン部分に共有結合したアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）。実施形態では、アルキルアリーレン基は、式

を有する。

アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカー上で（例えば、炭素２、３、４、または６にて）、ハロゲン、オキソ、−Ｎ_３、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＩ_３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_３Ｈ、−ＯＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキル）で置換されてもよい。実施形態において、アルキルアリーレンは非置換である。

上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）の各々は、示されたラジカルの置換形態と非置換形態との両方を含む。各種類のラジカルに対する好ましい置換基を以下に提供する。

アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルに対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）は、ゼロから（２ｍ’＋１）（ｍ’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、限定されないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基のうちの１つ以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、それぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本明細書に記載の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のように、独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わさって、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基の上記考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など）を含むことを意味すると理解するであろう。

アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、ゼロから芳香族環系の開放原子価の総数の範囲の数で、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。例えば、本明細書に記載の化合物が１つ超のＲ基を含む場合、Ｒ基の各々は、これらの基のうちの１つ超が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基のように、独立して選択される。

環に対する置換基（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上ではなく環上の置換基として表され得る（一般に浮遊置換基と称される）。かかる場合、置換基は環原子のいずれに結合してもよく（化学原子価の法則に従う）、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の場合、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の一員と関連して示される置換基（単一の環上の浮遊置換基）は、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環のいずれかにある置換基（複数の環上の浮遊置換基）でああってもよい。置換基が環に結合しているが特定の原子には結合しておらず（浮遊置換基）、かつ置換基の下付き文字が１超の整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なる架橋環、または異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は、任意選択で異なっていてもよい。分子の残りの部分への環の結合点が単一原子（浮動置換基）に限定されない場合、結合点は、環のいずれの原子であってもよく、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環の場合、化学原子価の法則に従いながら、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環のうちのいずれかのいずれの原子であってもよい。環、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、架橋環、またはスピロ環式環が１つ以上の浮動置換基（分子の残りの部分への結合点を含むがこれらに限定されない）を伴って示される場合、浮遊置換基はヘテロ原子に結合していてもよい。ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造または式中で１つ以上の水素に結合して示される場合（例えば、環原子への２つの結合、および水素への３番目の結合を伴う環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合するとき、置換基は、化学原子価の法則に従いながら、水素を置き換えると理解されるであろう。

２つ以上の置換基が任意選択で結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必ずではないが、環式塩基構造に結合していることが見出される。一実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の隣接する構成員に結合している。例えば、環式塩基構造の隣接する構成員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を創出する。他の実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の単一の構成員に結合している。例えば、環式塩基構造の単一の構成員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、塩基構造の隣接していない構成員に結合し、架橋環構造を形成する。

アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、任意選択で、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）_ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、式中、ｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。

本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。

本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３，−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３，−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３，−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）、および
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ_３、−ＣＢｒ_３、−ＣＦ_３、−ＣＩ_３，−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＢｒ_３、−ＯＣＩ_３，−ＯＣＨＣｌ_２、−ＯＣＨＢｒ_２、−ＯＣＨＩ_２、−ＯＣＨＦ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_５−Ｃ_６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員ヘテロシクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_１０アリール、またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員ヘテロアリール、５〜９員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール）。

本明細書で使用される「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ制限置換基（ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上で説明した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。

「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上で説明した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物において説明される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。

本明細書の化合物の他の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルであってもよく、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_２０アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜１０員ヘテロアリーレンである。

いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリールであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリーレンであり、かつ／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例セクション、図面、または表に記載される化学種である。

本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を保有する。エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性型、および個々の異性体が、本開示の範囲に包含される。本開示の化合物は、合成および／または単離するには不安定すぎることが当該技術分野において知られているものを含まない。本開示は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよく、あるいは従来の技法を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、また別段の指示がない限り、化合物はＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関しては異なる化合物を指す。

本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性型から別の異性型に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。

本開示のある特定の化合物が互変異性型で存在してもよく、化合物のかかる互変異性型が全て本開示の範囲内であることは当業者に明らかであろう。

別段の記述がない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学形態、即ち、各不斉中心についてＲ配置およびＳ配置も含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物が本開示の範囲内である。

別段の記述がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の代置または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の代置を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な均衡の原子同位体を含み得る。例えば、これらの化合物は、例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、または炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。

本出願全体を通して、代替物は、マーカッシュ群、例えば、１つ超の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置で書かれていることに留意されたい。マーカッシュ群の各構成員は別々に考慮されて、別の実施形態を構成するべきであり、マーカッシュ群は単一の単位として読まれるべきではないことが、明確に企図される。

「類似体（ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学におけるその単純な通常の意味に従って使用され、別の化合物（即ち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成において、例えば、ある原子の異なる元素の原子による代置、または特定の官能基の存在下、またはある官能基の別の官能基による代置、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学において異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、機能および外観において類似または同等であるが、参照化合物と構造または起源においては類似または同等でない化合物である。

本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される「［ｎ］で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ［ｎ］）」という語句は、特定された基が、任意のまたは全ての指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が、「非置換Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルまたは非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は、１つ以上の非置換Ｃ_１−Ｃ_２０アルキルおよび／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含んでもよい。部分が置換されている場合（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）、この部分は、少なくとも１つの置換基（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基）で置換されており、各置換基は任意選択で異なっている。化合物の１つ以上の部分が置換されている場合（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）、これらの１つ以上の部分は、各々独立して、少なくとも１つの置換基（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基）で置換されており、１つ以上の部分の各々にある各置換基は任意選択で異なっている。加えて、複数の置換基がある部分に存在する場合、各置換基は任意選択で異なっていてもよい。

更に、ある部分がＲ置換基で置換されている場合、この部分は「Ｒ置換」と称されてもよい。ある部分がＲ置換である場合、この部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意選択で異なっている。特定のＲ基が化学種の説明に存在する場合、その特定のＲ基の各外観を区別するために、ローマ字のアルファベットの記号または数字が使用され得る。例えば、複数のＲ^１３置換基が存在する場合、各Ｒ^１３置換基は、Ｒ^１３Ａ、Ｒ^１３Ｂ、Ｒ^１３Ｃ、Ｒ^１３Ｄなどとして区別されてもよく、ここで、Ｒ^１３Ａ、Ｒ^１３Ｂ、Ｒ^１３Ｃ、Ｒ^１３Ｄなどの各々は、Ｒ^１３の定義の範囲内で定義され、任意選択で異なっている。あるいは、複数のＲ^１３置換基が存在する場合、各Ｒ^１３置換基は、Ｒ^１３．１、Ｒ^１３．２、Ｒ^１３．３、Ｒ^１３．４などとして区別されてもよく、ここで、Ｒ^１３．１、Ｒ^１３．２、Ｒ^１３．３、Ｒ^１３．４などの各々は、Ｒ^１３の定義の範囲内で定義され、任意選択で異なっている。

本明細書で使用される「共有結合システイン修飾部分」は、システインアミノ酸（例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）のシステイン１２またはシステイン１３）のスルフヒドリル官能基と反応して、共有結合を形成することができる置換基を指す。このため、共有結合システイン修飾部分は、典型的には求電子性である。

本明細書で使用される「検出可能な部分」は、例えば当技術分野で既知の技術を使用して検出することができる、化合物または生体分子に共有結合または非共有結合することができる部分を指す。実施形態では、検出可能な部分は共有結合している。検出可能な部分は、結合した化合物または生体分子の画像化を提供し得る。検出可能な部分は、２つの化合物間の接触を示し得る。例示的な検出可能な部分は、フルオロフォア、抗体、反応性ダイ、放射性標識部分、磁気造影剤、および量子ドットである。例示的なフルオロフォアとしては、フルオレセイン、ローダミン、ＧＦＰ、クマリン、ＦＩＴＣ、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ、Ｃｙ３、Ｃｙ５、ＢＯＤＩＰＹ、およびシアニン色素が挙げられる。例示的な放射性核種としては、フッ素１８、ガリウム６８、および銅６４が挙げられる。例示的な磁気造影剤としては、ガドリニウム、酸化鉄および鉄白金、ならびにマンガンが挙げられる。

本開示の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、基がある数の置換基のうちの１つ以上によって置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原理に従うように、また本質的に不安定ではなく、かつ／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いものとして当業者に知られている化合物を生じさせるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に準じて、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することにより、本質的に不安定な化合物を回避する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるものを含む。酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホンなどの比較的無毒な有機酸が挙げられる。塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。アルギニン酸塩などといったアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性両方の官能性を含む。

したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸とともになど、塩として存在してもよい。本開示はかかる塩を含む。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は当業者に既知である方法によって調製され得る。

中性形態の化合物は、慣用的な様式で塩を塩基または酸と接触させて親化合物を単離することによって再生することが好ましい。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度などのある特定の物理的特性において様々な塩形態と異なり得る。

塩形態に加えて、本開示はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物を提供する化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換してもよい。加えて、プロドラッグは、例えば好適な酵素または化学試薬と接触させた場合など、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。

本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本開示によって企図される用途と同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。

「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」は、活性剤の対象への投与および対象による吸収を補助し、患者に重大で有害な毒物学的作用を引き起こすことなく本開示の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色料などが挙げられる。かかる調製物は滅菌することができ、所望であれば、本開示の化合物と有害な反応を起こさない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香剤など補助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。

「調製物」という用語は、他の担体を含むまたは含まない活性成分が担体に囲まれており、したがってそれに関連しているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用することができる。

「Ｒａｓ調節因子」とは、本化合物または不活性であることが分かっている化合物が存在しない場合など、対照と比較したときに、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ（ヒトＲａｓ調節因子）、ヒトＫ−Ｒａｓ（ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子）、ヒトＨ−Ｒａｓ（ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子））の活性を調節する化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。

「Ｒａｓ阻害因子」とは、本化合物または不活性であることが分かっている化合物が存在しない場合など、対照と比較したときに、Ｒａｓ（例えば、ヒトＲａｓ（ヒトＲａｓ阻害因子）、ヒトＫ−Ｒａｓ（ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子）、ヒトＨ−Ｒａｓ（ヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子））の活性を減少させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。

「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用され、このポリマーは、任意選択でアミノ酸から構成されない部分に共役されてもよい。これらの用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の合成化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。

ポリペプチドまたは細胞は、それが合成または操作されている場合、または合成または操作されたタンパク質もしくは核酸（例えば、非天然または非野生型）に由来するかまたはそれを含有する場合、「組換え」である。例えば、天然に見られるようにポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列と関連しないように、例えば組換え生物のゲノム中のベクターまたは任意の他の非相同位置に挿入されるポリヌクレオチドが、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからインビトロまたはインビボで発現されたタンパク質が、組換えポリペプチドの例である。同様に、天然には見られないポリヌクレオチド配列、例えば、天然に存在する遺伝子の変異体が、組換え体である。

タンパク質中のアミノ酸残基は、それがタンパク質内で所与の残基と同じ必須構造位置を占めるときに、所与の残基に「対応する」。例えば、選択された残基がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質中のＣｙｓ１２と同じ必須の空間的関係または他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、ヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質のＣｙｓ１２に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質と最大限に相同であるように整列される場合、Ｃｙｓ１２と整列する整列された選択されたタンパク質における位置はＣｙｓ１２に対応すると言われる。一次配列整列の代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質および比較される全体的構造と最大限に一致するように整列される場合、三次元構造整列も使用され得る。この場合、構造モデルにおいてＣｙｓ１２と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ｃｙｓ１２残基に対応すると言われる。タンパク質中のアミノ酸残基は、それがタンパク質内で所与の残基と同じ必須構造位置を占めるときに、所与の残基に「対応する」。例えば、選択された残基がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質中のＣｙｓ１３と同じ必須の空間的関係または他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、ヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質のＣｙｓ１３に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質がヒトＲａｓ（例えば、Ｋ−ＲａｓまたはＨ−Ｒａｓ）タンパク質と最大限に相同であるように整列される場合、Ｃｙｓ１３と整列する整列された選択されたタンパク質における位置はＣｙｓ１３に対応すると言われる。一次配列整列の代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造が、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質および比較される全体的構造と最大限に一致するように整列される場合、三次元構造整列も使用され得る。この場合、構造モデルにおいてＣｙｓ１３と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ｃｙｓ１３残基に対応すると言われる。

本明細書で定義されるように、タンパク質に関する「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、初期の不活性または無効化状態からのタンパク質の生物学的に活性な誘導体への変換を指す。これらの用語は、シグナル変換または酵素活性または疾患において減少したタンパク質の量の活性化、またはそれらを活性化すること、感作すること、もしくは上方制御することを指す。

本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害因子相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害因子が存在しない場合のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、阻害因子が存在しない場合のタンパク質の濃度またはレベルと比較して、タンパク質の濃度またはレベルに悪影響を与える（例えば、低下させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。実施形態では、阻害は特定のタンパク質標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全的に、刺激を妨害する、活性化を減少させる、妨げる、もしくは遅延させる、またはシグナル変換もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を、不活性化する、脱感作する、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害は、直接的相互作用（例えば、阻害因子が標的タンパク質と接触する）から生じる標的タンパク質の活性の低下を指す。実施形態では、阻害は、間接的相互作用（例えば、阻害因子が、標的タンパク質を活性化するタンパク質と接触し、それによって標的タンパク質の活性化を妨げる）からの標的タンパク質の活性の低下を指す。「Ｒａｓ阻害因子」（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）は、阻害因子が存在しない（例えば、Ｒａｓ阻害因子がＲａｓと接触する）場合のＲａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）の活性または機能と比較して、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ またはヒトＨ−Ｒａｓ ）の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）化合物である。

「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、および分泌を含むがこれらに限定されない、ポリペプチドの産生に関与する任意の工程を含む。タンパク質を検出するための従来の技術（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して、発現を検出することができる。

「治療すること」または「治療」という用語は、傷害、疾患、病変、または状態の療法または改善における成功の任意の兆候を指し、これには、軽減；寛解；症状を減退させること、または傷害、病変、もしくは状態を患者にとってより耐えられるようにすること；悪化または衰退の速度を遅延させること；悪化の最終点の消耗性を低下させること；患者の身体的または精神的福利を向上させることなどの任意の客観的または主観的パラメータが含まれる。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づき得る。「治療すること」およびそれらの活用形は、傷害、病変、状態、または疾患の予防を含んでもよい。実施形態において、治療することは予防することである。実施形態において、治療することは予防することを含まない。

「患者」、「対象」、または「それを必要とする対象」は、本明細書で提供される薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ（ｂｏｖｉｎｅ）、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ（ｃｏｗ）、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。

本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、患者への、経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または徐放性デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、調製物に適合する、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤の使用、静脈内注入、経皮パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「同時投与」は、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本開示の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物と）同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低下させるため）。本開示の組成物は、経皮的、局所経路によって送達されるか、またはアプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、散剤、およびエアロゾルとして処方され得る。

「抗がん剤」または「抗がん薬」は、その単純な通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するためにＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗がん剤の例としては、抗アンドロゲン（例えば、カソデックス、フルタミド、ＭＤＶ３１００、またはＡＲＮ−５０９）、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチリメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、スルホン酸（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシンブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２）、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、アナストロゾール；血管新生阻害剤；抗アンドロゲン、抗エストロゲン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アポトーシス遺伝子調節剤；アポトーシス調整剤；アルギニンデアミナーゼ；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベータラクタム誘導体；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；カンプトテシン誘導体；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；クロミフェン類似体；シタラビンダクリキシマブ；デキサメタゾン；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；フィナステリド；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレイン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；不一致二本鎖ＲＮＡ；モノクローナル抗体；マイコバクテリア細胞壁抽出物；酸化窒素調節剤；オキサリプラチン；パノミフェン；ペントロゾール；ホスファターゼ阻害剤；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；プレドニゾン；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫調節剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；リボザイム；シグナル変換阻害剤；シグナル変換調節剤；一本鎖抗原結合タンパク質；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；ストロメライシン阻害剤；合成グリコサミノグリカン；タモキシフェンメチオジド；テロメラーゼ阻害剤；甲状腺刺激ホルモン；翻訳阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴセレリンもしくはロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエトリスチルベストール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激剤（例えば、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン２、アルファインターロイキンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、イムノトキシン（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン共役体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−シュードモナスエキソトキシン共役体など）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに共役した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化療法もしくは治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパニチブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ベンダチニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ピロロベンゾジアゼピン（例えば、トマイマイシン）、カルボプラチン、ＣＣ−１０６５およびアミノ−ＣＢＩを含むＣＣ−１０６５類似体、ナイトロジェンマスタード（クロランブシルおよびメルファランなど）、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体（オーリスタチン、例えば、モノメチルオーリスタチンＥを含む）、アントラシクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンなど）、デュオカルマイシンおよびデュオカルマイシン類似体、エンジイン（ネオカルチノスタチンおよびカリケアマイシンなど）、レプトマイシン誘導体、マイタンシノイドおよびマイタンシノイド類似体（例えば、メルタンシン）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、タキソイド、ビンカアルカロイド（ビンブラスチンおよびビンクリスチンなど）、エポチロン（例えば、エポチロンＢ）、カンプトテシンならびにその臨床的類似体であるトポテカンおよびイリノテカン、または同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝機能または他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による染色、後代を産生する能力、または配偶子の場合は第２の配偶子と組み合わさって生存能力のある子孫を産生する能力を含む、当該技術分野において周知の方法によって特定することができる。細胞には、原核細胞および真核細胞が含まれ得る。原核細胞には、細菌が含まれるがこれに限定されない。真核細胞には、酵母細胞、ならびに植物および動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物、昆虫（例えば、ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）、およびヒト細胞が含まれるがこれらに限定されない。細胞は、それらが本来非接着性であるか、または例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。

本明細書で使用される「シグナル伝達経路」という用語は、１つの成分の変化を１つ以上の他の成分に伝える、細胞成分および任意選択で細胞外成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）間の一連の相互作用を指す。これは次に、追加の成分に変化を伝達してもよく、この変化は任意選択で他のシグナル伝達経路成分に伝播される。例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質と本明細書に記載の化合物との接触により、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とエフェクターまたはシグナル伝達経路成分との間の相互作用が減少し、細胞成長、増殖、または生存の変化が生じ得る。

本明細書に記載の化合物は、互いと、特定のＲａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓを発現する細胞に関連する疾患（例えば、がん）の治療に有用であることが知られている他の活性剤と、または単独では有効ではない場合があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用することができる。

いくつかの実施形態では、同時投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または任意の順序で連続して投与することを含む。いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤化、即ち、両方の活性剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに結合または共役していてもよい。

非限定的な例としては、本明細書に記載の化合物は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など）、抗代謝産物（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど）などを含む、従来の化学療法剤と同時投与することができる。

本明細書に記載の化合物は、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、およびゴセレリンなどのゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）を含むがこれらに限定されない、従来のホルモン治療剤と同時投与することもできる。

加えて、本明細書に記載の化合物は、免疫刺激剤（例えば、カルメットゲラン菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリケアマイシン共役体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素共役体など）、および放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、または^１３１Ｉに共役した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）を含むがこれらに限定されない、従来の免疫療法剤と同時投与することができる。

更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、任意選択で腫瘍抗原に向けられた抗体に共役した、^４７Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^８９Ｓｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^１０５Ｒｈ、^１１１Ａｇ、^１１１Ｉｎ、^１１７ｍＳｎ、^１４９Ｐｍ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、および^２１２Ｂｉなどの放射性核種を含むがこれらに限定されない、従来の放射線療法剤と同時投与することができる。

がんの治療のための治療的使用において、本開示の薬学的組成物に利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与されてもよい。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が使用され得る。しかしながら、投薬量は、患者の要求、治療されている状態の重症度、および用いられている化合物または薬物に応じて異なり得る。例えば、投薬量は、特定の患者において診断されたがんの種類および病期を考慮して経験的に決定することができる。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をきたすのに十分であるべきである。用量の大きさは、特定の患者における化合物の投与に伴うあらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適当な投薬量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ないより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、一日の総投薬量を分割し、一日の間に分けて投与してもよい。

本明細書に記載の化合物は、互いと、がんの治療に有用であることが知られている他の活性剤と、または単独では有効ではない場合があるが、活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて使用することができる。

本開示の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物を個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物と）同時にまたは連続して投与することを含むことを意味する。したがって、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低下させるため）。

本開示の化合物は、多種多様の経口、非経口、および局所剤形で調製および投与することができる。経口調製物としては、患者による服用に好適な、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが挙げられる。本開示の化合物は、注射によって、つまり、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に投与することができる。加えて、本開示の化合物は、経皮的に投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が本開示の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。したがって、本開示は、薬学的に許容される賦形剤と１つ以上の本開示の化合物とを含む薬学的組成物も提供する。

薬学的に許容される担体は、本開示の化合物から薬学的組成物を調製するために、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。

散剤では、担体は、微粉化活性成分（例えば、本明細書で提供される化合物）との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは５％〜７０％の活性化合物を含有する。

好適な固体賦形剤としては、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；低融点ワックス；ココアバター；炭水化物；ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプンを含むがこれらに限定されない、糖；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；アラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンを含むがこれらに限定されないタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。

糖衣錠コアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンも含有し得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物などの適切なコーティングが提供される。製品を識別するため、または活性化合物の量（即ち、投薬量）の特性評価を行うために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。本開示の薬学的調製物はまた、例えば、ゼラチン製の押込型カプセル、ならびにゼラチン製の密封された軟カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを使用して経口使用することもできる。

坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスをまず溶融し、活性成分を撹拌などによってその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を簡便な大きさの型に注ぎ込み、冷却によって固化させる。

液状調製物としては、水剤、懸濁剤、およびエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射には、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液で処方することができる。

非経口投与が必要であるかまたは所望される場合、本開示の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルション、または坐剤を含むインプラントである。具体的には、非経口投与用の担体としては、デキストロース、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプルが簡便な単位剤形である。本開示の化合物はまた、リポソームに組み込まれるか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本開示における使用に好適な薬学的混合物は、当業者に周知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９に記載されている。これら両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。

経口使用に好適な水溶液は、活性成分（例えば、本明細書に記載の化合物）を水に溶解し、必要に応じて好適な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの粘性材料、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビトールモノ−オレート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレート）などの分散または湿潤剤と共に、微粉化活性成分を水に溶解することによって作製することができる。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、アスパルテーム、またはサッカリンを含み得る。製剤は、浸透圧について調製され得る。

使用直前に経口投与用の液状調製物に変換することを意図した固形製調製物も含まれる。かかる液体形態としては、水剤、懸濁剤、およびエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味剤を添加してもよい。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることによって保存することができる。注射用油性ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照されたい。本開示の薬学的製剤はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、上記の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。エマルションはまた、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤の場合のように、甘味剤および香味剤を含有し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、または着色剤を含有し得る。

薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる剤形では、調製物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装は、錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤などの分離量の調製物を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤それ自体であり得るか、または包装された形態にある適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。

単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力にしたがって、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変動または調整されてもよい。組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療薬も含有することができる。

いくつかの化合物は、水中での溶解度が限られている場合があるため、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ポリオキシル３５ヒマシ油；または当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。

製剤を分注する際の変動性を減少させるため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、および／またはさもなければ製剤を向上させるために、単純な水溶液の粘度よりも大きい粘度が望ましい場合がある。かかる増粘剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、硫酸コンドロイチンおよびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、これらの組み合わせ、ならびに当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。上記アジュバントのうちのいずれの許容可能な量の決定も、当業者によって容易に確認される。

本開示の組成物は、持続放出および／または快適さを提供するための成分を追加で含んでもよい。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号でより詳細に考察されている。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示によって提供される医薬組成物は、活性成分が、治療有効量、即ち、その意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療されている状態に依存することになる。疾患を治療する方法において投与される場合、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、活性化Ｋ−Ｒａｓ）の活性の調節、および／または疾患症状の進行（例えば、がんの成長または転移）の低減、除去、または遅延を達成するために有効なある一定の量の活性成分を含有することになる。本開示の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

哺乳動物に投与される投薬量および頻度（単回または複数回投薬）は、様々な要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、およびその投与経路；レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；治療されている疾患（例えば、肺がん、ＮＳＣＬがん、結腸がん、大腸がん、乳がん、膵臓がん、白血病）の症状の性質および程度、併用療法の種類、治療されている疾患による合併症、または他の健康関連問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、本出願人の開示の方法および化合物と組み合わせて使用することができる。確立された投薬量（例えば、頻度および期間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。

本明細書に記載のあらゆる化合物について、治療有効量は細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定して、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。

当技術分野において周知であるように、ヒトにおける使用のための治療有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける用量は、上記のように、化合物の有効性をモニタリングし、用量を上方にまたは下方に調節することにより調整することができる。上記の方法および他の方法に基づいてヒトにおいて最大の効力を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。

投薬量は、患者の要求および用いられている化合物に応じて異なり得る。本開示の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量の大きさは、あらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適当な投薬量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量より少ないより少ない投薬量で開始される。その後、状況下で最適な効果が得られるまで投薬量を少しずつ増加させる。一実施形態では、投薬量の範囲は０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態では、投薬量の範囲は０．１％〜５％ｗ／ｖである。

投薬量および間隔は、治療されている特定の臨床的徴候に有効な投与化合物のレベルを提供するように個々に調整することができる。これにより、個体の病状の重症度に見合った治療レジメンが提供されることになる。

本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、なおかつ特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防用または療法用治療レジメンを計画することができる。この計画には、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与様式、ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどの因子を考慮することによって、活性化合物を慎重に選択することが含まれるべきである。

特定の化合物についての毒性と治療効果との間の比がその治療指数であり、ＬＤ_５０（集団の５０％において致死的な化合物の量）とＥＤ_５０（集団の５０％において有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。ヒトに使用するための投薬量範囲の処方には、細胞培養アッセイおよび／または動物研究から得られた治療指数データを使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性のないＥＤ_５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してもよい。例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい。正確な処方、投与経路、および投薬量は、患者の状態、および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。

組み合わせ化学ライブラリは、試薬などのある数の化学的「ビルディングブロック」を組み合わせることによる、化学的合成または生物学的合成のいずれかによって生成された多様な化学化合物の集まりである。例えば、ポリペプチドライブラリなどの線形組み合わせ化学ライブラリは、所与の化合物の長さ（即ち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）についてあらゆる可能な方法で一組の化学的ビルディングブロック（アミノ酸）を組み合わせることによって形成される。化学的ビルディングブロックをこのように組み合わせで混合することで、何百万もの化学化合物を合成することができる。

組み合わせ化学ライブラリの調製およびスクリーニングは当業者に周知である。かかる組み合わせ化学ライブラリとしては、ペプチドライブラリが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、米国特許第５，０１０，１７５号、Ｆｕｒｋａ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３７：４８７−４９３（１９９１）、およびＨｏｕｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５４：８４−８８（１９９１）を参照されたい）。化学的多様性ライブラリを生成するための他の化学を使用してもよい。かかる化学としては、ペプトイド（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１９７３５号）、コード化ペプチド（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／２０２４２号）、ランダムバイオオリゴマー（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０００９１号）、ベンゾジアゼピン（例えば、米国特許第５，２８８，５１４号）、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、およびジペプチドなどの多様体（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒ）（Ｈｏｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６９０９−６９１３（１９９３））、ビニル様ポリペプチド（Ｈａｇｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：６５６８（１９９２））、グルコース足場を有する非ペプチド様ペプチド模倣物（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：９２１７−９２１８（１９９２））、小化合物ライブラリの類似の有機合成（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：２６６１（１９９４））、オリゴカルバメート（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１：１３０３（１９９３））、ならびに／またはペプチジルホスホネート（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９：６５８（１９９４））、核酸ライブラリ（Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｂｅｒｇｅｒ、およびＳａｍｂｒｏｏｋ（全て前出）を参照されたい）、ペプチド核酸ライブラリ（例えば、米国特許第５，５３９，０８３号を参照されたい）、抗体ライブラリ（例えば、Ｖａｕｇｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４（３）：３０９−３１４（１９９６）およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１０２８７を参照されたい）、炭水化物ライブラリ（例えば、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：１５２０−１５２２（１９９６）および米国特許第５，５９３，８５３号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。上記の方法は、単一の分子種を合成するために使用してもよい。

「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して、明言された目的の達成（例えば、それが投与される目的である効果の達成、疾患の治療、酵素活性の低下、酵素活性の増大、シグナル伝達経路の低下、疾患または状態の１つ以上の症状の軽減（例えば、細胞内のＧＴＰａｓｅ活性の低下、ＧＴＰａｓｅ活性の増大、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）によって刺激されるシグナル伝達経路の低下、Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ４Ａのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂのシグナル伝達経路活性の低下、Ｈ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｎ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄのシグナル伝達経路活性の低下、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄのシグナル伝達経路活性の低下、変異型Ｋ−Ｒａｓのシグナル伝達経路活性の低下、Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ４Ａの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂの活性の増大、Ｈ−Ｒａｓの活性の増大、Ｎ−Ｒａｓの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖの活性の増大、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄの活性の増大、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性の増大、ＳＯＳへのＫ−Ｒａｓの結合の阻害、ＧＥＦへのＫ−Ｒａｓの結合の阻害、ヌクレオチド交換の阻害）に十分な化合物の量である。「有効量」の例は、「治療有効量」とも称され得る、疾患の症状（単数または複数）の治療、予防、または軽減に寄与するのに十分な量である。症状（単数または複数）の「軽減」（およびこの句の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の低下、または症状（複数可）の除去を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、意図された予防効果を有する、例えば、傷害、疾患、病変、もしくは状態の発症（または再発）を予防するもしくは遅延させる、または傷害、疾患、病変、もしくは状態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を低減することになる、薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも一回用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。本明細書で使用される「活性低下量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して酵素の活性を低下させるのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊する（例えば、Ｋ−ＲａｓとＰＩ３Ｋなどのシグナル伝達経路結合タンパク質との間のタンパク質−タンパク質相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＧＥＦとの相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＳＯＳとの相互作用を破壊する、Ｋ−ＲａｓとＲａｆとの相互作用を破壊する）のに必要とされるアンタゴニストの量を指す。正確な量は治療の目的に依存することになり、既知の技法を使用して当業者により解明可能となる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。

「対照」または「対照実験」は、その単純な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いた並列実験にて処理される、実験を指す。いくつかの場合には、対照は実験の効果を評価する際の比較標準として使用される。いくつかの実施形態において、対照は、本明細書に記載の化合物が存在しない場合のタンパク質（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の活性（例えば、ＧＴＰａｓｅ活性、タンパク質−タンパク質相互作用、シグナル伝達経路）の測定である。

「接触させる」とは、その単純な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）を、反応、相互作用、または物理的接触のために十分近位にさせるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加した試薬間の反応から直接生成することができるか、または反応混合物中で生成され得る１つ以上の添加した試薬からの中間体から生成することができることが理解されるべきである。

交換可能に使用され得る「接触させること」または「結合させること」という用語は、２つの種に、反応、相互作用、または物理的に触れさせることを含んでもよく、これら２つの種は、本明細書に記載の化合物と、タンパク質または酵素（例えば、Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ４Ａ、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ、変異型Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）であってもよい。いくつかの態様では、タンパク質はＫ−Ｒａｓであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質は、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３）であってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ａであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はＫ−Ｒａｓ４Ｂであってもよい。いくつかの実施形態では、タンパク質はヒトＫ−Ｒａｓであってもよい。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物に、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含む。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物にスイッチ２結合ポケットと相互作用させることを含む。いくつかの実施形態では、接触させることまたは結合させることは、本明細書に記載の化合物にスイッチ２溝と相互作用させることを含む。

本明細書で定義されるように、タンパク質−阻害因子相互作用に関する「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害因子（例えば、変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、活性化Ｋ−Ｒａｓ阻害因子）が存在しない場合のタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、低下させる）（例えば、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によって刺激されるシグナル伝達経路、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合を低下させる）ことを意味する。いくつかの実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル変換経路またはシグナル伝達経路の活性の低下（例えば、ＧＴＰ結合Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）が関与する経路の低下、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）が関与する経路の低下）を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、部分的に、または完全的に、刺激を妨害する、活性化を減少させる、妨げる、もしくは遅延させる、またはシグナル伝達経路もしくは酵素活性もしくはタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の量を、不活性化する、脱感作する、または下方調節することを含む。いくつかの実施形態では、阻害は、Ｒａｓ（Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）と、シグナル伝達経路結合パートナー（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）との結合の阻害を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、ＲａｓとＧＥＦ（例えば、ＳＯＳ）との結合の阻害を指す。

「調節因子」という用語は、標的分子のレベル、または標的分子の機能（例えば、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＳＯＳ結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合）、または分子の標的の物理的状態（例えば、Ｒａｓ細胞内局在、Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｒａｓ翻訳後修飾）（例えば、標的は、Ｋ−Ｒａｓであってもよく、機能は、ＧＴＰを加水分解すること、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓとタンパク質結合パートナー（例えば、ＰＩ３Ｋ、ＳＯＳ、Ｒａｆ）との結合によって活性化されるシグナル伝達経路を活性化することであってもよい）を増大または低下させる組成物を指す。いくつかの態様では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、細胞内のＧＴＰａｓｅの活性を低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、細胞内のＧＴＰａｓｅの活性を増大させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、ＧＴＰ結合型のＲａｓによって活性化される細胞内のシグナル伝達経路を低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＴＰａｓｅ調節因子は、ＧＴＰ結合型のＲａｓによって活性化される細胞内のシグナル伝達経路を増大させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ疾患調節因子は、Ｋ−Ｒａｓに関連する疾患（例えば、がん、転移性がん）の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはＫ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるＫ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。変異型Ｋ−Ｒａｓ調節因子は、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、または変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態における変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ調節因子、またはＫ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ調節因子は、その特定の変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを増大または低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ阻害因子は、Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはＫ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるＫ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子は、変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、または変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態における変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ阻害因子、またはＫ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ阻害因子は、その特定の変異型Ｋ−Ｒａｓの活性、または機能、または活性レベル、または機能レベル、またはその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベル、または特定の物理的状態におけるその特定の変異型Ｋ−Ｒａｓのレベルを低下させる化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）関連疾患調節因子は、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）に関連する疾患（例えば、がん）の１つ以上の症状の重症度を低下させる化合物である。Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）調節因子は、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）の活性、または機能、または活性レベル、または機能レベルを増大または低下させる化合物である。

「調節する」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化させるかまたは多様にする行為を指す。「調節」とは、１つ以上の特性を変化させるかまたは多様にするプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対する調節因子の効果に適用される場合、調節することは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増加または減少させることによる変化を意味する。

「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は変異型Ｒａｓに関係するする（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｄ、またはＧ１３Ｄ）または異常なＫ−Ｒａｓシグナル伝達経路活性（例えば、肺がん、乳がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、白血病）に関係する疾患である。疾患、障害、または状態の例としては、がんが挙げられるが、これに限定されない。疾患、障害、または状態の例には、ＭＹＨ関連ポリープ症が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの場合には、「疾患」または「状態」はがんを指す。いくつかの場合には、「疾患」または「状態」はＭＹＨ関連ポリープ症を指す。いくつかの更なる場合には、「がん」は、ヒトのがんおよびがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病などを指し、これらには、固形がんおよびリンパ系がん、腎臓がん、乳がん、肺がん（ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝細胞がんを含む肝臓がん、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む、リンパ腫が含まれる。

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、リンパ腫、がん腫、および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られる全ての種類のがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療することができる例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳腫瘍、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、大腸がん、膵臓がんが挙げられる。その他の例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスラノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌および膵外分泌部の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、大腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、ならびに前立腺がんが挙げられる。

「白血病」という用語は、広義には造血器官の進行性の悪性疾患を指し、一般的に血液および骨髄中における白血球およびその前駆体の異常な増殖および発達によって特徴付けられる。白血病は一般的に、（１）疾患の期間および性質、即ち、急性または慢性；（２）関与する細胞の種類；骨髄性（骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ））、リンパ系（リンパ向性）、または単球性；ならびに（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加、即ち、白血病性または非白血病性（亜白血病性）を基準として臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球血症性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性（ｂａｓｏｐｈｙｌｉｃ）白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、組織球性（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ）白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性（ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、リンパ様（ｌｙｍｐｈｏｉｄ）白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性（ｍｙｅｌｏｉｄ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ）白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性（ｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ）白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞性白血病が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「リンパ腫」という用語は、造血組織およびリンパ組織を冒しているがんの群を指す。これは、リンパ節、脾臓、胸腺、および骨髄に主に見られる血液細胞であるリンパ球において開始される。リンパ腫の２つの主な種類は、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病である。ホジキン病は、診断された全リンパ腫の約１５％を占める。これは、リード−スタンバーグ悪性Ｂリンパ球に関連するがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんの増殖率および関与する細胞の種類に基づいて分類することができる。ＮＨＬには、侵攻型（高悪性度）および緩慢型（低悪性度）がある。関与する細胞の種類に基づいて、Ｂ細胞ＮＨＬおよびＴ細胞ＮＨＬが存在する。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的なＢ細胞リンパ腫としては、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、結節外（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節性（単球様Ｂ細胞）リンパ腫、脾臓リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂリンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、または前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的Ｔ細胞リンパ腫としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。

「肉腫」という用語は、一般的に、胎生結合性組織のような物質で構成され、通常、繊維性物質または均質な物質中に密に詰まった細胞で構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪（ａｄｉｐｏｓｅ）肉腫、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色（ｃｈｌｏｒｏｍａ）肉腫、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞性の免疫芽球肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞性肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨肉腫、網状赤血球性（ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｉｃ）肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、および毛細管拡張性（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ）肉腫が挙げられる。

「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官の色素細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、サバンガル黒色腫（ｓｕｂｕｎｇａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ）、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。

「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を起こしやすい上皮細胞からなる悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法によって治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん腫、家族性甲状腺髄様がん腫、小葉（ａｃｉｎａｒ）がん腫、小葉（ａｃｉｎｏｕｓ）がん腫、腺嚢がん腫、腺様嚢胞がん腫、腺がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質のがん腫、肺胞腺がん腫、肺胞細胞がん腫、基底細胞がん腫（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん腫、基底有棘細胞がん腫／基底扁平上皮がん腫（ｂａｓｏｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、気管支肺胞腺がん腫、細気管支がん腫、気管支原性がん腫、脳状がん腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞性がん腫、絨毛がん腫、膠様がん腫（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、コメドがん腫、脳梁がん腫（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状がん腫、鎧状がん腫、皮膚がん腫、円筒状がん腫（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞がん腫、腺管がん腫、緻密がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性がん腫、脳様がん腫（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、類表皮がん腫（ｅｐｉｅｎｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮腺がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅ ａｄｅｎｏｉｄｅｓ）、外方増殖性がん腫、潰瘍がん腫、線維がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｆｉｂｒｏｓｕｍ）、ゼラチン状がん腫（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠状がん腫（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞がん腫（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺がん腫（ｇｌａｎｄｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞がん腫、毛母基がん腫（ｈａｉｒ−ｍａｔｒｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血性がん腫（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞がん腫、ヒュルトレ細胞がん腫、ヒアリンがん腫（ｈｙａｌｉｎｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、副腎様がん腫（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳児型胎児性がん腫（ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内がん腫（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮内がん腫（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒがん腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞がん腫、大細胞がん腫、レンズ状がん腫（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性がん腫、リンパ上皮がん腫、髄様がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん腫（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん腫、軟がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性がん腫（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘液性類表皮がん腫（ｍｕｃｏｅｐｉｄｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性がん腫（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様がん腫、鼻咽頭がん腫（ｎａｓｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、燕麦細胞がん腫、骨化性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨がん腫（ｏｓｔｅｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状がん腫、門脈周辺がん腫、前浸潤がん腫（ｐｒｅｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、有棘細胞がん腫、粥状がん腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞がん腫、補充がん腫（ｒｅｓｅｒｖｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肉腫様がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓａｒｃｏｍａｔｏｄｅｓ）、シュナイダーがん腫、硬性がん腫、陰嚢がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｓｃｒｏｔｉ）、印環細胞がん腫、単純がん腫、小細胞がん腫、ソラノイドがん腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞がん腫（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、紡錘体細胞がん腫、海綿様がん腫、扁平上皮がん腫、扁平上皮細胞がん腫、ストリングがん腫（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮がん腫、結節性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性がん腫（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状がん腫、または絨毛性がん腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が挙げられる。

「Ｒａｓに関連するがん（Ｒａｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）」（本明細書では「Ｒａｓに関係するがん（Ｒａｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ）」とも称される）は、異常なＲａｓ活性またはシグナル伝達によって引き起こされるがんを指す。「異常なＫ−Ｒａｓ活性に関連するがん」（本明細書では「Ｋ−Ｒａｓに関係するがん」とも呼ばれる）は、異常なＫ−Ｒａｓ活性またはシグナル伝達（例えば、変異型Ｋ−Ｒａｓ）によって引き起こされるがんである。Ｋ−Ｒａｓに関連するがんには、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、白血病、膵臓がん、結腸がん、大腸がんが含まれ得る。Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ（Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異体）、変異型Ｎ−Ｒａｓ、および変異型Ｈ−Ｒａｓのうちの１つ以上の異常な活性に関連する他のがんは、当該技術分野で周知であり、かかるがんを決定することは、当業者の技量の範囲内である。

「Ｒａｓ阻害因子を投与する（または投与すること）」という用語は、１つ以上のＲａｓタンパク質の活性もしくはレベル（例えば、量）またはそれらのシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｎ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ阻害因子）を対象に投与することを意味する。投与には、機序に制限されることなく、Ｒａｓ阻害因子が１つ以上のＲａｓタンパク質の活性を低下させるため、またはＲａｓ阻害因子が疾患（例えば、Ｒａｓ阻害因子が、細胞周期を停止させる、細胞周期を遅延させる、ＤＮＡ複製の減少、細胞複製の減少、細胞成長の減少、転移の減少、または細胞死の原因となる、がん）の１つ以上の症状を低下させために十分な時間を与えることが含まれ得る。「Ｋ−Ｒａｓ阻害因子を投与する（または投与すること）」という用語は、１つ以上のＫ−Ｒａｓタンパク質（Ｋ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の活性もしくはレベル（例えば、量）またはそれらのシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物を投与することを意味する。実施形態では、投与することは、列挙された活性剤以外のいずれの活性剤の投与も含まない。

「に関連する」または「と関連する」という用語は、疾患（例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−ＲａｓまたはヒトＨ−Ｒａｓ）活性、タンパク質に関連する疾患、異常なＲａｓ活性と関連するがん、Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、変異型Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、活性化Ｋ−Ｒａｓに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄに関連するがん、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄに関連するがん）と関連する物質または物質の活性もしくは機能という背景において、その物質または物質の活性もしくは機能によって、疾患（例えば、がん）が引き起こされる（完全にまたは部分的に）か、または疾患の症状が引き起こされる（完全にまたは部分的に）ことを意味する。例えば、異常なＲａｓ活性または機能と関連するがんは、異常なＲａｓ活性もしくは機能（例えば、酵素活性、タンパク質−タンパク質結合、シグナル伝達経路）から生じる（完全にまたは部分的に）がん、または疾患の特定の症状が異常なＲａｓ活性もしくは機能によって引き起こされる（完全にまたは部分的に）がんであってもよい。本明細書で使用される場合、疾患と関連していると記載されるものは、原因薬剤である場合、疾患の治療のための標的であり得る。例えば、異常なＲａｓ活性もしくは機能と関連するがんまたはＲａｓに関連するがんは、増大したＲａｓ活性または機能（例えば、シグナル伝達経路活性）ががんを引き起こす場合には、Ｒａｓ調節因子またはＲａｓ阻害因子で治療され得る。例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃと関連するがんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有する対象が、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有しない対象と比較して発症するリスクの高いがんであってもよい。例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖと関連するがんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖを有する対象が、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖを有しない対象と比較して発症するリスクの高いがんであってもよい。

本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性を説明するために使用される場合、異常なとは、正常対照または正常な非罹患対照試料の平均よりも大きいまたは小さい活性を指す。異常な活性は、疾患をもたらす活性の量を指してもよく、異常な活性を正常または非疾患関連量に戻すことで（例えば、化合物を投与することまたは本明細書に記載の方法を使用することによって）、疾患または１つ以上の疾患症状の軽減をもたらす。

「求電子化学部分」という用語は、その単純な通常の化学的意味に従って使用され、求電子性である一価の化学基を指す。

「Ｒａｓ」という用語は、ヒトＲａｓ ＧＴＰａｓｅタンパク質のファミリー（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）のうちの１つ以上を指す。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヒトＫ−Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ａ（ＮＰ＿２０３５２４．１）、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂ（ＮＰ＿００４９７６．２）、またはＫ−Ｒａｓ４ＡとＫ−Ｒａｓ４Ｂとの両方）のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す 。「Ｋ−Ｒａｓ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型の、それらの任意の変異型との両方を含む。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は野生型Ｋ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｋ−Ｒａｓ」は１つ以上の変異形態である。「Ｋ−Ｒａｓ」ＸＹＺという用語は、野生型にＸアミノ酸を有するＫ−ＲａｓのＹ番号アミノ酸が代わりに変異型にＺアミノ酸を有する（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃは、野生型タンパク質にＧを有するが、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異型タンパク質にはＣを有する）変異型Ｋ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４ＡおよびＫ−Ｒａｓ４Ｂを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４Ａを指す。いくつかの実施形態において、Ｋ−Ｒａｓは、Ｋ−Ｒａｓ４Ｂ（例えば、ＮＭ＿００４９８５．４またはＮＰ＿００４９７６．２）を指す。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含むタンパク質を指す。

いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。

「Ｈ−Ｒａｓ」という用語は、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型の、それらの任意の変異型との両方を含む。いくつかの実施形態では、「Ｈ−Ｒａｓ」は野生型Ｈ−Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｈ−Ｒａｓ」は１つ以上の変異形態である。「Ｈ−Ｒａｓ」ＸＹＺという用語は、野生型にＸアミノ酸を有するＨ−ＲａｓのＹ番号アミノ酸が代わりに変異型にＺアミノ酸を有する（例えば、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃは、野生型タンパク質にＧを有するが、Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異型タンパク質にはＣを有する）変異型Ｈ−Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓはタンパク質ＮＰ＿００５３３４．１を指す。いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。

いくつかの実施形態では、Ｈ−Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）か、または１つ以上の突然変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を伴う以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す。

「Ｒａｓ阻害因子試験化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を阻害する能力について、アッセイにおいて特徴付けられている化合物を指す。「Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を阻害する能力について、アッセイにおいて特徴付けられている化合物を指す。「スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物」は、Ｒａｓスイッチ２結合ポケットに結合するＲａｓ阻害因子試験化合物であり、Ｒａｓタンパク質の活性、機能、またはレベル（例えば、量）を共有結合的に阻害する能力について試験されている。

「非置換ビニルスルホン部分」、「非置換ビニルスルホンアミド部分」、「非置換フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルケトン部分」、「非置換クロロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルケトン部分」、「非置換アクリルアミド部分」、「非置換ジスルフィド部分」、「非置換チオール部分」、「非置換ホスホネート部分」、「非置換アルデヒド部分」、「非置換エノン部分」、「非置換ジアゾメチルケトン部分」、「非置換ジアゾメチルアミド部分」、「非置換シアノシクロプロピルカルボキサミド部分」、「非置換エポキシド部分」、「非置換エポキシケトン部分」、「非置換エポキシアミド部分」、「非置換アリールアルデヒド部分」、「非置換アリールジアルデヒド部分」、「非置換ジアルデヒド部分」、「非置換ナイトロジェンマスタード部分」、「非置換プロパルギル部分」、または「非置換プロパルギルアミド部分」という用語は、それらの単純な通常の化学的意味に従って使用され、化学原子価の法則に従いながら、かかる基各々について最小の分子量を有すると指定された一価の化学基を指す。指定された基のうちの１つの置換形態は、化学原子価の法則に従いながら、本明細書に記載の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されていてもよい。

「スイッチ２」は、本明細書で使用される場合、Ｋ−Ｒａｓの残基６０〜７６に対応する残基によって少なくとも部分的に形成されたＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のタンパク質ドメインを指す（例えば、Ｋ−Ｒａｓスイッチ２はＫ−Ｒａｓの残基６０〜７６を指す）。「スイッチ２結合領域」は、ＲａｓがＧＴＰに結合したときにスイッチ２の少なくとも一部と接触するアミノ酸残基によって形成されるＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）の領域である。「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」または「スイッチＩＩポケット」または「Ｓ−ＩＩＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；またはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、あるいはかかる残基に対応するアミノ酸（直前の番号付けはＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである））も含まれ得る。いくつかの実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のＧＤＰ結合形態におけるキャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸；あるいはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはこれらに対応するアミノ酸）も含まれ得る。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、スイッチ２およびスイッチ２結合領域を形成するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ）のＧＴＰ結合形態におけるキャビティであり、これらのアミノ酸残基には、隣接する（例えば、折り畳まれたタンパク質構造中の空間を介して）アミノ酸残基（例えば、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはＫ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９に対応するアミノ酸残基；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸、または図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸に対応するアミノ酸残基；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸；あるいはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸）も含まれ得る。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸残基、または図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、もしくは２８Ａ〜Ｃ中で２Ｃ０７に結合もしくは接触しているアミノ酸に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３（これらのアミノ酸は「スイッチ２溝」と総称され得る）、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、アミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−Ｒａｓのアミノ酸残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸によって結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およ
び／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３に対応するアミノ酸残基によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。実施形態では、「スイッチ２結合ポケット」または「Ｓ２ＢＰ」は、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９によって少なくとも部分的に結合した（その限界または境界が作られた）キャビティである。

いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、および／もしくはＩ１００のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、および／もしくはＱ９９のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、および／もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケットは、Ｋ−ＲａｓのＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９のうちの１つ以上、または相同、関連（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくは変異型Ｒａｓタンパク質中の同等の残基によって少なくとも部分的に結合される。スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する本明細書に記載の化合物は、「スイッチ２結合ポケット結合化合物」であり、スイッチ２結合ポケットを形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する化合物の部分は、「スイッチ２結合ポケット結合部分」である。スイッチ２溝を形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する本明細書に記載の化合物は、「スイッチ２溝結合化合物」であり、スイッチ２溝を形成するアミノ酸を形成するかまたはそれらに接触するアミノ酸に結合する化合物の部分は、「スイッチ２溝結合部分」である。

いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットを形成する複数のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２溝結合化合物またはスイッチ２溝結合部分は、スイッチ２溝を形成する少なくとも１つのアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２溝結合化合物またはスイッチ２溝結合部分は、スイッチ２溝を形成する複数のアミノ酸に結合または接触する。

いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、１個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１つのＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３）個のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。

いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、または８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される少なくとも１個のアミノ酸に結合または接触する。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合化合物またはスイッチ２結合ポケット結合部分は、Ｋ−Ｒａｓ残基Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３に対応する変異型Ｋ−Ｒａｓ、関連Ｒａｓ（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ）、もしくはＫ−Ｒａｓの相同体中のアミノ酸、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される、複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個）のＫ−Ｒａｓアミノ酸に結合または接触する。

実施形形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、および／または非置換ヘテロアリーレン）。実施形形態では、置換または非置換部分（例えば、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、および／または置換もしくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換されている（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）。

実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換される場合、各置換基は異なる。

実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ制限置換基で置換され、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ制限置換基で置換される場合、各サイズ制限置換基は異なる。

実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換される場合、各低級置換基は異なる。

実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、任意選択で異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ制限置換基、および低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ制限置換基、および／または低級置換基は、異なる。

ＩＩ．化合物
第１の態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）のアミノ酸残基に結合することができる化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物、スイッチ２溝結合化合物）が提供される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの残基に接触してもよい。実施形態では、化合物（例えば、スイッチ２結合ポケット結合化合物、スイッチ２溝結合化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ、および／またはヒトＨ−Ｒａｓタンパク質）の複数のアミノ酸残基に結合することができる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの複数の残基に接触してもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｙ６４およびＨ９４、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ６０、Ｅ６２、もしくはＥ６３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ調節因子（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｈ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、ヒトＲａｓ調節因子、ヒトＲａｓ阻害因子、ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子、またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）である。上で使用したアミノ酸番号付けは、ヒトＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである。

いくつかの実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応して、共有結合を形成する（例えば、可逆的にまたは不可逆的に）。例えば、アミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のシステイン、アスパラギン酸、リジン、チロシン、またはグルタミン酸残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、システイン残基、例えば、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＣまたはＧ１３Ｃ残基である。いくつかの実施形態では、アミノ酸残基は、アスパラギン酸残基、例えば、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のＧ１２ＤまたはＧ１３Ｄ残基である。

一態様では、新規のＲａｓ調節因子（例えば、Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｈ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｈ−Ｒａｓ阻害因子、ヒトＲａｓ調節因子、ヒトＲａｓ阻害因子、ヒトＫ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＨ−Ｒａｓ調節因子、ヒトＫ−Ｒａｓ阻害因子、またはヒトＨ−Ｒａｓ阻害因子）が提供される。Ｒａｓ調節因子は、スイッチ２結合ポケット結合化合物または本明細書に記載の化合物であってもよい。Ｒａｓ調節因子は、スイッチ２溝結合化合物または本明細書に記載の化合物であってもよい。本開示のスイッチ２結合ポケット結合化合物は、スイッチ２結合ポケット結合部分を含有する化合物である。実施形態では、化合物はＲａｓタンパク質スイッチ２結合ポケットの残基と接触してもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９、もしくはＩ１００、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。実施形態では、化合物に接触するスイッチ２結合ポケットの残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｙ６４およびＨ９４、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｇ６０、Ｅ６２、もしくはＥ６３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸のうちの少なくとも１つに接触する。上で使用したアミノ酸番号付けは、ヒトＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである。

スイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケットに接触すると、対応するスイッチ２結合ポケット内の空間を埋める置換基である。いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合部分は、スイッチ２結合ポケット内の少なくとも１つの水分子を代置する。スイッチ２結合ポケット結合部分はまた、スイッチ２結合ポケットの一部に由来する１つ以上のアミノ酸に接触してもよい。スイッチ２結合ポケット、および置換基がスイッチ２結合ポケット内の空間を埋めるかどうかを決定する方法の説明を、本明細書に記載する。

一態様では、式

を有する化合物が提供される。

Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ^１置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。２つの隣接するＲ^７置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＡＳＯ_２Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−ＮＲ^８ＡＯＲ^８Ｃ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。Ｅは、求電子部分である。各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい。ｚ１は、０〜５の整数である。ｚ２は、０〜３の整数である。ｚ７は、０〜４の整数である。各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８は、独立して、０〜４の整数である。ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８は、独立して、１または２である。

実施形態では、化合物は、式

を有し、式中、Ｌ^３、ｚ７、ｚ２、Ｒ^２、およびＲ^８は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式

を有し、式中、Ｒ^８、Ｌ^３、Ｒ^２、およびＲ^１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有し、式中、Ｒ^８、Ｌ^３、Ｒ^７、ｚ７、Ｒ^２、およびＲ^１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^１ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^１、または−ＳＣＨＸ^１ _２である。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^１ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^１、または−ＳＣＨＸ^１ _２である。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＸ^１ _３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨＸ^１ _２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＸ^１ _３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｘ^１である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨＸ^１ _２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ^１は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ^１は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ^１は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ^１は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、置換もしくは非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、−ＯＣＨ_３である。

実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＸ^１Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＨＸ^１Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１Ａである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＸ^１Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^１Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＸ^１Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^１Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＸ^１Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^１Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０ _３、−ＣＨＸ^２０ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０、−ＯＣＸ^２０ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０、−ＯＣＨＸ^２０ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０ _３、−ＣＨＸ^２０ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０、−ＯＣＸ^２０ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０、−ＯＣＨＸ^２０ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２０は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２０は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２１ _３、−ＣＨＸ^２１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２１、−ＯＣＸ^２１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２１、−ＯＣＨＸ^２１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２２置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２２置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２２置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２２置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２２置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２１ _３、−ＣＨＸ^２１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２１、−ＯＣＸ^２１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２１、−ＯＣＨＸ^２１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２１は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２２ _３、−ＣＨＸ^２２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２２、−ＯＣＸ^２２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２２、−ＯＣＨＸ^２２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２２は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ａ _３、−ＣＨＸ^１Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ａ _３、−ＣＨＸ^１Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２０Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^２０Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０Ａ _３、−ＣＨＸ^２０Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０Ａ、−ＯＣＸ^２０Ａ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０Ａ、−ＯＣＨＸ^２０Ａ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２０Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２０Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２０Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｂ _３、−ＣＨＸ^１Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｂ _３、−ＣＨＸ^１Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２０Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^２０Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０Ｂ _３、−ＣＨＸ^２０Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０Ｂ、−ＯＣＸ^２０Ｂ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０Ｂ、−ＯＣＨＸ^２０Ｂ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２０Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２０Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２０Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｃ _３、−ＣＨＸ^１Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２０Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２０Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２０Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｃ _３、−ＣＨＸ^１Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｃは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２０Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０Ｃ _３、−ＣＨＸ^２０Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０Ｃ、−ＯＣＸ^２０Ｃ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０Ｃ、−ＯＣＨＸ^２０Ｃ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２０Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２０Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２０Ｃは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｄ _３、−ＣＨＸ^１Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２０Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２０Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２０Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２０Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^１Ｄ _３、−ＣＨＸ^１Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１Ｄは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２０Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２０Ｄ _３、−ＣＨＸ^２０Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２０Ｄ、−ＯＣＸ^２０Ｄ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２０Ｄ、−ＯＣＨＸ^２０Ｄ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２０Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２０Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２０Ｄは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^２ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^２、または−ＳＣＨＸ^２ _２である。実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^２ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^２、または−ＳＣＨＸ^２ _２である。実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６ シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨＸ^２ _２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｘ^２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨＸ^２ _２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＲ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＲ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ^２は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ^２は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ^２は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ^２は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、または−ＣＨ_２Ｘ^２である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、−ＣＦ_３である。

実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＸ^２Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＨＸ^２Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^２Ａである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^２Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＸ^２Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^２Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^２Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＸ^２Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^２Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^２Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＸ^２Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^２Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^２Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２３置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２３置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２３置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２３置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２３置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３ _３、−ＣＨＸ^２３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３、−ＯＣＸ^２３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３、−ＯＣＨＸ^２３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２４置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２４置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２４置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２４置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２４置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３ _３、−ＣＨＸ^２３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３、−ＯＣＸ^２３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３、−ＯＣＨＸ^２３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２３は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２４ _３、−ＣＨＸ^２４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２４、−ＯＣＸ^２４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２４、−ＯＣＨＸ^２４ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^２５置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２５置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２５置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２５置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２５置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２４ _３、−ＣＨＸ^２４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２４、−ＯＣＸ^２４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２４、−ＯＣＨＸ^２４ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２４は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２４は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２４は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２５ _３、−ＣＨＸ^２５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２５、−ＯＣＸ^２５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２５、−ＯＣＨＸ^２５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２５は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ａ _３、−ＣＨＸ^２Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ａ _３、−ＣＨＸ^２Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^２３Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２３Ａ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^２３Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３Ａ _３、−ＣＨＸ^２３Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３Ａ、−ＯＣＸ^２３Ａ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３Ａ、−ＯＣＨＸ^２３Ａ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２３Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２３Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２３Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｂ _３、−ＣＨＸ^２Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｂ _３、−ＣＨＸ^２Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^２３Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^２３Ｂ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^２３Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３Ｂ _３、−ＣＨＸ^２３Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３Ｂ、−ＯＣＸ^２３Ｂ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３Ｂ、−ＯＣＨＸ^２３Ｂ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２３Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２３Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２３Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｃ _３、−ＣＨＸ^２Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２３Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２３Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２３Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｃ _３、−ＣＨＸ^２Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｃは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２３Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３Ｃ _３、−ＣＨＸ^２３Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３Ｃ、−ＯＣＸ^２３Ｃ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３Ｃ、−ＯＣＨＸ^２３Ｃ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２３Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２３Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２３Ｃは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｄ _３、−ＣＨＸ^２Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^２３Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^２３Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^２３Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^２３Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^２Ｄ _３、−ＣＨＸ^２Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２Ｄは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^２３Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^２３Ｄ _３、−ＣＨＸ^２３Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２３Ｄ、−ＯＣＸ^２３Ｄ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２３Ｄ、−ＯＣＨＸ^２３Ｄ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^２３Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^２３Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^２３Ｄは、独立して、非置換エチルである。

Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ^３は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、または−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ^３は、結合である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｏ−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｓ−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。実施形態では、Ｌ^３は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｎ（ＣＨ_３）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−である。実施形態では、Ｌ^３は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。

実施形態では、Ｌ^３は、独立して、置換または非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換メチレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換エチレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換プロピレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換イソプロピレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｌ^３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^４４置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、またはＲ^４４置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｌ^３は、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。実施形態では、Ｌ^３は、独立して、−Ｎ（Ｈ）−である。

Ｒ^４４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４４ _３、−ＣＨＸ^４４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４４、−ＯＣＸ^４４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４４、−ＯＣＨＸ^４４ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４５置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４５置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４５置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４５置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４５置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^４４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４４ _３、−ＣＨＸ^４４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４４、−ＯＣＸ^４４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４４、−ＯＣＨＸ^４４ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４４は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４４は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４４は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４５ _３、−ＣＨＸ^４５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４５、−ＯＣＸ^４５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４５、−ＯＣＨＸ^４５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４６置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４６置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４６置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４６置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４６置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^４５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４５ _３、−ＣＨＸ^４５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４５、−ＯＣＸ^４５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４５、−ＯＣＨＸ^４５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４５は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４６ _３、−ＣＨＸ^４６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４６、−ＯＣＸ^４６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４６、−ＯＣＨＸ^４６ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４６は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４６は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４６は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^７ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^７、または−ＳＣＨＸ^７ _２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^７ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^７、または−ＳＣＨＸ^７ _２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｘ^７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ^７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ^７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ^７は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＸ^７ _３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨＸ^７ _２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^７である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＸ^７ _３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｘ^７である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨＸ^７ _２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、または−ＯＣＨＸ^７ _２である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、−Ｃｌである。

実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＸ^７Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＨＸ^７Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^７Ａである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^７Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＸ^７Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^７Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^７Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＸ^７Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^７Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^７Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＸ^７Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^７Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^７Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^３８置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３８置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３８置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３８置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３８置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^３８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８ _３、−ＣＨＸ^３８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８、−ＯＣＸ^３８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８、−ＯＣＨＸ^３８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^３９置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３９置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３９置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３９置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３９置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３９置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^３８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８ _３、−ＣＨＸ^３８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８、−ＯＣＸ^３８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８、−ＯＣＨＸ^３８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３８は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^３９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３９ _３、−ＣＨＸ^３９ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３９、−ＯＣＸ^３９ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３９、−ＯＣＨＸ^３９ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^３９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３９ _３、−ＣＨＸ^３９ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３９、−ＯＣＸ^３９ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３９、−ＯＣＨＸ^３９ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３９は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３９は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３９は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４０ _３、−ＣＨＸ^４０ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４０、−ＯＣＸ^４０ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４０、−ＯＣＨＸ^４０ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４０は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４０は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ａ _３、−ＣＨＸ^７Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ａ _３、−ＣＨＸ^７Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^３８Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^３８Ａ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^３８Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８Ａ _３、−ＣＨＸ^３８Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８Ａ、−ＯＣＸ^３８Ａ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８Ａ、−ＯＣＨＸ^３８Ａ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３８Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｂ _３、−ＣＨＸ^７Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｂ _３、−ＣＨＸ^７Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^３８Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^３８Ｂ置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^３８Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８Ｂ _３、−ＣＨＸ^３８Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８Ｂ、−ＯＣＸ^３８Ｂ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８Ｂ、−ＯＣＨＸ^３８Ｂ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３８Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｃ _３、−ＣＨＸ^７Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３８Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３８Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３８Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｃ _３、−ＣＨＸ^７Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｃは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^３８Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８Ｃ _３、−ＣＨＸ^３８Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８Ｃ、−ＯＣＸ^３８Ｃ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８Ｃ、−ＯＣＨＸ^３８Ｃ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３８Ｃは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｄ _３、−ＣＨＸ^７Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^３８Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^３８Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^３８Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^３８Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^７Ｄ _３、−ＣＨＸ^７Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７Ｄは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^３８Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^３８Ｄ _３、−ＣＨＸ^３８Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３８Ｄ、−ＯＣＸ^３８Ｄ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３８Ｄ、−ＯＣＨＸ^３８Ｄ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^３８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^３８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^３８Ｄは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８、−ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−ＯＲ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＡＳＯ_２Ｒ^８Ｄ、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−ＮＲ^８ＡＯＲ^８Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^８ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^８、または−ＳＣＨＸ^８ _２である。実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＸ^８ _３、−ＳＣＨ_２Ｘ^８、または−ＳＣＨＸ^８ _２である。実施形態では、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、または−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、水素である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、置換もしくは非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、置換もしくは非置換２〜４員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、または非置換２〜４員ヘテロアルキルである。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＸ^８ _３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨＸ^８ _２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^８である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＸ^８ _３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｘ^８である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨＸ^８ _２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｎ（Ｏ）_ｍ８である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＲ^８Ｄである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＲ^８Ｄである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＲ^８ＡＳＯ_２Ｒ^８Ｄである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＲ^８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＲ^８ＡＯＲ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｉである。実施形態では、Ｘ^８は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｘ^８は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｘ^８は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｘ^８は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、−ＳＯ_２Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_２ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃは、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃは、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。実施形態では、Ｒ^８は、

である。実施形態では、Ｒ^８は、

である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、Ｅである。

実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＸ^８Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＨＸ^８Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^８Ａである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）．実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＸ^８Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^８Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｂである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＸ^８Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^８Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｃである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ペンチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ヘキシルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ヘプチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換オクチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＸ^８Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^８Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｄである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＸ^８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８、−ＯＣＨＸ^８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１ _３、−ＣＨＸ^４１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１、−ＯＣＸ^４１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１、−ＯＣＨＸ^４１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４２置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４２置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４２置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４２置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４２置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^４１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１ _３、−ＣＨＸ^４１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１、−ＯＣＸ^４１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１、−ＯＣＨＸ^４１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４１は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４２ _３、−ＣＨＸ^４２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４２、−ＯＣＸ^４２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４２、−ＯＣＨＸ^４２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^４３置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４３置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４３置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４３置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４３置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^４２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４２ _３、−ＣＨＸ^４２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４２、−ＯＣＸ^４２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４２、−ＯＣＨＸ^４２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４２は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４３ _３、−ＣＨＸ^４３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４３、−ＯＣＸ^４３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４３、−ＯＣＨＸ^４３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４３は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ａ _３、−ＣＨＸ^８Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ａ _３、−ＣＨＸ^８Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ａ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^４１Ａ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^４１Ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１Ａ _３、−ＣＨＸ^４１Ａ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１Ａ、−ＯＣＸ^４１Ａ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１Ａ、−ＯＣＨＸ^４１Ａ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４１Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４１Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４１Ａは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｂ _３、−ＣＨＸ^８Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｂ _３、−ＣＨＸ^８Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｂ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、またはＲ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、Ｒ^４１Ｂ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

Ｒ^４１Ｂは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１Ｂ _３、−ＣＨＸ^４１Ｂ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１Ｂ、−ＯＣＸ^４１Ｂ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１Ｂ、−ＯＣＨＸ^４１Ｂ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４１Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４１Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４１Ｂは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｃ _３、−ＣＨＸ^８Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^４１Ｃ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４１Ｃ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４１Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４１Ｃ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｃ _３、−ＣＨＸ^８Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｃ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｃは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４１Ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１Ｃ _３、−ＣＨＸ^４１Ｃ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１Ｃ、−ＯＣＸ^４１Ｃ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１Ｃ、−ＯＣＨＸ^４１Ｃ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４１Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４１Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４１Ｃは、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｄ _３、−ＣＨＸ^８Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、Ｒ^４１Ｄ置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^４１Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^４１Ｄ置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^４１Ｄ置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^４１Ｄ置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^４１Ｄ置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ^８Ｄ _３、−ＣＨＸ^８Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８Ｄ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８Ｄは、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^４１Ｄは、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^４１Ｄ _３、−ＣＨＸ^４１Ｄ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４１Ｄ、−ＯＣＸ^４１Ｄ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４１Ｄ、−ＯＣＨＸ^４１Ｄ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^４１Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^４１Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^４１Ｄは、独立して、非置換エチルである。
ｎ１は、独立して、０であってもよい。ｎ１は、独立して、１であってもよい。ｎ１は、独立して、２であってもよい。ｎ１は、独立して、３であってもよい。ｎ１は、独立して、４であってもよい。ｎ２は、独立して、０であってもよい。ｎ２は、独立して、１であってもよい。ｎ２は、独立して、２であってもよい。ｎ２は、独立して、３であってもよい。ｎ２は、独立して、４であってもよい。ｎ７は、独立して、０であってもよい。ｎ７は、独立して、１であってもよい。ｎ７は、独立して、２であってもよい。ｎ７は、独立して、３であってもよい。ｎ７は、独立して、４であってもよい。ｎ８は、独立して、０であってもよい。ｎ８は、独立して、１であってもよい。ｎ８は、独立して、２であってもよい。ｎ８は、独立して、３であってもよい。ｎ８は、独立して、４であってもよい。ｖ１は、独立して、１であってもよい。ｖ１は、独立して、２であってもよい。ｖ２は、独立して、１であってもよい。ｖ２は、独立して、２であってもよい。ｖ７は、独立して、１であってもよい。ｖ７は、独立して、２であってもよい。ｖ８は、独立して、１であってもよい。ｖ８は、独立して、２であってもよい。ｍ１は、独立して、１であってもよい。ｍ１は、独立して、２であってもよい。ｍ２は、独立して、１であってもよい。ｍ２は、独立して、２であってもよい。ｍ７は、独立して、１であってもよい。ｍ７は、独立して、２であってもよい。ｍ８は、独立して、１であってもよい。ｍ８は、独立して、２であってもよい。

ｚ１は、独立して、０であってもよい。ｚ１は、独立して、１であってもよい。ｚ１は、独立して、２であってもよい。ｚ１は、独立して、３であってもよい。ｚ１は、独立して、４であってもよい。ｚ１は、独立して、５であってもよい。ｚ２は、独立して、０であってもよい。ｚ２は、独立して、１であってもよい。ｚ２は、独立して、２であってもよい。ｚ７は、独立して、０であってもよい。ｚ７は、独立して、１であってもよい。ｚ７は、独立して、２であってもよい。ｚ７は、独立して、３であってもよい。ｚ７は、独立して、４であってもよい。実施形態では、ｚ１、ｚ２、およびｚ７は、０である。実施形態では、ｚ２およびｚ７は、０である。

各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。Ｘ^１は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^１は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^１は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^１は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^２は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^２は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^２は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^２は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^７は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^７は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^７は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^７は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^８は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^８は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^８は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^８は、独立して、−Ｉであってもよい。

実施形態では、Ｅは共有結合システイン修飾部分である（例えば、図２５に記載されるとおりであり、ここでは、ＥがＤＧ０１またはＤＧ０２に付着している部分である）。

実施形態では、Ｅは、

である。

各Ｘ、Ｘ^１５、Ｘ^１６、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

記号ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７は、独立して、０〜４の整数である。

記号ｍ１５、ｍ１６、およびｍ１７は、独立して、１または２である。

実施形態では、Ｅは、

である。

実施形態では、Ｒ^１５は水素であり、Ｒ^１６は水素であり、Ｒ^１７は水素である。

Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄ、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＲ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃ、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨＸ^１５ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^１５、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄ、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＲ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃ、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨＸ^１６ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^１６、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である

Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄ、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＲ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃ、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨＸ^１７ _２、−ＯＣＨ_２Ｘ^１７、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

Ｒ^１８は、独立して、水素、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

各Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１６Ｂ、Ｒ^１６Ｃ、Ｒ^１６Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１８Ｂ、Ｒ^１８Ｃ、Ｒ^１８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）であり、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。各Ｘ、Ｘ^１５、Ｘ^１６、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。記号ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７は、各々独立して、０〜４の整数である。記号ｍ１５、ｍ１６、およびｍ１７は、独立して、１または２である。

実施形態では、Ｅは、

であり、Ｘ^１７は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｘ^１７は、−Ｃｌである。

実施形態では、Ｅは、

であり、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は、独立して、水素である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は、独立して、水素である。

実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。

Ｘは、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘは、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘは、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘは、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^１５は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^１５は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^１５は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^１５は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^１６は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^１６は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^１６は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^１６は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^１７は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^１７は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^１７は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^１７は、独立して、−Ｉであってもよい。Ｘ^１８は、独立して、−Ｆであってもよい。Ｘ^１８は、独立して、−Ｃｌであってもよい。Ｘ^１８は、独立して、−Ｂｒであってもよい。Ｘ^１８は、独立して、−Ｉであってもよい。ｎ１５は、独立して、０であってもよい。ｎ１５は、独立して、１であってもよい。ｎ１５は、独立して、２であってもよい。ｎ１５は、独立して、３であってもよい。ｎ１５は、独立して、４であってもよい。ｎ１６は、独立して、０であってもよい。ｎ１６は、独立して、１であってもよい。ｎ１６は、独立して、２であってもよい。ｎ１６は、独立して、３であってもよい。ｎ１６は、独立して、４であってもよい。ｎ１７は、独立して、０であってもよい。ｎ１７は、独立して、１であってもよい。ｎ１７は、独立して、２であってもよい。ｎ１７は、独立して、３であってもよい。ｎ１７は、独立して、４であってもよい。ｖ１５は、独立して、０であってもよい。ｖ１５は、独立して、１であってもよい。ｖ１５は、独立して、２であってもよい。ｖ１５は、独立して、３であってもよい。ｖ１５は、独立して、４であってもよい。ｖ１６は、独立して、０であってもよい。ｖ１６は、独立して、１であってもよい。ｖ１６は、独立して、２であってもよい。ｖ１６は、独立して、３であってもよい。ｖ１６は、独立して、４であってもよい。ｖ１７は、独立して、０であってもよい。ｖ１７は、独立して、１であってもよい。ｖ１７は、独立して、２であってもよい。ｖ１７は、独立して、３であってもよい。ｖ１７は、独立して、４であってもよい。ｍ１５は、独立して、１であってもよい。ｍ１５は、独立して、２であってもよい。ｍ１６は、独立して、１であってもよい。ｍ１６は、独立して、２であってもよい。ｍ１７は、独立して、１であってもよい。ｍ１７は、独立して、２であってもよい。

実施形態では、Ｒ^１５は、水素である。実施形態では、Ｒ^１５は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＣＸ^１５ _３である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＣＨＸ^１５ _２である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＣＨ_２Ｘ^１５である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＯＲ^１５Ｄである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＯＣＸ^１５ _３である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＯＣＨＸ^１５ _２である。実施形態では、Ｒ^１５は、−ＯＣＨ_２Ｘ^１５である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＸ^１５Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＨＸ^１５Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１５Ａである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１５Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＸ^１５Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^１５Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１５Ｂである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１５Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＸ^１５Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^１５Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１５Ｃである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１５Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＸ^１５Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^１５Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１５Ｄである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１５Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１５、−ＯＣＨＸ^１５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７２置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７２置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７２置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７２置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７２置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１５、−ＯＣＨＸ^１５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７２ _３、−ＣＨＸ^７２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７２、−ＯＣＸ^７２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７２、−ＯＣＨＸ^７２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７３置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７３置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７３置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７３置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７３置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７２ _３、−ＣＨＸ^７２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７２、−ＯＣＸ^７２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７２、−ＯＣＨＸ^７２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７２は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７３ _３、−ＣＨＸ^７３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７３、−ＯＣＸ^７３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７３、−ＯＣＨＸ^７３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７４置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７４置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７４置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７４置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７４置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７４置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７３ _３、−ＣＨＸ^７３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７３、−ＯＣＸ^７３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７３、−ＯＣＨＸ^７３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７３は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７４は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７４ _３、−ＣＨＸ^７４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７４、−ＯＣＸ^７４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７４、−ＯＣＨＸ^７４ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７４は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７４は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７４は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１６は、水素である。実施形態では、Ｒ^１６は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＣＸ^１６ _３である。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＣＨＸ^１６ _２である。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＣＨ_２Ｘ^１６である。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６である。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＯＲ^１６Ｄである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＯＣＸ^１６ _３である。実施形態では、Ｒ^１６は、−ＯＣＨＸ^１６ _２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＸ^１６Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＨＸ^１６Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１６Ａである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１６Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＸ^１６Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^１６Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１６Ｂである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１６Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＸ^１６Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^１６Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１６Ｃである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１６Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＸ^１６Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^１６Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１６Ｄである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１６Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１６、−ＯＣＨＸ^１６ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７５置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７５置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７５置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７５置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７５置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７５置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１６、−ＯＣＨＸ^１６ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１６は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７５ _３、−ＣＨＸ^７５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７５、−ＯＣＸ^７５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７５、−ＯＣＨＸ^７５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７６置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７６置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７６置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７６置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７６置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７５は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７５ _３、−ＣＨＸ^７５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７５、−ＯＣＸ^７５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７５、−ＯＣＨＸ^７５ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７５は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７５は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７５は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７６ _３、−ＣＨＸ^７６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７６、−ＯＣＸ^７６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７６、−ＯＣＨＸ^７６ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７７置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７７置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７７置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７７置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７７置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７６ _３、−ＣＨＸ^７６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７６、−ＯＣＸ^７６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７６、−ＯＣＨＸ^７６ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７６は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７６は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７６は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７７は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７７ _３、−ＣＨＸ^７７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７７、−ＯＣＸ^７７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７７、−ＯＣＨＸ^７７ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７７は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７７は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１７は、水素である。実施形態では、Ｒ^１７は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＣＸ^１７ _３である。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＣＨＸ^１７ _２である。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＣＨ_２Ｘ^１７である。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７である。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＯＲ^１７Ｄである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＯＣＸ^１７ _３である。実施形態では、Ｒ^１７は、−ＯＣＨＸ^１７ _２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＸ^１７Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＨＸ^１７Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１７Ａである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１７Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＸ^１７Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^１７Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１７Ｂである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１７Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＸ^１７Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^１７Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１７Ｃである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１７Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＸ^１７Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^１７Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１７Ｄである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１７Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１７、−ＯＣＨＸ^１７ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７８置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７８置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７８置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７８置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７８置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１７、−ＯＣＨＸ^１７ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１７は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７８ _３、−ＣＨＸ^７８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７８、−ＯＣＸ^７８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７８、−ＯＣＨＸ^７８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^７９置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^７９置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^７９置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^７９置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^７９置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^７９置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７８は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７８ _３、−ＣＨＸ^７８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７８、−ＯＣＸ^７８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７８、−ＯＣＨＸ^７８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７８は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^７９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７９ _３、−ＣＨＸ^７９ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７９、−ＯＣＸ^７９ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７９、−ＯＣＨＸ^７９ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^８０置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^８０置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^８０置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^８０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^８０置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^８０置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７９は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^７９ _３、−ＣＨＸ^７９ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７９、−ＯＣＸ^７９ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７９、−ＯＣＨＸ^７９ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^７９は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７９は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^７９は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^８０は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８０ _３、−ＣＨＸ^８０ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８０、−ＯＣＸ^８０ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８０、−ＯＣＨＸ^８０ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８０は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８０は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８０は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１８は、水素である。実施形態では、Ｒ^１８は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＣＸ^１８ _３である。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＣＨＸ^１８ _２である。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＣＨ_２Ｘ^１８である。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＳＯ_ｎ１８Ｒ^１８Ｄである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＳＯ_ｖ１８ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＨＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＯＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１８である。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＯＲ^１８Ｄである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＲ^１８ＡＳＯ_２Ｒ^１８Ｄである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＲ^１８ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＲ^１８ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＮＲ^１８ＡＯＲ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＯＣＸ^１８ _３である。実施形態では、Ｒ^１８は、−ＯＣＨＸ^１８ _２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＮＯ_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＨである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＳＣ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−Ｃ（ＣＨ_３）_３である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＸ^１８Ａ _３である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＨＸ^１８Ａ _２である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１８Ａである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１８Ａは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ａは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＸ^１８Ｂ _３である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＨＸ^１８Ｂ _２である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１８Ｂである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１８Ｂは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｂは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、接合して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＸ^１８Ｃ _３である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＨＸ^１８Ｃ _２である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１８Ｃである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１８Ｃは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｃは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＸ^１８Ｄ _３である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＨＸ^１８Ｄ _２である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＨ_２Ｘ^１８Ｄである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、−ＣＯＮＨ_２である。実施形態では、Ｘ^１８Ｄは、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換ｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８Ｄは、独立して、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−ＯＣＸ^１８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１８、−ＯＣＨＸ^１８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^８１置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^８１置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^８１置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^８１置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^８１置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^８１置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−ＯＣＸ^１８ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１８、−ＯＣＨＸ^１８ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^１８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^８１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８１ _３、−ＣＨＸ^８１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８１、−ＯＣＸ^８１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８１、−ＯＣＨＸ^８１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^８２置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^８２置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^８２置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^８２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^８２置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^８２置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８１は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８１ _３、−ＣＨＸ^８１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８１、−ＯＣＸ^８１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８１、−ＯＣＨＸ^８１ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８１は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８１は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^８２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８２ _３、−ＣＨＸ^８２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８２、−ＯＣＸ^８２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８２、−ＯＣＨＸ^８２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ^８３置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、Ｒ^８３置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、Ｒ^８３置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、Ｒ^８３置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、Ｒ^８３置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、またはＲ^８３置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^８２は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８２ _３、−ＣＨＸ^８２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８２、−ＯＣＸ^８２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８２、−ＯＣＨＸ^８２ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８２は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８２は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８２は、独立して、非置換エチルである。

Ｒ^８３は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＸ^８３ _３、−ＣＨＸ^８３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８３、−ＯＣＸ^８３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^８３、−ＯＣＨＸ^８３ _２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_４Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＮＨ_２、−ＯＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。Ｘ^８３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。実施形態では、Ｒ^８３は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ^８３は、独立して、非置換エチルである。

実施形態では、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、およびＲ^１８は、水素である。

実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、

である。実施形態では、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。

実施形態では、化合物は、式

を有し、式中、Ｌ^３およびＲ^８は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、各々独立して、結合した環上の定位置にある水素またはＲ^１である。Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、独立して、いずれの態様、実施形態、実施例、図面、または特許請求の範囲も含む本明細書に記載のＲ^１のいずれの置換基であってもよい。Ｒ^２．１およびＲ^２．２は、各々独立して、結合した環上の定位置にある水素またはＲ^２である。Ｒ^２．１およびＲ^２．２は、独立して、いずれの態様、実施形態、実施例、図面、または特許請求の範囲も含む本明細書に記載のＲ^２のいずれの置換基であってもよい。Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、およびＲ^７．４は、各々独立して、結合した環上の定位置にある水素またはＲ^７である。Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、およびＲ^７．４は、独立して、いずれの態様、実施形態、実施例、図面、または特許請求の範囲も含む本明細書に記載のＲ^７のいずれの置換基であってもよい。

実施形態では、化合物は、式

であり、式中、Ｒ^１．３、Ｒ^２．１、Ｒ^７．２、Ｌ^３およびＲ^８は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。

Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、または−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、およびＲ^１．５は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．１は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１．１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．１，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．１は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．１は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．１は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．１は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．１は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．１は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．１は、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^１．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１．２は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．２，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．２は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．２は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．２は、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^１．３は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１．３は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．３，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．３は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．３は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．３は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．３は、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^１．４は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１．４は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．４，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．４は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．４は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．４は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．４は、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^１．５は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^１．５は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＲ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．５，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^１．５は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１．５は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^１．５は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^１．５は、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^２．１およびＲ^２．２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^２．１およびＲ^２．２は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、または−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ．実施形態では、Ｒ^２．１およびＲ^２．２は、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２．１は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２．１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＲ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．１，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．１は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２．１は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．１は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．１は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．１は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．１は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２．１は、−ＯＲ^２Ｄであり、式中、Ｒ^２Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^２．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^２．２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＲ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．２，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^２．２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２．２は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^２．２は、−ＯＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^２．２は、−ＯＲ^２Ｄであり、式中、Ｒ^２Ｄは、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、およびＲ^７．４は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。実施形態では、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、およびＲ^７．４は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、または−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、およびＲ^７．４は、各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７．１は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７．１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７．１は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．１は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．１は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．１は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．１，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．１は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７．１は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．１は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．１は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．１は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。

実施形態では、Ｒ^７．２は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７．２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７．２は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．２は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．２は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．２は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．２，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．２は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７．２は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．２は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．２は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．２は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．２は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．２は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。

実施形態では、Ｒ^７．３は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７．３は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７．３は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．３は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．３は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．３は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．３，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．３は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７．３は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．３は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．３は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．３は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．３は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．３は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。

実施形態では、Ｒ^７．４は、独立して、水素である。実施形態では、Ｒ^７．４は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７．４は、−Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．４は、−Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．４は、−Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．４は、−Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＦ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＣｌ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＢｒ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＩ_３である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨＦ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨＢｒ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨＣｌ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨＩ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨ_２Ｆである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨ_２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨ_２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＣＨ_２Ｉである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＣＮである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＲ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＳＯ_２ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｎ（Ｏ）_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＳＯ_２Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．４，は、−ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ^７．４は、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７．４は、置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．４は、置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．４は、非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．４は、置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．４は、置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。実施形態では、Ｒ^７．４は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員ヘテロアルキル、２〜６員ヘテロアルキル、または２〜４員ヘテロアルキル）である。

実施形態では、Ｌ^３は、−ＮＨ−であり、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３であり、Ｒ^８は、水素またはＥである。実施形態では、Ｌ^３は、−ＮＨであり、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、Ｒ^７は、ハロゲンであり、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３であり、Ｒ^８は、水素、Ｅ、または−Ｃ（Ｏ）−（非置換アルキル）である。

実施形態では、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

一態様では、式

を有する化合物が提供される。

Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^３ _３、−ＣＨＸ^３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＸ^３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＨＸ^３ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ｄ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＳＯ_２Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＯＲ^３Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^３ _３、−ＣＨＸ^３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＸ^３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＨＸ^３ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ｄ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＳＯ_２Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＯＲ^３Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^３ _３、−ＣＨＸ^３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＸ^３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＨＸ^３ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ｄ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＳＯ_２Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＯＲ^３Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^４ _３、−ＣＨＸ^４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＸ^４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＨＸ^４ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ｄ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＳＯ_２Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＯＲ^４Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^４ _３、−ＣＨＸ^４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＸ^４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＨＸ^４ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ｄ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＳＯ_２Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＯＲ^４Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^４は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^４ _３、−ＣＨＸ^４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＸ^４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＨＸ^４ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ｄ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＳＯ_２Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＯＲ^４Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^５ _３、−ＣＨＸ^５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＸ^５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＨＸ^５ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ｄ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＳＯ_２Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＯＲ^５Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^５ _３、−ＣＨＸ^５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＸ^５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＨＸ^５ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ｄ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＳＯ_２Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＯＲ^５Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^５ _３、−ＣＨＸ^５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＸ^５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＨＸ^５ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ｄ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＳＯ_２Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＯＲ^５Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^６ _３、−ＣＨＸ^６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＸ^６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＨＸ^６ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ｄ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＯＲ^６Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^６ _３、−ＣＨＸ^６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＸ^６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＨＸ^６ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ｄ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＯＲ^６Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^６は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^６ _３、−ＣＨＸ^６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＸ^６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＨＸ^６ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ｄ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＯＲ^６Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^７は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｌ^１は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^１は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレンである。

実施形態では、Ｌ^１は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンである。

Ｌ^２は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。

実施形態では、Ｌ^２は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ^２は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンである。

Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレン（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）である。実施形態では、Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキレン、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキレンである。実施形態では、Ｌ^３は、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、非置換アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンである。

Ｅは、求電子部分である。

各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。

実施形態では、各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^３ＡおよびＲ^３Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^５ＡおよびＲ^５Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^６ＡおよびＲ^６Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

ｚ１は、０〜５の整数である。ｚ２は、０〜３の整数である。ｚ３は、０〜５の整数である。ｚ４は、０〜２の整数である。ｚ６は、０〜８の整数である。ｚ７は、０〜４の整数である。実施形態では、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびｚ７は、０である。実施形態では、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびｚ７は、０である。

各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、およびＸ^８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、およびｎ８は、独立して、０〜４の整数である。

ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、およびｖ８は、独立して、１または２である。

実施形態では、Ｅは、共有結合システイン修飾部分である。

実施形態では、Ｅは、

である。

Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄ、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＲ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃ、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨＸ^１５ _２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄ、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＲ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃ、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨＸ^１５ _２、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄ、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＲ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃ、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨＸ^１５ _２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄ、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＲ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃ、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨＸ^１６ _２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄ、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＲ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃ、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨＸ^１６ _２、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１６は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄ、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＲ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃ、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨＸ^１６ _２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄ、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＲ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃ、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨＸ^１７ _２、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄ、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＲ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃ、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨＸ^１７ _２、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１７は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄ、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＲ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃ、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨＸ^１７ _２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^１８は、独立して、水素、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。

実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、水素、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１８は、独立して、水素、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１６Ｂ、Ｒ^１６Ｃ、Ｒ^１６Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１８Ｂ、Ｒ^１８Ｃ、Ｒ^１８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_４、またはＣ_１−Ｃ_２）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員、２〜６員、４〜６員、２〜３員、または４〜５員）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、またはＣ_５−Ｃ_６）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ_６−Ｃ_１０またはフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）である。同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基は、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員、３〜６員、４〜６員、４〜５員、または５〜６員）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員、５〜９員、または５〜６員）を形成してもよい。

実施形態では、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１６Ｂ、Ｒ^１６Ｃ、Ｒ^１６Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１８Ｂ、Ｒ^１８Ｃ、Ｒ^１８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換シクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換アリール、または置換（例えば、置換基、サイズ制限置換基、または低級置換基で置換された）もしくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１６Ｂ、Ｒ^１６Ｃ、Ｒ^１６Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１８Ｂ、Ｒ^１８Ｃ、Ｒ^１８Ｄは、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。

各Ｘ、Ｘ^１５、Ｘ^１６、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。

記号ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７は、独立して、０〜４の整数である。

記号ｍ１５、ｍ１６、およびｍ１７は、独立して、１または２である。

実施形態では、Ｅは、

である。

実施形態では、Ｒ^１５は水素であり、Ｒ^１６は水素であり、Ｒ^１７は水素である。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびＬ^１は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^８、およびＬ^１は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、Ｌ^１は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ_２−、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^８は、独立して、水素またはＥである。

実施形態では、化合物は、式

である。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ４、ｚ６、ｚ７、およびＬ^２は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＬ^２は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、Ｌ^２は、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^７は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３である。実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＥである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^８、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、Ｌ^３は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^３は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＥである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ７、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。

実施形態では、Ｌ^３は、−ＮＨ−である。実施形態では、Ｒ^１は、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシである。実施形態では、Ｒ^２は、−ＣＸ^２ _３である。実施形態では、Ｒ^８は、水素またはＥである。

実施形態では、化合物は、式

を有する。

一態様では、式

を有する化合物が提供される。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、ｚ７、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ^１は、−Ｂｒである。実施形態では、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびｚ７は、０である。

一態様では、式

を有する化合物が提供される。Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｚ１、ｚ２、ｚ３、ｚ４、ｚ６、ｚ７、Ｌ^１、Ｌ^２、およびＬ^３は、本明細書に記載のとおりである。実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）（非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）である。実施形態では、ｚ３、ｚ４、ｚ６、およびｚ７は、０である。

一態様では、１）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２を含まない、化合物２Ｃ０７、２Ｂ０９、または２Ｂ０２の一部（図１７Ｂ）、および２）あらゆる目的で全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５／０５４５７２に記載されている化合物の一部、あらゆる目的で全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１５５２２３に記載されている化合物の一部、または式

を有する化合物ＡＲＳ−８５３の一部、を含む化合物が提供される。

いくつかの実施形態では、化合物は、スイッチＩＩの後ろで（例えば、後ろとは、スイッチ２もしくはスイッチ２結合ポケットの後ろの裂隙を指すか、または後ろとは、図６に見られるように、ｉＲＡＳ１４８によって占有される空間を指す）、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）に結合する。実施形態では、化合物は、スイッチＩＩの配座を調節する。実施形態では、化合物は、スイッチＩの配座を調節する。実施形態では、化合物は、スイッチＩおよびスイッチＩＩの配座を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（例えば、ＧＤＰのＧＴＰへの交換、またはＧＴＰのＧＤＰへの交換）を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍、またはそれ以上）。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）からのＧＤＰの放出を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＤＰの結合を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＴＰの結合を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）ヌクレオチド交換（例えば、ＧＤＰのＧＴＰへの交換、またはＧＴＰのＧＤＰへの交換）を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００倍、またはそれ以上だけ）。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）からのＧＤＰの放出を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）からのＧＴＰの放出を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＤＰの結合を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＴＰの結合を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＴＰ類似体（例えば、ｍａｎｔ−ｄＧＴＰ）の結合を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合にＧＴＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合にＧＤＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合にＧＴＰに接触する複数のＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合にＧＤＰに接触する複数のＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）へのＧＴＰおよび／またはＧＤＰの結合を、化合物が存在しない場合の結合と比較して調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）からのＧＴＰおよび／またはＧＤＰの放出を、化合物が存在しない場合の放出と比較して調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）に対するＧＴＰおよびＧＤＰの割合を、化合物が存在しない場合の割合と比較して調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）からのＧＴＰおよびＧＤＰの放出速度を、化合物が存在しない場合の速度と比較して調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰがＲａｓに結合するときにＧＴＰのガンマホスフェートに接触するアミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰのガンマホスフェートの結合を、化合物が存在しない場合の結合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＤＰまたはＧＴＰの後続の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＤＰの後続の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＴＰの後続の結合を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によるＧＴＰの加水分解を、化合物が存在しない場合の加水分解と比較して調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によるＧＴＰの加水分解を、化合物が存在しない場合の加水分解と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によるＧＴＰの加水分解速度を、化合物が存在しない場合の加水分解と比較して増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によるＧＴＰの加水分解を、化合物が存在しない場合の加水分解と比較して減少させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）によるＧＴＰの加水分解速度を、化合物が存在しない場合の加水分解と比較して減少させる。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＤＰまたはＧＴＰの後続の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＴＰの後続の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）タンパク質に結合し、ＧＤＰの放出後、化合物に結合したＲａｓへのＧＤＰの後続の結合を調節する。

実施形態では、化合物は、栄養素欠乏条件下でのがん細胞の増殖を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、栄養素欠乏条件下でのがん細胞の成長を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、栄養素欠乏条件下でのがん細胞の成長を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、血清枯渇条件下でのがん細胞の成長を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、血清枯渇条件下でのがん細胞の増殖を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、血清枯渇を模倣する条件（例えば、患者の局在細胞環境）下でのがん細胞の成長を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。実施形態では、化合物は、血清枯渇を模倣する条件（例えば、患者の局在細胞環境）下でのがん細胞の増殖を、化合物が存在しない場合と比較して阻害する。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質におけるヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸の配座を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム、またはそれ以上だけ）。実施形態では、化合物は、ＧＤＰに結合したときのＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、化合物が存在しない場合と比較して増加させる（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム、またはそれ以上だけ）。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに結合したときのＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、化合物が存在しない場合の距離と比較して増加させる（例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム、またはそれ以上だけ）。実施形態では、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）への結合時に、化合物（例えば、実施形態を含み、かつ表、実施例、または図面に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、約４．９オングストローム以上（例えば、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム、またはそれ以上）になるように調節する。実施形態では、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）への結合時に、化合物（例えば、実施形態を含み、かつ表、実施例、または図面に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、約４．９オングストローム超（例えば、約５．０、５．１、５．２、５．３
、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム超、またはそれ以上）になるように調節する。実施形態では、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）への結合時に、化合物（例えば、実施形態を含み、かつ表、実施例、または図面に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、４．９オングストローム以上（例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム、またはそれ以上）になるように調節する。実施形態では、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）への結合時に、化合物（例えば、実施形態を含み、かつ表、実施例、または図面に記載の化合物を含む、本明細書に記載の化合物）は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）において、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸１２に対応するアミノ酸のアルファ炭素と、ヒトＫ−Ｒａｓ中のアミノ酸６０に対応するアミノ酸のアルファ炭素との間の距離を、４．９オングストローム超（例えば、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、１２．０、１２．１、１２．２、１２．３、１２．４、１２．５、１２．６、１２．７、１２．８、１２．９、１３．０、１３．１、１３．２、１３．３、１３．４、１３．５、１３．６、１３．７、１３．８、１３．９、１４．０、１４．１、１４．２、１４．３、１４．４、１４．５、１４．６、１４．７、１４．８、１４．９、１５．０、１５．１、１５．２、１５．３、１５．４、１５．５、１５．６、１５．７、１５．８、１５．９、１７．０、１７．１、１７．２、１７．３、１７．４、１７．５、１７．６、１７．７、１７．８、１７．９、１８．０、１８．１、１８．２、１８．３、１８．４、１８．５、１８．６、１８．７、１８．８、１８．９、１９．０、１９．１、１９．２、１９．３、１９．４、１９．５、１９．６、１９．７、１９．８、１９．９、２０．０オングストローム超、またはそれ以上）になるように調節する。

実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合と比較してスイッチＩの柔軟性を増加させる。実施形態では、化合物は、化合物が存在しない場合と比較してスイッチＩの不規律を増加させる。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の別のタンパク質への結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の別のタンパク質への結合を阻害し、この結合は、ＲａｓのＧＴＰへの結合に依存する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の別のタンパク質への結合を阻害し、この結合は、ＲａｓのＧＤＰへの結合に依存する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）のＲａｆ（例えば、Ｒａｆ１）への結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）のＳＯＳへの結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ）のＧＥＦへの結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）のＰＩ３Ｋへの結合を阻害する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近の金属結合を調節する。実施形態では、化合物は、ヌクレオチド結合部位付近のＲａｓ金属結合部位の配座を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｒａｓ Ｇ６０突然変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｒａｓ Ｇ６０Ａ突然変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｒａｓ Ｔ３５突然変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｒａｓ Ｔ３５Ｓ突然変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ６０に対するＲａｓアミノ酸の突然変異によっても調節される。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、変異型Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）アミノ酸の配座を、化合物が存在しない場合の配座と比較して調節し、このＲａｓアミノ酸配座は、Ｋ−Ｒａｓ Ｔ３５に対するＲａｓアミノ酸の突然変異によっても調節される。

ＧＴＰに結合したＨｒａｓおよびＫｒａｓの結晶構造は、スイッチＩＩにおけるガンマホスフェートとグリシン−６０の骨格アミドとの間の接触を示す。この接触は、下流のエフェクターへの結合のためにスイッチを配向するのに重要であることが知られている。下流のエフェクターへの結合に必要とされるこの配座は、状態２と呼ばれる。グリシン−６０からアラニンへの突然変異（Ｇ６０Ａ）により、ＧＴＰ結合時の残基−６０の適切な回転が妨げられ、状態１と呼ばれる代替の配座が誘導される。この配座において、ＧＴＰのガンマホスフェートは、アラニン−６０への水媒介性水素結合を形成し、これはＧＴＰ親和性を維持するように作用する可能性が高い。同様に、ガンマホスフェートとスイッチＩとの間の直接接触は、水媒介性接触によって置き換えられる。ガンマホスフェートに対するこれらの接触を完全に喪失することで、ＧＴＰに対するＲａｓの親和性が減少する可能性が高く、ＧＤＰに対する親和性にはほとんど影響を及ぼさないであろう。

状態１の配座はまた、トレオニン−３５をセリンに突然変異させること（Ｔ３５Ｓ）によって安定化することができ、この変異体のＧＴＰ結合結晶構造は既知である。状態１の野生型タンパク質の結晶構造も解明されている。Ｒａｓの配座（状態１または状態２）は、残基−６０のアルファ炭素と残基−１２のアルファ炭素との間の距離を測定することによって予測し得る。この距離が３．９Å以下であれば、ガンマホスフェートとスイッチとの間の直接接触が可能であり、タンパク質は状態２をとる。この距離が４．９Å以上になると、これらの直接接触はもはや不可能となり、タンパク質は状態１をとる。

実施形態では、化合物は、ＧＤＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰまたはＧＴＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。

実施形態では、化合物は、ＧＴＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する（例えば、対照と比較してタンパク質−ＧＴＰ相互作用を改変する）。実施形態では、化合物は、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する（例えば、対照と比較してタンパク質−ＧＤＰ相互作用を改変する）。

実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を増加させる。

実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を減少させる。実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を減少させる。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｆタンパク質へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｆタンパク質へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節しない。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質ヌクレオチド交換（例えば、ＧＴＰの結合、ＧＤＰの放出）を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質ヌクレオチド交換（例えば、ＧＴＰの結合、ＧＤＰの放出）を阻害する。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とＧＴＰとの間の接触を阻害する。実施形態では、化合物は、ヒトＨ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、ヒトＨ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を阻害する。実施形態では、化合物は、ヒトＫ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、ヒトＫ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を阻害する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、および／または他の変数の複数の事例を含んでもよい。かかる実施形態では、各変数は、任意選択で異なってもよく、よりよい明確化を目的として、各群を区別するために適切に標示付けされてもよい。例えば、各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、および／またはＲ^７が異なる場合、それらは、例えば、それぞれ、Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、Ｒ^１．５、Ｒ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３、Ｒ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^３．５、Ｒ^４．１、Ｒ^４．２、Ｒ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、Ｒ^６．４、Ｒ^６．５、Ｒ^６．６、Ｒ^６．７、Ｒ^６．８、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、Ｒ^７．４と称されてもよく、ここで、Ｒ^１の定義は、Ｒ^１．１、Ｒ^１．２、Ｒ^１．３、Ｒ^１．４、Ｒ^１．５によって仮定され、Ｒ^２の定義は、Ｒ^２．１、Ｒ^２．２、Ｒ^２．３によって仮定され、Ｒ^３の定義は、Ｒ^３．１、Ｒ^３．２、Ｒ^３．３、Ｒ^３．４、Ｒ^３．５によって仮定され、Ｒ^４の定義は、Ｒ^４．１、Ｒ^４．２によって仮定され、Ｒ^６の定義は、Ｒ^６．１、Ｒ^６．２、Ｒ^６．３、Ｒ^６．４、Ｒ^６．５、Ｒ^６．６、Ｒ^６．７、Ｒ^６．８によって仮定され、Ｒ^７の定義は、Ｒ^７．１、Ｒ^７．２、Ｒ^７．３、Ｒ^７．４によって仮定される。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７の定義内で使用される変数、および／または複数の事例で現れ、かつ異なる他の変数は、同様に、よりよい明確化を目的として、各群を区別するために適切に標示付けされてもよい。

ＩＩＩ．薬学的組成物および方法
一態様では、薬学的に許容される賦形剤と本明細書に記載の化合物とを含む医薬組成物が提供される。実施形態では、化合物は、有効（例えば、治療有効）量である。実施形態では、薬学的組成物は、第２の薬剤（例えば、抗がん剤）を含む。実施形態では、薬学的組成物は、有効（例えば、治療有効）量の第２の薬剤（例えば、抗がん剤）を含む。

一態様では、薬学的に許容される賦形剤と本明細書に記載の化合物とを含む医薬組成物が提供される。

一態様では、疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法が提供され、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む。実施形態では、疾患はがんである。実施形態では、がんは、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である。実施形態では、がんは肺がんである。実施形態では、がんは結腸がんである。実施形態では、がんは大腸がんである。実施形態では、がんは膵臓がんである。実施形態では、がんは乳がんである。実施形態では、がんは白血病である。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の活性を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＨ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＮ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＨ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＮ−Ｒａｓである。

実施形態では、活性は、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、ＧＤＰ結合、ＧＴＰ結合、分化ＧＤＰ、もしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾を調節することを含む。実施形態では、調節することは、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を低下させることである。実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＧ１３Ｄ突然変異を含有する。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含有する。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｖ突然変異を含有する。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｄ突然変異を含有する。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｃ突然変異を含有する。実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｄ突然変異を含有する。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＨ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＮ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＨ−Ｒａｓである。実施形態では、Ｒａｓタンパク質はヒトＮ−Ｒａｓである。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットを形成する少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、これら少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３に接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３に接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３に接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３に接触する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９に接触する。

一態様では、本明細書に記載の化合物に共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に共有結合している。

一態様では、本明細書に記載の化合物に非共有結合したＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）が提供され、本化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のシステイン残基に非共有結合している。典型的な非共有相互作用には、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子−双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（パイ効果）、疎水性相互作用などが含まれる。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）をＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）と接触させること、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）阻害因子試験化合物に、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を阻害させること、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害のレベルを検出することで、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）の阻害因子（例えば、共有結合的または非共有結合的阻害因子）を特定すること、を含む。

実施形態では、本方法は、接触させることの前に、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む。実施形態では、スイッチ２結合ポケット内のアミノ酸残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である。実施形態では、スイッチ２結合ポケット内のアミノ酸残基は、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である。実施形態では、スイッチ２結合ポケット内のアミノ酸残基は、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である。実施形態では、スイッチ２結合ポケット内のアミノ酸残基は、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である。実施形態では、スイッチ２結合ポケット内のアミノ酸残基は、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である。実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物は、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、該Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。

一態様では、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を選択的に調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）を、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触してＲａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットを形成する化合物と接触させることを含み、この少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｖ９、Ｃ７２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｈ９４、Ｙ９、およびＱ９９；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９；図１８、２１Ａ〜Ｂ、２３Ａ〜Ｂ、２４、２６Ａ〜Ｅ、２７Ａ〜Ｄ、または２８Ａ〜Ｃ中の２Ｃ０７に結合または接触するアミノ酸；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３（ヒトＫ−Ｒａｓの全てのアミノ酸数）に対応するアミノ酸から選択され、この化合物は、Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＮ−Ｒａｓ）のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。

一態様では、疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法が提供される。本方法は、本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む。実施形態では、化合物は、有効量で投与される。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、化合物は、予防有効量で投与される。いくつかの実施形態では、疾患はがんである。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、大腸がん、結腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは大腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは白血病である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓がんである。いくつかの実施形態では、がんは、異常なＫ−Ｒａｓに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、変異型Ｋ−Ｒａｓに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、変異型Ｈ−Ｒａｓに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、変異型Ｎ−Ｒａｓに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｄに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃに関連するがんである。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｄに関連するがんである。実施形態では、本方法は、第２の薬剤（例えば、有効量で、治療有効量で、抗がん剤）を同時投与することを含む。

いくつかの実施形態では、障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、ａ）対象から単離された悪性または腫瘍細胞におけるＲａｓタンパク質中の突然変異（Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＨ−Ｒａｓタンパク質中のものなど）の有無を決定することと、ｂ）対象中に突然変異が存在すると決定された場合、治療有効量の本開示の化合物または薬学的に許容される塩を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、障害はがんである。

対象から単離された細胞におけるＲａｓタンパク質中の突然変異の有無を決定するためには、様々な方法が好適である。本明細書で使用される場合、「突然変異」という用語は、示されるとおりに、欠失、挿入、および／または置換を指すために使用される。例えば、細胞内の核酸配列の存在を決定するためにアッセイを行うことができ、この核酸配列またはその断片はＲａｓタンパク質をコードする。いくつかの実施形態では、核酸検出はハイブリダイゼーションアッセイの使用を含む。一般に、ハイブリダイゼーションアッセイは、オリゴヌクレオチドと抽出または増幅されたゲノムＤＮＡとの間など、１対以上のポリヌクレオチドの相補的配列間のハイブリダイゼーションを伴う。ＳＮＰの遺伝子型決定を行うためのハイブリダイゼーションアッセイの非限定的な例としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイ、ブロッティングアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、質量分析アッセイ、配列決定アッセイ、ゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析ハイブリダイゼーション、プライマー伸長、蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、蛍光偏光、マイクロチャネル電気泳動、マイクロアレイ、サザンブロット、ノーザンブロット、スロットブロット、ドットブロット、米国特許第６，２５１，６３９号に記載されているような単一プライマー線形核酸増幅、ＳＮＰ−ＩＴ、ＧｅｎｅＣｈｉｐｓ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ；Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、ＨｕＳＮＰ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ；Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、ＢｅａｄＡｒｒａｙ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｉｎｖａｄｅｒアッセイ（Ｈｏｌｏｇｉｃ；Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）、ＭａｓｓＥＸＴＥＮＤ（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）、ＭａｓｓＣＬＥＡＶＥ（ｈＭＣ）法（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）、および他のものが挙げられる。ＰＣＲアッセイは、ＰＣＲ増幅プロセスを利用するいずれのアッセイも含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲアッセイは、ダイアレルＳＮＰの変異型または野生型対立遺伝子（例えば、多型または突然変異の領域）にのみハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプライマーの使用を含む。ＰＣＲアッセイはまた、アッセイがＰＣＲ反応中に行われるＴａｑＭａｎアッセイ（例えば、米国特許第５，９６２，２３３号および第５，５３８，８４８号参照）にあるように、増幅をプローブハイブリダイゼーションと組み合わせてもよい。あるいは、１つ以上の突然変異の検出は、ＳＮＰ−ＩＴプライマー伸長アッセイ（Ｏｒｃｈｉｄ Ｃｅｌｌｍａｒｋ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ．；例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，９５２，１７４号および同第５，９１９，６２６号を参照されたい）を利用してもよい。他の実施形態では、ＭａｓｓＡＲＲＡＹシステム（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ；Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）などの質量分析に基づくアッセイが使用される。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０４３，０３１号、同第５，７７７，３２４号、および同第５，６０５，７９８号を参照されたい。１つ以上の突然変異の検出には、プローブのアレイ（「ＤＮＡチップ」アッセイとも称され、例は、ＧｅｎｅＣｈｉｐアッセイ−Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡである）を利用してもよい。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０４５，９９６号、同第５，９２５，５２５号、および同第５，８５８，６５９号を参照されたい。更に他の実施形態では、電子的に捕捉されたプローブを含むＤＮＡマイクロチップが使用される（例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０１７，６９６号、同第６，０６８，８１８号、および同第６，０５１，３８０号を参照されたい）。なお他の実施形態では、突然変異の検出は、「ビーズアレイ」（（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／６７６４１号および同第ＷＯ００／３９５８７号を参照されたい）を使用して行われる。他の実施形態では、細胞から得られた核酸を含む試料は、突然変異の存在を決定するために配列決定される。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１１／０３１９２９０およびＵＳ２００９／０２９８０７５に記載されているように、当該技術分野において既知であるいずれの方法を使用してもよい。配列決定は、例えば、核酸の沈降、それに続く再懸濁、およびＭａｘａｍ−Ｇｉｌｂｅｒｔ配列決定、連鎖停止配列決定、パイロ配列決定、ポロニー配列決定、またはナノ細孔配列決定を使用する配列決定を伴い得る。

一態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法が提供される。本方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性は、そのＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、分化ＧＤＰもしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性は、そのＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路の活性である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節することは、ＧＤＰに対するＫ−Ｒａｓの結合親和性を調節することを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節することは、ＧＴＰに対するＫ−Ｒａｓの結合親和性を調節することを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節することは、ＧＴＰ対ＧＤＰに対するＫ−Ｒａｓの相対的結合親和性を調節することを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性は、ＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓによって活性化されるシグナル伝達経路の活性である。いくつかの実施形態では、調節することは、該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を増加させることである。いくつかの実施形態では、調節することは、該Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を低下させることである。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｖ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｄ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｄ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ａタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、活性化Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、生体細胞内にある。いくつかの実施形態では、生体細胞は、生物の一部を形成する。Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節することにおいて有効性が低い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＨ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも２倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＨ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも５倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＨ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも１０倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＨ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも５０倍高く調節する。Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節することにおいて有効性が低い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＮ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも２倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＮ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも５倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＮ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも１０倍高く調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓの活性を、それがＮ−Ｒａｓの活性を調節するよりも少なくとも５０倍高く調節する。

一態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法が提供される。本方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路において調節される。いくつかの実施形態では、調節することは、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の翻訳後プロセシングまたは修飾を増加させることである。いくつかの実施形態では、調節することは、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の翻訳後プロセシングまたは修飾を減少させることである。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｖ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｄ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｄ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ａタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、ヒトＫ−Ｒａｓ４Ｂタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、活性化Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、生体細胞内にある。いくつかの実施形態では、生体細胞は、生物の一部を形成する。

一態様では、化合物、例えば、本明細書に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質が提供される。化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、対照と比較して調節された活性を有し、この活性は、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、およびＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾において調節される。いくつかの態様では、共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１２Ｖ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、化合物は、システイン残基１２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質は、Ｇ１３Ｃ突然変異を含有する。いくつかの実施形態では、化合物は、システイン残基１３に共有結合する。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、変異型Ｋ−Ｒａｓ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ阻害因子、またはＫ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ阻害因子に結合する。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質は、Ｋ−Ｒａｓ調節因子、変異型Ｋ−Ｒａｓ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ調節因子、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ調節因子、またはＫ−Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ調節因子に結合する。実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する。実施形態では、化合物は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する。

一態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法が提供される。本方法は、Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物にＫ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することと、それによりＫ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む。本方法のいくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物は、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｖ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１２Ｄ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質はＧ１３Ｄ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である。スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物に接触するＫ−Ｒａｓタンパク質が変異型Ｋ−Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ）である、本方法のいくつかの実施形態では、本方法は、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質をスイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物と接触させること、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物に野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質を阻害させること、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを検出すること、野生型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の阻害レベルを変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ）の共有結合的阻害レベルと比較すること、を更に含み、これにおいて、変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害レベルが高いと、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物が変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質に特異的であることが示される。

一態様では、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＲａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ヒトＮ−Ｒａｓ）タンパク質を選択的に調節する方法が提供され、本方法は、Ｒａｓタンパク質を、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触してＲａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成する化合物と接触させることを含み、この化合物は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ｃ７２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、もしくはＶ１０３、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。実施形態では、これらの少なくとも１つのアミノ酸残基は、Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、もしくはＱ９９、またはそれらに対応するアミノ酸から選択される。上で使用したアミノ酸番号付けは、ヒトＫ−Ｒａｓアミノ酸番号付けである。

実施形態では、化合物は、ＧＤＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。実施形態では、化合物は、ＧＤＰまたはＧＴＰに接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質に結合する。

実施形態では、化合物は、ＧＴＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する（例えば、対照と比較してタンパク質−ＧＴＰ相互作用を改変する）。実施形態では、化合物は、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する（例えば、対照と比較してタンパク質−ＧＤＰ相互作用を改変する）。

実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を調節する。実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を減少させる。実施形態では、化合物は、ＧＴＰと比較して、ＧＤＰへのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の相対的結合親和性を増加させる。

実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を減少させる。実施形態では、化合物は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）（例えば、ＳＯＳ、ヒトＳＯＳ１、ヒトＳＯＳ２）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を減少させる。実施形態では、化合物は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ）へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を阻害する。実施形態では、化合物は、Ｒａｆタンパク質へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｆタンパク質へのＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質の結合を調節しない。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質ヌクレオチド交換（例えば、ＧＴＰの結合、ＧＤＰの放出）を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質ヌクレオチド交換（例えば、ＧＴＰの結合、ＧＤＰの放出）を阻害する。

実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）タンパク質とＧＴＰとの間の接触を阻害する。実施形態では、化合物は、ヒトＨ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、ヒトＨ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を阻害する。実施形態では、化合物は、ヒトＫ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を調節する。実施形態では、化合物は、ヒトＫ−Ｒａｓ Ｙ３２に対応するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ）アミノ酸とＧＴＰとの間の接触を阻害する。

ＩＶ．キット／製造品
本明細書に記載の方法および／または用途（例えば、治療用途）で使用するために、キットおよび製造品も提供される。いくつかの実施形態では、かかるキットは、バイアル、チューブ、および同様のものなどの１つ以上の容器を収容するように区画化されたキャリア、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）の各々は、本明細書に記載の方法において使用される別々の要素のうちの１つを含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。

Ｖ．実施形態
実施形態Ｐ１．式

を有する化合物であって、
式中、
Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^３が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^３ _３、−ＣＨＸ^３ _２、−ＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＸ^３ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^３、−ＯＣＨＸ^３ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ３Ｒ^３Ｄ、−ＳＯ_ｖ３ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ３、−ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^３Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３ＡＲ^３Ｂ、−ＯＲ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＳＯ_２Ｒ^３Ｄ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）Ｒ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^３Ｃ、−ＮＲ^３ＡＯＲ^３Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^４が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^４ _３、−ＣＨＸ^４ _２、−ＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＸ^４ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^４、−ＯＣＨＸ^４ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ４Ｒ^４Ｄ、−ＳＯ_ｖ４ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ４、−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^４Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、−ＯＲ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＳＯ_２Ｒ^４Ｄ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）Ｒ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^４Ｃ、−ＮＲ^４ＡＯＲ^４Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^５ _３、−ＣＨＸ^５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＸ^５ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^５、−ＯＣＨＸ^５ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ５Ｒ^５Ｄ、−ＳＯ_ｖ５ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ５、−ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＡＲ^５Ｂ、−ＯＲ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＳＯ_２Ｒ^５Ｄ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^５Ｃ、−ＮＲ^５ＡＯＲ^５Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^６ _３、−ＣＨＸ^６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＸ^６ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^６、−ＯＣＨＸ^６ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ６Ｒ^６Ｄ、−ＳＯ_ｖ６ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ６、−ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、−ＯＲ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＳＯ_２Ｒ^６Ｄ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^６Ｃ、−ＮＲ^６ＡＯＲ^６Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ^１が、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｌ^２が、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｌ^３が、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、求電子部分であり、
各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、Ｒ^４Ｄ、Ｒ^５Ａ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５Ｃ、Ｒ^５Ｄ、Ｒ^６Ａ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^６Ｃ、Ｒ^６Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^３ＡおよびＲ^３Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^４ＡおよびＲ^４Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^５ＡおよびＲ^５Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^６ＡおよびＲ^６Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜３の整数であり、
ｚ３が、０〜５の整数であり、
ｚ４が、０〜２の整数であり、
ｚ６が、０〜８の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、およびＸ^８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ３、ｖ４、ｖ５、ｖ６、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である、化合物。

実施形態Ｐ２．Ｅが共有結合システイン修飾部分である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ３．Ｅが、

であり、
Ｒ^１５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１５ _３、−ＣＨＸ^１５ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１５、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１５Ｒ^１５Ｄ、−ＳＯ_ｖ１５ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１５、−ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１５Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ、−ＯＲ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＳＯ_２Ｒ^１５Ｄ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１５Ｃ、−ＮＲ^１５ＡＯＲ^１５Ｃ、−ＯＣＸ^１５ _３、−ＯＣＨＸ^１５ _２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^１６が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１６ _３、−ＣＨＸ^１６ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１６、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１６Ｒ^１６Ｄ、−ＳＯ_ｖ１６ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１６、−ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１６Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６ＡＲ^１６Ｂ、−ＯＲ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＳＯ_２Ｒ^１６Ｄ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１６Ｃ、−ＮＲ^１６ＡＯＲ^１６Ｃ、−ＯＣＸ^１６ _３、−ＯＣＨＸ^１６ _２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^１７が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^１７ _３、−ＣＨＸ^１７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１７、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１７Ｒ^１７Ｄ、−ＳＯ_ｖ１７ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１７、−ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７ＡＲ^１７Ｂ、−ＯＲ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＳＯ_２Ｒ^１７Ｄ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１７Ｃ、−ＮＲ^１７ＡＯＲ^１７Ｃ、−ＯＣＸ^１７ _３、−ＯＣＨＸ^１７ _２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^１８が、独立して、水素、−ＣＸ^１８ _３、−ＣＨＸ^１８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１８ＡＲ^１８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１６Ｂ、Ｒ^１６Ｃ、Ｒ^１６Ｄ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１７Ｂ、Ｒ^１７Ｃ、Ｒ^１７Ｄ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１８Ｂ、Ｒ^１８Ｃ、Ｒ^１８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１５ＡおよびＲ^１５Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１６ＡおよびＲ^１６Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１７ＡおよびＲ^１７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^１８ＡおよびＲ^１８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
各Ｘ、Ｘ^１５、Ｘ^１６、Ｘ^１７、およびＸ^１８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、ｖ１５、ｖ１６、およびｖ１７が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１５、ｍ１６、およびｍ１７が、独立して、１または２である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ４．Ｅが、

である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ５．
Ｒ^１５が、水素であり、
Ｒ^１６が、水素であり、
Ｒ^１７が、水素である、実施形態Ｐ４に記載の化合物。

実施形態Ｐ６．式

を有する、実施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ７．式

を有する、実施形態Ｐ６に記載の化合物。

実施形態Ｐ８．
Ｌ^１が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ_２−、または−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｒ^８が、独立して、水素またはＥである、実施形態Ｐ７に記載の化合物。

実施形態Ｐ９．式

を有する、実施形態Ｐ６に記載の化合物。

実施形態Ｐ１０．式

を有する、施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ１１．式

を有する、施形態Ｐ１０に記載の化合物。

実施形態Ｐ１２．
Ｌ^２が、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｒ^７が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｒ^８が、水素またはＥである、実施形態Ｐ１１に記載の化合物。

実施形態Ｐ１３．式

を有する、実施形態Ｐ１０に記載の化合物。

実施形態Ｐ１４．式

を有する、実施形態Ｐ１に記載の化合物。

実施形態Ｐ１５．式

を有する、実施形態Ｐ１４に記載の化合物。

実施形態Ｐ１６．
Ｌ^３が、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、
Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５が、ハロゲンであり、
Ｒ^８が、水素またはＥである、実施形態Ｐ１５に記載の化合物。

実施形態Ｐ１７．式

を有する、実施形態Ｐ１４に記載の化合物。

実施形態Ｐ１８．式

を有する化合物であって、
式中、
Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ^３が、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、求電子部分であり、
各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜３の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である、化合物。

実施形態Ｐ１９．式

を有する、実施形態Ｐ１８に記載の化合物。

実施形態Ｐ２０．
Ｌ^３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ^１が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
Ｒ^８が、水素またはＥである、実施形態Ｐ１９に記載の化合物。

実施形態Ｐ２１．式

を有する、実施形態Ｐ１８に記載の化合物。

実施形態Ｐ２２．薬学的に許容される賦形剤と、実施形態Ｐ１〜Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。

実施形態Ｐ２３．疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ１７のいずれか１つに記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。

実施形態Ｐ２４．前記疾患ががんである、実施形態Ｐ２３に記載の方法。

実施形態Ｐ２５．前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、実施形態Ｐ２４に記載の方法。

実施形態Ｐ２６．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

実施形態Ｐ２７．前記活性の前記調節が、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、ＧＤＰ結合、ＧＴＰ結合、分化ＧＤＰ、もしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾の調節を含む、実施形態Ｐ２６に記載の方法。

実施形態Ｐ２８．前記調節が前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を低減する、実施形態Ｐ２６に記載の方法。

実施形態Ｐ２９．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態Ｐ２６に記載の方法。

実施形態Ｐ３０．前記ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＧ１３Ｄ突然変異を含有する、実施形態Ｐ２９に記載の方法。

実施形態Ｐ３１．Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を、有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

実施形態Ｐ３２．前記化合物が、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触して、前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成し、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３であり、前記化合物が、前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３３．前記化合物が、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触して、前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成し、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３であり、前記化合物が、前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３４．前記化合物が、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触して、前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成し、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記Ｒａｓタンパク質のＶ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３であり、前記化合物が、前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３５．前記化合物が、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触して、前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成し、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記Ｒａｓタンパク質のＡ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３であり、前記化合物が、前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３６．前記化合物が、少なくとも１つのアミノ酸残基に接触して、前記Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットを形成し、前記少なくとも１つのアミノ酸残基が、前記Ｒａｓタンパク質のＶ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９であり、前記化合物が、前記Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３７．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３８．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生体細胞内にある、実施形態Ｐ３１に記載の方法。

実施形態Ｐ３９．前記生体細胞が生物の一部を形成する、実施形態Ｐ３８に記載の方法。

実施形態Ｐ４０．実施形態Ｐ１〜Ｐ２１のいずれか１つに記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態Ｐ４１．前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、実施形態Ｐ４０に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態Ｐ４２．前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、実施形態Ｐ４０に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態Ｐ４３．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法であって、
Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、
前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することで、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む、方法。

実施形態Ｐ４４．前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、実施形態Ｐ４３に記載の方法。

実施形態Ｐ４５．前記スイッチ２結合ポケット内の前記アミノ酸酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態Ｐ４４に記載の方法。

実施形態Ｐ４６．前記スイッチ２結合ポケット内の前記アミノ酸酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態Ｐ４４に記載の方法。

実施形態Ｐ４７．前記スイッチ２結合ポケット内の前記アミノ酸酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態Ｐ４４に記載の方法。

実施形態Ｐ４８．前記スイッチ２結合ポケット内の前記アミノ酸酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態Ｐ４４に記載の方法。

実施形態Ｐ４９．前記スイッチ２結合ポケット内の前記アミノ酸酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、実施形態Ｐ４４に記載の方法。

実施形態Ｐ５０．前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態Ｐ４３に記載の方法。

ＶＩ．更なる実施形態
実施形態１．式

を有する化合物であって、
式中、
Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ^１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ^７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｌ^３が、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
Ｅが、求電子部分であり、
各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
ｚ１が、０〜５の整数であり、
ｚ２が、０〜３の整数であり、
ｚ７が、０〜４の整数であり、
各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である、化合物。

実施形態２．Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。

実施形態３．Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。

実施形態４．Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄが、置換もしくは非置換アルキルである、実施形態１に記載の化合物。

実施形態５．Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄが、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。

実施形態６．Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態７．Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、または−ＣＨ_２Ｘ^２である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態８．Ｒ^２が、独立して、−ＣＸ^２ _３である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態９．Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１０．Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、または−ＯＣＨＸ^７ _２である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１１．Ｒ^７が、独立して、ハロゲンである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１２．Ｒ^７が、独立して、−Ｃｌである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１３．Ｌ^３が、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１４．Ｌ^３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１５．Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１６．Ｒ^８が、独立して、水素、−ＳＯ_２Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_２ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１７．Ｒ^８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１８．Ｒ^８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃが、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態１９．式

を有する、実施形態１に記載の化合物。

実施形態２０．式

を有する、実施形態１に記載の化合物。

実施形態２１．
Ｌ^３が、−ＮＨ−であり、
Ｒ^１が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
Ｒ^８が、水素、置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＥである、実施形態１９または２０に記載の化合物。

実施形態２２．式

を有する、実施形態１に記載の化合物。

実施形態２３．薬学的に許容される賦形剤と、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。

実施形態２４．疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。

実施形態２５．前記疾患ががんである、実施形態２４に記載の方法。

実施形態２６．前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、実施形態２５に記載の方法。

実施形態２７．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

実施形態２８．前記活性が、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、ＧＤＰ結合、ＧＴＰ結合、分化ＧＤＰ、もしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾を含む、実施形態２７に記載の方法。

実施形態２９．前記調節が前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を低減する、実施形態２７に記載の方法。

実施形態３０．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態２７に記載の方法。

実施形態３１．前記ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＧ１３Ｄ突然変異を含有する、実施形態３０に記載の方法。

実施形態３２．Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を、有効量の実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、方法。

実施形態３３．前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３４．前記化合物が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３５．前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３６．前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３７．前記化合物が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３８．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態３２に記載の方法。

実施形態３９．前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生体細胞内にある、実施形態３２に記載の方法。

実施形態４０．前記生体細胞が生物の一部を形成する、実施形態３９に記載の方法。

実施形態４１．実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態４２．前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、実施形態４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態４３．前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、実施形態４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。

実施形態４４．Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害を特定する方法であって、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させること、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させること、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出し、それにより前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定すること、を含む、方法。

実施形態４５．前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、実施形態４４に記載の方法。

実施形態４６．前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態４５に記載の方法。

実施形態４７．前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態４５に記載の方法。

実施形態４８．前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態４５に記載の方法。

実施形態４９．前記アミノ酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、実施形態４５に記載の方法。

実施形態５０．前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、実施形態４５に記載の方法。

実施形態５１．前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、実施形態４４に記載の方法。

以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例解することを意図しており、本明細書に記載の本発明の範囲を限定することを意図していない。Ｋ−Ｒａｓの活性化突然変異は、ヒトのがんに見られる最も一般的な病変の１つであり、かかる変異は、一般に予後不良と関連付けられる。野生型タンパク質を保ちながら変異型Ｋ−Ｒａｓを選択的に標的とする分子が必要とされている。発明者らは、断片ベースのスクリーニングを使用して、Ｋ−Ｒａｓの阻害因子（例えば、発がん性変異体特異的）を発見した。Ｋ−Ｒａｓと複合体化した複数の阻害因子を用いた結晶学的研究により、化合物がＲａｓの新規ポケットに結合することが明らかとなる。これらの阻害因子は、下流のシグナル伝達パートナーの会合および活性化に必須のドメインであるスイッチＩおよびスイッチＩＩの配座を妨害し得る。Ｋ−Ｒａｓにおける新規の薬用ポケット、およびそれに変異体特異的な様式で結合する一連の阻害因子の発見により、発がん性Ｒａｓの直接的薬理学的阻害のための有望な新たな道がもたらされる。

Ａ．Ｋ−Ｒａｓへの化合物の結合
化合物のいくつかの実施形態では、いくつかの基が化合物の反応性部分（例えば、Ｅ、求電子部分、チオール反応性、アスパラギン酸反応性）として有効であることが見い出された。いくつかの実施形態では、求電子部分Ｅは、ビニルスルホン、アクリルアミド、およびエポキシドから選択される。いくつかの実施形態では、化合物結合によるスイッチ１の調節により、Ｋ−Ｒａｓの活性または機能（例えば、エフェクター結合、例えば、ＲａｆまたはＰＩ３Ｋ）が調節され得る。いくつかの実施形態では、Ｋ−Ｒａｓに結合する化合物は、スイッチ１の構造または機能を調節する（例えば、本明細書に記載の化合物に結合していないＫ−Ｒａｓにおけるスイッチ１配座と比較してスイッチ１を部分的に無秩序化させる）ことによってＫ−Ｒａｓの金属結合を調節し得る。いくつかの実施形態では、求電子基Ｅは、Ｋ−Ｒａｓ残基に接触させることによって化合物のＫ−Ｒａｓへの結合に寄与する。いくつかの実施形態では、求電子基Ｅは、残基１２または１３のシステインまたはアスパラギン酸を介してＫ−Ｒａｓに共有結合することによって、化合物のＫ−Ｒａｓへの結合に寄与する。最良の反応性基が化合物を発がん性システイン−１２に連結させるためには、化学的反応性、立体的要求、およびタンパク質との好ましい接触の間の正しいバランスが達成される必要がある。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物により、新規の相補的ポケットを介したＫ−Ｒａｓとの接触が提供される。いくつかの実施形態では、Ｅは、共有結合形成を超えた接触を介してＫ−Ｒａｓ結合に寄与することができ、スイッチ１の配座および安定性を調節することができる。いくつかの実施形態では、記載の化合物と共に両方の特徴を利用することによって、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２ＣまたはＧ１２ＶまたはＧ１２ＤまたはＧ１３ＣまたはＧ１３Ｄを選択的に標的化することができる。

Ｂ．スイッチ２結合ポケット
いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、Ｋ−ＲａｓのＶ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、Ｑ９９、およびＩ１００；Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３；Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３；Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３；Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９；もしくはＶ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択されるアミノ酸残基のうちの１つ以上、またはＲａｓ（例えば、ヒトＲａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、または前述のもののうちいずれかの変異体）の変異体もしくは相同体に存在する等価な（即ち、対応する）アミノ酸に接触する。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、ＧＴＰ結合形態でＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）のスイッチ２結合領域のアミノ酸のうちの１つ以上に接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）のスイッチ２における１つ以上のアミノ酸、またはＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）の変異体もしくは相同体に存在する等価な（即ち、対応する）アミノ酸を置換する。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰ結合部分またはＳ２ＢＰ結合化合物は、ＧＴＰ結合形態でＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）のスイッチ２残基のうちの１つ以上に接触するＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）のスイッチ２結合領域における１つ以上のアミノ酸、またはＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）の変異体もしくは相同体に存在する等価な（即ち、対応する）アミノ酸を置換する。

いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合部分は、加えて、スイッチ２結合ポケットの一部を形成するアミノ酸に接触（例えば、結合）する。いくつかの関連実施形態では、この接触は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、イオン結合、共有結合（例えば、ジスルフィド結合）、または疎水性接触である。

Ｃ．スイッチ２結合ポケットに接触するスイッチ２結合ポケット結合部分
いくつかの実施形態では、スイッチ２結合ポケット結合部分またはスイッチ２結合ポケット結合化合物がスイッチ２結合ポケット内の空間に接触するおよび／またはそれを埋めるかどうかを決定するために、コンピュータモデリング技法を用いる（例えば、インシリコスクリーニングまたはモデリング）。いくつかの実施形態では、クエリスイッチ２結合ポケット結合化合物（即ち、試験化合物または参照化合物）を、Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）の構造モデル、例えばコンピュータ画像に適合させる。いくつかの実施形態では、構造モデルは、本明細書に記載の化合物に結合したＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）の解かれた共結晶構造のうちの１つ以上から誘導する。ＰｙＭＯＬ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｓｙｓｔｅｍ用いて、画像を生成してもよい。

コンピュータモデルは、典型的には、全体的な立体衝突（ｇｒｏｓｓ ｓｔｅｒｉｃ ｃｌａｓｈ）を防ぐため、およびクエリスイッチ２結合ポケット結合化合物とＲａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）との間の重要な水素結合を満たすために分析する。いくつかの実施形態では、エネルギー最小化計算を行って、結合エネルギーを最適化する。これらの技法を使用して、当業者であれば、クエリスイッチ２結合ポケット結合化合物が、スイッチ２結合ポケット内の空間を埋めるスイッチ２結合ポケット結合部分を含むかどうかを容易に決定することができる。

いくつかの実施形態では、クエリスイッチ２結合ポケット結合化合物を分析して、クエリスイッチ２結合ポケット結合化合物とスイッチ２結合ポケットの一部を形成するアミノ酸との間に少なくとも１つの結合（例えば、水素結合）が形成されるかどうかを判定する。いくつかの実施形態では、上記のようなコンピュータモデリング技法を使用して、スイッチ２結合ポケットの一部を形成する１つ以上のアミノ酸とスイッチ２結合ポケット結合部分上の可能性のある接触点との間の距離を決定する。いくつかの実施形態では、当業者であれば、この距離に基づいて、スイッチ２結合ポケットの一部を形成する１つ以上のアミノ酸とスイッチ２結合ポケット結合部分との間に少なくとも１つの結合が形成されるかどうかを決定することができる。

Ｄ．共有結合的Ｋ−Ｒａｓ阻害因子の特定
Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）タンパク質のスイッチ２結合ポケットに共有結合する化合物を設計する方法が本明細書に記載され、本方法は、ａ）Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）タンパク質のスイッチ２結合ポケットに結合した参照化合物の構造モデルを提供するステップであって、参照化合物が該スイッチ２結合ポケットに共有結合または非共有結合している、ステップと、ｂ）該参照化合物が該スイッチ２結合ポケットに結合しているときに、該スイッチ２結合ポケットに近接して位置する、システイン、アスパラギン酸、リジン、チロシン、またはグルタミン酸残基を特定するステップと、ｃ）該スイッチ２結合ポケットに結合した試験化合物の少なくとも１つの追加の構造モデルを生成するステップであって、該試験化合物が求電子部分を含む、ステップと、ｄ）該試験化合物が該スイッチ２結合ポケットに結合しているときに、該求電子部分が該システイン、アスパラギン酸、リジン、チロシン、またはグルタミン酸残基の結合距離内にある場合に、該試験化合物を選択するステップと、を含む。

Ｒａｓタンパク質（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、またはＨ−Ｒａｓ）のスイッチ２結合ポケットに結合した参照化合物の構造モデルは、上に記載したとおりに提供され得る。Ｒａｓタンパク質に共有結合または非共有結合した参照化合物の任意の好適な構造モデルを使用することができる。例えば、三次元コンピュータモデルまたはその表象（例えば、コンピュータ画像）が使用される。いくつかの実施形態では、Ｘ線結晶構造が使用される。例えば、ヒトＫ−Ｒａｓの解かれた共結晶構造のうちの１つを使用することができる。いくつかの態様では、Ｋ−Ｒａｓタンパク質のスイッチ２結合ポケットの構造モデルが使用される。構造モデルは、ｐｄｂ．ｏｒｇおよびｒｃｓｂ．ｏｒｂにてオンラインで入手可能なＲＣＳＢ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋを含むがこれらに限定されない、公共のデータベースから取得することができる。あるいは、構造モデルは、相同性モデリングおよび折り畳み研究を含むコンピュータモデリングによって取得および操作することもできる。

好適な反応性アミノ酸残基は、参照化合物が結合している構造モデルと共にタンパク質の配列を分析することによって特定することができる。システイン、アスパラギン酸、リジン、チロシン、またはグルタミン酸である推定反応性アミノ酸残基は、参照化合物への近接性において特定され得る。例えば、参照化合物に近接しているシステイン残基が特定される。構造モデル中のアミノ酸残基を特定すると、参照化合物と推定反応性アミノ酸との間の分子間距離に注目してもよい。いくつかの実施形態では、推定反応性アミノ酸と反応性化合物の少なくとも１つの原子との間の距離は、１５、１２、１０、８、６、または４オングストローム以下である。

続いて、求電子部分を含む試験化合物を使用して、追加の構造モデルを生成してもよく、ここでは、特定した推定反応性アミノ酸残基のうちの１つ以上に対する求電子部分の位置に注目する。試験化合物とかかる残基のうちの１つとの間の結合距離は、構造モデルに基づいて計算してもよく、試験化合物（例えば、求電子部分）と推定反応性残基との間の可能性のある結合距離に関する決定が行われ得る。こうして、共有結合の形成をもたらす可能性が高い好適な結合距離を提供すると思われる試験化合物を更なる開発のために選択し得る。かかる決定を行うとき、立体障害および各化学成分の配向などの因子を考慮に入れてもよい。最初は拒絶された試験化合物も、それらが標的タンパク質と共有結合を形成する可能性を高めるために更に修飾してもよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｋ−Ｒａｓの突然変異体であるグリシン１２からシステイン（Ｇ１２Ｃ）を標的とする。これは、肺がんにおける最も一般的なＲａｓ突然変異（Ｆｏｒｂｅｓ ｅｔ ａｌ．２００６ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ）であり、ヒトの肺腫瘍の最近の比較配列決定研究において見い出された唯一の既知の形質転換性突然変異である（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ｎａｔｕｒｅ）。ＭＹＨ関連ポリープ症（家族性結腸がん症候群）におけるＫ−Ｒａｓ突然変異の１００％がＫ−ＲａｓＧ１２Ｃである（Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｓ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｅｓｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｓａｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，＆Ｃｈｅａｄｌｅ，Ｊ．Ｐ．（２００４）．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｋ−ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＭＹＨ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，９０（８），１５９１−１５９３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０１７４７）。Ｇ１２Ｃは、ヌクレオチド結合部位とアロステリック部位との間に求核性スルフヒドリル基を配置する。両方の部位を囲む領域がエフェクターおよびＧＥＦとの接触に関与しているので、いずれかの部位での化合物（例えば、アンタゴニスト、阻害因子、小分子）の結合は下流のシグナル伝達を中断させる可能性がある。いくつかの実施形態では、この突然変異残基の位置および求核性により、スイッチ２またはスイッチ２結合ポケットの後ろの活性部位または裂け目のいずれかに結合する発がん性Ｋ−Ｒａｓの共有結合的（例えば、可逆的、不可逆的）阻害因子の開発が可能となる。

いくつかの実施形態では、ジスルフィド化合物のライブラリは、β−メルカプトエタノール（ＢＭＥ）などの還元剤の存在下でシステイン含有タンパク質に対してスクリーニングしてもよい。システイン付近のタンパク質の領域と相補的な結合接触を有する化合物は、システインチオールのＢＭＥ修飾からジスルフィド交換平衡をシフトさせ、システインに結合したヒットリガンドの比率を高め得る。結果として生じるタンパク質の質量変化は、質量分析によって容易に検出することができ、修飾タンパク質のパーセンテージは効力の尺度として使用することができる。親和性を与えずにシステインと交換する化合物は、還元剤とも同等に良好に交換するはずであり、平衡をタンパク質修飾の方へシフトさせないであろう。ＢＭＥの所与の濃度における様々な化合物の効力は、タンパク質が５０％修飾されるようになる化合物の濃度である用量反応５０（ＤＲ５０）を計算することによって比較してもよい。

いくつかの実施形態では、スクリーニングは、Ｋ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの阻害因子についてであり、これは天然に存在する発がん形態の標的であり、変異システイン残基の除去を必要としない。

Ｒａｓのスイッチ１およびスイッチ２の領域は、ＧＤＰ結合状態とＧＴＰ結合状態との間の大きな構造上の違いを示す。更に、これらの領域は、エフェクター、ＧＥＦ、およびＧＡＰを含む、全ての既知のＲａｓ結合パートナーとの接触に関与している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、システイン１２を共有結合的に修飾し、それによりＧＥＦ結合またはエフェクタータンパク質結合のいずれかに影響を及ぼすスイッチ領域の配座を改変する。複数の様式のＲａｓ機能の化合物（例えば、小分子、アンタゴニスト、または阻害因子）遮断を用いることができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ＲａｆまたはＰＩ３ＫへのＲａｓの結合が生じる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合が調節される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＰＩ３Ｋへの結合が調節される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＰＩ３Ｋへの結合は調節されるが、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合は調節されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＰＩ３Ｋへの結合は減少するが、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合は減少しない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合は調節されるが、Ｋ−ＲａｓのＰＩ３Ｋへの結合は調節されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物のＫ−Ｒａｓへの結合により、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合は減少するが、Ｋ−ＲａｓのＰＩ３Ｋへの結合は減少しない。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物により、内因性またはＧＥＦ増強型のヌクレオチド交換が変化する。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ＲａｓのＳＯＳへの結合が変化する。他の実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ＳＯＳ増強型ヌクレオチド交換が調節される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物により、内因性またはＧＡＰ刺激性のＧＴＰ加水分解率が増加する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ヌクレオチドに対するＫ−Ｒａｓの固有の親和性が低下する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ＧＴＰに対するＫ−Ｒａｓの固有の親和性が低下する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物により、ＧＤＰに対するＫ−Ｒａｓの固有の親和性が低下する。

Ｋ−Ｒａｓの残基１２は、ヌクレオチド結合部位とアロステリックポケットとの間にある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、いずれかの部位または両方の部位に結合する。いくつかの実施形態では、化合物のアロステリックポケットへの結合により、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター接触が変化する。いくつかの実施形態では、化合物のＳ２ＢＰへの結合により、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター接触が変化する。いくつかの実施形態では、化合物のヌクレオチド結合部位への結合により、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター接触が変化する。いくつかの実施形態では、アロステリックポケットおよびヌクレオチド結合部位への同時化合物結合により、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター接触が変化する。いくつかの実施形態では、Ｓ２ＢＰおよびヌクレオチド結合部位への同時化合物結合により、Ｋ−Ｒａｓ−エフェクター接触が変化する。いくつかの実施形態では、アロステリックポケット、Ｓ２ＢＰ、および／またはヌクレオチド結合部位への化合物の結合により、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性、そのＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、エフェクタータンパク質結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後修飾、またはＧＴＰ結合Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達経路が変化する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、共有結合的ではあるが可逆的なハンドルを提供する。実施形態では、上記の方法を使用して、求電子部分を含まない（例えば、スイッチ２アミノ酸に結合する）Ｒａｓ（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、ヒトＫ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、ヒトＨ−Ｒａｓ、またはヒトＲａｓ）の非共有結合的調節因子を作製してもよい。

Ｅ．化合物に結合したＫ−ＲａｓＧ１２Ｃについての内因性およびＧＥＦ媒介性ヌクレオチド交換率の決定
ＧＥＦ媒介性ヌクレオチド交換アッセイは、α−^３２Ｐ標識ＧＴＰの存在下で、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグおよびＳＯＳの触媒ドメイン（残基５６６〜１０４９）を含有し、ヘキサヒスチジンタグも含有する、全長組換えヒトＫ−Ｒａｓ Ｇ１２ＣおよびＷＴを使用して実行する。Ｋ−Ｒａｓ ＷＴおよびＧ１２Ｃを、以下の緩衝液中、４℃で一晩、２５０μＭの阻害因子で処理する：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＤＴＡ。修飾率は、質量分析（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤ）によって決定する。次いで、タンパク質を、製造者の指示に従って、緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２）で溶出させながら、ＮＡＰ−５カラムに泳動させる。１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む緩衝液Ａ中４μＭのＫ−Ｒａｓおよび１μＭのＳＯＳを含有する反応混合物を調製する。別に、［α−^３２Ｐ］ＧＴＰ（１６０ｐＣｉ／ｍＬ、２μＭの総ＧＴＰ）の溶液を調製する。２５μＬの各反応混合物に２５μＬのＧＴＰ溶液を添加して、反応を開始させる。交換は、ニトロセルロース上に反応物を吸い取り、緩衝液Ａで洗浄し、次いでホスホイメージャーにより可視化することによって測定する。

Ｆ．化合物に結合したＫ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの内因性ＧＴＰａｓｅおよびＧＡＰ媒介性活性の決定
アッセイは、以前に説明されているとおりに実行する（Ｓｃｈｕｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００７，７７６５−７０）。［γ−^３２Ｐ］ＧＴＰをプレロードした２００ｎＭの各組み換えＫ−Ｒａｓタンパク質（Ｇ１２Ｃ、化合物をロードしたＧ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、ＷＴ）を、ＧＡＰ関連ドメイン（ＧＲＤ）タンパク質（ニューロフィブロミンまたはｐ１２０ ＧＡＰ）を伴わせずに（内因性ＧＴＰａｓｅ活性アッセイ）または伴わせて（ＧＡＰアッセイ）室温でインキュベートした。加水分解され放出された放射性リン酸塩を抽出し、規定された時点での液体シンチレーション計数によって検出する。組換えＫ−ＲａｓおよびＧＲＤタンパク質は大腸菌中で産生される。

Ｇ．初期ストップフロー実験
条件：１μＭのタンパク質、緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、示される場合は２ｍＭの非標識ＧＤＰ、示される場合は１μＭのＳＯＳ、示される場合は２．５ｍＭのＥＤＴＡ、緩衝液中添加される遊離Ｍｇなし、ｍａｎｔ−ｄＧＤＰを負荷したタンパク質（２ｍＭのＥＤＴＡと共に１時間の室温でのインキュベーション、ＮＡＰ−５精製）、化合物で予め標識し凍結させたタンパク質、２０℃で実験。結果：速い内因性の漂白／交換、化合物によるＥＤＴＡ処理に起因する蛍光のより大きな低下、ＳＯＳの存在下での交換の加速。

小さなＧＴＰａｓｅ Ｋ−Ｒａｓはがんにおいて最も頻繁に突然変異するがん遺伝子であり、その高いヌクレオチド親和性および薬用ポケットの欠如により、直接的阻害因子の開発が困難となっていた。発明者らの研究所での以前の研究により、新規の阻害ポケットに結合するＫ−Ｒａｓ^Ｇ１２Ｃ共有結合的阻害因子が特定された。このポケットは、不活性ＧＤＰ結合状態に対するヌクレオチド親和性をアロステリックに改変し、エフェクター接触に干渉するように標的化することができる。これらの阻害因子はＧＤＰ状態に特異的であり、Ｃ１２への共有結合に依存する。Ｒａｓによって駆動されるがんの大部分は、主にＧＴＰ結合である、１２、１３、または６１位に非システイン突然変異を発現するので、これらの制限は問題である。この新規のポケットを使用して、これらの制限のない化合物を選択するように設計された標的化スクリーニング法を開発した。具体的には、最初の新規ポケット付近の導入されたシステイン残基に対するテザリングにより、新しい足場をもたらした。これらの早期のリードで標識されたＫおよびＨ−Ｒａｓの結晶構造により、化合物が、ＧＤＰ状態およびＧＴＰ状態の両方において最初に特定された新規ポケットを部分的に占有し、新しく興味深い方法で元の初期新規ポケットを拡大する新規の結合接触を有することが示された。予備的ＳＡＲにより、これらのリードがリガンド最適化のために扱いやすく、容易に炭素系求電子剤に変換されることが実証された。この研究は、拡張ポケット（Ｓ−ＩＩＰ）が両方のＲａｓのヌクレオチド状態において広く利用可能であることを実証し、共有結合的修飾をとおしてＲａｓ機能を直接阻害し得る一連の新たな足場を提示する。これらの構造は、代替的結合部位によってＲａｓを直接阻害することができる可逆的Ｓ−ＩＩＰ阻害因子の開発の誘導を助けることになる。

本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的とするものであり、これらを踏まえた様々な修正または変更が、当業者に示唆されることになり、また本出願の趣旨および権限、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Ｈ．新規のＲａｓ結合剤は、ＧＴＰ状態およびＧＤＰ状態で修飾されたスイッチＩＩポケットを占有し、アロステリックにヌクレオチド選好およびＳＯＳ活性化を制御する
Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）の共有結合的阻害因子は、ＧＤＰ状態を独占的に認識すると報告されている。ここでは、活性ＧＴＰ状態に係合する新しいスイッチＩＩポケット（Ｓ−ＩＩＰ）結合リガンド（２Ｃ０７）を識別するために、非天然システイン（Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ））のジスルフィドテザリングを利用する。Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に結合した２Ｃ０７の共結晶構造により、Ｓ−ＩＩＧと名付けた潜在的な溝における結合が明らとなる。ＧｐｐＮＨｐ状態では、修飾されたＳ−ＩＩＰへの２Ｃ０７結合により、スイッチＩがヌクレオチドから引き離されて、正準ＧＴＰ状態を採用するのに必須である極性接触のネットワークが破壊される。生化学的研究により、２Ｃ０７がヌクレオチド選好を変化させ、ＳＯＳ結合および交換を阻害するが、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合を可能にすることが示される。２Ｃ０７は、両方のヌクレオチド状態を標的とし、かつ競合アッセイにおける可逆的係合を検出するための占有プローブとして機能する、不可逆的共有結合的類似体に変換された。２Ｃ０７が両方のヌクレオチド状態を標的とする能力は、細胞内で主にＧＴＰ状態で存在するＲａｓの発がん性突然変異体を阻害する可能性を開く。

Ｒａｓにおける発がん性突然変異は、全がんの２０％超に見られ、一般に死亡率の増加と関連している（Ｆｏｒｂｅｓら、２０１０）。Ｒａｓにおける突然変異は、ＧＴＰ加水分解を損なうことによってＲａｓシグナル伝達の構成的活性化をもたらし、シグナル伝達をＧＡＰ（ＧＴＰａｓｅ促進タンパク質）媒介性不活性化よりもむしろヌクレオチド親和性および相対ヌクレオチド濃度に依存させる（ＯｓｔｒｅｍおよびＳｈｏｋａｔ、２０１６）。スイッチ様活性化サイクルは、ヌクレオチド交換の際にトポロジーおよび動態において劇的な変化を受けるスイッチＩ（残基３０〜３８）およびスイッチＩＩ（残基５９〜７６）によって媒介される（Ｉｔｏら、１９９７；Ｍｉｌｂｕｒｎら、１９９０；Ｍｕｒａｏｋａら、２０１２）。Ｇ１２、Ｇ１３、およびＱ６１での発がん性変異によりこれらの構造変化が乱されて、構成的活性化が生じる（Ｈｕｎｔｅｒら、２０１５）。

Ｒａｓは、ヌクレオチドに対するそのピコモル親和性および他の機能的結合ポケットの欠如に起因して、最近まで「薬用不可」と見なされてきた（Ｊｏｈｎら、１９９０）。発明者らの研究所および他の研究者らは、タンパク質アロステリック効果を検出し、結合リガンドをスクリーニングするための様々な方法を用いることによって、直接的なＲａｓ阻害の可能性を再評価し始めた（Ｌｉｍら、２０１３；Ｍａｕｒｅｒら、２０１２；Ｍｕｒａｏｋａら、２０１２；Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｐａｔｇｉｒｉら、２０１１；Ｓｈｉｍａら、２０１３；Ｓｐｅｎｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈら、２０１７；Ｓｕｎら、２０１２；Ｗｅｌｓｃｈら、２０１７）。この研究から、創薬のための新しい機会を提供する新規のポケットが特定された。スイッチＩＩ（Ｓ−ＩＩＰと呼ばれる）下で一過性のポケットに結合する一連のがん遺伝子特異的な不可逆的Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）阻害因子（例えば、ＡＲＳ−８５３）が報告されている（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｌｉｔｏら、２０１６；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。興味深いことに、これらの求電子剤は、細胞内の標的の「不活性状態」であるＧＤＰ型に独占的に結合してそれを安定化させることによって、Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）シグナル伝達を阻害する（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｌｉｔｏら、２０１６；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）のＧＴＰ状態に結合できないことは、この発がん性対立遺伝子の近野生型内因性ＧＴＰａｓｅ活性によって補われる（Ｈｕｎｔｅｒら、２０１５；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。Ｇ１２Ｃ結合化合物は、Ｋ−Ｒａｓを薬用することへの魅力的な入口を提供するが、ＧＤＰ状態に対するそれらの独占的特異性により、この特定の対立遺伝子を超えたそれらの用途が制限され得る。Ｇ１２ＶおよびＧ１２Ｄなどの他の一般的な発がん性Ｋ−Ｒａｓ突然変異は、内因性加水分解率が著しく低く、主に細胞内で結合したＧＴＰである（Ｈｕｎｔｅｒら、２０１５）。

複数のＲａｓ ＧＤＰ結晶構造の分析により、Ｓ−ＩＩＰを含む残基がＧＤＰ状態において高度に可動性であるが、Ｓ−ＩＩＰリガンドの結合の際にのみ安定なポケットを形成することが明らかとなった（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｄｏｍａｉｌｌｅら、１９９４；ＯｓｔｒｅｍおよびＳｈｏｋａｔ、２０１６）。対照的に、Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐ（５’−グアニリルイミドジホスフェート、非加水分解性ＧＴＰ類似体）の結晶構造は、Ｓ−ＩＩＰ上で閉じたスイッチＩＩの残基を示し、ポケットへのアクセスが制限されていることを示唆する（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３）。しかしながら、Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）の沈着したＧｐｐＮＨｐ構造についてのＢ因子の分析により、スイッチＩＩ領域が依然として高度に可動性であることが示される（図３６）（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３）。ＮＭＲ研究はまた、Ｒａｓが、エフェクター結合およびＧＴＰａｓｅ活性に順応するように、複数の配座状態間で遷移することを示唆する（Ｋａｌｂｉｔｚｅｒら、２００９；Ｍｕｒａｏｋａら、２０１２）。したがって、結合のためにＧＴＰ状態におけるスイッチＩＩの柔軟性を利用するリガンドを見い出すことが可能であり得るという仮説を立てた。共有結合部位（残基１２）はＧＴＰのγ−リン酸に近接しているので、１２位から離れたＳ−ＩＩＰの反対側の端部がＧＴＰ状態においてアクセス可能であり得るかどうかという疑問を抱いた。ＧＴＰ状態に結合するＳ−ＩＩＰ阻害因子が細胞内で最も活性な形態のＫ−Ｒａｓにアクセスする手段を提供し得るという仮説に基づいて、スイッチＩＩ阻害を両方のヌクレオチド状態に拡大し、新しいＳ−ＩＩＰダイナミクスおよび構造変化を明らかにし得る新しい足場を発見するために、Ｒａｓの操作されたシステイン変異体（Ｍ７２Ｃ）を用いて断片ベースのテザリングスクリーニングを実行した。このスクリーニングにより、変異型ＲａｓのＧＤＰヌクレオチド状態およびＧＴＰヌクレオチド状態の両方に結合する断片が得られ、リガンドに結合したＧＴＰ状態における予想外のＲａｓダイナミクスおよびＲａｓの生化学的特性の改変が明らかになった。この後、２Ｃ０７は、両方のヌクレオチド状態を不可逆的に標的とし、完全に可逆的かつ等価な足場を用いた競合研究において検出可能な可逆的結合を有する一連の炭素系求電子剤に容易に変換された。

断片２Ｃ０７は、Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰにおける拡張したＳ−ＩＩＰを占有する：Ｓ−ＩＩＰの発見は、Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）の弱い可逆的共有結合剤を特定するためのテザリングと呼ばれるジスルフィド断片ベースのスクリーニング手法に頼った（Ｅｒｌａｎｓｏｎら、２００４；Ｆｏｒｂｅｓら、２０１０；Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３）。Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）に対する多数の公表されているリガンドの共結晶構造の分析により、以下の３部分からなるスイッチＩＩが明らかとなる：１）Ｌｙｓ１６へのアクリルアミドの一般的なＨ結合を含む、ＧＤＰのβ−リン酸付近のＧ１２Ｃへの共有結合、２）領域＃１と＃３とを接続し、明らかなＨ結合相互作用を欠く「リンカー領域」、および３）Ｇ１２Ｃの遠位にある、全ての報告されているＳ−ＩＩＰ結合剤に見い出されるフェノール環上の置換基に対するいくつかのＨ結合相互作用（Ａｓｐ６９およびＡｒｇ６８）を有するサブポケット（図３１ａ）（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。非共有結合的認識に不可欠な２つのサブポケット（＃２および＃３）に注目すると、フェノール認識ポケットが化合物の結合に不可欠であることが、様々なＳ−ＩＩＰ結合剤の詳しいＳＡＲ分析から明らかである。対照的に、サブポケット＃２は、限られたリガンド相互作用しか起こさず、様々な化合物にわたる共結晶構造およびＳＡＲの分析では、効力の向上は控え目であることが明らかとなり、リンカーは、サブポケット＃３に達するためには適切な長さおよび柔軟性でなければならないことが示唆される。１２位に対して遠位のサブポケット＃３およびＧＴＰのγ−リン酸を標的とするために、非天然システイン残基をＡＲＳ−８５３のフェノールの結合部位付近に導入して、標的化テザリングのための反応性ハンドルとして役立てた。非天然システインをヌクレオチド結合部位から遠くに置くことによって、いずれのヌクレオチド状態にも結合する可能性があり得る、より高い効力およびより優れたサブポケット＃３との相互作用を有する断片を選択することを望んだ。

最初に、現在のＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）結合剤と相互作用するが不可欠なＨ結合相互作用を形成しない２つのアミノ酸、Ｍｅｔ７２およびＶａｌ９を特定し、テザリングのためにこれら残基をシステインに個々に突然変異させた。Ｋ−Ｒａｓ（Ｖ９Ｃ）は、エルマン試薬およびジスルフィドテザリングライブラリの小パネルなどの様々な求電子剤と反応しなかった。この反応性の欠如は、スクリーニングを目的としたその使用を不可能にした。このため、溶媒暴露されジスルフィド含有断片と容易に反応したＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に焦点を合わせた。

９６０個のジスルフィドのテザリングライブラリを、無傷のタンパク質質量分析を使用して１〜１６９のＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰに対してスクリーニングして、修飾率をモニタリングした（方法および図３７を参照されたい）。断片２Ｃ０７（６９．７％±３．１％）および２Ｂ０２（５２．８％±１．９％）は最高レベルの修飾を呈した。これらの断片は、全長野生型Ｋ−Ｒａｓ（４つの天然システイン残基を含有する）を修飾せず、全長Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）と単一の付加物を形成し、切断型Ｋ−ＲａｓアイソフォームおよびＨ−Ｒａｓアイソフォームの両方においてＣｙｓ７２を標識したので、Ｃｙｓ７２に対して選択的であった（図３１Ｂ）。２Ｃ０７標識化は、切断型アイソフォーム間で有意な差はなく、これは、それらの超可変領域が存在しない場合のアイソフォーム間の近い配列同一性を反映する（Ｖｉｇｉｌら、２０１０）。テザリング断片をより優先させるために、βＭＥ_５０値（ジスルフィド断片修飾を５０％に減少させるのに必要なβＭＥの濃度）を各化合物について決定した。より高いβＭＥ_５０値は、それが漸増濃度の競合チオールと結合することができるので、より優れた断片に対応する（Ｅｒｌａｎｓｏｎら、２００４；Ｙａｎｇら、２００９）。

次に、２Ｃ０７に対する小さな化学修飾を調査した。２Ｃ０７リンカー長を増加させると（２Ｃ０７ｂ）、βＭＥ_５０のわずかな減少によって示される結合力の中程度の喪失が生じた。トリフルオロメチル基を除去すると（２Ｃ０７ｃ）、βＭＥ_５０の劇的な減少がもたらされ、結合における多大な役割を示唆した。２Ｃ０７は、以前に報告されたＳ−ＩＩＰ結合剤とは明確に異なる化学種である高い出発βＭＥ_５０を有し、いくつかの類似体により、２Ｃ０７の要素を最適化して結合を向上させ得ることが示唆されたので、この２Ｃ０７を更に研究することを選択した。

２Ｃ０７結合をよりよく理解するために、Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に結合したその構造を解明した。厳密にＣｙｓ７２における均一な標識化を確実にするために、全ての天然システインを欠く以前に確認されたＫ−Ｒａｓ Ｃｙｓ−ｌｉｇｈｔ構築物を使用した（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３）。この構築物を使用して、Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ（ＰＤＢ：５ＶＢＭ）に結合した２Ｃ０７の１．４９Åの共結晶構造を取得した（図３１ｃ）。２Ｃ０７は、スイッチＩＩの下で結合するが、Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）結合剤に見られるように完全に形成されたＳ−ＩＩＰと係合しない。上記のようにサブポケット＃１および＃２をとおして逆方向に突出する代わりに、２Ｃ０７は、サブポケット＃３と係合し、ヌクレオチド結合部位から離れて新しい疎水性の溝の中へと迂回する。意外なことに、２Ｃ０７はまた、新しい疎水性の溝の中に伸びることによってこのサブポケットを更に拡大させる。リガンドがＳ−ＩＩＰから出て突出し、スイッチＩＩによって被覆されていないことを示すために、このＳ−ＩＩＰの構造変化をスイッチＩＩ溝（Ｓ−ＩＩＧ）と称する。

Ｓ−ＩＩＰと同様に、Ｓ−ＩＩＧは、中央のβシートとα２−（スイッチＩＩ）とα３ヘリックスとの間に位置する。しかしながら、２Ｃ０７は、中央のβシートとα３へリックスとの間の表面と、元のＧ１２Ｃ断片ヒットよりも広範囲に相互作用する。この表面は、図３１ｃ（上）に詳細に示され、本図では、重要な残基に注釈が付けられ、明確かつ完全な２Ｃ０７の電子密度が示されている（Ｆ_ｏ−Ｆ_ｃ、２．５σ、下）。図３１ｄは、２Ｃ０７とＡＲＳ−８５３結合との比較を示す。２Ｃ０７はヌクレオチド結合部位から離れる明白な軌道を有し、α２−（スイッチＩＩ）ヘリックスの配座は、極性接触がヘリックスをリガンドの近くに保持するＡＲＳ−８５３構造よりも高い。Ｃｙｓ１２でのその共有結合点から、ＡＲＳ−８５３はポケットの口を横切り、Ｇｌｙ６０を移動させ、スイッチＩＩの下のサブポケット＃３に達する。２つのリガンド（図３１ｄ、右）を２Ｃ０７構造の表面と重ね合わせると、特定のスイッチＩＩ配座で生じる重複するが異なる軌道が示唆される。２Ｃ０７（青緑色の棒）安定化スイッチＩＩ表面（青色）は衝突してサブポケット＃２を遮り、ＡＲＳ−８５３（赤紫色の棒）はそれを横切ってサブポケット＃３の残基との重要なＨ結合相互作用を形成する（図３１ｃ）。２Ｃ０７は、ヌクレオチド結合ポケットから離れた新しい軌道を有するので、Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）結合分子とは対照的に、Ｒａｓ ＧＴＰへの測定可能な結合も有し得ると仮定した。

２Ｃ０７は、Ｈ−ＲＡＳ（Ｍ７２Ｃ）のＧｐｐＮＨｐ状態に結合する：テザリングヒットである２Ｃ０７では、Ｈ−ＲＡＳ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐが容易に修飾され、過剰な競合チオールの存在下であってもＣｙｓ ７２を標識する能力が保持される（βＭＥ_５０：１．１０ｍＭ（１．０１ｍＭ〜１．２０ｍＭ））（図３２ａ）。これは、最も低いβＭＥ濃度であってもＧｐｐＮＨｐ状態が標識されなかったＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）に対する以前のつなぎ留めテザリング断片とは著しく対照的である。また、２回目のヒット（２Ｂ０２）では、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐが標識されたが、両方のヌクレオチド状態に対する標識効率の高さと結晶学的解析の容易さから、２Ｃ０７を更に調査することを選択した。

ＧｐｐＮＨｐ結合状態に結合した２Ｃ０７の共結晶構造を決定するために、より多くのＨ−Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐ構造がＰＤＢで報告されていることを理由に、１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）構築物に目を向けた。切断型Ｋ−ＲａｓアイソフォームおよびＨ−Ｒａｓアイソフォーム間の２Ｃ０７標識の差異はごくわずかであった（図３１ｂ）（Ｂｕｒｎｓら、２０１４；Ｊｏｈｎｓｏｎら、２０１６）。全ての内因性システインを含有する切断型１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）構築物を使用して、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ（ＰＤＢ：５ＶＢＺ）に結合した２Ｃ０７の２．２Å分解能共結晶構造を取得した。知る限りでは、これは活性Ｒａｓに結合した薬物様断片の最初の構造である。単位セルは、鎖Ｃに存在する２Ｃ０７についての完全密度を有する３つのＲａｓ分子を含み、これは図３２Ｂに示される。また、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ（ＰＤＢ：５ＶＢＥ）に結合した２Ｃ０７の１．５７Å共結晶構造を取得し、この構造と２Ｃ０７ Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰ Ｃｙｓ−ｌｉｇｈｔ構造との間の差異が最低限であったことを見い出した（図３８）。これは、異なるＲａｓアイソフォームにわたって２Ｃ０７の標識効率が類似していることを支持する。図３２ｃは、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）２ＣＯ７結合ＧＤＰ状態とＧｐｐＮＨｐ状態との間の主な構造上の差異を示す。２Ｃ０７の結合姿勢は、Ｓ−ＩＩＧからトリフルオロメチル基の軸に沿ってわずかに回転することを除いて、顕著に改変されない。スイッチＩＩの配座もまた、ＧｐｐＮＨｐ構造中のα２−（スイッチＩＩ）へリックスのわずかな無秩序化およびα−へリックス二次構造の喪失と類似している。Ｓ−ＩＩＧを形成するのに必要なスイッチＩＩ構造変化は、両方のヌクレオチド状態において比較的保存されているように見受けられる。驚くべきことに、スイッチＩは、ＧｐｐＮＨｐ結晶構造において２Ｃ０７によって顕著に改変される。

複数のＫ−−Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐ結晶構造およびＨ−Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐ結晶構造において、両方のスイッチ領域は、スイッチＩＩのＧｌｙ ６０およびスイッチＩのＴｙｒ ３２によって媒介されるＧｐｐＮＨｐ γ−リン酸の間に不可欠な極性接触を形成する（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；ＯｓｔｒｅｍおよびＳｈｏｋａｔ、２０１６）。これらの３つの残基は、以前の突然変異研究におけるＧＴＰ結合およびエフェクターシグナル伝達に関係していた（Ｆｏｒｄら、２００５；Ｈａｌｌら、２００１；Ｓｐｏｅｒｎｅｒら、２００１）。ＧｐｐＮＨｐ状態において、Ｓ−ＩＩＧに結合する２Ｃ０７はヌクレオチドから離れるスイッチ１の劇的な動きを引き起こし、それによって正準「ＧＴＰ状態」のスイッチ１の採用に重要な極性接触のネットワークを破壊する。Ｔｙｒ ３２の必須のヒドロキシル基はもはやγ−リン酸を配位せず、残基全体はヌクレオチドから遠位にある（図３２ｃ）。Ｇｌｙ ６０はモデリングすることができず、このことは、この領域が不安定化していて高度に柔軟である可能性が高いことを示唆している。最も顕著なのはＴｈｒ ３５の配座の変化であり、これにより、ＧＴＰ状態において高度に保存されたＭｇ^２＋配位の改変がもたらされる。

ＲａｓのＧＴＰ状態におけるＭｇ^２＋配位の２つの異なる状態が特定されており、不一致のＲａｓエフェクター結合相互作用に関連している（Ｋａｌｂｉｔｚｅｒら、２００９；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、２０１６；Ｓｐｏｅｒｎｅｒら、２００１；２００４）。図３２ｄは、２つのＧｐｐＮＨｐ結合状態間で起こるＭｇ^２＋配位の変化を示す（Ｍｕｒａｏｋａら、２０１２）。^３１Ｐ ＮＭＲおよび結晶学的研究により、活性化Ｒａｓが、異なる２つの状態（状態１および状態２）のうちの一方に存在することが実証されており、これら２つの状態は、Ｔｈｒ ３５のヒドロキシル（状態２）または規則的水分子（状態１）のいずれかを介したＭｇ^２＋の選択的配位において異なる（Ｓｐｏｅｒｎｅｒら、２００４）。この差異は、Ｒａｓエフェクター領域の提示および配座を改変する、スイッチ１の顕著な再規則化をもたらす。以前に特徴付けられている変異体であるＧ６０ＡおよびＴ３５Ｓは、各々、活性化Ｒａｓを状態１へと付勢し、これは、状態２と比較してＲａｆ−１キナーゼへのエフェクター結合の減少と相関している（Ｆｏｒｄら、２００５；Ｍｕｒａｏｋａら、２０１２）。２Ｃ０７結合Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ構造において、Ｔｈｒ ３５による新たなＭｇ^２＋配位が観察され、ここで、ヒドロキシルおよびカルボニル骨格は各々、規則的な水を置換して、マグネシウムとの接触を形成する（図３２ｄ）。トレオニンカルボニルまたはヒドロキシルによるＭｇ^２＋の選択的配位も、シグナル伝達に顕著な効果を有するＲａｓ様ＧＴＰａｓｅ Ｃｄｃ４２のＧｐｐＮＨｐ状態において観察されている（ＡｄａｍｓおよびＯｓｗａｌｄ、２００７）。２Ｃ０７ Ｈ−Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐの共結晶構造により、いくつかのリガンドが両方のヌクレオチド状態においてスイッチＩＩへのアクセスを有し、ＧｐｐＮＨｐ状態に結合するものが、リガンドから１３Å超除去されるスイッチＩ媒介ヌクレオチド相互作用をアロステリックに改変できることが明らかとなる。

ＲａｓのＧｐｐＮＨｐ状態に結合した２Ｃ０７の水素重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）解析：ＧｐｐＮＨｐ状態におけるスイッチＩの２Ｃ０７誘導性アロステリック変化に関する発明者らの結晶学的証拠が結晶学的充填相互作用の結果である可能性を排除するために、次に、水素重水素交換質量分析（ＨＤＸ−ＭＳ）を使用して、溶液中の２Ｃ０７結合構造のダイナミクスを特性評価した。ＨＤＸ−ＭＳ手法は、溶液中のアミド水素の交換を測定し、その交換率がその二次構造への関与によって媒介されるので、これはタンパク質配座ダイナミクスの優れたプローブである。この技術は、結晶充填の影響を受けないため、発明者らのＸ線結晶学的分析を強力に補完し、かつタンパク質ダイナミクスに関する時間分解情報を提供する（Ｆｏｗｌｅｒら、２０１６；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＨｕｄｇｅｎｓ、２０１６；ＶａｄａｓおよびＢｕｒｋｅ、２０１５）。このため、ＨＤＸ−ＭＳを利用して、発明者らの静的Ｘ線構造データを補完し、溶液中の両方の２Ｃ０７結合ヌクレオチド状態間の構造上およびダイナミクス上の差異を調査した。

Ｈ／Ｄ交換についての基準点として、最初に非標識Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰとＧｐｐＮＨｐとの間の重水素組込みの差異を比較した。Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）中の多数の領域は、ＧＤＰが存在する場合と比較して、ＧｐｐＮＨｐが存在する場合に重水素交換の減少を示した（図３３ａ）。ＧｐｐＮＨｐを負荷したＨ−ＲａｓとＧＤＰを負荷したＨ−Ｒａｓとの結晶構造を比較すると、予想どおり、ＧｐｐＮＨｐ状態においてより構造化されより動的ではない領域について、重水素組込みの差が有意に減少することが明らかになった。アルファへリックス構造を増加させたスイッチＩＩ、およびγ−リン酸と安定化極性接触を形成するスイッチＩの領域で、交換の減少が最も大きかった。両方のスイッチ領域を接続する中央のβシートの部分、およびα３へリックスも、重水素組込みを減少させた。この調査により、発明者らのＨＤＸ−ＭＳ手段の正当性が立証され、Ｍ７２Ｃ突然変異がヌクレオチド交換に関連する構造またはダイナミクスを著しく乱さないことが確認された。

Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰと２Ｃ０７修飾タンパク質との間の重水素組込みの変化を比較すると、Ｈ／Ｄ交換率の有意な増加および減少の両方が観察された（図３３Ｂ）。リガンド直下のα３ヘリックス、および結合部位に最も近い中央βシートの部分は、重水素組込みの減少を呈した。ヌクレオチド結合ポケットの部分についても重水素交換の減少が観察され、このことは、２Ｃ０７結合により、Ｓ−ＩＩＧの外側の領域における遮蔽が増加し得ることを示唆する。更に、α３へリックスの終わりおよび次のβシートの始まり近くで別の方向に２Ｃ０７から放射されるＨ／Ｄ交換がわずかに増加した。全体的に、ＨＤＸ−ＭＳの結果は、ＧＤＰ結合状態への２Ｃ０７結合の発明者らの結晶学的モデルを支持する。

Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐと２Ｃ０７修飾状態との間の重水素組込みの変化を比較すると、両方のスイッチ領域において重水素組込みの顕著な増加が見られる。これは、化合物結合の後にスイッチのダイナミクスおよび溶媒への曝露が大幅に増加することを示唆している（図３３Ｃ）。重水素交換の最大の増加は、Ｍｇ^２＋およびγ−リン酸の配位に役割を担うスイッチＩの部分、およびヌクレオチド結合ポケットに接続する中央βシートにおいて生じる。このデータは、２Ｃ０７結合がＭｇ^２＋の選択的配位をもたらし、これがスイッチＩをヌクレオチドから切り離し、より遮蔽されていない環境に移動させるという発明者らの結晶学的分析を支持する。また、Ｃｙｓ ７２付近でのスイッチＩＩヘリックスについての重水素組込みの増加が検出され、このことは、２Ｃ０７結合近辺での柔軟性の増加を示す。これは、２Ｃ０７がスイッチを下に押し込み、スイッチを外側に押すことを示すＸ線構造と一致しており、これにより、α２−（スイッチＩＩ）ヘリックスの大部分についての螺旋特性の喪失が生じる。中央βシートについての重水素交換の増加は、２Ｃ０７がこの領域で結合している間でさえも以前として不安定化をもたらすことを示し、これはおそらく２Ｃ０７がＧｐｐＮＨｐ状態におけるＳ−ＩＩＧへの最適な結合剤ではないことを示唆する。Ｘ線共結晶構造とＨＤＸとの組み合わせは、中央ベータシートおよびα３へリックスを不安定化せずにスイッチＩを不安定化する化合物を優先させることによって、ＧＴＰ状態により良好に係合する未来の２Ｃ０７誘導体の開発を支援し得る。

２Ｃ０７結合は、ヌクレオチド選好を改変し、ＳＯＳへのＲａｓ結合を阻害し、インビトロでのＳＯＳによるＲａｓの触媒活性化を防止する：観察された構造上の変化がインビトロでＲａｓ活性に影響を及ぼし得るかどうかを決定するために、２Ｃ０７がエフェクターＲａｆの一部（Ｒａｆ−１−ＲＢＤ、残基５２〜１３１）へのＲａｓ結合に及ぼす影響、様々なＧｐｐＮＨｐ／ＧＤＰ濃度下でのヌクレオチドに対する選好、および２Ｃ０７がＳＯＳ触媒ヌクレオチド交換に及ぼす影響を評定した。２Ｃ０７によって誘導されたＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐに対する大きな変化に基づくと、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合の減少が予想された。しかしながら、２Ｃ０７で標識したタンパク質と標識していないタンパク質との間にＲａｆ−１−ＲＢＤ結合における有意差は観察されなかった（図３４ａ）。Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（ＲＢＤ残基５２〜１３１およびシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）残基１３９〜１８４）に結合した活性Ｒａｓの共結晶構造により、ＣＲＤドメインの規則化なく、結合相互作用がＲＢＤとスイッチＩ残基との間で独占的に起こることが示される（図４２）（Ｆｅｔｉｃｓら、２０１５）。おそらく、発明者らの共結晶構造およびＨＤＸ−ＭＳ分析で見られるように、２Ｃ０７によるスイッチＩのアロステリックな破壊は、活性ＲａｓとＲａｆ−１−ＲＢＤとの間の強固な結合を克服するのに十分なほど顕著な摂動ではない。以前の調査では、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合のＫ_ｄが２０ｎＭ未満であることが報告されており（Ｆｅｔｉｃｓら、２０１５；Ｔｈａｐａｒら、２００４）、このことは、スイッチＩの２Ｃ０７誘導性のアロステリックな破壊を効果的に打ち負かし得る。２Ｃ０７への修飾は、スイッチＩの活性状態のより強力な破壊を維持しながら、Ｓ−ＩＩＧとのより安定した相互作用をもたらし、これはＲａｆエフェクター結合の阻害につながり得る。

次に、２Ｃ０７結合が内在性ヌクレオチド選好およびＲａｓ活性化にどのように影響するかを調査した。一定の総ヌクレオチド濃度で様々な割合のＧＤＰ：ＧｐｐＮＨｐと共にＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰをインキュベートすると、ＥＤＴＡ触媒交換によるＧｐｐＮＨｐに対するＧＤＰの用量依存的交換が観察された。総活性化（ＧｐｐＮＨｐ結合）Ｒａｓを、Ｒａｆ−１−ＲＢＤプルダウンによって間接的に測定した。図３３Ｂは、ＧＤＰに対するＧｐｐＮＨｐの相対比が増加するにつれて、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰがＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンの用量依存的な増加を呈することを示す。２Ｃ０７結合Ｒａｓを用いて同じアッセイを行うと、Ｇｐｐに対するＧｐｐＮＨｐの割合が高い場合であっても、Ｒａｆ−１−ＲＢＤプルダウンが減少することが観察されたが、ＧｐｐＮＨｐのみが存在する場合のプルダウン効率は同じに留まった。これらの結果により、２Ｃ０７結合ＲａｓがＧｐｐＮＨｐよりもＧＤＰに対してヌクレオチド選好を有することが示唆される。したがって、２Ｃ０７は、活性なＧＴＰ状態への係合を拡大しながら、元のＧ１２Ｃ標的化求電子剤のＧＤＰ捕捉メカニズムを保持している（Ｏｓｔｒｅｍら、２０１３；Ｌｉｔｏら、２０１６；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。

表３３Ｂ〜３３Ｄ。図４のプルダウン実験についてのＳ．Ｅ．Ｍおよび標準Ｔ検定分析：この表は、３連で行ったプルダウン実験の平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）を要約するものであり、α値は、同じ条件の非標識Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）および２Ｃ０７標識Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）にわたる各比較について報告される。０．０５未満のα値を有する正規化プルダウンシグナルの統計分析は、図３３Ａ〜３３Ｄにおいて太字で示されており、有意に異なっている。

次に、ヌクレオチド交換を触媒するＲａｓ同種グアノシン交換因子（ＧＥＦ）であるＳＯＳの能力に対する２Ｃ０７の影響を調査した。スイッチＩとのみ接触するＲａｆ−１−ＲＢＤとは対照的に、Ｒａｓ−ＳＯＳの共結晶構造は、スイッチＩおよびＩＩの両方との接触を示し、実に２Ｃ０７がこの相互作用を破壊できることを示す。Ｈｉｓ_６タグ化ＳＯＳ^ｃａｔを利用してＲａｓをプルダウンすることによって、２Ｃ０７がＲａｓ／ＧＥＦ結合に干渉するかどうかをまず問うた（Ｈａｌｌら、２００１）。図３３Ｃは、２Ｃ０７がＳＯＳによるＲａｓプルダウンの効率を弱めることを示す。これは、ＳＯＳ結合に必須であるとしてスイッチＩＩにおける要となる接触の重要性を実証するＲａｓ−ＳＯＳ構造の構造分析と一致する（Ｈａｌｌら、２００１）。２Ｃ０７はスイッチＩＩの下で結合し、α２−（スイッチＩＩ）へリックスを上方に持ち上げるので、スイッチはＳＯＳと係合する能力が低くなり、結合が減少し得る。ＳＯＳ媒介ヌクレオチド交換が、Ｒａｓ−２Ｃ０７に対する結合親和性の低下にもかかわらず依然として生じ得るので、ＳＯＳ触媒交換が２Ｃ０７結合によって直接影響を受けるかどうかを問うた。非タグ化ＳＯＳ^ｃａｔおよびＨｉｓ_６タグ化Ｒａｆ−１−ＲＢＤを利用して、インビトロでヌクレオチド交換サイクルを再構成した。一定濃度のＧＤＰ結合Ｈ−Ｒａｓ（ＷＴ、Ｍ７２Ｃ、またはＭ７２Ｃ−２Ｃ０７）ＧＤＰ、ＳＯＳ^ｃａｔ、およびＧｐｐＮＨｐをインキュベートした後、Ｒａｓ活性化の量をＲａｆ−１−ＲＢＤプルダウンによって間接的に測定した。図３３Ｄのレーン１〜３および４〜６により、ＳＯＳおよびＧｐｐＮＨｐが、それぞれＲａｆ−１−ＲＢＤによるＨ−ＲａｓおよびＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）プルダウンに必要であることが確認される。しかしながら、２Ｃ０７修飾Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）は、非標識Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）と比較して、ＳＯＳ媒介交換において有意に損なわれている。

２Ｃ０７由来の求電子剤は、両方のヌクレオチド状態でＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）を修飾し、競合標識研究において可逆的に結合する：ジスルフィド２Ｃ０７の可逆的性質に起因する複雑化を未然に防ぐため、２Ｃ０７のアクリルアミド類似体をＳＩＩ−Ｇの占有プローブとして開発した。発明者らのテザリングスクリーニングは、Ｓ−ＩＩＰのサブポケット３内のヌクレオチド結合部位に対して遠位で結合する断片を選択するために操作されたシステインの位置決定に依存した。両方の２Ｃ０７結晶構造を検討すると、柔軟性のメチレンリンカーに対する改善によりサブポケット３との更なる相互作用が提供され得、結合が改善される可能性があることが明らかであった。ＡＲＳ−８５３と２Ｃ０７との間の重なり合いは、２Ｃ０７リンカーのかなりの部分がＡＲＳ−８５３のフェノール環と重なり合っていることを示しており、このことはＡＲＳ−８５３の結合に重要である。既存の結晶学的データおよびＧ１２Ｃ特異的求電子剤からのＳＡＲ情報を利用して、ＡＲＳ−８５３のフェノールモチーフを模倣するためにフェニレンジアミンリンカーを含有するように、２Ｃ０７を修飾した。これにより、一連の２Ｃ０７系求電子剤が得られ、それらを図３５Ａに要約する。２４時間の１００μＭの求電子剤を用いたＧＤＰまたはＧｐｐＮＨｐのいずれかに結合した４μＭのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に対する全タンパク質ＬＣ／ＭＳによって、各誘導体について修飾率をモニタリングした。求電子剤の配置は、Ｃｙｓ７２の標的化を成功させるために極めて重要であった。特に、ｐ−フェニレンジアミンリンカー中のアクリルアミドは検出可能な標識を有しず（化合物１）、一方でｍ−フェニレンジアミンリンカーは有意な増加を有した（化合物２）。更に、２への５−クロロ置換の導入によっても、共有結合が改善された（化合物３）。追加の標識化動態により、３が、ＧＤＰ状態を迅速かつ完全に標識し、同時に２０μＭというはるかに低い求電子剤濃度（即ち、１：５のＲａｓ対化合物３）でＧｐｐＮＨｐ状態を顕著に修飾する（８８．７％（±０．３％））ことが実証される（図３４Ｂ）。全ての内因性システインを含有する１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）構築物を使用して標識研究を実施すると、全ての求電子剤について１つの共有結合的修飾のみが観察された。全長Ｒａｓ構築物を使用した試験も、標的外標識を示さなかった。化合物２で予め標識したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）を使用したプルダウン実験も実施すると、２Ｃ０７と同様、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合は阻害されなかった。

Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＳＩＩ−Ｇに対する不可逆的共有結合リガンドの利用可能性により、その部位への非共有結合についての競合結合実験を実行する機会が提供された。可逆的リガンド結合についての読み出しは、化合物３のＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）への共有結合についての競合に依存する。複数のタンパク質ファミリーに対する可逆的阻害因子と競合する不可逆的活性ベースのタンパク質プロファイリング（ＡＢＰＰ）プローブを使用する類似のスクリーニングプラットフォームが利用されている（Ａｄｉｂｅｋｉａｎら、２０１２；Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎら、２００９；Ｃａｒｅｌｌｉら、２０１５；Ｚｈａｏら、２０１７）。長期的な時点では不可逆リガンドが常に優位を占めることになるので、複数の時点で競合を測定した。このアッセイ系の１つの注意点は、天然のＫ−またはＨ−Ｒａｓではなく、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に対するその要件である。３の非求電子性誘導体（化合物４）を合成した。競合標識実験を図３４Ｃに要約する。ここでは、一定濃度（２０μＭ）の３を様々な濃度の４と共に同時インキュベートした。標識化動態は、４μＭのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰに対する１時間あたりの標識％として報告する。この実験により、高濃度の４の存在下で３の標識速度が用量依存的に減少することが示される。これは、Ｒａｓ係合に関して不可逆的スイッチＩＩ結合剤と競合する可逆的化合物の最初の証拠である（ＭｃＧｒｅｇｏｒら、２０１７；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。これらの結果は、２Ｃ０７がＨ−Ｒａｓの可逆的阻害因子の開発のための可能性のある出発点であることを示している。

２Ｃ０７由来の求電子剤は、両方のヌクレオチド状態でＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）を修飾し、ＰＩ３Ｋ活性化を阻害し、競合標識研究において可逆的に結合する。ＳＯＳ阻害は、２Ｃ０７誘導性のスイッチＩＩ変化がＧＤＰ依存性エフェクター結合を阻害するのに十分であることを支持する。２Ｃ０７結合ＧｐｐＮＨｐ状態では、スイッチＩＩと同様の変化、およびスイッチＩの追加のアロステリックな破壊が生じる。しかしながら、このアロステリックな変化は、スイッチＩと独占的に相互作用するＲａｆ−１−ＲＢＤ結合を阻害するのに十分ではなかった。ホスホイノシチド３−キナーゼｇ（ＰＩ３Ｋ−ｇ）に結合した活性Ｒａｓの結晶構造（ＰＤＢ：１ＨＥ８）により、このＧＴＰ依存的エフェクターが、Ｒａｆ−１−ＲＢＤとは異なり、結合および活性化のための両方のスイッチと必須の相互作用を形成することが示唆される（Ｐａｃｏｌｄら、２０００）。したがって、２Ｃ０７がＲａｆ−１−ＲＢＤ結合と比較して、ＰＩ３Ｋ活性化に対してより大きな効果を有し得ると仮定した。最近まで、ＲａｓをＰＩ３Ｋに提示するには膜局在化が必要であるため、ＰＩ３ＫのＲａｓ活性化の評定をインビトロで再構成することは非常に困難であった（Ｓｉｅｍｐｅｌｋａｍｐら、２０１７）。Ｃ１１８とマレイミド官能化脂質との反応による全長Ｒａｓの膜付着により、Ｓ−ＩＩＧの占有がＰＩ３Ｋ活性化に影響を及ぼすかどうかを評定するための手段が提供された。しかしながら、不可逆的なマレイミド化学は、Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）への２Ｃ０７のジスルフィド結合と両立しない。したがって、ＰＩ３Ｋ活性化を首尾よく試験するために、還元剤の存在下でのジスルフィドの可逆的性質から生じる複雑化を未然に防ぐための不可逆的共有結合的２Ｃ０７類似体が必要とされた。発明者らのテザリングスクリーニングは、Ｓ−ＩＩＰのサブポケット３内のヌクレオチド結合部位に対して遠位で結合する断片を選択するために操作されたシステインの位置決定に依存した。両方の２Ｃ０７結晶構造を検討すると、柔軟性のメチレンリンカーに対する改善によりサブポケット３との更なる相互作用が提供され得、結合が改善される可能性があることが明らかであった。ＡＲＳ−８５３と２Ｃ０７との間の重なり合いは、２Ｃ０７リンカーのかなりの部分がＡＲＳ−８５３のフェノール環と重なり合っていることを示しており、このことはＡＲＳ−８５３の結合に重要である。既存の結晶学的データおよびＧ１２Ｃ特異的求電子剤からのＳＡＲ情報を利用して、ＡＲＳ−８５３のフェノールモチーフを模倣するためにフェニレンジアミンリンカーを含有するように、２Ｃ０７を修飾した。これにより、一連の２Ｃ０７系求電子剤が得られ、それらを図３５Ａに要約する。２４時間の１００ｍＭの求電子剤を用いたＧＤＰまたはＧｐｐＮＨｐのいずれかに結合した４ｍＭのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に対する全タンパク質液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって、各誘導体について修飾率をモニタリングした。求電子剤の配置は、Ｃｙｓ７２の標的化を成功させるために極めて重要であった。特に、ｐ−フェニレンジアミンリンカー中のアクリルアミドは検出可能な標識を有しず（化合物１）、一方でｍ−フェニレンジアミンリンカーは有意な増加を有した（化合物２）。更に、２への５−クロロ置換の導入によっても、共有結合が改善された（化合物３）。追加の標識化動態により、３が、ＧＤＰ状態を迅速かつ完全に標識し、同時に２０ｍＭというはるかに低い求電子剤濃度（即ち、１：５のＲａｓ対化合物３）でＧｐｐＮＨｐ状態を顕著に修飾する（８８．７％（±０．３％））ことが実証される（図３５Ｂ）。全ての内因性システインを含有する１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）構築物を使用して標識研究を実施すると、全ての求電子剤について１つの共有結合的修飾のみが観察された。全長Ｒａｓ構築物を使用した試験も、標的外標識を示さなかった。化合物２で予め標識したＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）を使用したプルダウン実験も実施すると、予想どおり、２Ｃ０７と同様、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合は阻害されなかった。

化合物３は、Ｃｙｓ７２に対する選択性を保持し、両方のヌクレオチド結合状態を標的とする２Ｃ０７誘導体であるため、発明者らのＰＩ３Ｋ活性化アッセイで試験するのに好適な不可逆的リガンドとなる。Ｓ−ＩＩＧ結合剤が活性Ｒａｓシグナル伝達にどのように影響するかを調べるために、化合物３がＰＩ３Ｋ活性化を阻害する能力をスクリーニングした。Ｈ−ＲａｓがそのＣ末端システインを介して小胞中に存在するマレイミド官能化脂質に結合し、原形質膜の組成を模倣する、共有結合したＨ−Ｒａｓ ＰＩ３Ｋ活性化アッセイを使用した。受容体型チロシンキナーゼ由来ホスホペプチドの存在下でのＨ−Ｒａｓ−ＧＴＰによる全長ｐ１１０ｄ／ｐ８５ａ（以下、ＰＩ３Ｋ−ｄと称する）の活性化を調査した。実験は３つの条件下で実施した：Ｈ−Ｒａｓの非存在下でのＰＩ３Ｋ−ｄ、Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）を伴うＰＩ３Ｋ−ｄ、および化合物３に結合したＨ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ／Ｍ７２Ｃ）。Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）の存在は、以前の結果と同様に、ＰＩ３Ｋ−ｄ活性の２０倍の活性化をもたらしたが、ＰＩ３Ｋ−ｄは、化合物３に結合したＨ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ／Ｍ７２Ｃ）によってわずかに活性化されただけであった（約３倍）（図５Ｄ）（Ｓｉｅｍｐｅｌｋａｍｐら、２０１７）。これらの結果により、Ｓ−ＩＩＧ結合剤で修飾されたＨ−ＲａｓがＲａｓの下流でＰＩ３Ｋ−ｄを完全に活性化できないことが実証される。ＰＩ３Ｋ−ｇに結合したＨ−Ｒａｓの構造およびＲａｆ−１−ＲＢＤの調査により、この選択性についての可能性のある機序が明らかになった（Ｆｅｔｉｃｓら、２０１５；Ｐａｃｏｌｄら、２０００）。両方のエフェクター構造を比較すると、２Ｃ０７誘導性のスイッチＩＩ配座がＲａｓ／Ｒａｆ−１−ＲＢＤにおいて十分に許容されることは明白である。このモデルでは、Ｒａｆ−１−ＲＢＤへの重要なスイッチＩ結合相互作用を破壊することなく、α２−（スイッチＩＩ）ヘリックスの動きに対応するのに十分な空間が存在する。しかしながら、Ｒａｓ／ＰＩ３Ｋ−ｇ構造では、ａ２−（スイッチＩＩ）ヘリックスの移動により、重大な衝突および重要なＰＩ３Ｋ−ｇ結合相互作用の喪失が生じ得る。これらのデータにより、活性ＲａｓにおいてＳ−ＩＩＧを標的とすることは阻害的であり、活性化のためにスイッチＩＩとの直接的相互作用を必要とするエフェクターに顕著な影響を及ぼすことが支持される。したがって、Ｓ−ＩＩＧ結合剤は、ＰＩ３ＫなどのスイッチＩＩ依存性エフェクターが阻害される活性ＧＴＰ状態へと阻害を拡大しながら、元のＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）結合剤のＧＤＰ捕捉機序を保持する。

Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）のＳ−ＩＩＧに対する不可逆的共有結合リガンドの利用可能性により、その部位への非共有結合についての競合結合実験を実行する機会が提供された。可逆的リガンド結合についての読み出しは、化合物３のＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）への共有結合についての競合に依存する。複数のタンパク質ファミリーに対する可逆的阻害因子と競合する不可逆的活性ベースのタンパク質プロファイリングプローブを使用する類似のスクリーニングプラットフォームが利用されている（Ａｄｉｂｅｋｉａｎら、２０１２；Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎら、２００９；Ｃａｒｅｌｌｉら、２０１５；Ｚｈａｏら、２０１７）。長期的な時点では不可逆リガンドが常に優位を占めることになるので、複数の時点で競合を測定した。このアッセイ系の１つの注意点は、天然のＫ−またはＨ−Ｒａｓではなく、Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）に対するその要件である。３の非求電子性誘導体（化合物４）を合成した。競合標識実験を図３５Ｃに要約する。ここでは、一定濃度（２０ｍＭ）の３を様々な濃度の４と共に同時インキュベートした。標識化動態は、４ｍＭのＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰに対する１時間あたりの標識パーセントとして報告する。この実験により、高濃度の４の存在下で３の標識速度が用量依存的に減少することが示される。これは、Ｒａｓ係合に関して不可逆的スイッチＩＩ結合剤と競合する可逆的化合物の最初の証拠である（ＭｃＧｒｅｇｏｒら、２０１７；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。ＢｉｏＬａｙｅｒ干渉法（ＢＬＩ）によって化合物４が可逆的にＷＴ Ｈ−Ｒａｓに結合する能力も試験したが、測定可能な結合を検出することはできなかった。これらの結果は、２Ｃ０７がＨ−Ｒａｓの可逆的阻害因子の開発のための可能性のある出発点であることを示している。

過去５年間で、著しい進歩により、Ｒａｓの直接的抑制因子の発見が導かれた。タンパク質のいくつかの異なる領域が、アロステリックな阻害のための部位として提案されている（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１６；ＯｓｔｒｅｍおよびＳｈｏｋａｔ、２０１６；Ｓｔｅｐｈｅｎら、２０１４）。現在のＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）Ｓ−ＩＩＰ結合剤の主な特徴は、それらがＧＴＰ結合状態にアクセスできないことである。発明者らの研究により、スイッチＩＩのダイナミクスが、Ｓ−ＩＩＧと称されるスイッチＩＩの下の新しい領域で結合する断片へのアクセスを可能にすることが示唆される。現在の共有結合的Ｓ−ＩＩＧ結合リガンドは、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合を遮断することができず、したがってこの重要なＲＡＳエフェクターを標的とするための更なる修飾が必要とされる。しかしながら、現在のリガンドはＳＯＳ媒介交換を遮断し、これはスイッチＩＩループ突然変異に対して高度に感受性であることが知られている（Ｈａｌｌら、２００１）。２Ｃ０７由来の求電子剤は、両方のヌクレオチド状態を標的とし、競合標識実験をとおして可逆的結合の最初の証拠を示す。更に、発明者らのＳ−ＩＩＧ結合剤は、Ｒａｓ−ＧＴＰを直接標的とすることによりＰＩ３Ｋ活性化を阻害するが、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合には影響を及ぼさず、これは、これまでに実証されていない。おそらく、スイッチＩをより劇的に改変し、Ｓ−ＩＩＧを強力に安定化する結合剤を選択することで、同様にエフェクター阻害をＲａｓに拡大し得る。したがって、発明者らの研究により、Ｒａｓに結合するリガンドの多様性が拡大され、かつより重要なことに、発がん性Ｒａｓ形質転換細胞において最も豊富である活性ＧＴＰ状態の接近可能性および阻害が実証される。

過去５年間で、著しい進歩により、Ｒａｓの直接的抑制因子の発見が導かれた。タンパク質のいくつかの異なる領域が、アロステリックな阻害のための部位として提案されている（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１６；ＯｓｔｒｅｍおよびＳｈｏｋａｔ、２０１６；Ｓｔｅｐｈｅｎら、２０１４）。現在のＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）Ｓ−ＩＩＰ結合剤の主な特徴は、それらがＧＴＰ結合状態にアクセスできないことである。発明者らの研究により、スイッチＩＩのダイナミクスが、ＳＩＩ−Ｇと称されるスイッチＩＩの下の新しい領域で結合する断片へのアクセスを可能にすることが示唆される。現在の共有結合的Ｓ−ＩＩＧ結合リガンドは、Ｒａｆ−１−ＲＢＤ結合を遮断することができず、したがってこの重要なＲＡＳエフェクターを標的とするための更なる修飾が必要とされる。しかしながら、現在のリガンドはＳＯＳ媒介交換を遮断し、これはスイッチＩＩループ突然変異に対して高度に感受性であることが知られている（Ｈａｌｌら、２００１）。２Ｃ０７由来の求電子剤は、両方のヌクレオチド状態を標的とし、競合標識実験をとおして可逆的結合の最初の証拠を示す。化合物４の可逆的結合能により、結合リガンド単独では活性化タンパク質機能への影響が最小限である場合であってもタンパク質を標的とする効率的な方法として浮上しているＰＲＯＴＡＣ標的化分解のための有用な出発点が提供され得る。発明者らの研究により、Ｒａｓに結合するリガンドの多様性が拡大され、かつ最も重要なことに、発がん性Ｒａｓ形質転換細胞において最も豊富である活性ＧＴＰ状態におけるタンパク質の接近可能性が実証される。

重要性：Ｒａｓおよびその腫瘍増殖を駆動する能力が発見されて以来、Ｒａｓはがんをよりよく理解し治療するための努力をかき立て続けている。小さなＧＴＰａｓｅ Ｋ−Ｒａｓはがんにおいて最も頻繁に突然変異するがん遺伝子であり、その高いヌクレオチド親和性および薬用ポケットの欠如により、直接的阻害因子の開発が困難となっていた。近年、ＧＤＰ特異的であり、スイッチＩＩポケット（Ｓ−ＩＩＰ）を結合してＲａｓシグナル伝達を阻害するためにＣｙｓ１２への共有結合に依存するＫ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）の共有結合的阻害因子が発見された。Ｒａｓによって駆動されるがんの大部分は、非システイン突然変異を発現し、かつ主にＧＴＰ結合であるので、これらの制限は問題である。以前に公開されている構造および様々なＳ−ＩＩＰ結合剤からのＳＡＲを使用して、これらの制限のない断片を選択するように、非天然システインへのテザリングスクリーニングを設計した。このスクリーニングにより、両方のヌクレオチド状態に結合し、Ｓ−ＩＩＰをヌクレオチドから離してスイッチＩＩ溝（Ｓ−ＩＩＧ）と称する新しい溝へと拡大させる、断片２Ｃ０７を得た。本明細書では、結晶学と水素重水素交換質量分析との組み合わせによる両方のヌクレオチド状態におけるＳ‐ＩＩＧの完全な構造モデルが提供される。阻害的分子に結合した第１の活性Ｒａｓ結晶構造が提示され、これにより、スイッチＩＩ阻害的ポケットが動的であり、かつ両方のヌクレオチド状態においてアクセス可能であることが実証される。インビトロの生化学アッセイをとおして、２Ｃ０７がヌクレオチド選好をＧＤＰへとアロステリックに付勢し、ＳＯＳ結合および触媒交換を防止することを確認した。更に、両方の状態においてＣｙｓ７２を強力に標的とし、可逆的係合のための占有プローブとして働く不可逆的共有結合的求電子剤を開発することによって、２Ｃ０７の正当性を立証した。発明者らの最良の占有プローブの可逆的誘導体により、不可逆的スイッチＩＩ結合剤と競合する可逆的化合物の最初の証拠が提供された。断片２Ｃ０７を使用してＳ−ＩＩＧを明らかにすることで、ヌクレオチド状態にかかわらず結合する、より強力で完全に可逆的なＲａｓ阻害因子の開発が導かれ得る。

Ｉ．方法
本明細書中の全ての組換えタンパク質は、ＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌から発現させ精製した。成長、誘導、および精製手順については、以下の特定のタンパク質精製プロトコルを参照されたい。

結晶学およびインビトロ研究のための一般的Ｒａｓタンパク質精製プロトコルＨｉｓ６タグ化組換え細菌コドン最適化ヒトＫ−Ｒａｓ（アイソフォーム２、残基１〜１６９）、Ｋ−Ｒａｓ Ｃｙｓ Ｌｉｇｈｔ（アイソフォーム２、残基１〜１６９、Ｃ５１Ｓ／Ｃ８０Ｌ／Ｃ１１８Ｓ）、Ｋ−Ｒａｓ（アイソフォーム２、残基１〜１８９）、およびＨ−Ｒａｓ（残基１−１６６）を、発現のために、大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３））に形質転換した。標準的なＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ ＰＣＲプロトコル（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）を使用して、Ｍ７２Ｃ突然変異を各ベクターに導入した。使用したプラスミドおよび前述の全ての構築物についての発現／精製プロトコルは、以前にＯｓｔｒｅｍら（２０１３）の方法の章で発表されている。

結晶学的および水素重水素交換質量分析（ＨＤＸ‐ＭＳ）のための完全に修飾されたＲａｓ（Ｍ７２Ｃ）２Ｃ０７の単離結晶状態をスクリーニングし、トレイをＸＴＡＬ収集用に設置するのに十分なタンパク質を単離するため、大規模標識反応を設定した（通常、８〜１０ｍｇの総タンパク質）。５ｍＭのＭｇＣｌ２、２００ｍＭのｂＭＥ、および５体積％の総ＤＭＳＯを補充したゲル濾過緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中の１５０〜２００ｍＭのＲａｓタンパク質および４００ｍＭの２Ｃ０７を用いて、標識反応を行った。反応物を４℃に保ち、ＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングした。２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ４カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤを使用して、エレクトロスプレー質量分析によって修飾率を分析した。完了したら、反応物を超遠心分離により清澄化し、濃縮し、還元剤を添加したゲル濾過緩衝液を使用するゲル濾過によって精製した。純粋な標識タンパク質を濃縮し（８〜１２ｍｇ／ｍＬ）、直ちに結晶学に使用するか、またはＨＤＸ−ＭＳ用に調製した。

Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ ＭＩＮＩ透析ユニットを使用して、ＨＤＸ−ＭＳによって分析した全ての試料をゲル濾過緩衝液の同じ調製物中に一晩透析した。試料を透析装置から回収し、試料濃度をＢｒａｄｆｏｒｄによって決定した。試料を１ｍｇ／ｍＬに正規化し、ＨＤＸ−ＭＳによる分析の前に液体窒素中で直ちに急速冷凍した。

ヌクレオチド交換プロトコル。この手順は、以前の研究（Ａｈｍａｄｉａｎら（１９９９）；Ｊｏｈｎら（１９９０）；Ｍａｕｒｅｒら（２０１２））から自らのプロトコルを作成したＯｓｔｒｅｍら（２０１３）から採用した。例として、結晶学のためにＨ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐタンパク質を２Ｃ０７に結合させるために、３ｍｇ／ｍＬで３ｍＬの部分精製タンパク質（アニオン交換のみ）（合計９．０ｍｇ、０．１５ｍＭ）、６ｍｇのＧｐｐＮＨＰ（最終４ｍＭ）を、２５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０の０．５ＭのＥＤＴＡ緩衝化ストックから希釈）と共に添加した。ゆっくり回転させながら室温で１時間インキュベートした後、溶液を２．５ｍＬ未満に濃縮し、４℃でホスファターゼ適合緩衝液（３２ｍＭのトリス、ｐＨ＝８、２００ｍＭの硫酸アンモニウム、０．１ｍＭの塩化亜鉛）へとＰＤ−１０を使用して緩衝液交換した。３．５ｍＬの溶出した緩衝液交換試料に、３０単位の子牛腸アルカリホスファターゼを、もう４ｍｇのＧｐｐＮＨｐと共に添加した。４℃で１時間ゆっくり回転させた後、３０ｍＭ（最終）の塩化マグネシウムを添加し、タンパク質を、Ａｍｉｃｏｎ−４（１０，０００ ＭＷＣＯ）濃縮器を使用して約１ｍＬに濃縮し、一般的なＲａｓタンパク質精製プロトコルにおいて前述したようにゲル濾過により精製した。

ＳＯＳ^ｃａｔ（残基５６６〜１０４９）タンパク質精製プロトコル。ＳＯＳ^ｃａｔ精製プロトコルは既に記載されており、これを、プルダウンアッセイ用に純粋なＳＯＳ^ｃａｔおよびＨｉｓ６タグ化ＳＯＳ^ｃａｔの両方を単離するためにわずかに修正した（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎら（２００４））。Ｈｉｓ６タグを含むタンパク質を精製するために、一部をＴＥＶプロテアーゼなしでＮｉ−ＮＴＡビーズから溶出させた後、透析した。等電点（ｐＩ）に対するタグの効果により、イオン交換クロマトグラフィーステップは省略され、バッチ結合および透析後の最終精製ステップは、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム（１０／３００ ＧＬ）を使用するゲル濾過であった。全てのタンパク質を約１５〜２０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、等分し、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。

Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔ（残基５２〜１３１）タンパク質精製プロトコル。組換え細菌コドン最適化Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−ＴＥＶ−Ｒａｆ１−ＲＢＤｗｉｔｔ（残基５２〜１３１）を、発現のために、大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３））に形質転換した。Ｏｓｔｒｅｍら（２０１３）においてＲａｓを発現させるために使用されたのと同じ誘導プロトコルをＲａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔに使用した。イオン交換クロマトグラフィー精製ステップを省略し、以下の改めた緩衝液を用いて、同様の溶解および精製手順を使用した。溶解緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、３００ｍＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのイミダゾール、１ｍＭのＴＣＥＰ、プロテアーゼ阻害因子カクテル（Ｒｏｃｈｅ、ＥＤＴＡ不含）。溶出緩衝液：５００ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液、ｐＨ７．３。透析／ＴＥＶ／ゲル濾過緩衝液：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ。Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔプルダウンアッセイでは、Ｈｉｓ６タグを含むタンパク質を精製する必要があり、そのため一部をＴＥＶプロテアーゼなしで透析し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５カラム（１０／３００ ＧＬ）を使用するゲル濾過によって精製した。全てのタンパク質を約１５〜２０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、等分し、液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で貯蔵した。

ＬＣ／ＭＳ全タンパク質質量分析によるテザリングのスクリーニング。この手順は、Ｏｓｔｒｅｍら（２０１３）から全て採用した。４ｍＭのタグ化していない組み換えた１〜１６９のＫ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧＤＰを、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および１０ｍＭのＥＤＴＡ中で１００ｍＭのテザリング断片および１ｍＭのｂＭＥと反応させた。各テザリング反応についての総反応体積は、２５ｍＬおよび２体積％のＤＭＳＯであった。反応は９６ウェルプレート形式で行い、室温で１時間振盪しながら平衡化した後にＬＣ／ＭＳによって個々に分析した。２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ４カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤを使用して、エレクトロスプレー質量分析によって修飾率を分析した。Ｒ ５０％修正の閾値を使用して、１．６％のヒット率を達成した。

２Ｃ０７およびその誘導体の化学合成および特性評価
化学合成のための一般的方法。全ての溶媒および化学試薬は商業的供給業者から購入し、提供されたまま使用した。^１Ｈスペクトルは、明記されるとおりＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計または５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計のいずれかで取得し、^１３Ｃ ＮＭＲは全てＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ５００ＮＭＲ分光計で取得した。ＮＭＲ化学シフトは内部溶媒ピークに対するｄ（ｐｐｍ）で報告し、カップリング定数はＨｚで測定した。^１Ｈ分割パターンは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、およびｍ（多重線）として報告する。ＮＭＲスペクトルは、ＭＮｏｖａ ＮＭＲソフトウェアを使用して処理および分析した。精製化合物の低分解能ＬＣ／ＭＳ分析は、２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（製品番号：１８６００２３５０）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤ計器で行った。シリカクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋計器で行った。全ての逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、Ｈ２Ｏ＋０．１％のギ酸およびＣＨ３ＣＮ＋０．１％のギ酸（５〜９５％勾配）を使用してＸＢｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラムを装備したＷａｔｅｒｓ ２５４５二元勾配モジュール上、２５４ｎｍでピーク収集をモニタリングしながら行った。

Ｓ１−４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）プロピル）カルバメートの合成

［Ｓ１−１］：３−クロロプロピルアミン−ＨＣＬ（５ｇ、３８．４６ミリモル、１．０当量）を不活性雰囲気下で２０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．４７ｇ、４２．３１ミリモル、１．１当量）を室温でシリンジによって撹拌混合物に添加した。溶液が透明になり、全ての試薬が可溶化したら、反応混合物を０℃に冷却した。不活性雰囲気下で、ｂｏｃ−無水物（８．４ｇ、３８．４９ミリモル、１．１当量）を５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解した。この溶液を、３−クロロプロピルアミン−ＨＣＬの撹拌溶液に０℃でゆっくり添加した。添加後、溶液を室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングしながら５時間混合した。完了したら、２５ｍＬのＨ２Ｏを、混合しながら周囲雰囲気で反応物に添加した。次いで混合物を希釈し、分液漏斗に移し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗粉末を得た。生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を２：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、Ｓ１−１を白色の粉末として得た（ＭＷ：１９３．６７ｇ／ｍｏｌ、６．０８ｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

［Ｓ１−２］：Ｓ１−１（５５７ｍｇ、２．８７６ミリモル、１当量）を不活性雰囲気下で２ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。この溶液に、チオ酢酸カリウム（５４８ｍｇ、３．１６４ミリモル、１．１当量）を粉末として撹拌反応混合物に添加した。反応を一晩進行させ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングした。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を３×２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗黄色油状物質を得た（ＭＷ：２３３．３３ｇ／ｍｏｌ、４００ｍｇ、収率６０％）。これは次のステップに十分な純度のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

［Ｓ１−３］：Ｓ１−２（４００ｍｇ、１．７１ミリモル、１当量）を５ｍＬのメタノール性ＮａＯＨ（５ｍＬのＭｅＯＨ中５ｇのＮａＯＨ粉末）に溶解した。スラリー混合物に、_{’２（ｓ）}（７０．８ｍｇ、０．５６ミリモル、０．３当量）を添加した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングしながら、反応混合物を室温で一晩周囲雰囲気に置いた。完了したら、２０ｍＬのＨ２Ｏを反応物に添加してあらゆる固体ＮａＯＨを溶解し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗油状物質を得た。生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、Ｓ１−３を薄黄色の油状物質として得た（ＭＷ：３８０．５７ｇ／ｍｏｌ、１８２．５ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）

［Ｓ１−４］：Ｓ１−３（６０．６ｍｇ、０．１５９ミリモル、１当量）を３ｍＬの１：１：１のＨ２Ｏ：ＴＥＡ：ＤＭＦに溶解した。この撹拌溶液に、２−（ジメチル−アミノ）エタンチオールＨＣｌ（２４３．５ｍｇ、１．２７ミリモル、８当量）をＴＣＥＰ（１６ｍｇ、０．０６４ミリモル、０．４当量）と共に添加した。次に溶液を７０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングしながら一晩反応させた。完了したら、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、生成物Ｓ１−４を透明な油状物質として得た（ＭＷ：２９４．４８ｇ／ｍｏｌ、５２ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９）．

Ｓ２−２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）ブチル）カルバメートの合成

［２−１］：１．４−ブロモブタン−１−アミン（４２０ｍｇ、１．６７ミリモル、１．０当量）を不活性雰囲気下で２ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。この溶液に、チオ酢酸カリウム（３４７ｍｇ、３．０４ミリモル、１．８当量）を粉末として撹拌反応混合物に添加した。反応を一晩進行させ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングした。反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を３×１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の粗油状物質を得た。２．次に粗油状物質を５ｍＬのメタノール性ＮａＯＨ（５ｍＬのＭｅＯＨ中５ｇのＮａＯＨ粉末）に溶解した。スラリー混合物に、’２（ｓ）（７０．８ｍｇ、０．５６ミリモル、０．３８当量）を添加した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングしながら、反応混合物を室温で一晩周囲雰囲気に置いた。完了したら、２０ｍＬのＨ２Ｏを反応物に添加してあらゆる固体ＮａＯＨを溶解し、混合物を分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗油状物質を得た。生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、Ｓ２−１を薄黄色の油状物質として得た（ＭＷ：２ステップで４０８．６２ｇ／ｍｏｌ、２０７．２ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）．

［Ｓ２−２］：Ｓ２−１（２０７．２ｍｇ、０．５０７ミリモル、１当量）を３ｍＬの１：１：１のＨ２Ｏ：ＴＥＡ：ＤＭＦに溶解した。この撹拌溶液に、２−（ジメチル−アミノ）エタンチオールＨＣｌ（９９８．６ｍｇ、３．５５ミリモル、７当量）をＴＣＥＰ（１６ｍｇ、０．０６４ミリモル、０．１３当量）と共に添加した。次に溶液を７０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングしながら一晩反応させた。完了したら、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、生成物Ｓ２−２を透明な油状のギ酸塩として得た（ＭＷ：３０８．５＋４６．０３（ＦＡ）ｇ／ｍｏｌ、９５ｍｇ、収率２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ アルデヒドプロトン），６．８５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

２Ｃ０７：Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［２Ｃ０７］：１．Ｓ１−４（１２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、純ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、８０当量）を撹拌しながら滴加した。添加したら、反応物を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングしながら２時間かけて室温に温まらせた。完了時に、粗混合物を蒸発乾固させた。乾燥したら、粗油状物質を５ｍＬのトルエンに再懸濁し、３回蒸発乾固させて、あらゆる過剰のＴＦＡまたはＨ２Ｏを真空中で共沸混合物により除去した。次いで、この粗油状物質を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。２．別の反応容器に、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に不活性雰囲気下で１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、脱保護された粗Ｓ２−２を含有する１ｍＬのＤＭＦ溶液をシリンジによって添加した。この反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、生成物２Ｃ０７を白色粉末のギ酸塩として得た（４６２．５５＋４６．０４（ＦＡ）ｇ／ｍｏｌ、１４ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ アルデヒドプロトン），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０．（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１６３．５５（ＨＣＯＯＨ カルボニルシグナル），１６０．４０，１６０．０４，１３９．１８，１３１．６７，１２７．４３（２Ｃ），１２１．１８，１２０．４９，１１８．３４，１１４．３６（２Ｃ），５８．０３，５５．６０，４４．７０（２Ｃ），３７．７４，３５．８０，３５．２４，２８．６１．

２Ｃ０７ｂ：Ｎ−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［２Ｃ０７ｂ］：１．Ｓ２−２（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、純ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、９７当量）を撹拌しながら滴加した。全てのＴＦＡを添加したら、反応物を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングしながら２時間かけて室温に温まらせた。完了時に、粗混合物を蒸発乾固させた。乾燥したら、粗油状物質を５ｍＬのトルエンに再懸濁し、３回蒸発乾固させて、あらゆる過剰のＴＦＡまたはＨ２Ｏを真空中で共沸混合物により除去した。次いで、この粗油状物質を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。２．別の反応容器に、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＨＡＴＵ（ｍｇ、ｍｍｏｌ、当量）と共に不活性雰囲気下で１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、脱保護された粗Ｓ２−２を含有する１ｍＬのＤＭＦ溶液をシリンジによって添加した。この反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、生成物２Ｃ０７ｂを白色粉末のギ酸塩として得た（４７６．５７＋４６．０３（ＦＡ）ｇ／ｍｏｌ、１１ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ アルデヒドプロトン），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１６３．５５（ＨＣＯＯＨ カルボニルシグナル），１６０．３１，１６０．０４，１３９．１２，１３１．６９，１２７．４３（２Ｃ），１２１．３０，１２０．５１，１１８．３５，１１４．３７（２Ｃ），５７．８０，５５．６０，４４．５０（２Ｃ），３８．４７，３７．４６，３５．３７，２７．８０，２５．９６．

２Ｃ０７ｃ：Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）プロピル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［Ｓ３−１］：１．エチル−４−ピラゾールカルボキシレート（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）および４−メトキシ−フェニルボロン酸（１１０．６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１１当量）を不活性雰囲気下で１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、６０℃に加熱した。酢酸銅（ＩＩ）（１１７．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．７５当量）を不活性雰囲気下で１：１の乾燥ピリジンおよびＤＭＦ（０．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。次いで、この混合物をシリンジによってカルボキシレートおよびボロン酸のＤＭＦ溶液に添加し、反応の完了をＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物を室温に冷却し、綿を通して濾過して、不溶性の銅沈殿剤を除去した。濾過した反応物を真空中で濃縮し、生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を３：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、生成物Ｓ３−１を透明の油状物質として得た（ＭＷ：２４６．２６ｇ／ｍｏｌ、１１０ｍｇ、収率６３％）。２．Ｓ３−１を２ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに溶解し（１１０ｍｇ、０．４５ミリモル、１当量）、ＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって完了をモニタリングした。完了したら、反応混合物を室温に冷却した。冷却した混合物に、ｐＨが４未満になるまで２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加した。次いで、反応混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗白色粉末を得た。これは次のステップに十分な純度のものであった（ＭＷ：２１８．２１ｇ／ｍｏｌ、９０ｍｇ、収率９２％）。

［２Ｃ０７ｃ］：１．Ｓ１−４（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、純ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、９７当量）を撹拌しながら滴加した。全てのＴＦＡを添加したら、反応物を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングしながら２時間かけて室温に温まらせた。完了時に、粗混合物を蒸発乾固させた。乾燥したら、粗油状物質を５ｍＬのトルエンに再懸濁し、３回蒸発乾固させて、あらゆる過剰のＴＦＡまたはＨ２Ｏを真空中で共沸混合物により除去した。次いで、この粗油状物質を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。２．別の反応容器に、Ｓ３−１（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．６当量）を、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２当量）と共に不活性雰囲気下で１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、脱保護された粗Ｓ２−２を含有する１ｍＬのＤＭＦ溶液をシリンジによって添加した。この反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、５ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。生成物を３：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、生成物２Ｃ０７ｃを透明の油状物質として得た（３９４．５５ｇ／ｍｏｌ、９ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１６１．５０，１５８．１０，１３９．７２，１３２．８３，１２８．６０，１２０．３５，１２０．２６（２Ｃ），１１４．７０（２Ｃ），５８．０５，５５．４７，４４．７５（２Ｃ），３７．３２，３５．８８，３５．３４，２８．９０．

２Ｂ０２：Ｎ−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）ジスルファニル）プロピル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミドの合成

［２Ｂ０２］：１．Ｓ１−４（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１当量）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、純ＴＦＡ（２５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、９７当量）を撹拌しながら滴加した。全てのＴＦＡを添加したら、反応物を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングしながら２時間かけて室温に温まらせた。完了時に、粗混合物を蒸発乾固させた。乾燥したら、粗油状物質を５ｍＬのトルエンに再懸濁し、３回蒸発乾固させて、あらゆる過剰のＴＦＡまたはＨ２Ｏを真空中で共沸混合物により除去した。次いで、この粗油状物質を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。２．別の反応容器に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸（９．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．７当量）と共に不活性雰囲気下で１ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、脱保護された粗Ｓ２−２を含有する１ｍＬのＤＭＦ溶液をシリンジによって添加した。この反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、生成物２Ｂ０２を白色粉末のギ酸塩として得た（３６５．５１＋４６．０３（ＦＡ）ｇ／ｍｏｌ、７ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ アルデヒドプロトン），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１８２．２８，１６３．８３，１６３．５８（ＨＣＯＯＨ カルボニルシグナル），１３８．５５，１３６．３５，１２６．２７，１２３．５７，１２２．６８，１２１．３４，１１２．６７，１１２．２４，５７．８９，４４．５８（２Ｃ），３７．４４，３５．５１，３５．４９，２８．５７．

１：Ｎ−（４−アクリルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［１］：１．１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）と共に不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（２４．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、ｐ−フェニレンジアミン（７５．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、５ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＨｅｘ：ＥｔＯＡｃシリカクロマトグラフィーによって精製した。中間体を１：１のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、中間体を黄色の油状物質として得た（３７６．４１ｇ／ｍｏｌ、３３．５ｍｇ、収率５１％）。２．ステップ１からの精製生成物の一部（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＴＥＡ（８．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２当量）をシリンジによって０℃で添加した。不活性雰囲気下の別のバイアル中で、９００ｍＬの乾燥ＤＭＦと１００ｍＬの純塩化アクリロイルとを混合して、１：１０希釈の塩化アクリロイル試薬を作製した。この希釈液３２ｍＬをシリンジによって０℃の反応バイアル（３．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）に移した。反応物を室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、１５分間混合させて反応をクエンチした。これに、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＤＣＭ：ＭｅＯＨシリカクロマトグラフィーによって精製した。中間体を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、化合物１を透明な油状物質として得た（４３０．３８ｇ／ｍｏｌ、９．３ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）ｄ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，４Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１７．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ１＝１７．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．

２：Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［２］：１。１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）と共に不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（９０．３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、ｍ−フェニレンジアミン（７６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、５ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＤＣＭ：ＭｅＯＨシリカクロマトグラフィーによって精製した。中間体を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、中間体を黄色の油状物質として得た（３７６．４１ｇ／ｍｏｌ、２１ｍｇ、収率３２％）。２．ステップ１からの精製生成物（２１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＴＥＡ（２２．７ｍｇ、０．２２３ミリモル、４当量）をシリンジによって０℃で添加した。不活性雰囲気下の別のバイアル中で、９００ｍＬの乾燥ＤＭＦと１００ｍＬの純塩化アクリロイルとを混合して、１：１０希釈の塩化アクリロイル試薬を作製した。この希釈液５０ｍＬをシリンジによって０℃の反応バイアル（５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．１当量）に移した。反応物を室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、１５分間混合させて反応をクエンチした。これに、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システムを使用してＤＣＭ：ＭｅＯＨシリカクロマトグラフィーによって精製した。中間体を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出させ、収集した画分を蒸発乾固させて、化合物２を透明な油状物質として得た（４３０．３８ｇ／ｍｏｌ、８．２ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．９４Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．９４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）

３：Ｎ−（３−アシルアミド−５−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［３］：１．１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＨＡＴＵ（７３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）と共に不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ、８当量）を０℃で滴加した。全てのＤＩＰＥＡを添加したら、これを１５分間静置した。この後、５−クロロ−ｍ−フェニレンジアミン（９９６ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を２時間かけて室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、５ｍＬのＨ２Ｏおよび５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。粗生成物を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、カップリングした中間体を透明な油状物質として得た（４１０．７８ｇ／ｍｏｌ、２４５ｍｇ、収率３４％）。２．ステップ１からの精製生成物の一部（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８５ミリモル、４当量）をシリンジによって０℃で添加した。２０ｍＬの塩化アクリロイルをシリンジによって０℃の反応バイアル（２２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．１当量）に移した。反応物を室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、１５分間混合させて反応をクエンチした。これに、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。粗生成物を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、化合物３を透明な油状物質として得た（４６４．７８ｇ／ｍｏｌ、４８ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ１＝１７．００Ｈｚ，Ｊ２＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ１＝１７．００Ｈｚ，Ｊ２＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１６３．４７，１６０．１５，１５９．３２，１４０．６４，１４０．２５，１３９．５５，１３３．０８，１３１．５１，１３１．４６，１２７．６４，１２７．４７（２Ｃ），１２０．７４，１２０．３８，１１８．２２，１１４．４０（２Ｃ），１１４．２８，１１４．２６，１０８．８３，５５．６０．

４：Ｎ−（３−クロロ−５−プロピオンアミドフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成

［４］：１．上述した化合物３の合成のステップ１を参照されたい。２．化合物３の合成ステップ１からの精製しカップリングした生成物の一部（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）を不活性雰囲気下で０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８５ミリモル、４当量）をシリンジによって０℃で添加した。２０ｍＬの塩化プロピオニルをシリンジによって０℃の反応バイアル（２２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１．１当量）に移した。反応物を室温に温まらせ、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。完了したら、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、１５分間混合させて反応をクエンチした。これに、５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）中に抽出した。粗生成物を１：１のＡＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ［０．１％ＴＦＡ］：ＡＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）で分離し、凍結乾燥させて、化合物４を透明な油状物質として得た（４６６．８ｇ／ｍｏｌ、７４ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．２８，（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ（１２５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）ｄ：１７２．４７，１６０．１３，１５９．２９，１４０．９６，１４０．１６，１３９．５４，１３２．９６，１３１．４７，１２７．４７（２Ｃ），１２０．７８，１２０．３９，１１８．２２，１１４．４０（２Ｃ），１１３．９７，１１３．７３，１０８．５２，５５．６０，２９．５６，９．５３．

２Ｃ０７、２Ｂ０２、および２Ｃ０７誘導体のβＭＥ５０の決定。各反応物は総体積５０ｍＬであり、ＬＣ／ＭＳによる分析のために９６ウェルプレートフォーマットで実施した。ゲル濾過緩衝液中の４ｍＭのＲａｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのテザリング化合物のベースマスターミックスを作製した。２５ｍＭの３ＭＥを補充した同じ試薬を含有する別のマスターミックスも作製した。２５ｍＭの３ＭＥを含有する１００ｍＬのマスターミックスを、列Ａのウェルに入れた。残りの列には、３ＭＥを含まない５０ｍＬのマスターミックスを充填した。マルチチャネルピペットを使用して、溶液を列ＡからＨまで１：１で連続希釈した。これにより、２５ｍＭから１８５ｍＭまで変化する３ＭＥ濃度による８つの反応を行った。設置後、トレイを室温で１時間混合しながら平衡化させた。平衡化した後、修飾率をＬＣ／ＭＳによって検出した。２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ４カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤを使用して、エレクトロスプレー質量分析によって修飾率を分析した。各３ＭＥ濃度についての修飾率をＰＲＩＳＭにおいてプロットし、ボルツマンシグモイド非線形回帰を使用して適合させ（曲線適合）、３ＭＥ ５０値および９５％信頼区間を決定した。

結晶化、データ収集、および構造決定。全てのＸ線結晶学について、Ｏｓｔｒｅｍら（２０１３）に概説されているものと類似したプロトコルに従った。全てのタンパク質結晶学調製物に対し、セットアップ前に１ｍＭのＭｇＣｌ２を添加した。不溶性タンパク質を除去するための高速遠心分離の後、懸滴蒸発拡散のために１：１体積のタンパク質および沈殿溶液を混合した。タンパク質濃度は、沈殿溶液で希釈する前、８〜１２ｍｇ／ｍＬの範囲で変動させた。最初のスクリーニングでは、Ｑｉａｇｅｎスクリーニングプレート（主要なリソースの表を参照されたい）を使用して、最適な沈殿溶液を見い出した。９６ウェルスクリーニングトレイをセットアップするため、ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏ Ｎａｎｏｌｉｔｅｒ Ｄｒｏｐｓｅｔｔｅｒを利用し、結晶を温度管理された結晶貯蔵施設内で２０℃で静止させた。毎日、トレイを結晶形成についてモニタリングした。一般的に、結晶が採取に十分な大きさに成長する前に、数日が経過する（３〜５日）。一般的な成功した貯留槽条件は様々なＰＥＧ沈殿剤を含み（以下の表を参照されたい）、いくつかに添加剤溶液を添加して向上させた。添加剤溶液を１０体積％添加し、市販のＮｅＸｔａｌ ＤＷＢｌｏｃｋ Ｏｐｔｉ Ｓａｌｔ Ｓｕｉｔｅ溶液からスクリーニングした。最良の沈殿溶液ヒットに対し、懸滴を、より大きな結晶トレイを使用して設定し、大きな単結晶を生じるように最適化した。様々な量のグリセロールを添加することによって、結晶を凍結保護した。ループしたら、回折データを得る前に、結晶を凍結し、液体窒素中で貯蔵した。全てのデータセットは、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｌｉｇｈｔ ＳｏｕｒｃｅにあるＢｅａｍｌｉｎｅ ８．２．２（１００ Ｋ窒素流）で収集した。データセットはｉＭｏｓｆｌｍを用いて統合し、ＣＣＰ４ソフトウェアスイートでＡｉｍｌｅｓｓおよびＳｃａｌａを用いてスケーリングした（Ｂａｔｔｙｅら（２０１１）、ＥｖａｎｓおよびＭｕｒｓｈｕｄｏｖ（２０１３）、Ｅｖａｎｓ（２００６））。Ｐｈｅｎｉｘ ＭＲａｇｅ分子置換プログラムを使用して、１〜１６９Ｋ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）Ｃｙｓ Ｌｉｇｈｔ ＧＤＰ ２Ｃ０７の初期構造を解明した（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ＰｒｏｊｅｃｔＮ．４，１９９４、ＥｖａｎｓおよびＭｕｒｓｈｕｄｏｖ（２０１３）、Ｅｖａｎｓ（２００６））。Ｏｓｔｒｅｍらによって以前に寄託されたＳ−ＩＩＰ構造（ＰＤＢ：４ＬＹＪ）により、モデル構築のための最良の解および出発点が提供された。シミュレーテッドアニーリング、ＡＤＰ（Ｂ因子）精緻化、ＴＬＳ（ＴＬＳＭＤサーバによって提供されるパラメータ）を用いて、Ｃｏｏｔにおける手作業の構築およびＰｈｅｎｉｘにおける数回の精緻化により、解を更に精緻化した（Ａｄａｍｓら（２０１１）、Ｐｒｉｎｔｅｒら（２０１１））。その後の結晶構造データセットに類似の精緻化プロセスを施した。リガンドの幾何学的拘束は、Ｐｈｅｎｉｘ Ｅｌｂｏｗを使用して生成した（Ｍｏｒｉａｒｔｙら（２００９））。１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ（Ｍ７２Ｃ）ＧｐｐＮＨｐ ２Ｃ０７データセットに、いくつかの切断型モデルを使用してＭＲａｇｅ分子置換を施すと、以前に寄託された１−１６６ Ｈ−Ｒａｓ ＧｐｐＮＨｐ構造（ＰＤＢ：３Ｋ９Ｌ）が最良の出発解をもたらした。ＣＣＰ４ｍｇによって生成し、その後ＰｙＭＯＬでレンダリングした静電面を除いて、全ての図はＰｙＭＯＬで作成した。結晶統計については、本明細書に記載の表２を参照されたい。

水素重水素交換質量分析データの収集。ＨＤＸ反応を、４０ｐｍｏｌのタンパク質を用いて実施し、４６μＬのＤ２Ｏ緩衝溶液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、９７％のＤ２Ｏ）の添加によって開始して、８７％のＤ２Ｏの最終濃度を得た。交換を０．３秒、３秒、３０秒、３００秒、および３０００秒間実行し、これをクエンチ緩衝液（最終濃度０．６Ｍのグアニジン−ＨＣｌ、０．８％のギ酸）の添加により終了させた。試料を液体窒素中で急速凍結し、質量分析まで−８０℃で貯蔵した。タンパク質試料を急速解凍し、２℃でＵＰＬＣシステムに注入した。タンパク質を、３分間２００μＬ／分で１０℃および２℃で２つの固定化ペプシンカラム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ；ｐｏｒｏｓｙｍｅ、２−３１３１−００）に泳動させ、ペプチドをＶａｎＧｕａｒｄプレカラムトラップ（Ｗａｔｅｒｓ）に収集した。続いて、トラップを、Ａｃｑｕｉｔｙ １．７μｍ粒子、１００ ３ １ ｍｍ２ Ｃ１８ ＵＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ）に沿って、５〜３６％のＢ（緩衝液Ａ ０．１％ギ酸、緩衝液Ｂ １００％アセトニトリル）の勾配を使用して１６分かけて溶出させた。質量分析実験は、２００℃の温度および４．５ｋＶのスプレー電圧で操作するエレクトロスプレーイオン化源を使用して、１５０〜２２００ｍ／ｚの質量範囲にわたって取得するＩｍｐａｃｔ ＩＩ ＴＯＦ（Ｂｒｕｋｅｒ）で行った。タンデムＭＳ／ＭＳ実験（１５０〜２２００ｍ／ｚから０．５秒の前駆体スキャン；１５０〜２２００ｍ／ｚから１２回の０．２５秒の断片スキャン）に続くデータ依存型取得方法を使用して、ペプチドを同定した。ＭＳ／ＭＳデータセットを、ＰＥＡＫＳ７（ＰＥＡＫＳ）を使用して分析し、精製タンパク質および既知の汚染物質のデータベースを使用して、誤った発見率を１％に設定した。

重水素取り込みの計算は、以前に説明されているとおりに実行した（Ｆｏｗｌｅｒら（２０１６））。ＨＤ−Ｅｘａｍｉｎｅｒ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓｉｅｒｒａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）を使用して、各ペプチドへの重水素取り込みのレベルを自動的に計算した。全てのペプチドを、正しい荷電状態および重複ペプチドの存在について手動で検査した。実験的同位体クラスターの重心を使用して、重水素化レベルを計算した。

Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＲａｓ ＧｐｐＮＨｐのインビトロプルダウンアッセイ。各Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤインビトロプルダウンについて、総体積は５００μＬであった。各反応物は以下の最終組成を有した：２０、８０、２００、４００、または８００ｎＭいずれかのＲａｓ ＧｐｐＮＨｐ（０．２ｍｇ／ｍＬのＲａｓストックから）、７５ｎＭのＢＳＡ（２．５μｇ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡストック５μＬ）、２００ｎＭのＨｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤ（５．３μｇ、Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔの４．３８ｍｇ／ｍＬのストック１．２μＬ）、および体積に合わせたＲａｆプルダウン緩衝液（２５ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＮＰ−４０、５％のグリセロール、２０ｍＭのイミダゾール）。次に、試料を３０分間４℃で穏やかに回転させることによって混合した。平衡化しながら、５０μＬのＮｉ−ＮＴＡスラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を酢酸セルローススピンカップに添加し、卓上遠心分離機で３０秒間５０００ｒｐｍで回転させる。ビーズ保存用緩衝液を洗い流すために４００μＬのＲａｆプルダウン緩衝液でビーズを洗浄する。各スピンダウン溶液を加える前に、１０μＬを取り、ローディング対照試料として保存する。洗浄したＮｉ−ＮＴＡビーズを詰めた各スピンカップに、残りの平衡化したプルダウン溶液を添加し、スピンカップをパラフィルムで密封し、４℃で更に３０分間回転させる。混合後、試料を３０秒間５，０００ｒｐｍで遠心分離させる。フロースルーをトスする。４００μＬのＲａｆプルダウン緩衝液でビーズを５回洗浄する。最後の洗浄後、ビーズに付着している一切の余分な緩衝液を除去するために最後の遠心分離をもう１回行う。各カップに、５０μＬの５倍ＳＤＳローディング緩衝液を加え、ボルテックスすることによって混合する。緩衝液をビーズ上に５分間静置した後、１．５分間５０００ｒｐｍで遠心分離させることによって新しい試験管に溶出する。１０μＬの各ローディング対照試料および２５μＬの各溶出プルダウンをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に充填し、ウエスタンブロット分析のためにニトロセルロースブロットに移す。５％のＢＳＡ ＴＢＳ緩衝液でブロックし、次いでＴＢＳＴ中５％のＢＳＡ中の１：５００で希釈したパンＲａｓ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３９６５）でブロットする。ブロットを、ＬＩＣＯＲ適合二次抗体を使用して読み出した。プルダウンシグナルは、入力タンパク質シグナルに対する比として報告した。

ＥＤＴＡ触媒ヌクレオチド交換による内因性ヌクレオチド親和性。各ＥＤＴＡ触媒反応について、総体積は５００μＬであった。各反応物は以下の最終組成を有した：１００ｎＭのＲａｓ ＧＤＰ（１μｇ、０．２ｍｇ／ｍＬのＲａｓストック５μＬ）、７５ｎＭのＢＳＡ（２．５μｇ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡストック５μＬ）、１００μＭの総ヌクレオチド濃度（１０ｍＭのストック溶液からの５μＬの様々な割合のＧＤＰ：ＧｐｐＮＨｐ）、１０ｍＭのＥＤＴＡ（０．５ＭのＥＤＴＡ１０μＬ、ｐＨ８．０）、６４ｍＭのＭｇＣｌ２（２ＭのＭｇＣｌ２ストック１６μＬ）、３μＭのＨｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔ（８０μｇ、Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔの４．３８ｍｇ／ｍＬのストック１８．３μＬ）、および体積に合わせたＲａｆプルダウン緩衝液（２５ｍＭのトリス（ｐＨ７．２）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＮＰ−４０、５％のグリセロール、２０ｍＭのイミダゾール）。ＥＤＴＡ触媒ヌクレオチド交換を開始する前に、Ｒａｓ、ＢＳＡ、ヌクレオチド、およびＲａｆプルダウン緩衝液を、氷上でピペットによって混合した。各試験管にＥＤＴＡを添加し、試料を３回反転させ、次いで３０℃に予熱したチューブラックに置いた。交換を３０℃で１５分間生じさせ、５分ごとに各試験管を３回反転させた。１５分間の交換が完了したら、ＭｇＣｌ２を各試験管に添加し、３回反転させ、１５分間氷上に置いた。氷上でクエンチしている間に、１００μＬのＮｉ−ＮＴＡスラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を酢酸セルローススピンカップに添加し、卓上遠心分離機で３０秒間５０００ｒｐｍで回転させる。ビーズ保存用緩衝液を洗い流すために４００μＬのＲａｆプルダウン緩衝液でビーズを洗浄する。ビーズおよびＨｉｓ６タグ化Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔを添加する前に、１０μＬの試料をローディング対照として取り、これを５μＬの５倍ＳＤＳローディング緩衝液でクエンチする。洗浄したＮｉ−ＮＴＡビーズを詰めた各スピンカップに、クエンチしたＥＤＴＡ触媒交換反応物およびＨｉｓ６タグ化Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔを添加する。スピンカップをパラフィルムで密封し、４℃で１時間回転させる。混合後、試料を３０秒間５，０００ｒｐｍで遠心分離させる。フロースルーをトスする。４００μＬのＲａｆプルダウン緩衝液でビーズを５回洗浄する。最後の洗浄後、ビーズに付着している一切の余分な緩衝液を除去するために最後の遠心分離をもう１回行う。各カップに、５０μＬの５倍ＳＤＳローディング緩衝液を加え、ボルテックスすることによって混合する。緩衝液をビーズ上に５分間静置した後、１．５分間５０００ｒｐｍで遠心分離させることによって新しい試験管に溶出する。１０μＬの各ローディング対照試料および２５μＬの各溶出プルダウンをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に充填し、ウエスタンブロット分析のためにニトロセルロースブロットに移す。５％のＢＳＡ ＴＢＳ緩衝液でブロックし、次いでＴＢＳＴ中５％のＢＳＡ中の１：５００で希釈したパンＲａｓ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３９６５）でブロットする。ブロットを、ＬＩＣＯＲ適合二次抗体を使用して読み出し、定量化した。ＧＤＰのみ（即ち、０％のＧｐｐＮＨｐ）の交換各々からのシグナルを、各タンパク質構築物についての２０％、５０％、および６６％のＧｐｐＮＨｐプルダウンシグナルからバックグラウンドとして差し引いた。ＧｐｐＮＨｐのみのレーン（即ち、１００％のＧｐｐＮＨｐ）のシグナルを１に正規化し、全ての他のシグナルは、試験した各タンパク質構築物内のこのバンドに対して作成した。

Ｈｉｓ６タグ化ＳＯＳ^ＣＡＴによるＲａｓ ＧＤＰインビトロプルダウンアッセイ。この実験は、Ｈａｌｌら（２００１）に発表された手順に基づいて創出した。各ＳＯＳ^ＣＡＴインビトロプルダウンについて、総体積は５００μＬであった。各反応物は以下の最終組成を有した：２０、８０、２００、４００、または８００ｎＭいずれかのＲａｓ ＧＤＰ（０．２ｍｇ／ｍＬのＲａｓストックから）、７５ｎＭのＢＳＡ（２．５μｇ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡストック５μＬ）、２００ｎＭのＨｉｓ６−ＳＯＳ^ＣＡＴ（６μｇ、Ｈｉｓ６−ＳＯＳ^ＣＡＴの希釈した０．２ｍｇ／ｍＬのストック３μＬ）、および体積に合わせたＳＯＳ^ＣＡＴプルダウン緩衝液（２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．６）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭのイミダゾール）。次に、試料を３０分間４℃で穏やかに回転させることによって混合した。平衡化しながら、５０μＬのＮｉ−ＮＴＡスラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を酢酸セルローススピンカップに添加し、卓上遠心分離機で３０秒間５０００ｒｐｍで回転させる。ビーズ保存用緩衝液を洗い流すために４００μＬのＳＯＳ^ＣＡＴプルダウン緩衝液でビーズを洗浄する。各スピンダウン溶液を加える前に、１０μＬを取り、ローディング対照試料として保存する。洗浄したＮｉ−ＮＴＡビーズを詰めた各スピンカップに、残りの平衡化したプルダウン溶液を添加し、スピンカップをパラフィルムで密封し、４℃で更に３０分間回転させる。混合後、試料を３０秒間５，０００ｒｐｍで遠心分離させる。フロースルーをトスする。４００μＬのＳＯＳ^ＣＡＴプルダウン緩衝液でビーズを５回洗浄する。最後の洗浄後、ビーズに付着している一切の余分な緩衝液を除去するために最後の遠心分離をもう１回行う。各カップに、５０μＬの５倍ＳＤＳローディング緩衝液を加え、ボルテックスすることによって混合する。緩衝液をビーズ上に５分間静置した後、１．５分間５０００ｒｐｍで遠心分離させることによって新しい試験管に溶出する。１０μＬの各ローディング対照試料および２５μＬの各溶出プルダウンをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に充填し、ウエスタンブロット分析のためにニトロセルロースブロットに移す。５％のＢＳＡ ＴＢＳ緩衝液でブロックし、次いでＴＢＳＴ中５％のＢＳＡ中の１：５００で希釈したパンＲａｓ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３９６５）でブロットする。ブロットを、ＬＩＣＯＲ適合二次抗体を使用して読み出し、定量化した。最大入力シグナルを各タンパク質構築物について１に正規化し、各プルダウンシグナル（即ち、それぞれ、２０ｎＭ、８０ｎＭ、２００ｎＭ、４００ｎＭ、および８００ｎＭ）をその最大シグナルと比較して報告した。したがって、正規化プルダウンシグナルは、その特定のタンパク質構築物について検出された最大ブロットシグナルに対するＲａｓプルダウンの割合を表す。

Ｈｉｓ６タグ化Ｒａｆ−１−ＲＢＤによるＲａｓ ＧｐｐＮＨｐプルダウンによって分析したインビトロのＳＯＳ^ＣＡＴ触媒ヌクレオチド交換。各ＳＯＳ^ＣＡＴインビトロ触媒ヌクレオチド交換反応について、総体積は５００μＬであった。各反応物は以下の最終組成を有した：１００ｎＭのＲａｓ ＧＤＰ（１μｇ、０．２ｍｇ／ｍＬのＲａｓストック５μＬ）、７５ｎＭのＢＳＡ（２．５μｇ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡストック５μＬ）、８００ｎＭのＳＯＳ^ＣＡＴ（６μｇ、Ｈｉｓ６−ＳＯＳ^ＣＡＴの希釈した０．２ｍｇ／ｍＬのストック１２μＬ）、１００μＭの総ヌクレオチド濃度（１０ｍＭのヌクレオチドストック溶液５μＬ）、２００ｎＭのＨｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔ（５．３μｇ、Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔの４．３８ｍｇ／ｍＬのストック１．２μＬ）、および体積に合わせたＳＯＳ^ＣＡＴ触媒交換緩衝液（２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．６）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２０ｍＭのイミダゾール）。Ｒａｓ、ＢＳＡ、ＳＯＳ^ＣＡＴ、ヌクレオチド、およびＳＯＳ^ＣＡＴ触媒交換緩衝液をエッペンドルフチューブ中で混合し、４℃で３時間回転させる。平衡化しながら、５０μＬのＮｉ−ＮＴＡスラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を酢酸セルローススピンカップに添加し、卓上遠心分離機で３０秒間５０００ｒｐｍで回転させる。ビーズ保存用緩衝液を洗い流すために４００μＬのＳＯＳ^ＣＡＴ触媒交換緩衝液でビーズを洗浄する。各交換反応物に、Ｈｉｓ６−ＭＢＰ−Ｒａｆ−１−ＲＢＤｗｉｔｔを添加する。各スピンダウン溶液をスピンカップに加える前に、１０μＬを取り、ローディング対照試料として保存する。洗浄したＮｉ−ＮＴＡビーズを詰めた各スピンカップに、残りの交換反応物を添加し、スピンカップをパラフィルムで密封し、４℃で１時間回転させる。混合後、試料を３０秒間５，０００ｒｐｍで遠心分離させる。フロースルーをトスする。４００μＬのＳＯＳ^ＣＡＴプルダウン緩衝液でビーズを５回洗浄する。最後の洗浄後、ビーズに付着している一切の余分な緩衝液を除去するために最後の遠心分離をもう１回行う。各カップに、５０μＬの５倍ＳＤＳローディング緩衝液を加え、ボルテックスすることによって混合する。緩衝液をビーズ上に５分間静置した後、１．５分間５０００ｒｐｍで遠心分離させることによって新しい試験管に溶出する。１０μＬの各ローディング対照試料および２５μＬの各溶出プルダウンをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に充填し、ウエスタンブロット分析のためにニトロセルロースブロットに移す。５％のＢＳＡ ＴＢＳ緩衝液でブロックし、次いでＴＢＳＴ中５％のＢＳＡ中の１：５００で希釈したパンＲａｓ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３９６５）でブロットする。ブロットを、ＬＩＣＯＲ適合二次抗体を使用して読み出し、定量化した。＋ＧｐｐＮＨｐおよび＋ＳＯＳ^ｃａｔプルダウン条件を定量化し、各タンパク質構築物についての入力シグナルに対する比として報告した。

求電子剤標識実験各反応物を、ＬＣ／ＭＳによる分析のために９６ウェルプレートフォーマットで分析した。全反応体積は、一時点標識実験では２５μＬ、丸２４時間の時間経過では２００μＬであった。２５μＬの反応物はＶ底９６ウェルプレートのウェル中で行い、２００μＬの反応物は１．２５ｍＬエッペンドルフチューブ中で行った。全ての標識反応は、室温で、還元剤を用いないゲル濾過緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中で実施した。最終反応混合物は、４μＭのＲａｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２であり、４体積％の総ＤＭＳＯ濃度を有した。求電子剤ストックを１０ｍＭでＤＭＳＯ中で作製し、等分し、凍結した。標識反応を、所望の体積の１０ｍＭ求電子剤ストックを添加することによって開始し、ピペットで十分に混合した。新しい求電子剤の一般的なスクリーニングを、１００μＭの求電子剤にて３連で行い、２４時間のインキュベーション後の単一時点としてサンプリングした。化合物３については、インキュベーションの最初の１０時間は２時間ごとにサンプリングを行ないながら、標識時間経過を２０μＭの化合物にて実施し、一晩インキュベーションした後、タンパク質が完全に修飾されるまで継続した。所望の時点に達するまで、反応物を暗所（アルミホイルで覆うかまたはベンチ引出内のいずれか）にて室温で放置した。２４時間の一点標識実験については、反応物を９６ウェルプレートから直接サンプリングし、ＬＣ／ＭＳにより分析した。複数の時点による実験のために、２００μＬのマスター反応物の２２．５μＬのアリコートをサンプリングし、２．５μＬの２％ギ酸（同様にゲル濾過緩衝液中で作製）を添加することによってクエンチした。次いで、この２５μＬのクエンチした試料をＬＣ／ＭＳによって分析し、残りのマスター反応物を、ピペットで穏やかに混合した後も反応させ続けた。２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ４カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤを使用して、エレクトロスプレー質量分析によって修飾率を分析した。

競合標識実験２００ｍＬの反応は、室温で、還元剤を用いないゲル濾過緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中で行った。各試薬の最終濃度は以下の通りであった：４ｍＭのＲａｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭの化合物３、ＸｍＭの化合物４、および４体積％の総ＤＭＳＯ濃度。化合物４は、それぞれ０×（０ｍＭ）、１×（２０ｍＭ）、３×（６０ｍＭ）、および９×（１８０ｍＭ）の範囲で変化させた。所望体積のゲル濾過緩衝液、ＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ、ならびに化合物３および４の１０ｍＭの化合物ストックを最初に添加し、十分に混合した後、タンパク質を添加した。４ｍＭになるまでマスター反応物中に希釈した濃縮Ｒａｓストックを添加し、ピペットで穏やかに混合することによって、反応を開始した。各反応を３連で設定し、所望の時点に達するまで、暗所（アルミホイルで覆うかまたはベンチ引出内のいずれか）にて室温で反応させた。各時点で、各２００ｍＬのマスター反応物の２２．５ｍＬアリコートをサンプリングし、２．５ｍＬの２％ギ酸（同様にゲル濾過緩衝液中で作製）を添加することによってクエンチした。次いで、この２５ｍＬのクエンチした試料をＬＣ／ＭＳによって分析し、残りのマスター反応物を、ピペットで穏やかに混合した後も反応させ続けた。２．１×５０ｍｍ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ３００ Ｃ４カラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＥＳＩ−ＴＱＤを使用して、エレクトロスプレー質量分析によって修飾率を分析した。

脂質キナーゼアッセイのためのＨ‐Ｒａｓ構築物の精製および修飾１〜１８１ Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ／Ｃ１１８Ｓ）およびＨ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ／Ｍ７２Ｃ／Ｃ１１８Ｓ）を発現するプラスミドをＢＬ２１ ＤＥ３に形質転換し、培養物を、１００ｍｇ／ｍＬのＩＰＴＧを用いてＯＤ０．６〜０．９で誘導した。次いで培養物を３７℃で４時間成長させた後、細胞をペレット化し、−８０℃で貯蔵した。凍結ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、超音波処理（１０秒ＯＮ；１０秒ＯＦＦ；Ｐｏｗｅｒ−６．０）により溶解した。Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘを０．１％の最終濃度まで添加し、溶解物を２０，０００ｇで４５分間遠心分離させた（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｖａｎｔｉ Ｊ−２５Ｉ、ＪＡ ２５．５０ローター）。上清を、１０ｍＭのイミダゾールｐＨ８．０を含有する緩衝液（ＮｉＮＴＡ Ａ）で平衡化した５ｍＬのＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードした。２０ｍＬのＮｉＮＴＡ Ａおよび２００ｍＭのイミダゾールｐＨ８．０（ＮｉＮＴＡ Ｂ）を含有する２０ｍＬの６％緩衝液で洗浄した後、タンパク質を１００％のＮｉＮＴＡ Ｂ中で溶出させた。溶出物を、１０，０００ ＭＷＣＯ Ａｍｉｃｏｎ濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）中でＮｉＮＴＡ Ａによって緩衝液交換した。試料を２ｍＬ未満まで濃縮し、ＴＥＶプロテアーゼを約０．３ｍｇ／ｍＬまで添加した。切断を４℃で一晩進行させた。ＴＥＶプロテアーゼを脱濃縮（ｄｅ−ｅｎｒｉｃｈ）するために、タンパク質溶液をＨｉｓＴｒａｐ（商標）ＦＦカラムにロードし、１０ｍＬのＮｉＮＴＡ Ａ緩衝液で溶出させた。溶出液を約２ｍＬに濃縮した。

Ｈ−Ｒａｓ Ｇ１２Ｖについては、２倍過剰のＧＴＰｇＳを２５ｍＭのＥＤＴＡと共に添加し、室温で１時間インキュベートした。溶液をホスファターゼ緩衝液（３２ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．０、２００ｍＭの硫酸アンモニウム、０．１ｍＭのＺｎＣｌ２、２ｍＭのｂＭＥ）で緩衝液交換し、Ｈ−Ｒａｓ１ミリグラムあたり１単位の固定化子牛アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）を２倍過剰のヌクレオチドと共に添加した。室温で１時間インキュベートした後、ＭｇＣｌ２を３０ｍＭまで添加して結合したヌクレオチドを定位置にロックし、固定化ホスファターゼビーズを０．２２ミクロンのスピンフィルター（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して除去した。

Ｍ７２Ｃ構築物については、タンパク質を２５ｍＭのＥＤＴＡと共に室温で１時間インキュベートした。ホスファターゼ緩衝液による緩衝液交換の後、固定化子牛アルカリホスファターゼを１単位／ｍｇまで添加し、室温で１時間インキュベートした。ホスファターゼビーズを除去し、そして５倍過剰のＧＤＰを添加した。室温で３０分の後、ＭｇＣｌ２を３０ｍＭの最終濃度まで添加した。

タンパク質をＲａｓゲル濾過緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２）によって緩衝液交換し、１ｍＬ未満に濃縮した。タンパク質を、Ｒａｓゲル濾過緩衝液中で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５ １０／３００ ＧＬサイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に注入した。

阻害因子へのカップリングは、１００ｍＭのＭ７２Ｃ構築物、１００ｍＭのＴＣＥＰ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および２００ｍＭの化合物３を含有する反応物中で行った。ＤＭＳＯを５％の最終濃度に調整した。２４時間後、２５０ｍＭの総最終濃度まで更に阻害因子を添加した。カップリングを４℃で約７２時間進行させた。カップリング効率は約７０％であった。カップリングしたタンパク質をゲル濾過緩衝液によって交換し、Ｈ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｖ）構築物と同じ様式でＧＴＰｇＳを負荷した。次いで、タンパク質を、過剰なヌクレオチドを除去するためにＲａｓゲル濾過緩衝液中で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５ １０／３００ ＧＬサイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に泳動させた。

マレイミド小胞へのＨ‐Ｒａｓのカップリングマレイミド含有膜へのカップリングは、以前に説明されているとおりに実行した（Ｓｉｅｍｐｅｌｋａｍｐら（２０１７））。端的には、Ｈ−Ｒａｓ構築物を、５ｍｇ／ｍＬのＰＭ−ＭＣＣ小胞１００ｍＬ（５％のブタ脳ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート、１０％のマレイミドメチルホスホエタノールアミン、３０％のウシ脳ホスファチジルセリン、４０％の卵黄ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、および１５％の卵黄ホスファチジルコリン）に、マレイミドあたり１．２５のＨ−Ｒａｓのモル比で添加した。チオール−マレイミド共役反応物を窒素下で２分間バブリングし、室温で１時間進行させた後、４℃で一晩インキュベートした。小胞のみの対照は、Ｈ−Ｒａｓの代わりに緩衝液を添加したことを除いてＨ−Ｒａｓ試料と同様に処理した。５ｍＭのｂＭＥを添加して、反応を停止させた。Ｈ−Ｒａｓにカップリングした小胞およびカップリングしていない小胞を、Ｒａｓゲル濾過緩衝液中で平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ ５／１５０ ＧＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でのサイズ排除クロマトグラフィーによって可溶性Ｈ−Ｒａｓから分離した。Ｈ−Ｒａｓにカップリングした小胞およびカップリングしていない小胞の両方を、１．０ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。カップリングしたＨ−Ｒａｓ濃度を、既知の可溶性Ｈ−Ｒａｓ濃度を使用して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ標準曲線の強度補間（ＩｍａｇｅＪ）により決定した。

ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ。ＡＴＰの加水分解を監視する脂質キナーゼアッセイは、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ^２ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（ＦＩ）アッセイ（Ｂｅｌｌｂｒｏｏｋ ｌａｂｓ）を使用して実行した。カップリングしたＨ−Ｒａｓを含む脂質小胞または含まない脂質小胞を、ＡＴＰが１００ｐＭで存在する、０．４５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で使用した。膜にカップリングしたＨ−Ｒａｓは、０．７５〜１．５ｐＭのＨ−Ｒａｓの活性化に対してほぼ飽和した濃度で存在した。２倍のＰＩ３Ｋキナーゼ緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．０６％のＣＨＡＰＳ、２ｍＭのＴＣＥＰ）中のｐＹ（ＰＤＧＦＲ残基７３５〜７６７、ｐＹ７４０およびｐＹ７５１、以後ｐＹと称する；アッセイにおける最終濃度１ｐＭ）またはブランク溶液のいずれかを含有するタンパク質溶液を、２５℃で短時間平衡化した。３８４ウェルブラックマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で２ｐＬのタンパク質溶液を２ｐＬの２倍基質溶液（０．９ｍｇ／ｍＬの脂質小胞±Ｈ−Ｒａｓ、２００ｐＭのＡＴＰ）に添加することによって、キナーゼ反応を開始させた。反応を２３℃で１５分間進行させた後、２倍の停止および検出緩衝液（Ｓｔｏｐ ａｎｄ Ｄｅｔｅｃｔ ｂｕｆｆｅｒ）（１倍の停止および検出緩衝液、８ｎＭのＡＤＰ Ａｌｅｘａ５９４ Ｔｒａｃｅｒ、９３．７ｐｇ／ｍＬのＡＤＰ^２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ＩＲＤｙｅ ＱＣ−１）を添加した。抗体、トレーサー、およびＡＤＰを６０分間平衡化した。蛍光強度は、励起＝５９０ｎｍおよび発光＝６２０ｎｍ（２０ｎｍ帯域幅；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）でＣｙｔｉｏｎ ５プレートリーダーを使用して測定した。Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ＡＤＰ ＦＩプロトコルに従い、ＡＴＰ／ＡＤＰ標準曲線を使用して、特異的活性を計算した。

全ての結晶構造は、アセンションコード５ＶＢＥ、５ＶＢＭ、および５ＶＢＺで Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＰＤＢ）に寄託されている。

参照文献：Ａｄａｍｓ，Ｐ．Ｄ．，ａｎｄ Ｏｓｗａｌｄ，Ｒ．Ｅ．（２００７）．ＮＭＲ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｄｃ４２（Ｔ３５Ａ），ａｎ ａｃｔｉｖｅ Ｓｗｉｔｃｈ Ｉ ｍｕｔａｎｔ ｏｆ Ｃｄｃ４２．Ｂｉｏｍｏｌ ＮＭＲ Ａｓｓｉｇｎ １，２２５−２２７．Ａｄｉｂｅｋｉａｎ，Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｗ．，Ｈｓｕ，Ｋ．−Ｌ．，Ｔｓｕｂｏｉ，Ｋ．，Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ，Ｄ．Ａ．，Ｓｐｅｅｒｓ，Ａ．Ｅ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｐｉｃｅｒ，Ｔ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖｅｇａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃｏｎｆｉｒｍｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔ Ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ ｂｙ Ｋｉｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｔｕｎｅｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ−Ｂａｓｅｄ Ｐｒｏｂｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，１０３４５−１０３４８．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ，Ｄ．Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｈ．，ａｎｄ Ｃｒａｖａｔｔ，Ｂ．Ｆ．（２００９）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｕｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｂｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２７，３８７−３９４．Ｂｕｒｎｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｕｎ，Ｑ．，Ｄａｎｉｅｌｓ，Ｒ．Ｎ．，Ｃａｍｐｅｒ，Ｄ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｈａｎ，Ｊ．，Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ，Ｅ．Ｔ．，Ｌｅｅ，Ｔ．，Ｗａｔｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｇ．，Ｒｏｓｓａｎｅｓｅ，Ｏ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｒａｓ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ａｃｔｉｖａｔｅ ＳＯＳ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１，３４０１−３４０６．Ｃａｒｅｌｌｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｅｔｈｏｆｅｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｒ．，Ｓｉｍａｒｄ，Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｒｉｃｋ，Ｗ．Ｃ．，Ｊａｉｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｎ．Ｔ．，ａｎｄ Ｔａｕｎｔｏｎ，Ｊ．（２０１５）．Ｔｅｒｎａｔｉｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｋｉｌｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ−１Ａ ｔｅｒｎａｒｙ ｃｏｍｐｌｅｘ．ｅＬｉｆｅ ４，ｅ１０２２２．Ｄｏｍａｉｌｌｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ−Ｂｕｒｋ，Ｓ．Ｌ．，Ｋｒａｕｌｉｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｖａｎ Ａｋｅｎ，Ｔ．，ａｎｄ Ｌａｕｅ，Ｅ．Ｄ．（１９９４）．Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｒａｓ ｐ２１．ｃｎｔｄｏｔ．ＧＤＰ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ Ｈｅｔｅｒｏｎｕｃｌｅａｒ Ｔｈｒｅｅ−ａｎｄ Ｆｏｕｒ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３，３５１５−３５３１．Ｅｒｌａｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｂｒａｉｓｔｅｄ，Ａ．Ｃ．（２００４）．Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ：Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．３３，１９９−２２３．Ｆｅｔｉｃｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｇｕｔｅｒｒｅｓ，Ｈ．，Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｂ．Ｍ．，Ｂｕｈｒｍａｎ，Ｇ．，Ｍａ，Ｂ．，Ｎｕｓｓｉｎｏｖ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍａｔｔｏｓ，Ｃ．（２０１５）．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＲａｓＱ６１Ｌ ｍｕｔａｎｔ ｏｎ Ｒａｆ−ＲＢＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２３，５０５−５１６．Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．Ａ．，Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．Ａ．，Ｂｉｎｄａｌ，Ｎ．，Ｂｉｎｄａｌ，Ｎ．，Ｂａｍｆｏｒｄ，Ｓ．，Ｂａｍｆｏｒｄ，Ｓ．，Ｋｏｋ，Ｃ．Ｙ．，Ｃｏｌｅ，Ｃ．，Ｃｏｌｅ，Ｃ．，Ｋｏｋ，Ｃ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．ＣＯＳＭＩＣ：ｍｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９，Ｄ９４５−Ｄ９５０．Ｆｏｒｄ，Ｂ．，Ｓｋｏｗｒｏｎｅｋ，Ｋ．，Ｂｏｙｋｅｖｉｓｃｈ，Ｓ．，Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ．，ａｎｄ Ｎａｓｓａｒ，Ｎ．（２００５）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇ６０Ａ ｍｕｔａｎｔ ｏｆ Ｒａｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，２５６９７−２５７０５．Ｆｏｗｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．，ＭｃＰｈａｉｌ，Ｊ．Ａ．，Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｍａｓｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．，Ｒｕｔａｇａｎｉｒａ，Ｆ．Ｕ．，Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｌ．，ａｎｄ Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｅ．（２０１６）．Ｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｔｏ ｅｎｇｉｎｅｅｒ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｆｏｒ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：Ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰＩ４ＫＩＩＩβ ｗｉｔｈ Ｒａｂ１１．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５，８２６−８３９．Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｕｄｇｅｎｓ，Ｊ．Ｗ．（２０１６）．Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎ／Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｅｘｃｈａｎｇｅ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．）．Ｈａｌｌ，Ｂ．Ｅ．，Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｓ．，Ｂｏｒｉａｃｋ−Ｓｊｏｄｉｎ，Ｐ．Ａ．，Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ．（２００１）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒａｓ ｓｗｉｔｃｈ １ ａｎｄ ｓｗｉｔｃｈ ２ ｉｎ Ｓｏｓ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，２７６２９−２７６３７．Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｍａｎａｎｄｈａｒ，Ａ．，Ｃａｒｒａｓｃｏ，Ｍ．Ａ．，Ｇｕｒｂａｎｉ，Ｄ．，Ｇｏｎｄｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，Ｋ．Ｄ．（２０１５）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｃａｎｃｅｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＫＲＡＳ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３，１３２５−１３３５．Ｉｔｏ，Ｙ．，Ｉｔｏ，Ｙ．，Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．，Ｋａｍｉｙａ，Ａ．，Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｒｏｕｚｕ，Ｍ．，Ｉｗａｈａｒａ，Ｊ．，Ｉｗａｈａｒａ，Ｊ．，Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｓ．，Ｔｅｒａｄａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）．Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｓｔｅｒｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ＧＴＰ−Ｂｏｕｎｄ Ｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ｃ−Ｈａ−Ｒａｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ †，‡．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６，９１０９−９１１９．Ｊｏｈｎ，Ｊ．，Ｓｏｈｍｅｎ，Ｒ．，Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｌｉｎｋｅ，Ｒ．，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｇｏｏｄｙ，Ｒ．Ｓ．（１９９０）．Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｆｒｅｅ Ｈ−ｒａｓ ｐ２１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２９，６０５８−６０６５．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｂｕｈｒｍａｎ，Ｇ．，Ｔｉｎｇ，Ｐ．Ｙ．，Ｃｏｌｉｃｅｌｌｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｍａｔｔｏｓ，Ｃ．（２０１６）．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｘ−ｒａｙ ｄａｔａ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ＲＡＳ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｕｔａｎｔｓ．Ｄａｔａ Ｂｒｉｅｆ ６，４２３−４２７．Ｋａｌｂｉｔｚｅｒ，Ｈ．Ｒ．，Ｓｐｏｅｒｎｅｒ，Ｍ．，Ｇａｎｓｅｒ，Ｐ．，Ｈｏｚｓａ，Ｃ．，ａｎｄ Ｋｒｅｍｅｒ，Ｗ．（２００９）．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｆｏｌｄｉｎｇ Ｓｔａｔｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１，１６７１４−１６７１９．Ｌａｉ，Ａ．Ｃ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ．（２０１７）．Ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｐａｒａｄｉｇｍ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ １６，１０１−１１４．Ｌｉｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ａ．，Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｇ．，Ｐａｃｏｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｃａｒｒａｓｃｏ，Ｍ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｎ．Ｄ．，Ｘｉｅ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｋ−Ｒａｓ ｂｙ ａ Ｃｏｖａｌｅｎｔ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｓｉｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３，１９９−２０４．Ｌｉｔｏ，Ｐ．，Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｍ．，Ｌｉ，Ｌ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｒｏｓｅｎ，Ｎ．（２０１６）．Ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ ｂｙ ａ ｔｒａｐｐｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５１，６０４−６０８．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｍｉｙａｎｏ，Ｎ．，Ｂａｂａ，Ｓ．，Ｌｉａｏ，Ｊ．，Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｔｓｕｄａ，Ｃ．，Ｔａｋｅｄａ，Ａ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｋｕｍａｓａｋａ，Ｔ．，Ｋａｔａｏｋａ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｒａｓ・ＧＴＰ Ｅｌｕｃｉｄａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｉｎ−Ｓｉｔｕ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ６，５１７．Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．，Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．，Ｇａｒｒｅｎｔｏｎ，Ｌ．Ｓ．，Ｇａｒｒｅｎｔｏｎ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｈ，Ａ．，Ｏｈ，Ａ．，Ｐｉｔｔｓ，Ｋ．，Ｐｉｔｔｓ，Ｋ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｂｉｎｄ ｔｏ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｃｋｅｔ ｉｎ Ｒａｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＯＳ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０９，５２９９−５３０４．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｆ．（２０１６）．Ｋ−Ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ．Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ １−６．ＭｃＧｒｅｇｏｒ，Ｌ．Ｍ．，Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｅｒｗｉｎ，Ｃ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．（２０１７）．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｃｏｐｅ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ Ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｋ−Ｒａｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６，３１７８−３１８３．Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｍ．Ｖ．，Ｔｏｎｇ，Ｌ．，ｄｅＶｏｓ，Ａ．Ｍ．，Ｂｒｕｎｇｅｒ，Ａ．，Ｙａｍａｉｚｕｍｉ，Ｚ．，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．（１９９０）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｗｉｔｃｈ ｆｏｒ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ：ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，９３９−９４５．Ｍｕｒａｏｋａ，Ｓ．，Ｓｈｉｍａ，Ｆ．，Ａｒａｋｉ，Ｍ．，Ｉｎｏｕｅ，Ｔ．，Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．，Ｉｊｉｒｉ，Ｙ．，Ｓｅｋｉ，Ｎ．，Ｔａｍｕｒａ，Ａ．，Ｋｕｍａｓａｋａ，Ｔ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ １ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＴＰ−ｂｏｕｎｄ Ｈ−Ｒａｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｇ１２Ｖ ａｎｄ Ｑ６１Ｌ ｍｕｔａｎｔｓ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５８６，１７１５−１７１８．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｊ．Ｍ．Ｌ．，ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．（２０１６）．Ｄｉｒｅｃｔ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＫＲＡＳ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｔｏ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ １５，７７１−７８５．Ｏｓｔｒｅｍ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｕ．，Ｓｏｓ，Ｍ．Ｌ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，Ｋ．Ｍ．（２０１３）．Ｋ−Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ＧＴＰ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５０３，５４８−５５１．Ｐａｔｇｉｒｉ，Ａ．，Ｙａｄａｖ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｏｒａ，Ｐ．Ｓ．，ａｎｄ Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ．（２０１１）．Ａｎ ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｓ−Ｓｏｓ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ７，５８５−５８７．Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ，Ｍ．Ｐ．，Ｊａｎｅｓ，Ｍ．Ｒ．，Ｌｉ，Ｌ．Ｓ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｒ．，Ｐｅｔｅｒｓ，Ｕ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｌ．Ｖ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｋｕｃｈａｒｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｎｇ，Ｊ．，Ｅｌｙ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＫＲＡＳ Ｏｕｔｐｕｔ ｗｉｔｈ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ６，３１６−３２９．Ｓｈｉｍａ，Ｆ．，Ｓｈｉｍａ，Ｆ．，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｙｅ，Ｍ．，Ｙｅ，Ｍ．，Ａｒａｋｉ，Ｍ．，Ａｒａｋｉ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｒａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｒａｓ−ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１０，８１８２−８１８７．Ｓｐｅｎｃｅｒ−Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．，Ｋｏｉｄｅ，Ａ．，Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｅｇｕｃｈｉ，Ｒ．Ｒ．，Ｓｈａ，Ｆ．，Ｇａｊｗａｎｉ，Ｐ．，Ｓａｎｔａｎａ，Ｄ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｊａｃｏｂｓ，Ｍ．，Ｈｅｒｒｅｒｏ−Ｇａｒｃｉａ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＲＡＳ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｔｅ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １３，６２−６８．Ｓｐｏｅｒｎｅｒ，Ｍ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｃ．，Ｖｅｔｔｅｒ，Ｉ．Ｒ．，Ｋａｌｂｉｔｚｅｒ，Ｈ．Ｒ．，ａｎｄ Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ，Ａ．（２００１）．Ｄｙｎａｍｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｓ ｓｗｉｔｃｈ Ｉ ｒｅｇｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８，４９４４−４９４９．Ｓｐｏｅｒｎｅｒ，Ｍ．，Ｗｉｔｔｉｎｇｈｏｆｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｋａｌｂｉｔｚｅｒ，Ｈ．Ｒ．（２００４）．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ ｉｎ Ｒａｓ ｂｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｂｙ ３１Ｐ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ５７８，３０５−３１０．Ｓｔｅｐｈｅｎ，Ａ．Ｇ．，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ，Ｄ．，Ｂａｇｎｉ，Ｒ．Ｋ．，ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｆ．（２０１４）．Ｄｒａｇｇｉｎｇ Ｒａｓ Ｂａｃｋ ｉｎ ｔｈｅ Ｒｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２５，２７２−２８１．Ｓｕｎ，Ｑ．，Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｈａｎ，Ｊ．，Ｂｕｒｎｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ，Ｅ．Ｔ．，Ｗａｔｅｒｓｏｎ，Ａ．Ｇ．，Ｌｅｅ，Ｔ．，Ｒｏｓｓａｎｅｓｅ，Ｏ．Ｗ．，ａｎｄ Ｆｅｓｉｋ，Ｓ．Ｗ．（２０１２）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ Ｂｉｎｄ ｔｏ Ｋ−Ｒａｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｓｏｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１２４，６２４４−６２４７．Ｔｈａｐａｒ，Ｒ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｇ．，ａｎｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｓ．Ｌ．（２００４）．ＮＭＲ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｕｌｌ−ｌｅｎｇｔｈ Ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅｄ ａｎｄ Ｎｏｎ−ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅｄ Ｈ−Ｒａｓ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒａｆ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３４３，１３９１−１４０８．Ｖａｄａｓ，Ｏ．，ａｎｄ Ｂｕｒｋｅ，Ｊ．Ｅ．（２０１５）．Ｐｒｏｂｉｎｇ ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｕｓｉｎｇ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ−ＭＳ（ＨＤＸ−ＭＳ）．Ｂｉｏｃｈｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．４３，７７３−７８６．Ｖｉｇｉｌ，Ｄ．，Ｃｈｅｒｆｉｌｓ，Ｊ．，Ｒｏｓｓｍａｎ，Ｋ．Ｌ．，ａｎｄ Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．（２０１０）．Ｒａｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ ＧＥＦｓ ａｎｄ ＧＡＰｓ：ｖａｌｉｄａｔｅｄ ａｎｄ ｔｒａｃｔａｂｌｅ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ？Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １０，８４２−８５７．Ｗｅｌｓｃｈ，Ｍ．Ｅ．，Ｋａｐｌａｎ，Ａ．，Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｔｏｋｅｓ，Ｍ．Ｅ．，Ｂｏｓ，Ｐ．Ｈ．，Ｚａｓｋ，Ａ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．，Ｂａｄｇｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｃ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｐａｎ−ＲＡＳ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌ １６８，８７８−８８９．ｅ２９．Ｙａｎｇ，Ｗ．，Ｆｕｃｉｎｉ，Ｒ．Ｖ．，Ｆａｈｒ，Ｂ．Ｔ．，Ｌａｍ，Ｍ．Ｂ．，Ｌｕ，Ｙ．，Ｒａｎｄａｌ，Ｍ．，Ｌｉｎｄ，Ｋ．Ｅ．，Ｃａｒｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｏｌｕｓｓｉ，Ｄ．，Ｌｕ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ ＢＡＣＥ−１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４８，４４８８−４４９６．Ｚｈａｏ，Ｑ．，Ｏｕｙａｎｇ，Ｘ．，Ｗａｎ，Ｘ．，Ｇａｊｉｗａｌａ，Ｋ．Ｓ．，Ｋａｔｈ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｌ．Ｈ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｔａｕｎｔｏｎ，Ｊ．（２０１７）．Ｂｒｏａｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ Ｌｙｓｉｎｅ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｓｕｌｆｏｎｙｌ Ｆｌｕｏｒｉｄｅ Ｐｒｏｂｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３９，６８０−６８５．

Claims (51)

1. 以下の式を有する化合物であって、
   

   

   式中、
   Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄ、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ^１置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
   Ｒ^２が、独立して、−ＣＸ^２ _３、ハロゲン、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ２Ｒ^２Ｄ、−ＳＯ_ｖ２ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ２、−ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^２Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２ＡＲ^２Ｂ、−ＯＲ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＳＯ_２Ｒ^２Ｄ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）Ｒ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^２Ｃ、−ＮＲ^２ＡＯＲ^２Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
   Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ７Ｒ^７Ｄ、−ＳＯ_ｖ７ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ７、−ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、−ＯＲ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＳＯ_２Ｒ^７Ｄ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７Ｃ、−ＮＲ^７ＡＯＲ^７Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、２つの隣接するＲ^７置換基が、任意選択で接合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
   Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＸ^８ _３、−ＣＨＸ^８ _２、−ＣＨ_２Ｘ^８、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
   Ｌ^３が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンであり、
   Ｅが、求電子部分であり、
   各Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^１Ｃ、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄ、Ｒ^７Ａ、Ｒ^７Ｂ、Ｒ^７Ｃ、Ｒ^７Ｄ、Ｒ^８Ａ、Ｒ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、およびＲ^８Ｄが、独立して、水素、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨＸ_２、−ＣＨ_２Ｘ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ^１ＡおよびＲ^１Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^２ＡおよびＲ^２Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^７ＡおよびＲ^７Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、同じ窒素原子に結合したＲ^８ＡおよびＲ^８Ｂ置換基が、任意選択で接合して、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、
   ｚ１が、０〜５の整数であり、
   ｚ２が、０〜３の整数であり、
   ｚ７が、０〜４の整数であり、
   各Ｘ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^７、およびＸ^８が、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
   ｎ１、ｎ２、ｎ７、およびｎ８が、独立して、０〜４の整数であり、
   ｍ１、ｍ２、ｍ７、ｍ８、ｖ１、ｖ２、ｖ７、およびｖ８が、独立して、１または２である、化合物。
2. Ｒ^１が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^１ _３、−ＣＨＸ^１ _２、−ＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＸ^１ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^１、−ＯＣＨＸ^１ _２、−ＣＮ、−ＳＯ_ｎ１Ｒ^１Ｄ、−ＳＯ_ｖ１ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｎ（Ｏ）_ｍ１、−ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ＡＲ^１Ｂ、−ＯＲ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＳＯ_２Ｒ^１Ｄ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）Ｒ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^１Ｃ、−ＮＲ^１ＡＯＲ^１Ｃ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄが、置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、独立して、−ＯＲ^１Ｄであり、式中、Ｒ^１Ｄが、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、−ＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＸ^２ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^２、−ＯＣＨＸ^２ _２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^２ _３、−ＣＨＸ^２ _２、または−ＣＨ_２Ｘ^２である、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^２が、独立して、−ＣＸ^２ _３である、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＨＸ^７ _２、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^７が、独立して、ハロゲン、−ＣＸ^７ _３、−ＣＨＸ^７ _２、−ＣＨ_２Ｘ^７、−ＯＣＸ^７ _３、−ＯＣＨ_２Ｘ^７、または−ＯＣＨＸ^７ _２である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^７が、独立して、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^７が、独立して、−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
13. Ｌ^３が、独立して、結合、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、置換もしくは非置換アルキレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンである、請求項１に記載の化合物。
14. Ｌ^３が、独立して、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^８が、独立して、水素、ハロゲン、−ＳＯ_ｎ８Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_ｖ８ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、Ｅ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^８が、独立して、水素、−ＳＯ_２Ｒ^８Ｄ、−ＳＯ_２ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＡＲ^８Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃが、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ^８が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｃであり、式中、Ｒ^８Ｃが、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
19. 式
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
20. 式
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
21. Ｌ^３が、−ＮＨ−であり、
    Ｒ^１が、非置換Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシであり、
    Ｒ^２が、−ＣＸ^２ _３であり、
    Ｒ^８が、水素、置換Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＥである、請求項１９に記載の化合物。
22. 式
    

    

    を有する、請求項１に記載の化合物。
23. 薬学的に許容される賦形剤と、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、薬学的組成物。
24. 疾患の治療を、かかる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
25. 前記疾患ががんである、請求項２４に記載の方法。
26. 前記がんが、肺がん、結腸がん、大腸がん、膵臓がん、乳がん、または白血病である、請求項２５に記載の方法。
27. Ｋ−Ｒａｓタンパク質の活性を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
28. 前記活性が、ＧＴＰａｓｅ活性、ヌクレオチド交換、ＧＤＰ結合、ＧＴＰ結合、分化ＧＤＰ、もしくはＧＴＰ結合、エフェクタータンパク質結合、Ｋ−ＲａｓのＲａｆへの結合、エフェクタータンパク質活性化、グアニン交換因子（ＧＥＦ）結合、ＧＥＦ促進性ヌクレオチド交換、リン酸遊離、ヌクレオチド遊離、ヌクレオチド結合、Ｋ−Ｒａｓ細胞内局在、Ｋ−Ｒａｓ翻訳後プロセシング、またはＫ−Ｒａｓ翻訳後修飾を含む、請求項２７に記載の方法。
29. 前記調節が前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の前記活性を低減する、請求項２７に記載の方法。
30. 前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項２７に記載の方法。
31. 前記ヒトＫ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、またはＧ１３Ｄ突然変異を含有する、請求項３０に記載の方法。
32. Ｋ−Ｒａｓタンパク質を調節する方法であって、前記方法が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
33. 前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
34. 前記化合物が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
35. 前記化合物が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
36. 前記化合物が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、およびＶ１０３から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
37. 前記化合物が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、およびＱ９９から選択される、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の少なくとも１つのアミノ酸残基に接触し、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のアミノ酸残基と共有結合的に反応する、請求項３２に記載の方法。
38. 前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質がヒトＫ−Ｒａｓタンパク質である、請求項３２に記載の方法。
39. 前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が生体細胞内にある、請求項３２に記載の方法。
40. 前記生体細胞が生物の一部を形成する、請求項３９に記載の方法。
41. 請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物に共有結合したＫ−Ｒａｓタンパク質であって、前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に共有結合する、Ｋ−Ｒａｓタンパク質。
42. 前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に可逆的に共有結合する、請求項４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
43. 前記化合物が、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質のシステイン残基に不可逆的に共有結合する、請求項４１に記載の共有結合的に修飾されたＫ−Ｒａｓタンパク質。
44. Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定する方法であって、
    Ｋ−Ｒａｓタンパク質をＫ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物と接触させることと、
    前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物に前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質を共有結合的に阻害させることと、
    前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害のレベルを検出することで、Ｋ−Ｒａｓタンパク質の共有結合的阻害因子を特定することと、を含む、方法。
45. 前記接触させることの前に、前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物がＫ−Ｒａｓスイッチ２結合ポケット内でアミノ酸残基に接触するかどうかを、コンピュータモデリング方法論を使用してインシリコで決定することを含む、請求項４４に記載の方法。
46. 前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｇ１０、Ｐ３４、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｑ６１、Ｅ６２、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
47. 前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ａ５９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
48. 前記アミノ酸残基が、Ｖ７、Ｖ９、Ｔ５８、Ａ５９、Ｇ６０、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｄ６９、Ｙ７１、Ｍ７２、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｙ９６、Ｒ９７、Ｑ９９、Ｉ１００、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
49. 前記アミノ酸残基が、Ａ５９、Ｙ６４、Ｄ６９、Ｒ７３、Ｆ７８、Ｋ８８、Ｅ９１、Ｄ９２、Ｈ９４、Ｈ９５、Ｒ９７、Ｒ１０２、またはＶ１０３である、請求項４５に記載の方法。
50. 前記アミノ酸残基が、Ｖ９、Ｅ６３、Ｙ６４、Ｒ６８、Ｍ７２、Ｈ９４、Ｙ９６、またはＱ９９である、請求項４５に記載の方法。
51. 前記Ｋ−Ｒａｓ阻害因子試験化合物が、スイッチ２結合ポケット共有結合的阻害因子試験化合物であり、前記Ｋ−Ｒａｓタンパク質が、Ｇ１２Ｃ変異型Ｋ−Ｒａｓタンパク質である、請求項４４に記載の方法。

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