JP2023550053A - Ire1アルファ阻害剤及びその使用 - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Abstract
本明細書には、とりわけ、IRE1αを阻害するための化合物、及びその使用が開示されている。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2020年11月13日に出願された米国仮特許出願第63/113,558号の権益を主張し、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、2020年11月13日に出願された米国仮特許出願第63/113,558号の権益を主張し、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
ASCIIファイルとして提出される「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスト付録書類の参照
2021年11月9日作成の5,227バイト、マシンフォーマットIBM-PC、MS Windowsオペレーティングシステムのファイル048536-700001WO_Sequence_Listing_ST25.TXTに記載された配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
2021年11月9日作成の5,227バイト、マシンフォーマットIBM-PC、MS Windowsオペレーティングシステムのファイル048536-700001WO_Sequence_Listing_ST25.TXTに記載された配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された助成金番号U01 DK123609及びR01 DK100623の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された助成金番号U01 DK123609及びR01 DK100623の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
哺乳動物細胞の成長及び分化の間、小胞体ストレス応答(unfolded protein response、UPR)は、変化する細胞分泌要求に適合するように、小胞体(endoplasmic reticulum、ER)タンパク質フォールディング能力を恒常的に調節する。しかしながら、高/慢性ERストレス条件下では、UPRは、アポトーシスを誘発する。この二分法は、ER膜貫通キナーゼ/エンドリボヌクレアーゼ(ribonuclease、RNase)IRE1αの差次的活性化レベルによって促進される。IRE1αキナーゼ自己リン酸化は、適応性ERタンパク質フォールディングを維持するか、又はアポトーシスを引き起こす、下流のRNase誘導性産出を制御するためのレオスタットとして作用する。IRE1αRNaseは、最大占有率でRNAseを完全に不活性化又は活性化のいずれかをさせる、キナーゼ阻害剤によってアロステリックに制御され得る。初期分泌経路における過剰なタンパク質フォールディング及び構造成熟は、小胞体(ER)におけるミスフォールド及び未成熟分泌タンパク質の蓄積をもたらす(PMID:22116877)。真核細胞は、そのような「ERストレス」に応答するために細胞内シグナル伝達経路を進化させた。これらの「小胞体ストレス応答」(UPR)経路は、治療可能なERストレスに直面して細胞分泌機能及び生理学的健康を維持する(PMID:29107536)。単細胞真核生物において最初に発見されたUPR経路は、ERタンパク質フォールディングの転写上方制御、及び末端ミスフォールドタンパク質を抽出して分解のために細胞質基質に戻す品質管理因子を介して、恒常性/適応性産出を促進する。しかしながら、これらの適応性アームによって軽減することができないERストレスレベルを経験している哺乳動物細胞では、UPRは、典型的にはミトコンドリアアポトーシスを介してプログラム細胞死(programmed cell death、PCD)を誘発する(PMID:29107536)。生存細胞が分泌し続けるタンパク質カーゴは、元のままである可能性がより高いので、多細胞生物は、不可逆的にERストレスを受けた細胞を選別することから利益を得ることができる。しかしながら、そのような「末端」UPR活性化の慢性状態では、抑制されていないPCDによる細胞の大規模な減少は、糖尿病などの細胞変性疾患を活発に促進し得る(PMCID 5568783)。UPRにおける1つの重要な生死スイッチは、ER膜貫通マルチドメインセンサータンパク質であるIRE1αによって支配される。IRE1αは、ERストレス上昇時に活性化され、このセンサーをER膜内で自己会合させる。この事象は、IRE1αの細胞質Ser/Thrキナーゼにトランス自己リン酸化させ、これは、続いてそのC末端エンドリボヌクレアーゼ(RNase)触媒ドメインの活性化をもたらす。利用可能なIRE1α RNase活性化状態の範囲は、不活性、活性から過活性までの全範囲にわたり、活性のレベルは、上流キナーゼモジュールによってレオスタット的に制御される。その不活性単量体状態から、低レベルのキナーゼ/RNase活性化(二量化によって引き起こされる)は、(適応性)XBP1 mRNA転写ファクターフレームシフトスプライシングを開始し、一方で、高レベルのキナーゼ/RNase過活性化(ホモオリゴマー化による)は、RNase基質レパートリーを無数のER局在化mRNAに拡大し、これがエンドヌクレオチド分解的に切断されるようになり(RIDDと呼ばれるプロセスにおいて)、(PMCID:2762408、4244221)、したがってアポトーシスを開始する。したがって、細胞恒常性を維持するために、先験的に、IRE1αRNase活性化は、XBP1 mRNAスプライシングは許容されたままであるが、RIDDは開始しないレベルにあり得る。そのような準安定活性化状態の細胞効果は、IRE1α変異体(いくつかは、RNaseハイポモルフとして作用する、がんにおける体細胞変異として天然に見られる)及び化学-遺伝子(「バンプ阻害剤/ホールキナーゼ」)系により実証されている(PMID:25018104及び19665977)。しかし、ATP競合阻害剤は、キナーゼドメインを介して内因性IRE1αのRNase活性を制御できることが確立されているが、これらのアロステリック調節因子は、活性状態の反対の両極端を強制することが主に示されている(PMID23086298)。したがって、内因性IRE1αのATP結合部位の最適モードは、これまで達成不可能であった。本明細書には、とりわけ、これら、及び当該技術分野において既知である他の問題に対する解決策が開示されている。
一態様では、式:
-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、
-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、
-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、R8が、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、z5、z6、及びz7が、独立して、0~4の整数であり、z7aが、0~2の整数である、化合物、又はその塩が提供される。
一態様では、本明細書に記載の化合物、又はその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
一態様では、細胞変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩を投与することを含む。
一態様では、がん成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。
一態様では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。
I.定義
本明細書で使用される略語は、化学的及び生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学的分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書で使用される略語は、化学的及び生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学的分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
置換基は、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は-OCH2-と等しい。
「アルキル」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖(すなわち、非分岐)又は分岐炭素鎖(又は炭素)、又はそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価又は多価不飽和であってもよく、一価、二価、及び多価ラジカルを含むことができる。アルキルは、指定された数の炭素を含んでもよい(例えば、C1~C10は、1~10個の炭素を意味する)。実施形態では、アルキルは、完全に飽和している。実施形態では、アルキルは、一価不飽和である。実施形態では、アルキルは、多価不飽和である。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、メチルなどの基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、並びに高級相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー(-O-)を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルケニルは、1つ以上の二重結合を含む。アルキニルは、1つ以上の三重結合を含む。
「アルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、-CH2CH2CH2CH2-によって例示される。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1~24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が本明細書では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、概して8個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、アルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、アルキレンは、一価不飽和である。実施形態では、アルキレンは、多価不飽和である。アルケニレンは、1つ以上の二重結合を含む。アルキニレンは、1つ以上の三重結合を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも1個の炭素原子及び少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、O、N、P、Si、及びS)を含む安定した直鎖若しくは分岐鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置又はアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、及び-CNが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3などの最大2個又は3個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、1個のヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、2個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、3個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、4個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、5個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大8個の任意に異なるヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも1つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、任意に、1つ以上の二重結合に加えて、2つ以上の二重結合及び/又は1つ以上の三重結合を含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも1つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、1つ以上の三重結合に加えて、2つ以上の三重結合及び/又は1つ以上の二重結合を含み得る。実施形態では、ヘテロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキルは、多価不飽和である。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれか又は両方を占有し得る(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なお更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式-C(O)2R’-は、-C(O)2R’-及び-R’C(O)2-の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR’、及び/又は-SO2R’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、-NR’R”などが列挙される場合、ヘテロアルキル及び-NR’R”という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、-NR’R”などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。「ヘテロアルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルケンに由来する二価ラジカルを意味する。「ヘテロアルキニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキンに由来する二価ラジカルを意味する。実施形態では、ヘテロアルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキレンは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキレンは、多価不飽和である。ヘテロアルケニレンは、1つ以上の二重結合を含む。ヘテロアルキニレンは、1つ以上の三重結合を含む。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、シクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、シクロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、シクロアルキルは、多価不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、多価不飽和である。
実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、3~8個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は、飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和している。二環式又は多環式シクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環又は複数のスピロ環式環を指し、縮合環又はスピロ環式環のうちの少なくとも1つは、シクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のシクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
実施形態では、シクロアルキルは、シクロアルケニルである。「シクロアルケニル」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用される。実施形態では、シクロアルケニルは、単環式、二環式又は多環式シクロアルケニル環系である。二環式又は多環式シクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環又は複数のスピロ環式環を指し、縮合環又はスピロ環式環のうちの少なくとも1つは、シクロアルケニル環であり、複数の環は、複数の環のシクロアルケニル環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式ヘテロシクロアルキル環系を意味する。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、完全に飽和している。二環式又は多環式ヘテロシクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環又は複数のスピロ環式環を指し、縮合環又はスピロ環式環のうちの少なくとも1つは、ヘテロシクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のヘテロシクロアルキル環内に含有される任意の原子を介して親分子部分に結合している。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、別途明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ(C1~C4)アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、-C(O)Rを意味し、Rは、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、又は一緒に縮合している(すなわち縮合環アリール)若しくは共有結合している多環(好ましくは1~3環)であり得る。縮合環アリールは、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも1つは、アリール環であり、複数の環は、複数の環のアリール環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、又はSなどの少なくとも1個のヘテロ原子を含むアリール基(又は環)を指し、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基を含む(すなわち、一緒に縮合された複数の環であり、縮合環のうちの少なくとも1つは、ヘテロ芳香族環であり、複数の環は、複数の環のヘテロ芳香族環内に含有される任意の原子を介して親分子部分に結合している)。5,6-縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。同様に、6,6-縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。また、6,5-縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している2つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、及び6-キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に-O-結合していてもよい。
縮合環ヘテロシクロアルキル-アリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル-シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル-ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルに縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル-アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル-シクロアルキル、又は縮合環ヘテロシクロアルキル-ヘテロシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、又は本明細書に記載の置換基のうちの1つ以上で置換され得る。
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している2つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換であっても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環内の個々の環の可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環の可能な置換基(例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環の置換基)である。スピロ環式環は、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、1種類の全ての環(例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じ又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい)を含む、直前のリストのうちのいずれかであってもよい。スピロ環式環系について言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも1つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であってもよい、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも1つの環が置換されており、各置換基が、任意に異なっていてもよいことを意味する。
記号
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式-S(O2)-R’を有する部分を意味し、R’は、上記で定義された置換又は非置換アルキル基である。R’は、指定された数の炭素原子を有し得る(例えば、「C1~C4アルキルスルホニル」)。
アルキレン部分(本明細書ではアルキレンリンカーとも称される)に共有結合しているアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、式:
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分又はアリーレンリンカーにおいて(例えば、炭素2、3、4、又は6において)、ハロゲン、オキソ、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、置換若しくは非置換C1~C5アルキル、又は置換若しくは非置換2~5員ヘテロアルキル)で(例えば、置換基で)置換されていてもよい。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)の各々は、示されるラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル(多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、ゼロから(2m’+1)(式中、m’が、そのようなラジカル内の炭素原子の総数である)までの範囲の数で、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-halogen、-SiR’R”R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’’’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、-NR-C(NR’R”)=NR’’’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-NR’NR”R’’’、-ONR’R”、-NR’C(O)NR”NR’’’R’’’’、-CN、-NO2、-NR’SO2R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)-OR”、-NR’OR”から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの1つ以上であり得る。R、R’、R”、R’’’、及びR’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール(例えば、1~3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ、若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が、1つ超のR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基が1つ超存在するとき、各R’、R”、R’’’、及びR’’’’基として独立して選択される。R’及びR”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、4、5、6、又は7員環を形成し得る。例えば、-NR’R”には、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル(例えば、-CF3及び-CH2CF3)及びアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、変化し、例えば、芳香環系上のゼロから開放原子価の総数までの範囲の数で、-OR’、-NR’R”、-SR’、-halogen、-SiR’R”R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R’’’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、-NR-C(NR’R”)=NR’’’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-NR’NR”R’’’、-ONR’R”、-NR’C(O)NR”NR’’’R’’’’、-CN、-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1~C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1~C4)アルキル、-NR’SO2R”、-NR’C(O)R”、-NR’C(O)-OR”、-NR’OR”から選択され、式中、R’、R”、R’’’、及びR’’’’が、好ましくは、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が、1つ超のR基を含む場合、例えば、R基の各々は、これらの基が1つ超存在するとき、各R’、R”、R’’’、及びR’’’’基として独立して選択される。
環(例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレン)の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基(一般に浮遊置換基と称される)として示されてもよい。このような場合、置換基は、(化学原子価の規則に従って)環原子のいずれかに結合してもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、縮合環又はスピロ環式環の1員と結合しているものとして示される置換基(単環上の浮遊置換基)は、縮合環又はスピロ環式環のいずれか上の置換基(多環上の浮遊置換基)であってもよい。置換基が特定の原子ではなく環に結合しており(浮遊置換基)、置換基の下付き文字が1より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意に異なっていてもよい。分子の残り部分への環の結合点が単一の原子に限定されない場合(浮遊置換基)、結合点は、その環の任意の原子であってもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従って、縮合環又はスピロ環式環のうちのいずれかの任意の原子であり得る。環、縮合環、又はスピロ環式環が1つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、又はスピロ環式環がもう1つの浮遊置換基(分子の残り部分への結合点を含むが、これに限定されない)とともに示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合してもよい。環ヘテロ原子が浮遊置換基を有する構造又は式において、1つの水素に結合していることが示される場合(例えば、環原子への2つの結合及び水素への第3の結合を有する環窒素)、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合しているとき、置換基は、化学原子価の規則に従って、水素を置き換えると理解されよう。
2つ以上の置換基が、任意に連結して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、必ずとは言えないが典型的には、環状基礎構造に結合した形で認められる。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する成員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する成員に結合している2つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の成員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の成員に結合している2つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない成員に結合している。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式-T-C(O)-(CRR’)q-U-の環を形成し得、式中、T及びUは、独立して、-NR-、-O-、-CRR’-、又は単結合であり、qは、0~3の整数である。代替的に、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式-A-(CH2)r-B-の置換基で置き換えられてもよく、式中、A及びBは、独立して、-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-、又は単結合であり、rは、1~4の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの1つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。代替的に、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、任意に、式-(CRR’)s-X’-(C”R”R’’’)d-の置換基で代置されてもよく、s及びdは、独立して、0~3の整数であり、X’は、-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR’-である。置換基R、R’、R”、及びR’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含むことを意味する。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する:
(A)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(B)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(ii)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(b)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)。
(A)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3-C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(B)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(ii)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)、及び
(b)アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)であって、以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、又はC1~C4アルキル)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員ヘテロアルキル、2~6員ヘテロアルキル、又は2~4員ヘテロアルキル)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8シクロアルキル、C3~C6シクロアルキル、又はC5~C6シクロアルキル)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員ヘテロシクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、又は5~6員ヘテロシクロアルキル)、非置換アリール(例えば、C6~C10アリール、C10アリール、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員ヘテロアリール、5~9員ヘテロアリール、又は5~6員ヘテロアリール)。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基(size-limited substituent)」又は「サイズ限定置換基(サイズ限定置換基)」は、「置換基」について上述した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換C1~C20アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換2~20員ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換C3~C8シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換3~8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換又は非置換アリールは、置換又は非置換C6~C10アリールであり、各置換又は非置換ヘテロアリールは、置換又は非置換5~10員ヘテロアリールである。
「低級置換基(lower substituent)」又は「低級置換基(lower substituent group)」は、本明細書で使用される場合、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換C1~C8アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換の2~8員ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換C3~C7シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換の3~7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換又は非置換アリールは、置換又は非置換フェニルであり、各置換又は非置換ヘテロアリールは、置換又は非置換の5~6員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも1つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレンは、少なくとも1つの置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1つ又は全てが、少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1つ又は全てが、少なくとも1つの低級置換基で置換される。
本明細書で化合物の他の実施形態では、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換C1~C20アルキルであり得、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換2~20員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換C3~C8シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換3~8員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換C6~C10アリールであり、及び/又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換5~10員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換若しくは非置換アルキレンは、置換若しくは非置換C1~C20アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは、置換若しくは非置換2~20員ヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは、置換若しくは非置換C3~C8シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換若しくは非置換3~8員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換アリーレンは、置換若しくは非置換C6~C10アリーレンであり、及び/又は各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは、置換若しくは非置換5~10員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換C1~C8アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換2~8員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換C3~C7シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換3~7員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換フェニルであり、かつ/又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換5~6員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換若しくは非置換アルキレンは、置換若しくは非置換C1~C8アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは、置換若しくは非置換2~8員ヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは、置換若しくは非置換C3~C7シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換若しくは非置換3~7員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換アリーレンは、置換若しくは非置換フェニレンであり、及び/又は各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは、置換若しくは非置換5~6員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例の項、図、又は表に記載の化学種である。
実施形態では、置換若しくは非置換部分(例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、及び/又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレン)は、非置換である(例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、及び/又は非置換ヘテロアリーレンである)。実施形態では、置換若しくは非置換部分(例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、及び/又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレン)は、置換である(例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレンである)。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレン)は、少なくとも1つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレン)は、少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレン)は、少なくとも1つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び/又は置換ヘテロアリーレン)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の群で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、異なる。
本明細書の引用された特許請求の範囲又は化学式の説明において、「置換された」基を構成する任意の化学部分の同一性に関して言及することなく、「置換されている」と記載されている各R置換基又はLリンカー(本明細書では「オープン」R置換基若しくはLリンカーに対するの「オープン置換」又は「オープンに置換された」R置換基又はLリンカーとも称される)、列挙されたR置換基又はLリンカーは、実施形態では、以下に定義される1つ以上の第1の置換基で置換され得る。
第1の置換基は、例えば、R1が、R1.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R2が、R2.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R3が、R3.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R4が、R4.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R5が、R5.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するR100が、R100.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得るように、対応する第1の小数点付番システムによって示される。更なる例として、R1Aが、R1A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R2Aが、R2A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R3Aが、R3A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R4Aが、R4A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、R5Aが、R5A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するR100Aが、R100A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得る。更なる例として、L1が、RL1.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、L2が、RL2.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、L3が、RL3.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、L4が、RL4.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、L5が、RL5.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するL100が、RL100.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換され得る。したがって、本明細書に記載の各付番R基又はL基(代替的に、本明細書ではRWW又はLWWと称され、「WW」は対象R基又はL基の記載された上付き数字を表す)は、本明細書で一般にそれぞれRWW.1又はRLWW.1と称される1つ以上の第1の置換基で置換され得る。次に、各第1の置換基(例えば、R1.1、R2.1、R3.1、R4.1、R5.1...R100.1、R1A.1、R2A.1、R3A.1、R4A.1、R5A.1...R100A.1、RL1.1、RL2.1、RL3.1、RL4.1、RL5.1...RL100.1)は、1つ以上の第2の置換基(例えば、それぞれ、R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2...R100.2、R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2...R100A.2、RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2...RL100.2)で更に置換されていてもよい。したがって、本明細書では上記のようにRWW.1として代替的に表され得る各第1の置換基は、本明細書ではRWW.2として代替的に表され得る1つ以上の第2の置換基で更に置換され得る。
最後に、各第2の置換基(例えば、R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2...R100.2、R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2...R100A.2、RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2...RL100.2)は、1つ以上の第3の置換基(例えば、それぞれ、R1.3、R2.3、R3.3、R4.3、R5.3...R100.3、R1A.3、R2A.3、R3A.3、R4A.3、R5A.3...R100A.3、RL1.3、RL2.3、RL3.3、RL4.3、RL5.3...RL100.3)で更に置換されていてもよい。したがって、本明細書では上記のようにRWW.2として代替的に表され得る各第2の置換基は、本明細書ではRWW.3として代替的に表され得る1つ以上の第3の置換基で更に置換され得る。第1の置換基の各々は、任意に異なり得る。第2の置換基の各々は、任意に異なり得る。第3の置換基の各々は、任意に異なり得る。
したがって、本明細書で使用される場合、RWWは、特許請求の範囲又は本明細書の化学式の説明に列挙された、オープンに置換された置換基を表す。「WW」は、対象のR基の記載された上付き数字(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3Bなど)を表す。同様に、LWWは、オープンに置換された、本明細書の特許請求の範囲又は化学式の説明に記載されているリンカーである。更に、「WW」は、対象のL基の記載された上付き数字(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3Bなど)を表す。上記のように、実施形態では、各RWWは、非置換であってもよく、又は本明細書においてRWW.1と称される1つ以上の第1の置換基で独立して置換されていてもよく、各第1の置換基RWW.1は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRWW.2と称される1つ以上の第2の置換基で独立して置換されていてもよく、各第2の置換基は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRWW.3と称される1つ以上の第3の置換基で独立して置換されていてもよい。同様に、各LWWリンカーは、非置換であってもよく、又は本明細書においてRLWW.1と称される1つ以上の第1の置換基で独立して置換されていてもよく、各第1の置換基RLWW.1は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRLWW.2と称される1つ以上の第2の置換基で独立して置換されていてもよく、各第2の置換基は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRLWW.3と称される1つ以上の第3の置換基で独立して置換されていてもよい。各第1の置換基は、任意に異なる。各第2の置換基は、任意に異なる。各第3の置換基は、任意に異なる。例えば、RWWがフェニルである場合、当該フェニル基は、以下に定義される1つ以上のRWW.1基によって任意に置換され、例えば、RWW.1がRWW.2置換又は未置換アルキルの場合、そのように形成された基の例としては、1つ以上のRWW.2によって任意に置換されたそれ自体が挙げられるがこれらに限定されず、このRWW.2は、1つ以上のRWW.3によって任意に置換される。例として、RWW基がメチルであるRWW.1によって置換されたフェニルである場合、メチル基は更に置換されて、
RWW.1は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW.1
3、-CHXWW.1
2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1
3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.2置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、又はC1~C2)、RWW.2置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RWW.2置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RWW.2置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RWW.2置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRWW.2置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、RWW.1は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW.1
3、-CHXWW.1
2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1
3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XWW.1は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
RWW.2は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW.2
3、-CHXWW.2
2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2
3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.3置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、又はC1~C2)、RWW.3置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RWW.3置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RWW.3置換又は非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RWW.3置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRWW.3置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、RWW.2は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW.2
3、-CHXWW.2
2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2
3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XWW.2は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
RWW.3は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW.3
3、-CHXWW.3
2、-CH2XWW.3、-OCXWW.3
3、-OCH2XWW.3、-OCHXWW.3
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XWW.3は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
2つの異なるRWW置換基が一緒に連結して、オープンに置換された環(例えば、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリール)を形成する場合、実施形態では、オープンに置換された環は、本明細書においてRWW.1と称される1つ以上の第1の置換基で独立して置換されていてもよく、各第1の置換基RWW.1は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRWW.2と称される1つ以上の第2の置換基で独立して置換されていてもよく、各第2の置換基RWW.2は、非置換であってもよく、又は本明細書においてRWW.3と称される1つ以上の第3の置換基で独立して置換されていてもよく、各第3の置換基RWW.3は、非置換である。各第1の置換基は、任意に異なる。各第2の置換基は、任意に異なる。各第3の置換基は、任意に異なる。2つの異なるRWW置換基が一緒に連結して、オープンに置換された環を形成する文脈において、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3における「WW」記号は、2つの異なるRWW置換基のうちの1つの指定された数を指す。例えば、R100A及びR100Bが任意に一緒に連結して、オープンに置換された環を形成する実施形態では、RWW.1はR100A.1であり、RWW.2はR100A.2であり、RWW.3はR100A.3である。代替的に、R100A及びR100Bが任意に一緒に連結して、オープンに置換された環を形成する実施形態では、RWW.1はR100B.1であり、RWW.2はR100B.2であり、RWW.3はR100B.3である。本段落のRWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、前の段落で定義したとおりである。
RLWW.1は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXLWW.1
3、-CHXLWW.1
2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1
3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RLWW.2置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、又はC1~C2)、RLWW.2置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RLWW.2置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RLWW.2置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RLWW.2置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRLWW.2置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、RLWW.1は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXLWW.1
3、-CHXLWW.1
2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1
3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XLWW.1は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
RLWW.2は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXLWW.2
3、-CHXLWW.2
2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2
3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RLWW.3置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、RLWW.3置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RWW.3置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RLWW.3置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RLWW.3置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRLWW.3置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、RLWW.2は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXLWW.2
3、-CHXLWW.2
2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2
3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XLWW.2は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
RLWW.3は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXLWW.3
3、-CHXLWW.3
2、-CH2XLWW.3、-OCXLWW.3
3、-OCH2XLWW.3、-OCHXLWW.3
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。XLWW.3は、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iである。
本明細書に記載の鎖又は化学式の説明に列挙されている任意のR基(RWW置換基)が、本開示において具体的に定義されていない場合、そのR基(RWW基)は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CXWW
3、-CHXWW
2、-CH2XWW、-OCXWW
3、-OCH2XWW、-OCHXWW
2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.1置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、RWW.1置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RWW.1置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RWW.1置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RWW.1置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRWW.1置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)として本明細書に定義される。XWWは、独立して、-F、-Cl、-Br、-Iである。再度、「WW」は、対象のR基の記載された上付き数字(例えば、1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3Bなど)を表す。RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、上記で定義したとおりである。
本明細書に記載の鎖又は化学式の説明に列挙されている任意のLリンカー基(すなわち、LWW置換基)が明確に定義されていない場合、そのL基(LWW基)は、独立して、結合、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO2-、-SO2NH-、RLWW.1置換若しくは非置換アルキレン(例えば、C1~C8、C1~C6、C1~C4、C1~C2)、RLWW.1置換若しくは非置換ヘテロアルキレン(例えば、2~8員、2~6員、4~6員、2~3員、又は4~5員)、RLWW.1置換若しくは非置換シクロアルキレン(例えば、C3~C8、C3~C6、C4~C6、C5~C6)、RLWW.1置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン(例えば、3~8員、3~6員、4~6員、4~5員、又は5~6員)、RLWW.1置換若しくは非置換アリーレン(例えば、C6~C12、C6~C10、又はフェニル)、又はRLWW.1置換若しくは非置換ヘテロアリーレン(例えば、5~12員、5~10員、5~9員、又は5~6員)として本明細書で定義される。更に、「WW」は、対象のL基の記載された上付き数字(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3Bなど)を表す。RLWW.1、並びにRLWW.2及びRLWW.3は、上記で定義したとおりである。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心又はキラル中心)又は二重結合を有し、絶対立体化学の観点から、アミノ酸について(R)-若しくは(S)-又は(D)-若しくは(L)として定義され得る、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態、並びに個々の異性体が、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成及び/又は単離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むよう意図されている。光学的に活性な(R)-及び(S)-又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がE幾何異性体及びZ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置又は立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、2つ以上の構造異性体の1つを指す。
本開示のある特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよく、化合物の全てのかかる互変異性体形態が開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態を含むことを意味し、すなわち、各不斉中心に対するR及びS配置である。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
別途記述されない限り、本明細書に示される構造はまた、1個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の代置、又は13C若しくは14C濃縮炭素による炭素の代置を除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位元素で放射性標識化されてもよい。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
本出願を通じて、選択肢、例えば、1つ超の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置は、マーカッシュ群で記載されることに留意されたい。マーカッシュ群の各成員が別個に考慮されるべきであり、それにより、別の実施形態を含み、マーカッシュ群が単一の単位として読まれるべきではないことが特に企図される。
本明細書で使用される場合、「バイオコンジュゲート」及び「バイオコンジュゲートリンカー」という用語は、「バイオコンジュゲート反応性基」又は「バイオコンジュゲート反応性部分」の原子又は分子間の結果として生じる会合を指す。会合は、直接的又は間接的であり得る。例えば、本明細書に提供される、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、-NH2、-C(O)OH、-N-ヒドロキシスクシンイミド、若しくは-マレイミド)と第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、スルフヒドリル、硫黄含有アミノ酸、アミン、アミノ酸を含むアミン側鎖、若しくはカルボキシレート)との間のコンジュゲートは、例えば、共有結合若しくはリンカー(例えば、第2のリンカーの第1のリンカー)によって直接的、又は、例えば、非共有結合(例えば、静電相互作用(例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合)、ファンデルワールス相互作用(例えば、双極子-双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散)、リングスタッキング(pi効果)、疎水性相互作用など)によって間接的であり得る。実施形態では、バイオコンジュゲートあるいはバイオコンジュゲートリンカーは、求核置換(例えば、アミン及びアルコールと、ハロゲン化アシル、活性エステルとの反応)、求電子置換(例えば、エナミン反応)、並びに炭素-炭素及び炭素-ヘテロ原子の多重結合への付加(例えば、マイケル反応、ディールス-アルダー付加)を含むがこれらに限定されないバイオコンジュゲート化学(すなわち、2つのバイオコンジュゲート反応性基の会合)を使用して形成される。これら及び他の有用な反応は、例えば、March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,1985、Hermanson,BIOCONJUGATE TECHNIQUES,Academic Press,San Diego,1996、及びFeeney et al.,MODIFICATION OF PROTEINS;Advances in Chemistry Series,Vol.198,American Chemical Society,Washington,D.C.,1982で考察されている。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、マレイミド部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、スルフヒドリル)に共有結合している。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、ハロアセチル部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、スルフヒドリル)に共有結合している。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、ピリジル部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、スルフヒドリル)に共有結合している。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、-N-ヒドロキシスクシンイミド部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、アミン)に共有結合している。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、マレイミド部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、スルフヒドリル)に共有結合している。実施形態では、第1のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、-スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド部分)は、第2のバイオコンジュゲート反応性基(例えば、アミン)に共有結合している。
本明細書のバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応性部分としては、例えば、以下が含まれる。
(a)N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p-ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びエステルを含むがこれらに限定されないカルボキシル基及びそれらの様々な誘導体、
(b)エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換され得るヒドロキシル基、
(c)ハロゲン化物が、後に、例えば、アミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、又はアルコキシドイオンなどの求核基で置き換えられ得、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合が生じる、ハロアルキル基、
(d)例えば、マレイミド又はマレイミド基など、ディールス・アルダー反応に関与することができるジエノフィル基、
(e)例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、若しくはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、又はグリニャール付加若しくはアルキルリチウム付加などの機序を介して、後続する誘導体化が可能であるような、アルデヒド又はケトン基、
(f)例えば、スルホンアミドを形成するためのアミンとの後続する反応のためのハロゲン化スルホニル基、
(g)ジスルフィドへの変換、ハロゲン化アシルとの反応、金などの金属への結合、マレイミドとの反応が可能な、チオール基、
(h)例えば、アシル化、アルキル化、又は酸化され得る、アミン又はスルフヒドリル基(例えば、システインに存在するもの)、
(i)例えば、付加環化、アシル化、マイケル付加などを受け得る、アルケン、
(j)例えば、アミン及びヒドロキシル化合物と反応し得る、エポキシド、
(k)核酸合成に有用なホスホルアミダイト及び他の標準的な官能基、
(l)金属酸化ケイ素結合、
(m)例えば、リン酸ジエステル結合を形成するための反応性リン基(例えば、ホスフィン)への金属結合、
(n)銅触媒による付加環化クリック化学を使用してアルキンに結合したアジド、並びに
(o)ビオチンコンジュゲートは、アビジン又はストレプトアビジンと反応して、アビジン-ビオチン複合体又はストレプトアビジン-ビオチン複合体を形成し得る。
(a)N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p-ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びエステルを含むがこれらに限定されないカルボキシル基及びそれらの様々な誘導体、
(b)エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換され得るヒドロキシル基、
(c)ハロゲン化物が、後に、例えば、アミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、又はアルコキシドイオンなどの求核基で置き換えられ得、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合が生じる、ハロアルキル基、
(d)例えば、マレイミド又はマレイミド基など、ディールス・アルダー反応に関与することができるジエノフィル基、
(e)例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、若しくはオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、又はグリニャール付加若しくはアルキルリチウム付加などの機序を介して、後続する誘導体化が可能であるような、アルデヒド又はケトン基、
(f)例えば、スルホンアミドを形成するためのアミンとの後続する反応のためのハロゲン化スルホニル基、
(g)ジスルフィドへの変換、ハロゲン化アシルとの反応、金などの金属への結合、マレイミドとの反応が可能な、チオール基、
(h)例えば、アシル化、アルキル化、又は酸化され得る、アミン又はスルフヒドリル基(例えば、システインに存在するもの)、
(i)例えば、付加環化、アシル化、マイケル付加などを受け得る、アルケン、
(j)例えば、アミン及びヒドロキシル化合物と反応し得る、エポキシド、
(k)核酸合成に有用なホスホルアミダイト及び他の標準的な官能基、
(l)金属酸化ケイ素結合、
(m)例えば、リン酸ジエステル結合を形成するための反応性リン基(例えば、ホスフィン)への金属結合、
(n)銅触媒による付加環化クリック化学を使用してアルキンに結合したアジド、並びに
(o)ビオチンコンジュゲートは、アビジン又はストレプトアビジンと反応して、アビジン-ビオチン複合体又はストレプトアビジン-ビオチン複合体を形成し得る。
バイオコンジュゲート反応性基は、それらが本明細書に記載のコンジュゲートの化学的安定性に関与しない、又は干渉しないように選択することができる。代替的に、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与することから保護することができる。実施形態では、バイオコンジュゲートは、マレイミドなどの不飽和結合とスルフヒドリル基との反応から得られる分子実体を含む。
「類似体(Analog)」又は「類似体(analogue)」は、Chemistry and Biology内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物(すなわち、いわゆる「参照」化合物)と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、又は特定の官能基の存在下、又は別の官能基による1つの官能基の置き換え、又は参照化合物の1つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能及び外観の点で同様又は同等であるが、構造又は起源の点では異なる化合物である。
本明細書で使用される場合、「a」又は「an」という用語は、1つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「a[n]で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれか又は全てのうちの1つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基などの基が「非置換C1~C20アルキル又は非置換の2~20員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、1つ以上の非置換C1~C20アルキル及び/又は1つ以上の非置換の2~20員ヘテロアルキルを含み得る。
更に、ある部分がR置換基で置換されている場合、その基は、「R置換」と称されてもよい。ある部分がR置換されている場合、その部分は、少なくとも1つのR置換基で置換されており、各R置換基は、任意に異なる。特定のR基が化学種(式(I)など)の説明中に存在する場合、ローマアルファベット記号が、その特定のR基の各外観を区別するために使用されてもよい。例えば、複数のR13置換基が存在する場合、各R13置換基は、R13.A、R13.B、R13.C、R13.Dなどと区別され得、R13.A、R13.B、R13.C、R13.Dなどの各々は、R13の定義の範囲内で定義され、任意に異なって。
「検出可能な薬剤」又は「検出可能な部分」は、組成物、物質、要素、若しくは化合物、又はそれらの部分であり、「検出可能な薬剤」又は「検出可能な部分」は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、化学的、磁気共鳴画像法、又は他の物理的手段などの適切な手段によって検出可能である。例えば、有用な検出可能な薬剤には、18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y。89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、32P、フルオロフォア(蛍光色素など)、高電子密度試薬、酵素(例えば、ELISAで一般的に使用されるもの)、ビオチン、ジゴキシゲニン、常磁性分子、常磁性ナノ粒子、超小型超常磁性酸化鉄(「USPIO」)ナノ粒子、USPIOナノ粒子凝集体、超常磁性酸化鉄(「SPIO」)ナノ粒子、SPIOナノ粒子凝集体、単結晶酸化鉄ナノ粒子、単結晶酸化鉄、ナノ粒子造影剤、リポソーム、又はガドリニウムキレートを含むその他の送達媒体(「Gd-キレート」)分子、ガドリニウム、放射性同位元素、放射性核種(例えば、炭素-11、窒素-13、酸素-15、フッ素-18、ルビジウム-82)、フルオロデオキシグルコース(例えば、フッ素-18標識)、任意のガンマ線放出放射性核種、陽電子放出放射性核種、放射性標識グルコース、放射性標識水、放射性標識アンモニア、生体コロイド、マイクロバブル(例えば、アルブミン、ガラクトース、脂質、及び/又はポリマーを含むマイクロバブルシェル、空気、重ガス、パーフルオロカーボン、窒素、オクタフルオロプロパン、パーフレクサン(perflexane)脂質ミクロスフェア、パーフルトレンなどを含むマイクロバブルガスコア)、ヨード造影剤(例えば、イオヘキソール、イオジキサノール、イオベルソル、イオパミドール、イオキシラン、イオプロミド、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオキサグレート)、硫酸バリウム、二酸化トリウム、金、金ナノ粒子、金ナノ粒子凝集体、フルオロフォア、2光子フルオロフォア、又はハプテン、及びタンパク質、又は、例えば、放射性標識をペプチド、又は標的ペプチドと特異的に反応する抗体に組み込むことによって検出可能になることができる他の実体が含まれる。検出可能な部分は、一価の検出可能な薬剤又は別の組成物と結合を形成することができる検出可能な薬剤である。
本開示の実施形態による造影剤及び/又は標識剤として使用され得る放射性物質(例えば、放射性同位体)には、18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、及び225Acが含まれるが、これらに限定されない。本開示の実施形態に従って追加の造影剤として使用され得る常磁性イオンとしては、遷移金属及びランタニド金属(例えば、原子番号が21~29、42、43、44、又は57~71である金属)のイオンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの金属には、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、及びLuのイオンが含まれる。
本開示の化合物の記載は、当業者に既知である化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの1つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定ではない、並びに/又は水性、中性、及びいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
当業者であれば、化合物又は化合物属(例えば、本明細書に記載の属)の変数(例えば、部分又はリンカー)が、全ての原子価が満たされた独立型化合物の名称又は式によって記載される場合、その変数の満たされていない原子価は、変数が使用される状況によって決定付けられることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物の変数が単結合を介して化合物の残りの部分に接続(例えば、結合)される場合、その変数は、独立型化合物の一価形態(すなわち、満たされていない原子価に起因して単結合を形成することができる)を表すと理解される(例えば、変数が、一実施形態では「メタン」と名付けられているが、その変数が単結合によって化合物の残りの部分に結合していることが知られている場合、当業者であれば、その変数が実際にはメタンの一価形態、つまり、メチル又は-CH3であることを理解するであろう)。同様に、リンカー変数(例えば、本明細書に記載のL1、L2、又はL3)の場合、当業者であれば、その変数が独立型化合物の二価形態であることを理解するであろう(例えば、変数がある実施形態では「PEG」又は「ポリエチレングリコール」に割り当てられるが、その変数が2つの別個の結合によって化合物の残りの部分に接続されている場合、当業者であれば、その変数が、独立型化合物PEGではなく、PEGの二価(すなわち、2つの満たされていない原子価を介して2つの結合を形成することができる)形態であることを理解するであろう。
本明細書で使用される「結合(bind)」及び「結合(bound)」という用語は、その平易かつ通常の意味に従って使用され、原子又は分子間の会合を指す。会合は、直接的又は間接的であり得る。例えば、結合した原子又は分子は、例えば、共有結合、リンカー(例えば、第1のリンカー又は第2のリンカー)、又は非共有結合(例えば、静電相互作用(例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合)、ファンデルワールス相互作用(例えば、双極子-双極子、双極子誘起双極子、ロンドン分散)、リングスタッキング(pi効果)、疎水性相互作用)によって結合され得る。
本明細書で使用される「結合することができる」という用語は、標的に測定可能に結合できる部分(例えば、本明細書に記載の化合物)を指す。ある部分が標的に結合することができる実施形態では、当該部分は、約10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、15nM、10nM、5nM、1nM、又は約0.1nM未満のKdと結合することができる。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容される塩の例示的な例は、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)の塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)の塩、四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)の塩である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまま又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまま又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクノロン(galactunoric)酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al.,「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1-19を参照されたい)。本開示のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
このため、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸を有する塩、例えば、グルタミン酸、並びに四級アンモニウム塩(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知である方法によって調製され得る。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物をもたらす化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。更に、プロドラッグは、例えば、好適な酵素又は化学試薬と接触した場合などに、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態が本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であるよう意図されている。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、活性薬剤の対象への投与及び対象による吸収を助け、患者に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく本開示の組成物中に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、NaCl、標準生理食塩水、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、食塩水(リンゲル液など)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌され得、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び/又は本開示の化合物と有害に反応しない芳香族物質等の助剤と混合され得る。当業者は、他の薬学的賦形剤が本開示において有用であることを認識するであろう。
「製剤」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との配合を含むことが意図され、カプセル中で他の担体を含むか又は含まない活性成分は担体に取り囲まれており、したがってそれと会合している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値を含む、当業者がその特定の値に合理的に類似するとみなすであろう値の範囲を意味する。実施形態では、約は、当技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の+/-10%に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、特定の値を含む。
「接触させること」とは、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも2つの異なる種(例えば、生体分子又は細胞を含む化学化合物)が反応、相互作用、又は物理的接触に十分近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、又は反応混合物中に生成され得る、添加された試薬のうちの1つ以上からの中間体から生成され得ることが理解されるべきである。
「接触させる」という用語は、2つの種が反応、相互作用、又は物理的に接することを可能にすることを含み得、2つの種は、本明細書に記載の化合物及びタンパク質又は酵素であり得る。いくつかの実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関与するタンパク質又は酵素と、相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書で定義されるように、タンパク質-阻害剤相互作用に関して「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」、「活性化因子」等の用語は、活性化因子の不在下でのタンパク質の活性又は機能と比較して、タンパク質の活性又は機能に良い影響を及ぼすこと(例えば、それを増加させること)を意味する。実施形態では、活性化とは、活性化因子の不在下でのタンパク質濃度又はレベルと比較してタンパク質濃度又はレベルにプラスの影響を与えること(例えば、それを増加させること)を意味する。これらの用語は、シグナル伝達又は酵素活性又はある疾患において減少したタンパク質の量を、活性化、又は活性化すること、感作させること、又は上方調節することを指し得る。したがって、活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的に又は完全に増加させること、シグナル伝達又は酵素活性又はある疾患に関連するタンパク質(例えば、罹患していない対照と比較してある疾患において減少したタンパク質)の量を、増加させること、又は活性化を可能にすること、又は活性化すること、感作させること、又は上方調節することを含み得る。活性化は、少なくとも部分的に、刺激を部分的に又は完全に増加させること、シグナル伝達又は酵素活性又はタンパク質の量を、増加させること、又は活性化を可能にすること、又は活性化すること、感作させること、又は上方調節することを含み得る。
「アゴニスト」、「活性化因子」、「上方調節因子」などの用語は、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に増加させることが可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの不在下の対照と比較して、発現又は活性を10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又はそれ以上増加させることができる。ある特定の例では、発現又は活性は、アゴニストの非存在下での発現又は活性よりも、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍以上高い。
本明細書で定義されるように、タンパク質-阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性又は機能と比較してタンパク質の活性又は機能に悪影響を及ぼすこと(例えば、それを低減させること)を意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤の不在下でのタンパク質濃度又はレベルと比較してタンパク質濃度又はレベルにマイナスの影響を与えること(例えば、それを減少させること)を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患又は疾患の症状の低減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低減を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的に又は完全に遮断すること、シグナル伝達又は酵素活性又はタンパク質の量を、減少させること、阻止すること、又は活性化を遅延させること、又は不活性化すること、脱感作させること、又は下方調節することを含む。実施形態では、阻害とは、直接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す(例えば、阻害剤は、標的タンパク質に結合する)。実施形態では、阻害とは、間接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低減を指す(例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより、標的タンパク質の活性化を阻止する)。
「阻害剤」、「抑制因子」、又は「アンタゴニスト」、又は「下方調節因子」という用語は、同義に、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に低減させることができる物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不在下での対照と比較して、発現又は活性を10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又はそれ以上減少させることができる。ある特定の例では、発現又は活性は、アンタゴニストの非存在下での発現又は活性よりも、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上低い。
「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、及び分泌を含むが、これらに限定されない、ポリペプチド産生に関与する任意の段階を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技法(例えば、ELISA、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など)を使用して検出され得る。
「調節因子」という用語は、標的分子のレベル又は標的分子の機能又は分子の標的の物理的状態を、調節因子の不在下と比較して増加又は減少させる組成物を指す。
「調節する」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、1つ以上の特性を変化又は変動させる作用を指す。「調節」は、1つ以上の特性を変化又は変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に及ぼすモジュレータの効果に適用されるように、調節するとは、標的分子の特性若しくは機能又は標的分子の量を増減させることによって変化させることを意味する。
疾患に関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈において、「関連した」又は「に関連する」という用語は、その疾患(例えば、がん、細胞変性疾患)が(全体的に又は部分的に)引き起こされるか、あるいはその疾患の症状が(全体的に又は部分的に)物質又は物質の活性若しくは機能によって引き起こされることを意味する。
本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性又はタンパク質機能を説明するために使用される場合、異常なとは、正常な対照又は正常な非疾患対照サンプルの平均よりも高い又は低い活性又は機能を指す。異常な活性とは、疾患をもたらす活性の量を指してもよく、(例えば、化合物を投与するか、又は本明細書に記載の方法を使用することによって)異常な活性を正常な量又は非疾患関連量に戻すことにより、疾患又は1つ以上の症状の低減がもたらされる。
本明細書で使用される「シグナル伝達経路」という用語は、1つの成分の変化を1つ以上の他の成分に伝達し、次に、変化を更なる成分に伝達し得、他のシグナル伝達経路成分に任意に伝播される、細胞成分及び任意の細胞外成分(例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質)間の一連の相互作用を指す。
本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」、及び「有する(having)」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味し得る。「本質的に~からなる(consisting essentially of)又は「本質的に~からなる(consists essentially)」も同様に、米国特許法に帰する意味を有し、この用語は、制限がなく、記載されているものの基本的又は新規の特性が、記載されているものより多くの存在によって変化しない限り、記載されているものより多くの存在を可能にするが、先行技術の実施形態を含まない。
「疾患」又は「状態」という用語は、本明細書に提供される化合物又は方法で治療することができる患者又は対象の存在状態又は健康状態を指す。疾患は、がんであり得る。いくつかの更なる例では、「がん」とは、ヒトのがん及びがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病などを指し、固形及びリンパ系のがん、腎がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、及び肝がんを含み、肝細胞がん、リンパ腫を含み、B急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、又は多発性骨髄腫を含む。実施形態では、疾患は、細胞変性疾患である。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物(例えば、ヒト)に見出される全種類のがん、新生物、又は悪性腫瘍を指し、白血病、リンパ腫、がん腫、及び肉腫を含む。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的ながんとしては、脳がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、髄芽細胞腫、黒色腫、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、頭部がん、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられる。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、直腸がん、胃がん、及び子宮がんが挙げられる。更なる例としては、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、非小細胞肺がん、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ(insulanoma)、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌若しくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、又は前立腺がんが挙げられる。
「白血病」という用語は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に血液及び骨髄での白血球及びそれらの前駆細胞の歪んだ増殖及び発達により特徴付けられる。白血病は、一般に、(1)疾患の期間及び特徴-急性又は慢性、(2)関与する細胞のタイプ、骨髄(骨髄性)、リンパ(リンパ行性)、又は単球、及び(3)血中の異常細胞数の増加又は非増加-白血病又は非白血病(亜白血病)に基づいて臨床的に分類される。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia、ALL)、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia、CLL)、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia、AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia、CML)、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病(lymphatic leukemia)、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ性白血病(lymphoid leukemia)、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome、MDS)、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞白血病が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「リンパ腫」という用語は、造血組織及びリンパ系組織に影響を及ぼすがんの群を指す。これは、主にリンパ節、脾臓、胸腺、及び骨髄に見られる血球であるリンパ球で発症する。2つの主な種類のリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病である。ホジキン病は、診断された全リンパ腫のおよそ15%に相当する。これは、リードスタンバーグ悪性Bリンパ球と関連付けられるがんである。非ホジキンリンパ腫(NHL)は、がんが成長する速度及び関与する細胞の種類に基づいて分類され得る。NHLには、侵襲性(高悪性度)及び緩徐進行性(低悪性度)の種類のNHLがある。関与する細胞の種類に基づいて、B細胞及びT細胞のNHLがある。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的なB細胞リンパ腫としては、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫(Mantle cell lymphoma、MCL)、濾胞性リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫(marginal zone B-cell lymphoma、MZL)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma、MALT)、結節外リンパ腫、結節性(単球様B細胞)リンパ腫、脾臓リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large cell B-lymphoma、DLBCL)、活性化B細胞サブタイプびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(activated B-cell subtype diffuse large B-cell lymphoma、ABC-DBLCL)、胚中心B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、又は前駆Bリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的なT細胞リンパ腫としては、皮膚T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉腫(mycosis fungocides)、及び前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
「肉腫」という用語は、一般に、胚生結合組織のような物質から構成される腫瘍であって、一般に線維性物質又は均質な物質に埋め込まれた密集細胞から構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物又は方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫(melanosarcoma)、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛がん腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍性肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向のある上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、細葉細胞がん、腺房細胞がん、腺細胞がん、腺様嚢胞がん、腺腫性がん(carcinoma adenomatosum)、副腎皮質がん、肺胞がん、肺胞細胞がん、基底細胞がん、基底細胞がん(carcinoma basocellulare)、類基底細胞がん、基底有棘細胞がん、細気管支肺胞がん、細気管支がん、気管支原性がん、大脳様がん(cerebriform carcinoma)、胆管細胞がん、絨毛細胞がん、コロイド状がん、コメドがん、体がん(corpus carcinoma)、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円筒状がん、円筒細胞がん、腺管がん、緻密性がん(carcinoma durum)、胎児性がん、脳様がん、類表皮がん、咽頭扁桃上皮がん、外方増殖性がん、潰瘍がん、繊維状がん、ゼラチン状がん、コロイド腺がん、巨細胞がん、巨細胞性がん、腺がん、顆粒膜細胞がん、毛母がん、血液様がん、肝細胞がん、ヒュルトレ細胞がん、ガラス様がん、副腎様がん、乳児性胎児性がん、上皮内がん(carcinoma in situ)、表皮内がん、上皮内がん、クロンペッカーがん(Krompecher’s carcinoma)、Kulchitzky細胞がん、大細胞がん、レンズ状がん、レンズ性がん、脂肪腫性がん、リンパ上皮がん、髄様がん(carcinoma medullare)、髄様がん(medullary carcinoma)、黒色がん、軟性がん(carcinoma molle)、粘液性がん、粘液分泌性がん(carcinoma muciparum)、粘液細胞性がん、粘液性類表皮がん、粘液性がん(carcinoma mucosum)、粘膜がん、粘液腫様がん、上咽頭がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、骨様がん、乳頭状がん、門脈周辺がん、前浸潤がん、有棘細胞がん、糊状がん、腎臓の腎細胞がん、貯蔵細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん、硬性がん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん(solanoid carcinoma)、球状細胞がん、紡錘体細胞がん、多孔性がん、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、ストリングがん(string carcinoma)、毛細血管拡張性がん、毛細血管拡張様がん、移行上皮がん、結節性がん(carcinoma tuberosum)、結節状がん、疣状がん、及び絨毛性がんが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」、及び「転移性がん」という用語は、互換的に使用することができ、ある器官若しくは別の隣接しない器官又は体の一部からの、増殖性疾患又は障害、例えば、がんの広がりを指す。「転移性がん」は、「IV期がん」とも呼ばれる。がんは、原発性腫瘍、例えば、原発性乳がんと称される発生源部位、例えば乳房で発生する。原発性腫瘍又は発生部位における一部のがん細胞は、局所領域での周囲の正常組織に浸透及び浸潤する能力、並びに/又はリンパ系若しくは血管系の壁に浸透し、系を介して身体の他の部位及び組織へと循環する能力を獲得する。原発性腫瘍のがん細胞から形成された臨床的に検出可能な二次的な腫瘍は、転移性又は二次性腫瘍と呼ばれる。がん細胞が転移した場合、転移性腫瘍及びその細胞は元の腫瘍のものと同様であると推定される。したがって、肺がんが乳房に転移する場合、乳房の部位の二次性腫瘍は、異常な肺細胞からなり、異常な乳房細胞からなるのではない。乳房の二次性腫瘍は、転移性肺がんと称される。したがって、転移性がんという語句は、対象が、原発性腫瘍を有するか又は有していた、1つ以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。非転移性がん又は転移性ではないがんを有する対象という語句は、対象が原発性腫瘍を有するが1つ以上の二次性腫瘍を有しない疾患を指す。例えば、転移性肺がんは、原発性肺腫瘍の病歴を有するか又は病歴を有し、例えば乳房の第2の場所又は複数の場所に1つ以上の二次性腫瘍を有する対象における疾患を指す。
「皮膚の転移」及び「皮膚転移」という用語は、皮膚における二次性悪性細胞増殖を指し、悪性細胞は、原発性がん部位(例えば、乳房)に由来する。皮膚の転移では、原発性がん部位からのがん性細胞が皮膚に移動し、そこで分裂して病変を引き起こす可能性がある。皮膚の転移は、乳がん腫瘍から皮膚へのがん細胞の移動に起因する可能性がある。
「内臓転移」という用語は、器官(例えば、心臓、肺、肝臓、膵臓、腸)又は体腔(例えば、胸膜、腹膜)における二次性悪性細胞増殖を指し、悪性細胞は、原発性がん部位(例えば、頭頸部、肝臓、乳房)に由来する。内臓転移では、原発性がん部位からのがん性細胞が内臓に移動し、そこで分裂して病変を引き起こす可能性がある。内臓転移は、肝臓がん腫瘍又は頭頸部腫瘍から内臓へのがん細胞の移動に起因する可能性がある。
「治療すること」又は「治療」という用語は、療法における成功、又は損傷、疾患、病状、若しくは状態の改善の任意の徴候を指し、軽減、寛解、症状の減少、又は損傷、病状、若しくは状態を患者にとってより耐えられるようにすること、変性又は減退の速度を遅くすること、変性の最終点をそれほど衰弱させないこと、患者の身体的又は精神的な健康を改善すること、などの任意の客観的又は主観的パラメータを含む。症状の治療又は改善は、客観的又は主観的パラメータに基づくことができ、身体検査、神経精神医学的検査、及び/又は精神鑑定の結果を含む。「治療すること」という用語及びその活用は、損傷、病変、状態、又は疾患の予防を含み得る。実施形態において、治療することは、予防することである。実施形態では、治療することは、予防することを含まない。
本明細書で使用される(かつ当該技術分野で十分に理解されている)「治療すること」又は「治療」は、臨床結果を含む、対象の状態における有益な結果又は所望の結果を得るための任意のアプローチも広範に含む。有益な又は所望の臨床結果としては、部分的であるか全体であるかを問わず、かつ検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、1つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の低減、病状の安定化(すなわち、悪化させない)、疾患の感染又は拡散の予防、疾患増悪の遅延又は減速、病状の改善又は軽減、疾患再発の減少、及び寛解が挙げられ得るが、これらに限定されない。言い換えれば、本明細書で使用される「治療」とは、疾患の任意の治癒、改善、又は予防を含む。治療は、疾患の発生を予防し、疾患の拡散を阻害し、疾患の症状(例えば、眼痛、光周辺で光輪を見ること、眼の充血、非常に高い眼圧)を軽減し、疾患の根本原因を完全に若しくは部分的に除去し、疾病期間を短縮し、又はこれらの組み合わせを行い得る。
本明細書で使用される「治療すること」及び「治療」には、予防的治療が含まれる。治療方法は、対象に、治療有効量の活性薬剤を投与することを含む。投与段階は、単回投与からなり得るか、又は一連の投与を含み得る。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防のために使用される薬剤の有効投薬量が特定の治療計画又は予防計画の間に増減し得ることも理解されよう。投薬量の変更は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによってもたらされ、かつそれによって明白になり得る。いくつかの場合、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量で及び持続時間、対象に投与される。実施形態では、治療すること又は治療は、予防的治療ではない(例えば、患者が疾患を有しており、患者が疾患を患っている)。
「予防する」という用語は、患者における疾患症状又は疾患の発生の減少を指す。上述のように、予防は、治療なしで発症する可能性が高いであろう症状よりも少ない症状が観察されるように、完全(検出可能な症状なし)又は部分的であり得る。
「患者」又は「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような医薬組成物の投与によって治療することができる疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
「有効量」とは、化合物なしと比較して、化合物が規定の目的を達成する(例えば、それが投与される対象の効果を達成するか、疾患を治療するか、酵素活性を減少させるか、酵素活性を増加させるか、シグナル伝達経路を減少させるか、又は疾患若しくは状態の1つ以上の症状を軽減する)のに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の症状の治療、予防、又は軽減に寄与するのに十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得る。症状(単数又は複数)の「軽減」(及びこの語句の文法的等価物)は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、若しくは状態の発症(若しくは再発)を予防若しくは遅延するか、又は損傷、疾患、病変、若しくは状態、若しくはこれらの症状の発症(若しくは再発)の可能性を低減させる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも1回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、1回以上の投与で投与され得る。本明細書で使用される「活性を減少させる量」とは、アンタゴニストの非存在と比較して酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を妨害する量」は、アンタゴニストの非存在下と比べて酵素又はタンパク質の機能を妨害するのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって解明可能であろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)、Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)、Pickar,Dosage Calculations(1999)、及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins)を参照されたい。
本明細書に記載の任意の化合物については、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法又は当該技術分野で既知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載の方法を達成することが可能である活性化合物の濃度であろう。
当該技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方又は下方に調整することによって調整され得る。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトで最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、上記のように、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、又は少なくとも100%の増減を示すであろう。治療有効性は、「~倍」の増減としても表され得る。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、又はそれ超効果的であり得る。
投薬量は、患者の必要条件及び使用される化合物に応じて異なり得る。本開示に照らして、患者に投与される用量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量を、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加させる。投薬量及び間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療計画が提供されるであろう。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、若しくは皮下の投与、又は徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は非経口及び経粘膜(例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、又は経皮)を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内の投与が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。実施形態では、投与は、列挙された活性薬剤以外のいかなる活性剤の投与も含まない。
「共投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、1つ以上の更なる治療剤の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。本明細書に提供される化合物は、患者に、単独で投与され得るか、又は共投与され得る。共投与は、個別に又は組み合わせて(2つ以上の化合物)化合物の同時投与又は順次投与を含むよう意図される。このため、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる(例えば、代謝分解を低減するため)。本開示の組成物は、局所経路によって経皮送達され得るか、又はアプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末、及びエアロゾルとして製剤化され得る。
本明細書で使用される「細胞」は、そのゲノムDNAを保存又は複製するのに十分な代謝機能又は他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の染料による染色、子孫を産生する能力、又は配偶子の場合、第2の配偶子と組み合わせて、生存能力のある子孫を生み出す能力を含む、当該技術分野で周知の方法によって特定され得る。細胞には、原核細胞及び真核細胞が含まれてもよい。原核細胞には、細菌が含まれるが、これに限定されない。真核細胞には、酵母細胞並びに植物及び動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞(例えば、Spodoptera)、及びヒト細胞が含まれるが、これらに限定されない。細胞は、天然に非接着性であるか、又は、例えばトリプシン処理によって、表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
「対照」又は「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象又は試薬が、実験の手順、試薬、又は変数の省略を除いて並行実験と同様に扱われる実験を指す。いくつかの場合、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、本明細書(実施形態及び例を含む)に記載の化合物の不存在下でのタンパク質の活性の測定である。
「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」という用語は、「小胞体から核へのシグナル伝達1(Endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1)」としても知られるタンパク質「セリン/トレオニン-タンパク質キナーゼ/エンドリボヌクレアーゼ IRE1」を指す。実施形態では、「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」は、ヒトタンパク質を指す。「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」という用語には、タンパク質の野生型及び変異型が含まれる。実施形態では、「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」は、Entrez Gene 2081、OMIM 604033、UniProt O75460、及び/又はRefSeq(タンパク質)NM_001433に関連するタンパク質を指す。実施形態では、すぐ上の参照番号は、本出願の出願日の時点で知られているタンパク質及び関連する核酸を指す。実施形態では、「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」は、野生型ヒトタンパク質を指す。実施形態では、「Ire1」又は「Ire1α」又は「ERN1」は、野生型ヒト核酸を指す。
本明細書に記載の化合物は、互いと組み合わせて、疾患関連細胞成分を発現する細胞と関連付けられる疾患の治療に有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて、又は単独では有効ではない可能性があるが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて、使用することができる。
いくつかの実施形態では、共投与には、第2の活性剤の0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、又は24時間以内に1つの活性剤を投与することが含まれる。共投与には、2つの活性剤を同時に、ほぼ同時に(例えば、互いの約1、5、10、15、20、又は30分以内に)、又は任意の順序で連続して投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤及び/又は補助剤は、互いに結合又はコンジュゲートさせてもよい。
非限定的な例として、本明細書に記載の化合物は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素など)、代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなど)、植物性アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、リン酸エトポシド、テニポシドなど)、抗ガン剤(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトザントロン、プリカマイシンなど)、プラチナ系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチンなど)などを含む、抗がん剤又は従来の化学療法薬と共投与することができる。
疾患の治療のための治療的使用において、本発明の医薬組成物に利用される化合物は、毎日約0.001mg/kg~約1000mg/kgの初期投薬量で投与されてもよい。約0.01mg/kg~約500mg/kg、又は約0.1mg/kg~約200mg/kg、又は約1mg/kg~約100mg/kg、又は約10mg/kg~約50mg/kgの日用量範囲を使用することができる。しかしながら、投薬量は、患者の必要条件、治療される状態の重症度、及び用いられる化合物又は薬物に応じて異なり得る。例えば、投薬量は、特定の患者で診断されたがんの種類及び病期を考慮して経験的に決定することができる。本発明に照らして、患者に投与される用量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分なものであるべきである。用量のサイズは、特定の患者における化合物の投与に随伴するいずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量を、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加させる。便宜上、所望の場合、総日用量を分割し、1日の間に分割して投与してもよい。
本明細書に記載の化合物は、互いと組み合わせて、がんの治療に有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて、又は単独では有効ではない可能性があるが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて、使用することができる。
「抗がん剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節因子)を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する方法に有用な本明細書で特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するためにFDA又は米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。実施形態では、がんの治療用にFDA又は米国以外の国の同様の規制機関によって(例えば、まだ)承認されていない抗腫瘍特性を有する薬剤である。実施形態では、抗がん剤は、K-Ras、RAF、MEK、Erk、PI3K、Akt、RTK、又はmTORの阻害剤である。実施形態では、抗がん剤は、MDM2阻害剤又は遺伝毒性抗がん剤である。実施形態では、抗がん剤は、ヌトリン-1、ヌトリン-2、ヌトリン-3、ヌトリン-3a、ヌトリン-3b、YH239-EE、MI-219、MI-773、MI-77301、MI-888、MX69、RG7112、RG7388、RITA、イダサヌトリン、DS-3032b、又はAMG232である。実施形態では、抗がん剤は、アルキル化剤、挿入剤、又はDNA複製阻害剤である。抗がん剤の例としては、限定されないが、MEK(例えば、MEK1、MEK2、又はMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン))、抗代謝剤(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、又はピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、ウォルトマンニン、又はLY294002、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸(ATRA)ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノル;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドキシ;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺がん;抗エストロゲン;抗腫瘍剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキサスタチン1;アキサスタチン2;アキサスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ-アレチン;ベタクラミシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン類;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクフォスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサミシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;ドーカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロドーノルニシン塩酸塩;ホルフェニメックス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチンガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イボマノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病抑制因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解ペプチド;マタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多種医薬耐性遺伝子阻害剤;多種腫瘍サプレッサー1系治療剤;マスタード抗がん剤;マイカペロキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナバビン;ナフトテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節因子;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチドオナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金複合体;白金化合物;白金-トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質A系免疫調節因子;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチリエ(polyoxyethylerie)コンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;レテリプチン脱メチル化;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣剤;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;ナトリウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣剤;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビントリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン:UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;バラレゾール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビスアントレン塩酸塩;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシ(cactinomycin);カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デアザグアニン;デアザグアニンメシラート;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルオロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イイモホシン;インターロイキンI1(組換えインターロイキンII、又はrlL.sub.2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸塩;メレンゲストロール酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾイエ(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;プロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキサート;トリメトレキセートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシドン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、細胞をG2-Mフェーズに細胞を拘束し、かつ/又は微小管の形成若しくは安定性を調製する薬剤(例えば、Taxol(商標)(すなわち、パクリタキセル)、Taxotere(商標)、タキサン骨格を含む化合物、Erbulozole(すなわち、R-55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS-10及びNSC-376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI-980として)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP-XX-A-296として)、ABT-751(Abbott、すなわち、E-7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンギスタチン(すなわち、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、及びスポンギスタチン9)、Cemadotin塩酸塩(例えば、LU-103793及びNSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デソキシエポチロンA又はdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoB、及びデソキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわち、BMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわち、チロンF及びdEpoF)、26-フルオロエポチロン、アウリスタチンPE(すなわち、NSC-654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia、すなわち、LS-4577)、LS-4578(Pharmacia、すなわち、LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、すなわち、WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、すなわち、ILX-651及びLU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto、すなわち、AVE-8063A及びCS-39.HCl)、AC-7700(味の素、すなわち、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及びRPR-258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソル、セントアウレイジン(すなわち、NSC-106969)、T-138067(Tularik、すなわち、T-67、TL-138067及びTI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE-261及びWHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-569)、ナルコシン(NSC-5366としても知られる)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわち、NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik、すなわち、T-900607)、RPR-115781(Aventis)、エリウセロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアエチルエロイテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエロイテロビンA、及びZ-エリウセロビンなど)、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニラヒスチン(すなわち、NSCL-96F037
)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、すなわち、D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわち、SPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチン(Resverastatin)リン酸ナトリウム、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、並びにSSR-250411(Sanofi))、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリン若しくはリュープロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫刺激薬(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、放射免疫療法(例えば、111In、90Y、若しくは131Iにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体など)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法若しくは治療剤(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。抗がん剤の部分は、一価の抗がん剤(例えば、上で列挙した薬剤の一価形態)である。
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;レテリプチン脱メチル化;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビジノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣剤;セムスチン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;ナトリウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣剤;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビントリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン:UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子治療;バラレゾール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビスアントレン塩酸塩;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシ(cactinomycin);カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デアザグアニン;デアザグアニンメシラート;ジアジクオン;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸塩;フルオロウラシル;フルオロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシ尿素;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イイモホシン;インターロイキンI1(組換えインターロイキンII、又はrlL.sub.2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;メゲストロール酢酸塩;メレンゲストロール酢酸塩;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾイエ(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;プロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキサート;トリメトレキセートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシネート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシドン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;ゾルビシン塩酸塩、細胞をG2-Mフェーズに細胞を拘束し、かつ/又は微小管の形成若しくは安定性を調製する薬剤(例えば、Taxol(商標)(すなわち、パクリタキセル)、Taxotere(商標)、タキサン骨格を含む化合物、Erbulozole(すなわち、R-55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS-10及びNSC-376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI-980として)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP-XX-A-296として)、ABT-751(Abbott、すなわち、E-7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンギスタチン(すなわち、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、及びスポンギスタチン9)、Cemadotin塩酸塩(例えば、LU-103793及びNSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デソキシエポチロンA又はdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoB、及びデソキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわち、BMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわち、チロンF及びdEpoF)、26-フルオロエポチロン、アウリスタチンPE(すなわち、NSC-654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia、すなわち、LS-4577)、LS-4578(Pharmacia、すなわち、LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、ビンクリスチン硫酸塩、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、すなわち、WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、すなわち、ILX-651及びLU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto、すなわち、AVE-8063A及びCS-39.HCl)、AC-7700(味の素、すなわち、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及びRPR-258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソル、セントアウレイジン(すなわち、NSC-106969)、T-138067(Tularik、すなわち、T-67、TL-138067及びTI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE-261及びWHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-569)、ナルコシン(NSC-5366としても知られる)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわち、NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik、すなわち、T-900607)、RPR-115781(Aventis)、エリウセロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアエチルエロイテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエロイテロビンA、及びZ-エリウセロビンなど)、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニラヒスチン(すなわち、NSCL-96F037
)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、すなわち、D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわち、SPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチン(Resverastatin)リン酸ナトリウム、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、並びにSSR-250411(Sanofi))、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリン若しくはリュープロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫刺激薬(例えば、Bacillus Calmette-Guerin(BCG)、レバミゾール、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシンコンジュゲート、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス外毒素コンジュゲートなど)、放射免疫療法(例えば、111In、90Y、若しくは131Iにコンジュゲートした抗CD20モノクローナル抗体など)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法若しくは治療剤(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。抗がん剤の部分は、一価の抗がん剤(例えば、上で列挙した薬剤の一価形態)である。
「化学療法剤」又は「化学療法薬剤」は、その平易で通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物又は化合物を指す。
「抗糖尿病剤(Anti-diabetic agent)」又は「抗糖尿病剤(antidiabetic agent)」は、その平易な通常の意味に従って使用され、対象における血糖値を低下させる能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節因子)を指す。いくつかの実施形態では、抗糖尿病剤は、本明細書で特定され、糖尿病を治療する方法における有用性を有する薬剤である。いくつかの実施形態では、抗糖尿病剤は、糖尿病を治療するための、FDA、又は米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。抗糖尿病剤の例としては、インスリン、インスリン感作物質(例えば、ビグアニド(例えば、メトフォルミン、フェンホルミン、又はブホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン))、分泌促進物質(例えば、スルホニル尿素(例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリコピラミド、グリキドン)、メグリチニド(例えば、レパグリニド、ナテグリニド))、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ミグリトール、アカルボース、ボグリボース)、ペプチド類似体抗糖尿病剤(例えば、インクレチン(グルカゴン様ペプチド-1、胃抑制ペプチド)、グルカゴン様ペプチドアゴニスト(例えば、エクセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃阻害ペプチド類似体、又はジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、セプグリプチン)、アミリンアゴニスト類似体(例えば、プラムリンチド)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「神経変性障害」又は「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、又は方法で治療することができる神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(スピルマイヤー-フォークト-シェーグレン-バッテン病としても知られる)、牛海綿状脳症(Bovine spongiform encephalopathy、BSE)、カナバン病、慢性疲労症候群、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン-ストラウスラー-シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連疾患、ケネディ病、クラベ病、クール、レヴィー小体認知症、マカド-ジョセフ病(脊髄小脳性運動失調症3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋痛性脳脊髄炎、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリザース-メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を持つ複数の種類)、脊髄性筋萎縮症、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー病、進行性核上麻痺、又は脊髄癆が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「細胞変性障害」又は「細胞変性疾患」という用語は、対象の細胞(例えば、細胞の特定のサブタイプ)が損なわれた(例えば、細胞の機能が損なわれるか若しくは異常になる)か、又は細胞変性障害若しくは疾患を有さない対象と比較して、細胞がより多くの数若しくは増加した割合で死滅するか、又はより多くの割合若しくはより少ない量で数が減少する、疾患又は状態を指す。細胞変性疾患又は障害の例としては、神経変性疾患、糖尿病(I型又はII型)、網膜変性、又は肺線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
II.化合物
一態様では、式:
一態様では、式:
実施形態では、化合物は、式:
一態様では、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、化合物は、式:
実施形態では、L1は、-SO2、-SO-、又は-CO-である。実施形態では、L1は、-SO2-である。実施形態では、L1は、-SO-である。実施形態では、L1は、-CONH-である。実施形態では、L1は、-NHCO-である。実施形態では、L1は、-CO-である。
実施形態では、L2は、
実施形態では、R1は、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C8、C1~C6、若しくはC1~C4)、又は置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C4、C3~C8、C3~C6、若しくはC5~C6)である。
実施形態では、R1は、ハロ置換又は非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R1は、-CH2CF3である。実施形態では、R1は、-CH2CH2CF3である。実施形態では、R1は、-CH2CH2CH2CF3である。
実施形態では、R1は、ハロ置換又は非置換C1~C2アルキルである。実施形態では、R1は、-CH2CF3である。実施形態では、R1は、ハロ置換又は非置換C3~C4シクロアルキルである。実施形態では、R1は、非置換シクロプロピルである。
実施形態では、R1は、フルオロ置換C1~C2アルキル、又は非置換C3~C4シクロアルキルである。
実施形態では、R1は、-CCl3である。実施形態では、R1は、-CBr3である。実施形態では、R1は、-CF3である。実施形態では、R1は、-CI3である。実施形態では、R1は、-CHCl2である。実施形態では、R1は、-CHBr2である。実施形態では、R1は、-CHF2である。実施形態では、R1は、-CHI2である。実施形態では、R1は、-CH2Clである。実施形態では、R1は、-CH2Brである。実施形態では、R1は、-CH2Fである。実施形態では、R1は、-CH2Iである。実施形態では、R1は、-CH3である。実施形態では、R1は、-CH2CH3である。実施形態では、R1は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、非置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、ハロ置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、ハロ置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、フルオロ置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、フルオロ置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、Cl置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、Cl置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、Br置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、Br置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、I置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、I置換シクロブチルである。実施形態では、R1は、非置換C1~C4アルキルで置換されたシクロプロピルである。実施形態では、R1は、非置換C1~C4アルキルで置換されたシクロブチルである。実施形態では、R1は、メチル置換シクロプロピルである。実施形態では、R1は、
実施形態では、R1は、置換又は非置換C3~C4シクロアルキルで置換されたC1~C4アルキルである。実施形態では、R1は、非置換C3~C4シクロアルキルで置換されたC1~C4アルキルである。実施形態では、R1は、
実施形態では、R1は、オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)で置換されている。実施形態では、R1は、オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)で置換されている。
実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R2は、ハロゲンである。実施形態では、R2は、-Fである。実施形態では、R2は、水素である。実施形態では、R2は、非置換メチルである。
実施形態では、R2は、ハロゲンである。実施形態では、R2は、-Fである。実施形態では、R2は、水素である。実施形態では、R3は、非置換メチルである。
実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、又は置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。
実施形態では、R2は、-Fである。実施形態では、R2は、-Clである。実施形態では、R2は、-Brである。実施形態では、R2は、-Iである。実施形態では、R2は、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R2は、水素である。実施形態では、R2は、-CCl3である。実施形態では、R2は、-CBr3である。実施形態では、R2は、-CF3である。実施形態では、R2は、-CI3である。実施形態では、R2は、-CHCl2である。実施形態では、R2は、-CHBr2である。実施形態では、R2は、-CHF2である。実施形態では、R2は、-CHI2である。実施形態では、R2は、-CH2Clである。実施形態では、R2は、-CH2Brである。実施形態では、R2は、-CH2Fである。実施形態では、R2は、-CH2Iである。実施形態では、R2は、-CH3である。実施形態では、R2は、-CH2CH3である。実施形態では、R2は、-CH(CH3)2である。実施形態では、R2は、-C(CH3)3である。実施形態では、R2は、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。実施形態では、R2は、非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。
実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、又は置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。
実施形態では、R3は、-Fである。実施形態では、R3は、-Clである。実施形態では、R3は、-Brである。実施形態では、R3は、-Iである。実施形態では、R3は、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R3は、水素である。実施形態では、R3は、-CCl3である。実施形態では、R3は、-CBr3である。実施形態では、R3は、-CF3である。実施形態では、R3は、-CI3である。実施形態では、R3は、-CHCl2である。実施形態では、R3は、-CHBr2である。実施形態では、R3は、-CHF2である。実施形態では、R3は、-CHI2である。実施形態では、R3は、-CH2Clである。実施形態では、R3は、-CH2Brである。実施形態では、R3は、-CH2Fである。実施形態では、R3は、-CH2Iである。実施形態では、R3は、-CH3である。実施形態では、R3は、-CH2CH3である。実施形態では、R3は、-CH(CH3)2である。実施形態では、R3は、-C(CH3)3である。実施形態では、R3は、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。実施形態では、R3は、非置換アルキル(例えば、C1~C2、C1~C3、又はC1~C4)である。
実施形態では、R4は、独立して、-NR4AR4Bであり、R4A及びR4Bは、独立して、水素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、又は非置換C1~C4アルキルである。
実施形態では、R4は、独立して、-NH2である。
実施形態では、R4は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)であり、2つの隣接するR4置換基は、任意に連結して、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)を形成し得る。
実施形態では、z4は、0~4の整数である。
実施形態では、R4は、独立して、オキソである。実施形態では、R4は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、R4は、独立して、-Fである。実施形態では、R4は、独立して、-Clである。実施形態では、R4は、独立して、-Brである。実施形態では、R4は、独立して、-Iである。実施形態では、R4は、独立して、-CF3である。実施形態では、R4は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、R4は、独立して、-CCl3である。実施形態では、R4は、独立して、-CBr3である。実施形態では、R4は、独立して、-CF3である。実施形態では、R4は、独立して、-CI3である。実施形態では、R4は、独立して、-CHCl2である。実施形態では、R4は、独立して、-CHBr2である。実施形態では、R4は、独立して、-CHF2である。実施形態では、R4は、独立して、-CHI2である。実施形態では、R4は、独立して、-CH2Clである。実施形態では、R4は、独立して、-CH2Brである。実施形態では、R4は、独立して、-CH2Fである。実施形態では、R4は、独立して、-CH2Iである。実施形態では、R4は、独立して、-CNである。実施形態では、R4は、独立して、-OHである。実施形態では、R4は、独立して、-NH2である。実施形態では、R4は、独立して、-COOHである。実施形態では、R4は、独立して、-CONH2である。実施形態では、R4は、独立して、-NO2である。実施形態では、R4は、独立して、-SHである。実施形態では、R4は、独立して、-SO3Hである。実施形態では、R4は、独立して、-SO4Hである。実施形態では、R4は、独立して、-SO2NH2である。実施形態では、R4は、独立して、-NHNH2、-ONH2である。実施形態では、R4は、独立して、-NHC(O)NHNH2である。実施形態では、R4は、独立して、-NHC(O)NH2である。実施形態では、R4は、独立して、-NHSO2Hである。実施形態では、R4は、独立して、-NHC(O)Hである。実施形態では、R4は、独立して、-NHC(O)OHである。実施形態では、R4は、独立して、-NHOHである。実施形態では、R4は、独立して、-OCCl3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCF3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCBr3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCI3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCHCl2である。実施形態では、R4は、独立して、-OCHBr2である。実施形態では、R4は、独立して、-OCHI2である。実施形態では、R4は、独立して、-OCHF2である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2Clである。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2Brである。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2Iである。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2Fである。実施形態では、R4は、独立して、-SF5である。実施形態では、R4は、独立して、-N3である。実施形態では、R4は、独立して、-Fである。実施形態では、R4は、独立して、-Clである。実施形態では、R4は、独立して、-Brである。実施形態では、R4は、独立して、-Iである。実施形態では、R4は、独立して、-CH2OCH3である。実施形態では、R4は、独立して、-SCH3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH3である。実施形態では、R4は、独立して、-CH2CH2OCH3である。実施形態では、R4は、独立して、-SCH2CH3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2CH3である。実施形態では、R4は、独立して、-CH2OCH2CH3である。実施形態では、R4は、独立して、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4は、独立して、水素である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH2CH3である。実施形態では、R4は、独立して、-OCH(CH3)2である。実施形態では、R4は、独立して、-OC(CH3)3である。実施形態では、R4は、独立して、-CH3である。実施形態では、R4は、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R4は、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R4は、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4は、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4は、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、z4は、0である。実施形態では、z4は、1である。実施形態では、z4は、2である。実施形態では、z4は、3である。実施形態では、z4は、4である。実施形態では、X4は、独立して、-Fである。実施形態では、X4は、独立して、-Clである。実施形態では、X4は、独立して、-Brである。実施形態では、X4は、独立して、-Iである。実施形態では、n4は、0である。実施形態では、n4は、1である。実施形態では、n4は、2である。実施形態では、n4は、3である。実施形態では、n4は、4である。実施形態では、m4は、1である。実施形態では、m4は、2である。実施形態では、v4は、1である。実施形態では、v4は、2である。
実施形態では、R4A、R4B、R4C、及びR4Dは、独立して、水素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)であり、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基は、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)を形成し得る。
実施形態では、R4Aは、独立して、水素である。実施形態では、R4Aは、独立して、-CH3である。実施形態では、R4Aは、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R4Aは、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R4Aは、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Aは、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Aは、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R4Bは、独立して、水素である。実施形態では、R4Bは、独立して、-CH3である。実施形態では、R4Bは、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R4Bは、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R4Bは、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Bは、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Bは、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子と結合しているR4A及びR4B置換基は、連結して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)を独立して形成する。実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基は、連結して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)を独立して形成する。
実施形態では、R4Cは、独立して、水素である。実施形態では、R4Cは、独立して、-CH3である。実施形態では、R4Cは、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R4Cは、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R4Cは、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Cは、独立して、置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Cは、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Cは、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Cは、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Cは、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R4Dは、独立して、水素である。実施形態では、R4Dは、独立して、-CH3である。実施形態では、R4Dは、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R4Dは、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R4Dは、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Dは、独立して、置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R4Dは、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R4Dは、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R4Dは、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R4Dは、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R5は、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R5は、独立して、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、z5は、0~4の整数である。実施形態では、z5は、0である。実施形態では、z5は、1である。実施形態では、z5は、2である。実施形態では、z5は、3である。実施形態では、z5は、4である。
実施形態では、R5は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、R5は、独立して、-Fである。実施形態では、R5は、独立して、-Clである。実施形態では、R5は、独立して、-Brである。実施形態では、R5は、独立して、-Iである。実施形態では、R5は、独立して、-CCl3である。実施形態では、R5は、独立して、-CBr3である。実施形態では、R5は、独立して、-CF3である。実施形態では、R5は、独立して、-CI3である。実施形態では、R5は、独立して、-CHCl2である。実施形態では、R5は、独立して、-CHBr2である。実施形態では、R5は、独立して、-CHF2である。実施形態では、R5は、独立して、-CHI2である。実施形態では、R5は、独立して、-CH2Clである。実施形態では、R5は、独立して、-CH2Brである。実施形態では、R5は、独立して、-CH2Fである。実施形態では、R5は、独立して、-CH2Iである。実施形態では、R5は、独立して、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R5は、独立して、-CH3である。実施形態では、R5は、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R5は、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R5は、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R5は、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R5は、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R6は、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R6は、独立して、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、z6は、0~4の整数である。実施形態では、z6は、0である。実施形態では、z6は、1である。実施形態では、z6は、2である。実施形態では、z6は、3である。実施形態では、z6は、4である。
実施形態では、R6は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、R6は、独立して、-Fである。実施形態では、R6は、独立して、-Clである。実施形態では、R6は、独立して、-Brである。実施形態では、R6は、独立して、-Iである。実施形態では、R6は、独立して、-CCl3である。実施形態では、R6は、独立して、-CBr3である。実施形態では、R6は、独立して、-CF3である。実施形態では、R6は、独立して、-CI3である。実施形態では、R6は、独立して、-CHCl2である。実施形態では、R6は、独立して、-CHBr2である。実施形態では、R6は、独立して、-CHF2である。実施形態では、R6は、独立して、-CHI2である。実施形態では、R6は、独立して、-CH2Clである。実施形態では、R6は、独立して、-CH2Brである。実施形態では、R6は、独立して、-CH2Fである。実施形態では、R6は、独立して、-CH2Iである。実施形態では、R6は、独立して、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R6は、独立して、-CH3である。実施形態では、R6は、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R6は、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R6は、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R6は、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R6は、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R7は、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R7は、独立して、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、z7は、0~4の整数である。実施形態では、z7は、0である。実施形態では、z7は、1である。実施形態では、z7は、2である。実施形態では、z7は、3である。実施形態では、z7は、4である。実施形態では、z7aは、0~2の整数である。実施形態では、z7aは、0である。実施形態では、z7aは、1である。実施形態では、z7aは、2である。
実施形態では、R7は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、R7は、独立して、-Fである。実施形態では、R7は、独立して、-Clである。実施形態では、R7は、独立して、-Brである。実施形態では、R7は、独立して、-Iである。実施形態では、R7は、独立して、-CCl3である。実施形態では、R7は、独立して、-CBr3である。実施形態では、R7は、独立して、-CF3である。実施形態では、R7は、独立して、-CI3である。実施形態では、R7は、独立して、-CHCl2である。実施形態では、R7は、独立して、-CHBr2である。実施形態では、R7は、独立して、-CHF2である。実施形態では、R7は、独立して、-CHI2である。実施形態では、R7は、独立して、-CH2Clである。実施形態では、R7は、独立して、-CH2Brである。実施形態では、R7は、独立して、-CH2Fである。実施形態では、R7は、独立して、-CH2Iである。実施形態では、R7は、独立して、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R7は、独立して、-CH3である。実施形態では、R7は、独立して、-CH2CH3である。実施形態では、R7は、独立して、-CH(CH3)2である。実施形態では、R7は、独立して、-C(CH3)3である。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロブチルである。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換へテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R7は、独立して、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R7は、独立して、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R8は、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R8は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、R8は、置換若しくは非置換C1~C4アルキル、置換若しくは非置換2~4員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。実施形態では、R8は、置換若しくは非置換C1~C4アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、R8は、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R8は、置換若しくは非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)、置換若しくは非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又は置換若しくは非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、R8は、-CCl3である。実施形態では、R8は、-CBr3である。実施形態では、R8は、-CF3である。実施形態では、R8は、-CI3である。実施形態では、R8は、-CHCl2である。実施形態では、R8は、-CHBr2である。実施形態では、R8は、-CHF2である。実施形態では、R8は、-CHI2である。実施形態では、R8は、-CH2Clである。実施形態では、R8は、-CH2Brである。実施形態では、R8は、-CH2Fである。実施形態では、R8は、-CH2Iである。実施形態では、R8は、非置換C1~C4アルキルである。実施形態では、R8は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R8は、-CH3である。実施形態では、R8は、-CH2CH3である。実施形態では、R8は、-CH(CH3)2である。実施形態では、R8は、-C(CH3)3である。実施形態では、R8は、非置換シクロプロピルである。実施形態では、R8は、非置換シクロブチルである。実施形態では、R8は、非置換シクロペンチルである。実施形態では、R8は、非置換シクロヘキシルである。実施形態では、R8は、置換又は非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R8は、置換又は非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R8は、置換又は非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R8は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R8は、置換若しくは非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R8は、置換又は非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。実施形態では、R8は、非置換アルキル(例えば、C1~C8、C1~C6、又はC1~C4)である。実施形態では、R8は、非置換ヘテロアルキル(例えば、2~8員、2~6員、又は2~4員)である。実施形態では、R8は、非置換シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)である。実施形態では、R8は、非置換ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)である。実施形態では、R8は、非置換アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)である。実施形態では、R8は、非置換ヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、環Bは、シクロアルキル(例えば、C3~C8、C3~C6、又はC5~C6)、ヘテロシクロアルキル(例えば、3~8員、3~6員、又は5~6員)、アリール(例えば、C6~C10、C10、又はフェニル)、又はヘテロアリール(例えば、5~10員、5~9員、又は5~6員)である。
実施形態では、環Bは、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールである。
実施形態では、環Bは、C3~C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、3~6員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態では、環Bは、C5~C6シクロアルキル、5~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールである。
実施形態では、環Bは、C5~C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、5~6員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、フェニルである。実施形態では、環Bは、5~6員ヘテロアリールである。
実施形態では、環Bは、5員ヘテロアルキルである。実施形態では、環Bは、トリアゾリルである。実施形態では、環Bは、1,2,4-トリアゾリルである。実施形態では、環Bは、ピロリルである。実施形態では、環Bは、ピラゾリルである。実施形態では、環Bは、イミダゾリルである。実施形態では、環Bは、テトラゾリルである。実施形態では、環Bは、フラニルである。実施形態では、環Bは、チエニルである。実施形態では、環Bは、オキサゾリルである。実施形態では、環Bは、イソオキサゾリルである。実施形態では、環Bは、チアゾリルである。実施形態では、環Bは、イソチアゾリルである。実施形態では、環Bは、オキサジアゾリルである。実施形態では、環Bは、チアジアゾリルである。
実施形態では、環Bは、C3~C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C4~C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C5~C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C3シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C4シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C5シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C6シクロアルキルである。実施形態では、環Bは、C3シクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、C4シクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、C5シクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、C6シクロアルケニルである。
実施形態では、環Bは、3~6員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、4~6員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、5~6員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、3員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、4員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、5員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、6員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、環Bは、3員ヘテロシクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、4員ヘテロシクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、5員ヘテロシクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、6員ヘテロシクロアルケニルである。実施形態では、環Bは、ピペリジニルである。実施形態では、環Bは、1-ピペリジニルである。実施形態では、環Bは、2-ピペリジニルである。実施形態では、環Bは、3-ピペリジニルである。実施形態では、環Bは、4-モルホリニルである。実施形態では、環Bは、3-モルホリニルである。実施形態では、環Bは、テトラヒドロフラン-2-イルである。実施形態では、環Bは、テトラヒドロフラン-3-イルである。実施形態では、環Bは、テトラヒドロチエン-2-イルである。実施形態では、環Bは、テトラヒドロチエン-3-イルである。実施形態では、環Bは、ピペラジニルである。実施形態では、環Bは、1-ピペラジニルである。実施形態では、環Bは、2-ピペラジニルである。
実施形態では、環Bは、フェニルである。実施形態では、環Bは、5~6員ヘテロアリールである。実施形態では、環Bは、6員ヘテロアリールである。
実施形態では、化合物は、式:
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実施形態では、置換R1(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R1が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R1が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R1が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R1が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R2(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R2が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R2が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R2が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R2が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R3(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R3が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R3が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R3が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R3が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R4(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R4が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R4が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R4が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、2つのR4置換基が連結した場合に形成される置換環(例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、2つのR4置換基が連結した場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、2つのR4置換基が連結した場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、2つのR4置換基が連結した場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、2つのR4置換基が連結した場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R4A(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R4Aが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4Aは、置換されている場合、それは少なくとも1つの置換基で置換されている。実施形態では、R4Aは、置換されている場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、R4Aは、置換されている場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換R4B(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R4Bが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4Bは、置換されている場合、それは少なくとも1つの置換基で置換されている。実施形態では、R4Bは、置換されている場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、R4Bは、置換されている場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基が連結した場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が連結した場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基が連結する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基が連結する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したR4A及びR4B置換基が連結する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R4C(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R4Cが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4Cは、置換されている場合、それは少なくとも1つの置換基で置換されている。実施形態では、R4Cは、置換されている場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、R4Cは、置換されている場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換R4D(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R4Dが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R4Dは、置換されている場合、それは少なくとも1つの置換基で置換されている。実施形態では、R4Dは、置換されている場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、R4Dは、置換されている場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換R5(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R5が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R5が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R5が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R5が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R6(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R6が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R6が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R6が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R6が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R7(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R7が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R7が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R7が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R7が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換R8(例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び/又は置換ヘテロアリール)は、少なくとも1つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換されており、置換R8が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び/又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、R8が置換される場合、それは少なくとも1つの置換基で置換される。実施形態では、R8が置換される場合、それは少なくとも1つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、R8が置換される場合、それは少なくとも1つの低級置換基で置換される。
実施形態では、R1が置換される場合、R1は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R1.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R1.1置換基が置換される場合、R1.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R1.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R1.2置換基が置換される場合、R1.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R1.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R1、R1.1、R1.2、及びR1.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R1、R1.1、R1.2、及びR1.3に対応する。
実施形態では、R2が置換される場合、R2は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R2.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R2.1置換基が置換される場合、R2.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R2.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R2.2置換基が置換される場合、R2.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R2.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R2、R2.1、R2.2、及びR2.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R2、R2.1、R2.2、及びR2.3に対応する。
実施形態では、R3が置換される場合、R3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R3.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R3.1置換基が置換される場合、R3.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R3.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R3.2置換基が置換される場合、R3.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R3.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R3、R3.1、R3.2、及びR3.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R3、R3.1、R3.2、及びR3.3に対応する。
実施形態では、R4が置換される場合、R4は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4.1置換基が置換される場合、R4.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4.2置換基が置換される場合、R4.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4、R4.1、R4.2、及びR4.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4、R4.1、R4.2、及びR4.3に対応する。
実施形態では、2つのR4置換基が任意に連結して、置換された部分(例えば、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、又は置換ヘテロアリール)を形成する場合、その部分は、「第1の置換基」の説明における上記の定義段落で説明されているように、R4.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4.1置換基が置換される場合、R4.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4.2置換基が置換される場合、R4.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4、R4.1、R4.2、及びR4.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4、R4.1、R4.2、及びR4.3に対応する。
実施形態では、R4Aが置換される場合、R4Aは、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4A.1置換基が置換される場合、R4A.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4A.2置換基が置換される場合、R4A.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4A、R4A.1、R4A.2、及びR4A.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4A、R4A.1、R4A.2、及びR4A.3に対応する。
実施形態では、R4Bが置換される場合、R4Bは、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4B.1置換基が置換される場合、R4B.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4B.2置換基が置換される場合、R4B.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4B、R4B.1、R4B.2、及びR4B.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4B、R4B.1、R4B.2、及びR4B.3に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が任意に連結して、置換された部分(例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール)を形成する場合、その部分は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4A.1置換基が置換される場合、R4A.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4A.2置換基が置換される場合、R4A.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4A.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4A.1、R4A.2、及びR4A.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4A.1、R4A.2、及びR4A.3に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が任意に連結して、置換された部分(例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール)を形成する場合、その部分は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4B.1置換基が置換される場合、R4B.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4B.2置換基が置換される場合、R4B.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4B.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4B.1、R4B.2、及びR4B.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4B.1、R4B.2、及びR4B.3に対応する。
実施形態では、R4Cが置換される場合、R4Cは、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4C.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4C.1置換基が置換される場合、R4C.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4C.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4C.2置換基が置換される場合、R4C.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4C.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4C、R4C.1、R4C.2、及びR4C.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4C、R4C.1、R4C.2、及びR4C.3に対応する。
実施形態では、R4Dが置換される場合、R4Dは、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4D.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R4D.1置換基が置換される場合、R4D.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4D.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R4D.2置換基が置換される場合、R4D.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R4D.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R4D、R4D.1、R4D.2、及びR4D.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R4D、R4D.1、R4D.2、及びR4D.3に対応する。
実施形態では、R5が置換される場合、R5は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R5.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R5.1置換基が置換される場合、R5.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R5.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R5.2置換基が置換される場合、R5.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R5.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R5、R5.1、R5.2、及びR5.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R5、R5.1、R5.2、及びR5.3に対応する。
実施形態では、R6が置換される場合、R6は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R6.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R6.1置換基が置換される場合、R6.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R6.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R6.2置換基が置換される場合、R6.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R6.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R6、R6.1、R6.2、及びR6.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R6、R6.1、R6.2、及びR6.3に対応する。
実施形態では、R7が置換される場合、R7は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R7.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R7.1置換基が置換される場合、R7.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R7.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R7.2置換基が置換される場合、R7.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R7.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R7、R7.1、R7.2、及びR7.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R7、R7.1、R7.2、及びR7.3に対応する。
実施形態では、R8が置換される場合、R8は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R8.1によって示される1つ以上の第1の置換基で置換される。実施形態では、R8.1置換基が置換される場合、R8.1置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R8.2によって示される1つ以上の第2の置換基で置換される。実施形態では、R8.2置換基が置換される場合、R8.2置換基は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、R8.3によって示される1つ以上の第3の置換基で置換される。上記の実施形態では、R8、R8.1、R8.2、及びR8.3は、「第1の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3の値に対応する値を有し、RWW、RWW.1、RWW.2、及びRWW.3は、それぞれ、R8、R8.1、R8.2、及びR8.3に対応する。
実施形態では、化合物は、本明細書に記載の化合物である。実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物である。実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物の薬学的に許容される塩である。実施形態では、化合物の少なくとも1つの原子は、その原子の最も一般的な同位体以外の同位体である(例えば、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に水素を含み、その水素は、重水素であり、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に水素を含み、その水素は、三重水素であり、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に炭素を含み、その炭素は、炭素-14である)。実施形態では、化合物の原子は、その原子の最も一般的な同位体以外の同位体である(例えば、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に水素を含み、その水素は、重水素であり、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に水素を含み、その水素は、三重水素であり、本明細書に記載の化合物は、特定の位置に炭素を含み、その炭素は、炭素-14である)。本明細書に記載の化合物が、特定の原子位置に、その原子の最も一般的な同位体ではない同位体を含む実施形態では、特定の原子は、化合物の少なくとも50%(例えば、少なくとも51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%)において、最も一般的な同位体(例えば、プロチウムの代わりに重水素)ではない。本明細書に記載の化合物が、特定の原子位置に、その原子の最も一般的な同位体ではない同位体を含む実施形態では、特定の原子は、化合物の少なくとも50%(例えば、約51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%)において、最も一般的な同位体(例えば、プロチウムの代わりに重水素)ではない。本明細書に記載の化合物が、特定の原子位置に、その原子の最も一般的な同位体ではない同位体を含む実施形態では、特定の原子は、化合物の少なくとも50%(例えば、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%)において、最も一般的な同位体(例えば、プロチウムの代わりに重水素)ではない。
III.医薬組成物
一態様では、本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、治療有効量で含まれる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。
一態様では、本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、治療有効量で含まれる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。
医薬組成物の実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、治療有効量で含まれる。医薬組成物の実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物である。医薬組成物の実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物の塩(例えば、薬学的に許容される塩)である。医薬組成物の実施形態では、化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)は、化合物の薬学的に許容される塩である。
医薬組成物の実施形態では、医薬組成物は、第2の薬剤(例えば、治療薬)を含む。医薬組成物の実施形態では、医薬組成物は、第2の薬剤(例えば、治療薬)を治療有効量で含む。医薬組成物の実施形態では、第2の薬剤は、がんを治療するための薬剤である。医薬組成物の実施形態では、第2の薬剤は、細胞変性疾患を治療するための薬剤である。医薬組成物の実施形態では、第2の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態では、投与することは、列挙される活性薬剤(例えば、本明細書に記載の化合物)以外のいずれの活性薬剤の投与も含まない。実施形態では、第2の薬剤は、有効量で含まれる。
IV.使用法
一態様では、対象におけるIre1α活性のレベルを減少させる方法が提供され、本方法は、対象に、本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載される化合物は、有効量で含まれる。実施形態では、活性は、キナーゼ活性である。実施形態では、活性は、RNase活性である。
一態様では、対象におけるIre1α活性のレベルを減少させる方法が提供され、本方法は、対象に、本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載される化合物は、有効量で含まれる。実施形態では、活性は、キナーゼ活性である。実施形態では、活性は、RNase活性である。
一態様では、細胞変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
実施形態では、細胞変性疾患は、神経変性疾患である。
実施形態では、細胞変性疾患は、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(Mature Onset diabetes of the Young、MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(Mutant INS-gene-induced Diabetes of the young、MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(Idiopathic Pulmonary fibrosis、IPF)、家族性肺線維症(Familial Pulmonary Fibrosis、FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、又は血管性認知症である。
実施形態では、本方法は、細胞変性疾患を治療するための薬剤を、それを必要とする対象に共投与することを更に含む。
一態様では、がん成長の阻害を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載される化合物は、有効量で含まれる。
一態様では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。
一態様では、増殖性障害(例えば、がん)の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。
実施形態では、がんは、固形がん又は血液がんである。実施形態では、がんは、卵巣がん、結腸がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、膵臓腺がん、前立腺がん、グリオバスト-マ(gliobastoma)、又は肺がんである。実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん(triple negative breast cancer、TNBC)である。実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。実施形態では、化合物は、対象に静脈内又は経口投与される。実施形態では、がんは、乳房、卵巣、頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器管、食道、喉頭、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん(non-small cell lung carcinom、NSCLC)、小細胞がん、肺腺がん、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺がん、甲状腺、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝臓がん及び胆管、腎臓がん、膵臓、骨髄性疾患、リンパ種、毛様細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン病、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃(gastric)、グリオーマ/膠芽腫、子宮内膜、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病(chronic lymphoid leukemia、CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、並びに絨毛性結腸がんのがんである。いくつかの実施形態では、がんは、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「non-small cell lung cancer、NSCLC」)、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜若しくは子宮がん、唾液腺がん、腎臓若しくは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫、リンパ球性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに骨髄増殖性疾患からなる群から選択される血液悪性腫瘍である。実施形態では、がんは、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、食道がん、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、肛門がん、陰茎がん、及び頭頸部がんからなる群から選択される。実施形態では、がんは、リンパ腫、リンパ球性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに骨髄増殖性疾患からなる群から選択される血液悪性腫瘍である。実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん(「TNBC」)である。
実施形態では、本明細書に開示される化合物は、IRE1α経路シグナル伝達の変化に関連する疾患の治療又は改善を必要とする対象に投与された場合に、それを行うために使用される。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、IRE1α経路シグナル伝達の変化に関連する疾患の作用の処置又は改善を必要とする対象に投与された場合に、それを行うために使用される。実施形態では、IRE1αシグナル伝達の変化に関連する疾患は、がんである。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、がんの治療又は改善を必要とする対象に投与された場合に、それを行うために使用される。実施形態では、がんは、腫瘍、固形、又は血液がんを含む。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、細胞増殖性障害の治療又は改善を必要とする対象に投与された場合に、それを行うために使用される。実施形態では、細胞増殖性障害は、がんである。実施態様では、固形がんは、卵巣がん、肺がん、乳がん、膀胱がん、又はトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、又は多発性骨髄腫である。
実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腫瘍細胞の認識及び標的化における自然(例えば、樹状細胞)及び適応性免疫系(T細胞及び/又はB細胞)の刺激を介して抗腫瘍機構を強化するために使用される。実施形態では、抗腫瘍機構は、腫瘍成長の直接阻害を含む。実施形態では、抗腫瘍機構は、抗腫瘍免疫の誘導を含む。実施形態では、化合物は、免疫細胞(例えば、自然免疫系又は適応性免疫系の)の分化状態及び/又は健康を保存する。実施形態では、化合物は、(例えば、対象における)化合物の非存在下での細胞の産生と比較して、細胞による抗体の産生を増加させる。実施形態では、抗腫瘍機構は、腫瘍成長の直接阻害及び抗腫瘍免疫の同時誘導を含み、これらの場合、PD-1又はPD-L1阻害剤は、IRE1α阻害剤と組み合わせて使用され得る。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、卵巣がん由来の腹水上清に曝露された骨髄細胞における脂質蓄積を予防することができる。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腫瘍関連因子によって媒介される骨髄細胞免疫抑制を遮断することができる。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物において樹状細胞及びT細胞抗腫瘍活性を増強する治療化合物として使用することができる。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、マウス及び/又はヒト卵巣がんを治療するために使用することができる。実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腫瘍細胞の認識及び標的化における自然(例えば、樹状細胞)及び適応性免疫系(T細胞及び/又はB細胞)の刺激を介して抗腫瘍機構を強化し、がんは、本明細書に記載されるがん(例えば、固形がん、血液がん、卵巣がん、結腸がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、膵臓腺がん、前立腺がん、グリオバストーマ(gliobastoma)、肺がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃(stomach)がん、皮膚がん、角化棘細胞腫、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞がん、肺腺がん、骨肉腫、結腸がん、腺腫、膵臓がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、膀胱がん(bladder carcinoma)、肝臓がん及び胆管がん、腎臓がん、膵臓がん、骨髄性疾患、リンパ種、毛様細胞がん、口腔がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、唇がん、舌がん、口がん、小腸がん、結腸-直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系がん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃(gastric)がん、グリオーマ/膠芽腫、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂がん、膀胱(urinary bladder)がん、子宮体がん、子宮頸がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、絨毛性結腸がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜若しくは子宮がん、唾液腺がん、腎臓若しくは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、リンパ腫、リンパ性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺がん、肺の扁平上皮がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん、胃腸がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜若しくは子宮がん、唾液腺がん、腎臓若しくは腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝臓がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、血液悪性腫瘍、リンパ腫、リンパ球性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、又はトリプルネガティブ乳がん(「TNBC」))である。
一態様では、異常なIRE1αに関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。
実施形態では、本方法は、抗がん剤を、必要とする対象に共投与することを更に含む。実施形態では、抗がん剤は、治療有効量で投与される。実施形態では、抗がん剤は、チェックポイント阻害剤である。
一態様では、IRE1αに関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。実施形態では、疾患は、神経変性疾患(neurodegenerative disease、ND)(例えば、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis、ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病(例えば、BSE)、前頭側頭認知症)、後眼部適応症(例えば、網膜変性症(例えば、NDのサブセット):色素性網膜炎(ADRP)、シュタルガルト病、湿性AMD(脈絡膜血管新生-CNV)、乾性AMD)、前眼部適応症(例えば、緑内症、フックスジストロフィー)、糖尿病(例えば、1型(自己免疫)、2型(例えば、肥満誘導性/インスリン抵抗性)、単一遺伝子性(例えば、MODY症候群、例えば、プロインスリン変異)、糖尿病が顕著な要素である劣性遺伝障害(例えば、ウォルコット・ラリソン症候群(例えば、Perk遺伝子欠損に関連する)、ウォルフラム症候群(WFS1又はWFS2欠損))、線維化障害又は線維症(例えば、突発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、硬皮症(全身性脊髄炎)、腎線維症、肝線維症)、脱髄障害(例えば、多発性硬化症(multiple sclerosis、MS)、ギラン・バレー症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、視神経炎、横断性強皮症)、末梢性神経障害(例えば、シャルコー・マリー・トゥース(Charcot-Marie Tooth、CMT)などの原発性又は糖尿病からの続発性)、皮膚病(例えば、乾癬)、リウマチ性疾患、又は自己免疫性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、橋本病、アジソン病、狼瘡、強直性脊髄炎、類肉腫症)である。実施形態では、疾患は、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、又は血管性認知症である。一態様において、疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含み、疾患は、神経変性疾患(ND)(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病(例えば、BSE)、前頭側頭認知症)、後眼部適応症(例えば、網膜変性症(例えば、NDのサブセット):色素性網膜炎(ADRP)、スターガード病、湿性AMD(脈絡膜血管新生-CNV)、乾性AMD)、前眼部適応症(例えば、緑内症、フックスジストロフィー)、糖尿病(例えば、1型(自己免疫)、2型(例えば、肥満誘導性/インスリン抵抗性)、単一遺伝子性(例えば、MODY症候群、例えば、プロインスリン変異)、糖尿病が顕著な要素である劣性遺伝障害(例えば、ウォルコット・ラリソン症候群(例えば、パーク遺伝子欠損に関連する)、ウォルフラム症候群(WFS1又はWFS2欠損症))、線維化障害若しくは線維症(例えば、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、強皮症(全身性硬化症)、腎線維症、肝線維症)、脱髄障害(例えば、多発性硬化症(MS)、ギラン・バレー症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、視神経炎、横断性脊髄炎)、末梢性神経障害(例えば、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)などの原発性若しくは糖尿病からの続発性)、皮膚病(例えば、乾癬)、リウマチ性疾患、又は自己免疫性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、橋本病、アジソン病、狼瘡、強直性脊髄炎、類肉腫症)である。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、有効量で含まれる。実施形態では、疾患は、神経変性疾患(ND)(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病(例えば、BSE)、前頭側頭型認知症)である。実施形態では、疾患は、後眼部適応症(例えば、網膜変性症(例えば、NDのサブセット):色素性網膜炎(ADRP)、シュタルガルト病、湿性AMD(脈絡膜血管新生-CNV)、乾性AMD)である。実施形態では、疾患は、前眼部適応症(例えば、緑内障、フックスジストロフィー)である。実施形態では、疾患は、糖尿病(例えば、1型(自己免疫)、2型(例えば、肥満誘導性/インスリン抵抗性)、単一遺伝子性(例えば、MODY症候群、例えば、プロインスリン変異)、糖尿病が顕著な要素である劣性遺伝障害(例えば、ウォルコット・ラリソン症候群(例えば、パーク遺伝子欠損に関連する)、ウォルフラム症候群(WFS1又はWFS2欠損))である。実施形態では、疾患は、線維化障害又は線維症(例えば、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、強皮症(全身性硬化症)、腎線維症、肝線維症)である。実施形態では、疾患は、脱髄障害(例えば、多発性硬化症(MS)、ギラン・バレー症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、視神経炎、横断性脊髄炎)である。実施形態では、疾患は、末梢神経障害(例えば、シャルコー・マリー・トゥース病(CMT)などの原発性又は糖尿病からの続発性)である。実施形態では、疾患は、皮膚疾患(例えば、乾癬)である。実施形態では、疾患は、リウマチ性疾患である。実施形態では、本疾患は、自己免疫性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、橋本病、アジソン病、狼瘡、強直性脊椎炎、類肉腫症)である。実施形態では、化合物は、チェックポイント阻害剤治療(例えば、がん治療)に関連する自己免疫疾患を治療する。実施形態では、化合物は、チェックポイント阻害剤治療(例えば、がん治療)に関連する疾患(例えば、糖尿病)を治療する。一態様では、疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含み、疾患は、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、血管性認知症である。
実施形態では、方法は、疾患を治療するのに有用な第2の薬剤を(例えば、有効量で、治療有効量で)共投与することを含む。実施形態では、疾患は、神経変性疾患(ND)(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病(例えば、BSE)、前頭側頭認知症)、後眼部適応症(例えば、網膜変性症(例えば、NDのサブセット):色素性網膜炎(ADRP)、シュタルガルト病、湿性AMD(脈絡膜血管新生-CNV)、乾性AMD)、前眼部適応症(例えば、緑内症、フックスジストロフィ)、糖尿病(例えば、1型(自己免疫)、2型(例えば、肥満誘導性/インスリン抵抗性)、単一遺伝子性(例えば、MODY症候群、例えば、プロインスリン変異)、糖尿病が顕著な要素である劣性遺伝障害(例えば、ウォルコット・ラリソン症候群(例えば、Perk遺伝子欠損に関連する)、ウォルフラム症候群(WFS1又はWFS2欠損))、線維化障害又は線維症(例えば、突発性肺線維症(IPF)(例えば、パーフェニドン、ニンテダニブ)、家族性肺線維症(FPF)、硬皮症(全身性脊髄炎)、腎線維症、肝線維症)、脱髄障害(例えば、多発性硬化症(MS)、ギラン・バレー症候群、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄神経障害、視神経炎、横断性強皮症)、末梢性神経障害(例えば、シャルコー・マリー・トゥース(CMT)などの原発性又は糖尿病からの続発性)、皮膚病(例えば、乾癬)、リウマチ性疾患、又は自己免疫性疾患(例えば、リウマチ性関節炎、バセドウ病、橋本病、アジソン病、狼瘡、強直性脊髄炎、類肉腫症)である。
ウイルスは、それらの複製のために細胞合成機能を乗っ取って奪う偏性細胞内寄生体である。初期分泌経路(特にER)は、細胞質基質への侵入部位並びにパッケージング及び放出のための初期部位の両方であり得る。非エンベロープウイルス、例えば、コクサッキーウイルス、ロタウイルス、若しくはポリオウイルス、又はエンベロープウイルス、例えば、インフルエンザウイルス、単純疱疹ウイルス(herpes simplex virus、HSV)、ヒト免疫不全ウイルス(human immunodeficiency virus、HIV)、及びSARS CoV-2(COVID-19を引き起こすコロナウイルス)のいずれも、高いERストレスを示すことが報告されている。SARS CoV-2の場合、ウイルス複製サイクル並びに構造タンパク質及び非構造タンパク質の両方の成熟は、ERストレスシグナル伝達成分の上方制御をもたらす(PMCID:PMC7431030)。元のSARS(CoV-1)及びMERSは両方とも、UPR上方制御をもたらした(PMCID:PMC1563899)。したがって、ERストレスを引き起こす際のコロナウイルスの役割は、確立されている。実施形態では、本明細書に記載される化合物は、抗ウイルス活性を生じさせるために宿主細胞IRE1αを調節する(PMCID:PMC7480111)。更に、IRE1α阻害剤による小胞体ストレス応答(UPR)阻害を介した抗炎症活性は、臨床的利益を提供することができる。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、SARS CoV-2感染に対する臨床的利益を提供し得る。実施形態では、本明細書に記載される化合物(例えば、IRE1α阻害剤)は、上記のウイルスに関連する感染を含むがこれに限定されない様々なウイルス感染において臨床的利益を提供することができる。
一態様では、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、ウイルス感染は、非エンベロープウイルスに関連する。実施形態では、ウイルス感染は、コクサッキーウイルス、ロタウイルス、又はポリオウイルスに関連する。実施形態では、ウイルス感染は、エンベロープウイルスに関連する。実施形態では、ウイルス感染は、インフルエンザウイルス、単純疱疹ウイルス(HSV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、又はSARS CoV-2(COVID-19を引き起こすコロナウイルス)に関連する。実施形態では、ウイルス感染は、高ERストレスに関連するウイルスに関連する。実施形態では、ウイルス感染は、SARS(CoV-1)に関連する。実施形態では、ウイルス感染は、MERSである。実施形態では、ウイルス感染は、UPR上方制御に関連する。実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルスに関連する。実施形態では、ウイルス感染は、ERストレスに関連する。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗ウイルス活性を生じさせるために宿主細胞IRE1αを調節する。実施形態では、ウイルス感染は、SARS CoV-2に関連する。実施形態では、方法は、ウイルス感染を治療するのに有用な第2の薬剤を(例えば、有効量で、治療有効量で)共投与することを含む。
本明細書に開示される化合物は、タンパク質産生のためのインビトロ無細胞系などの、タンパク質産生量の増加が望ましい用途において有用であることを証明することができる。同様に、ハイブリドーマによる抗体の産生もまた、本明細書に開示される化合物の添加によって改善され得る。
一態様では、細胞又はインビトロ発現系のタンパク質発現を増加させる方法が提供され、本方法は、細胞又はインビトロ発現系に、有効量の本明細書に記載の化合物又はその塩を投与することを含む。実施形態では、方法は、細胞によるタンパク質発現を増加させる方法である。実施形態では、方法は、インビトロタンパク質発現系によるタンパク質発現を増加させる方法である。
実施形態では、化合物は、比較化合物として有用である。実施形態では、比較化合物は、アッセイ(例えば、本明細書、例えば、実施例セクション、図、又は表に記載されるようなアッセイ)における試験化合物の活性を評価するために使用され得る。
V.実施形態
実施形態P1.式:
実施形態P1.式:
L1が、独立して、-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-、又は-CO-であり、
R1が、独立して、ハロ置換若しくは非置換C1~C2アルキル、又はハロ置換若しくは非置換C3~C4シクロアルキルであり、
R2が、独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R3が、独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R5、R6、及びR7が、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R8が、独立して、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
z5、z6、及びz7が、独立して、0~4の整数であり、
z7aが、独立して、0~2の整数である、化合物、
又はその塩。
実施形態P2.R5が、独立して、置換若しくは非置換C1~C4アルキル、置換若しくは非置換2~4員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P3.式、
式中、
環Bが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4が、独立して、オキソ、ハロゲン、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、2つのR4置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
z4が、独立して、0~5の整数であり、
R4A、R4B、R4C、及びR4Dが、独立して、水素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR2A及びR2B置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したR3A及びR3B置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
X4が、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、
n4が、独立して、0~4の整数であり、
m4及びv4が、独立して、1又は2である、実施形態P1若しくはP2に記載の化合物、
又はその塩。
実施形態P4.環Bが、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールである、実施形態P3に記載の化合物。
実施形態P5.L1が、独立して、-SO2-、-SO-、又は-CO-である、実施形態P1~P4のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P6.R2が、独立して、ハロゲンである、実施形態P1~P5のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P7.R2が、独立して、-Fである、実施形態P1~P5のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P8.R2が、独立して、ハロゲンである、実施形態P1~P5のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P9.R3が、独立して、非置換メチルである、実施形態P1~P8のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P10.式:
実施形態P18.R1が、独立して、ハロ置換又は非置換C1~C2アルキルである、実施形態P1~P17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P19.R1が、独立して、-CH2CF3である、実施形態P1~P17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P20.R1が、独立して、ハロ置換又は非置換C3~C4シクロアルキルである、実施形態P1~P17のうちの1つに記載の化合物;
実施形態P21.R1が、独立して、非置換シクロプロピルである、実施形態P1~P17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態P22.式:
実施形態P26.実施形態P1~P25のうちのいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態P27.細胞変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、当該方法が、それを必要とする対象に、有効量の実施形態P1~P25のうちの1つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態P28.細胞変性疾患が、神経変性疾患である、実施形態P27に記載の方法。
実施形態P29.細胞変性疾患が、糖尿病、肺線維症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、黄斑変性、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、又は血管性認知症である、実施形態P27に記載の方法、
実施形態P30.細胞変性疾患の治療のための薬剤を、必要とする対象に共投与することを更に含む、実施形態P27~P29のうちの1つに記載の方法。
実施形態P31.疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、当該方法が、それを必要とする対象に、有効量の実施形態P1~P25の1つの化合物を投与することを含み、当該疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、血管性認知症、又はがんである、方法。
VI.追加の実施形態
実施形態1.式:
実施形態1.式:
L1が、-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-、又は-CO-であり、
R1が、ハロ置換若しくは非置換C1~C2アルキル、又はハロ置換若しくは非置換C3~C4シクロアルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R5、R6、及びR7が、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R8が、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
z5、z6、及びz7が、独立して、0~4の整数であり、
z7aが、0~2の整数である、化合物、
又はその塩。
実施形態2.R5が、独立して、置換若しくは非置換C1~C4アルキル、置換若しくは非置換2~4員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、実施形態1に記載の化合物。
実施形態3.式:
式中、
環Bが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4が、独立して、オキソ、ハロゲン、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、2つのR4置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
z4が、0~5の整数であり、
R4A、R4B、R4C、及びR4Dが、独立して、水素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
X4が、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、
n4が、0~4の整数であり、
m4及びv4が、独立して、1又は2である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、
又はその塩。
実施形態4.環Bが、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールである、実施形態3に記載の化合物。
実施形態5.L1が、-SO2-、-SO-、又は-CO-である、実施形態1~4のうちの1つに記載の化合物。
実施形態6.R2が、ハロゲンである、実施形態1~5のうちの1つに記載の化合物。
実施形態7.R2が、-Fである、実施形態1~5のうちのいずれか1つに記載の化合物。
実施形態8.R2が、水素である、実施形態1~5のうちの1つに記載の化合物。
実施形態9.R3が、非置換メチルである、実施形態1~8のうちの1つに記載の化合物。
実施形態10.式:
実施形態18.R1が、ハロ置換又は非置換C1~C2アルキルである、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態19.R1が、-CH2CF3である、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態20.R1が、-CH2CH2CF3である、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態21.R1が、ハロ置換若しくは非置換C3~C4シクロアルキルである、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態22.R1が、非置換シクロプロピルである、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態23.R1が、非置換シクロブチルである、実施形態1~17のうちの1つに記載の化合物。
実施形態24.R1が、
実施形態43.実施形態1~42のいずれか1つに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態44.細胞変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、当該方法が、それを必要とする対象に、有効量の実施形態1~42のうちの1つに記載の化合物を投与することを含む、方法。
実施形態45.細胞変性疾患が、神経変性疾患である、実施形態44に記載の方法。
実施形態46.細胞変性疾患が、糖尿病、肺線維症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、黄斑変性、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、又は血管性認知症である、実施形態44に記載の方法。
実施形態47.細胞変性疾患の治療のための薬剤を、必要とする対象に共投与することを更に含む、実施形態44~46のうちの1つに記載の方法。
実施形態48.疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、当該方法が、それを必要とする対象に、有効量の実施形態1~42のうちの1つに記載の化合物を投与することを含み、疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンチントン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、血管性認知症、又はがんである、方法。
実施例
キナーゼドメインの完全な占有において、RNaseの部分的な拮抗作用を引き起こす新規のIRE1αキナーゼ阻害剤が本明細書に記載される。
キナーゼドメインの完全な占有において、RNaseの部分的な拮抗作用を引き起こす新規のIRE1αキナーゼ阻害剤が本明細書に記載される。
原子レベル分解能共結晶構造は、本発明者らが(Partial Antagonists of IRE1α RNase、IRE1αRNaseの部分的なアンタゴニスト)から「PAIR」と命名した、これらの小分子キナーゼ阻害剤-が、キナーゼにおいてATP競合的に結合して、IRE1αキナーゼ螺旋αCを部分的に置換し、二量体IRE1α種の安定化をもたらすことを示す。インスリン産生ベータ細胞において、PAIRは、適応性XBP1 mRNAスプライシングを可能にする一方で、余分なXBP1 mRNAエンドヌクレアーゼ分解による崩壊からの破壊的/末端産出を抑制し、したがってアポトーシスを防止する。PAIRによるXBP1スプライシングの保存は、B細胞が免疫グロブリン産生形質細胞に分化することを可能にする。
要約すると、PAIR結合IRE1α,によって達成される、中間RNAse阻害「スイートスポット」は、このマスターUPRセンサー/エフェクターを薬物化するための望ましい治療状態を表し得る、IRE1αに天然に利用可能な構造的コンフォメーションを捕捉し得る。
ここで、本発明者らは、IRE1αのキナーゼドメインに完全に係合するが、そのRNase活性を部分的に阻害するのみである、本発明者らが、Partial Antagonists of IRE1αRNase(PAIR、IRE1αRNaseの部分的なアンタゴニスト)と呼ぶATP競合的阻害剤を設計することが可能であることを示す。この「中間」活性化モードにおけるIRE1αのキナーゼドメインの安定化をもたらすPAIRの構造的特徴を系統的に定義することによって、本発明者らは、PAIRの構造-活性関係の両方の新たな理解を強調すると同時に、これらをIRE1αの以前の活性化因子及び完全阻害剤と比較する。
原子分解能共結晶構造を通して、本発明者らは、この中間活性化コンフォメーション状態の基礎を支配する構造規則を解読する。本発明者らは、IRE1αのキナーゼドメインにおける螺旋αCの外側への置換の程度が、これらの差次的RNase活性化状態の重要な決定因子であることを示す。更に、細胞においてそのような最適なIRE1αRNase活性化状態を強制することが、RNaseの部分的な活性化を可能にし、XBP1 mRNAの大部分をスプライシングするのに十分である一方で、RIDDをほとんど阻害することを示す。最後に、PAIRが、適応性(XBP1スプライシング依存性)産出から破壊的(RIDD依存性)細胞運命産出を削り取ることによって、細胞系におけるIRE1αの区別できる生物学的産出を分離するユニークな能力を有することを示す。これに関して、PAIRは、細胞変性に対処するための、すなわち、末端UPRを鈍化させながら適応性UPRを保存することによって新しい薬理学的様式を表し得る。
実施例1:活性化ループリン酸化及びATP結合部位リガンドは、IRE1αの二量体化親和性をレオスタット的に調整する
IRE1αのキナーゼドメインの係合を介して最適な中間RNase活性化状態を達成する方法をよりよく理解するために、本発明者らはまず、ATP結合部位占有がRNase活性にどのように影響を及ぼすかを特徴付けるための定量的インビトロフレームワークを確立した。IRE1αは、そのRNaseドメインが触媒的に活性であるために、二量体を形成しなければならないことが示されている(図1A)。一般に「連続」二量体と称される、この二量体状態は、各IRE1αプロトマーのキナーゼドメインとRNaseドメインとの間の広範な界面によって特徴付けられ、この二量体状態は、IRE1α濃度が上昇するにつれて、質量作用を介して促進され得る。IRE1αの活性化ループのリン酸化は、二量体形成を促進することによって、IRE1αのRNase活性を促進することが示されている。更に、キナーゼドメインのATP結合部位を占有するリガンドはまた、二量体形成を促進することによってIRE1αのRNase活性を刺激し得る。本発明者らは、IRE1αの二量体親和性(K二量体)の定量的測定基準を提供するために、IRE1α*と称されるIRE1αの精製された組換えキナーゼ/RNaseドメイン構築物がFRETクエンチされたXBP1 RNAミニ基質を切断する能力を、IRE1α*濃度の関数として測定した(図1B)。
IRE1αのキナーゼドメインの係合を介して最適な中間RNase活性化状態を達成する方法をよりよく理解するために、本発明者らはまず、ATP結合部位占有がRNase活性にどのように影響を及ぼすかを特徴付けるための定量的インビトロフレームワークを確立した。IRE1αは、そのRNaseドメインが触媒的に活性であるために、二量体を形成しなければならないことが示されている(図1A)。一般に「連続」二量体と称される、この二量体状態は、各IRE1αプロトマーのキナーゼドメインとRNaseドメインとの間の広範な界面によって特徴付けられ、この二量体状態は、IRE1α濃度が上昇するにつれて、質量作用を介して促進され得る。IRE1αの活性化ループのリン酸化は、二量体形成を促進することによって、IRE1αのRNase活性を促進することが示されている。更に、キナーゼドメインのATP結合部位を占有するリガンドはまた、二量体形成を促進することによってIRE1αのRNase活性を刺激し得る。本発明者らは、IRE1αの二量体親和性(K二量体)の定量的測定基準を提供するために、IRE1α*と称されるIRE1αの精製された組換えキナーゼ/RNaseドメイン構築物がFRETクエンチされたXBP1 RNAミニ基質を切断する能力を、IRE1α*濃度の関数として測定した(図1B)。
このアッセイを使用して、本発明者らは、活性化ループ上で基本的に自己リン酸化されるIRE1α*が、高ナノモル範囲の二量体化親和性(K二量体=140nM)を示すことを見出した。定量的に脱リン酸化されたIRE1α*構築物(dpIRE1α*)(図8)もまた、RNase活性二量体を形成することができたが、はるかに低い二量体化親和性を有し(K二量体>4μM)、活性化ループリン酸化が、連続二量体形成を25倍を超えて強化することを示す(図1C)。IRE1αのRNase活性をアロステリックに促進するATP競合リガンドも、IRE1αのキナーゼ/RNaseドメインの二量体化親和性を増加させる。本発明者らは、dpIRE1α*のK二量体が、そのキナーゼドメインがATP競合リガンドAT9283又はAZD7762と複合体化された場合、80倍を超えて低いことを見出した(図1D、図9)。AT9283及びAZD7762はまた、IRE1α*の二量体化親和性において同様の倍数増加をもたらし、ATP結合リガンドが、活性化ループリン酸化IRE1αが二量体を形成する、既に増強された能力を更に増加させることができることを示した(図1E、図10)。
次に、本発明者らは、キナーゼドメインを介してIRE1αのRNase活性を不活性化するキナーゼ阻害RNaseアテニュエーター(KIRA)と呼ばれるATP結合部位リガンドのクラスが、二量体化親和性にどのように影響するかを試験した。本発明者らは、IRE1α*が、非常に強力なKIRA、KIRA8、又は更には低親和性のKIRAに結合した場合でも、試験したいずれの濃度でもRNase活性二量体を形成することができないことを見出した(図1E、図11A~11C)。したがって、KIRAは、IRE1αの連続二量体界面を完全に破壊するATP結合部位コンフォメーションを安定化するようである。この結果は、これらの条件下では内腔ドメインのオリゴマー化を促進する折り畳まれていないタンパク質が蓄積するにもかかわらず、XBP1の全長IRE1α媒介スプライシングが、KIRA8で処理したERストレス細胞においてほぼ完全に抑制されたという本発明者らの観察と一致する(図12A~図12D)。したがって、KIRA結合IRE1αは、インビトロ及び細胞中で、RNase不活性単量体状態に固定されているようである。
実施例2:IRE1αのRNase活性の部分的なアンタゴニスト
本発明者らは、IRE1αの二量体化親和性を中程度に弱めるだけであり、したがって、KIRAのように、完全に損なわれたRNase活性を有する完全な単量体状態を強制するのではなく、いくつかのRNase産出を保存するATP競合リガンドを同定することが可能であると推測した。
本発明者らは、IRE1αの二量体化親和性を中程度に弱めるだけであり、したがって、KIRAのように、完全に損なわれたRNase活性を有する完全な単量体状態を強制するのではなく、いくつかのRNase産出を保存するATP競合リガンドを同定することが可能であると推測した。
IRE1αのRNase活性のこのような部分的アンタゴニストを設計する方法をよりよく理解するために、本発明者らは、KIRA8のピリジン-ピリミジン足場に基づくATP結合部位リガンドを調査した(図2A~図2B)。KIRA8のピリジン-ピリミジン足場は、二量体化の際に大きなコンフォメーション変化を受ける領域に対して遠位であるIRE1αのATP結合部位と広範囲に接触し、妥当な効力を維持しながら二量体親和性を示差的に調節する可能性を有する置換基の導入を可能にする。本発明者らは最初に、ピリジン-ピリミジン足場のR1位置及びR2位置(図に示され、図の説明に記載されるR1及びR2は、本明細書の他の箇所、例えば態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲に記載されるR1及びR2と必ずしも同一ではない)にトランス-ヘキサンジアミン及び4-アミノ-3-フルオロフェノールをそれぞれ含有する化合物2を生成して試験した。本発明者らは、2がキナーゼ活性アッセイでIRE1αのATP結合部位を用量依存的に占有することを確認し(図13A~図13B)、このリガンドが、KIRA8と同じ足場に基づくものであるにもかかわらず、IRE1α*のRNase活性を活性化させることを見出した(図2C、図14)。対照的に、本発明者らは、R3(図に示され、図の説明に記載されるR3は、本明細書の他の箇所、例えば、態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲の範囲に記載されるR3と必ずしも同一ではない)位置に3-トリフルオロプロピルスルホンアミド基を含有するが、他の点では2と同じである化合物3が、用量依存的にIRE1α*のキナーゼ及びRNase活性を阻害し(図2A、図2C)、KIRA8と同様に、RNase活性二量体の形成を完全に抑制した(図2D)ことを観察した。
本発明者らは、IRE1αのRNase活性に部分的に拮抗することができるATP結合部位リガンドが、2の3-トリフルオロプロピルスルホンアミド基よりも小さい置換基をR3(図に示され、図の説明に記載されるR3は、本明細書の他の箇所、例えば、態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲の範囲に記載されるR3と必ずしも同一ではない)位置に含む可能性が高いと推論した。実際、本発明者らは、R3(図に示され、図の説明に記載されるR3は、本明細書の他の箇所、例えば、態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲の範囲に記載されるR3と必ずしも同一ではない)位置に2-トリフルオロエチルスルホンアミド基を含む化合物4が、IRE1α*のキナーゼ活性を定量的に阻害することができるが、RNase活性を部分的に(約80%)阻害するだけである(図2E)ことを見出した。したがって、本発明者らは、R3(図に示され、図の説明に記載されるR3は、本明細書の他の箇所、例えば、態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲の範囲に記載されるR3と必ずしも同一ではない)位置での置換基のサイズのほんのわずかな差が、IRE1α*のRNase活性の完全に対して部分的な阻害をもたらしり得ることを観察した。この観察に基づいて、本発明者らは、キナーゼ活性の定量的阻害を提供するにもかかわらず、IRE1αのRNase活性を部分的にしか阻害しないいくつかの更なるATP結合部位リガンドを生成した(図2F、図15A~15D)。本発明者らは、これらの化合物をPAIR(Partial Antagonists of IRE1α RNase)と命名した。これらのPAIRは全て、限られたサイズのR3置換基を含有する(図2G)。予測されたように、本発明者らは、RNase活性のこの部分的拮抗作用が、単量体状態の強制ではなく二量体化界面の弱化の結果であることを見出した(図16)。したがって、R3(図に示され、図の説明に記載されるR3は、本明細書の他の場所、例えば、態様、実施形態、及び/又は特許請求の範囲に記載されるR3と必ずしも同一ではない)置換基のサイズを制限することによって、本発明者らは、初めて、IRE1αのATP結合部位を完全に占有するが、RNase活性に部分的にしか拮抗しない阻害剤を合理的に設計することができた。
実施例3:PAIRは、部分的に置換された螺旋αCを安定化させることによって、IRE1αの二量体化親和性を中間的に減少させる
本発明者らは、PAIRの部分的なRNase拮抗作用機構を洞察するために、IRE1α*に結合した7(PAIR1)の1.85Å分解能共結晶構造を得た。予想通り、PAIR1はIRE1α*のATP結合部位を占有し、ピリミジン-ピリジン足場はヒンジ領域と2つの水素結合相互作用を形成する。更なる相互作用としては、ナフチルスルホンアミド基とDFGモチーフの骨格との水素結合相互作用、及びPAIR1のピペリジン置換基とα-H螺旋中のGlu651との塩橋が挙げられる(図3A、表1)。これらの前述の相互作用は、結晶構造においてPAIR1と同じピリミジン-ピリジン足場をIRE1α*と共有するKIRA AMG-16(PDB:4U6R)及びKIRA8(PDB:6URC)によってなされる相互作用と非常に類似している(図17A~図17B)。したがって、PAIR及びKIRAの全体的な結合ポーズの差は、部分的なRNase拮抗作用と完全なRNase拮抗作用を説明しないようである。
本発明者らは、PAIRの部分的なRNase拮抗作用機構を洞察するために、IRE1α*に結合した7(PAIR1)の1.85Å分解能共結晶構造を得た。予想通り、PAIR1はIRE1α*のATP結合部位を占有し、ピリミジン-ピリジン足場はヒンジ領域と2つの水素結合相互作用を形成する。更なる相互作用としては、ナフチルスルホンアミド基とDFGモチーフの骨格との水素結合相互作用、及びPAIR1のピペリジン置換基とα-H螺旋中のGlu651との塩橋が挙げられる(図3A、表1)。これらの前述の相互作用は、結晶構造においてPAIR1と同じピリミジン-ピリジン足場をIRE1α*と共有するKIRA AMG-16(PDB:4U6R)及びKIRA8(PDB:6URC)によってなされる相互作用と非常に類似している(図17A~図17B)。したがって、PAIR及びKIRAの全体的な結合ポーズの差は、部分的なRNase拮抗作用と完全なRNase拮抗作用を説明しないようである。
本発明者らは、PAIR及びKIRAが、IRE1α*のATP結合ポケットを裏打ちする動的調節エレメントであるαC-螺旋のコンフォメーションにどのように影響するかの違いが、それらが二量体化親和性に対して有する可変的な効果を説明し得ると推測した。IRE1αのαC-螺旋が活性コンフォメーションにある場合、それはRNase活性の背中合わせの二量体界面のかなりの部分を形成することが以前に示されている。PAIR1がIRE1α*のRNase活性を部分的に阻害する能力と一致して、PAIR1-IRE1α*複合体のαC-螺旋は回転し、活性コンフォメーションから変位する(図3B)。しかしながら、PAIR1-IRE1α*構造と、KIRA AMG-16又はKIRA8に結合したIRE1αとの重ね合わせは、PAIR1のよりコンパクトな2-トリフルオロエタンスルホンアミドのR3置換基が、KIRAと比較して、活性コンフォメーションからのαC-螺旋のより小さな変位をもたらすことを示す(図3C、図18)。従って、活性コンフォメーションからαC-螺旋を変位させるPAIRの能力の減少は、なぜそれらが完全な単量体化をもたらすのではなく、IRE1α*の二量体化親和性を部分的にのみ減少させるのかを説明する可能性が最も高い。
溶液中でのIRE1α*の二量体化親和性の調節においてPAIRとKIRAとの間で観察される差は、結晶構造中のPAIR1-IRE1α及びAMG-16-IRE1α複合体のオリゴマー状態に反映される。本発明者らは、PAIR1結合IRE1αが背中合わせの二量体として結晶化し、一方、IRE1αのAMG-16結合構造が単量体であることを観察した(図3D)。しかしながら、PAIR1-IRE1α二量体構造は、RNase活性二量体と同一ではない。RNase活性二量体が形成する界面接触の大部分はPAIR1-IRE1α*構造において保存されているが、RNase活性二量体の結晶構造において観察されたAsp620とArg594/Arg627との二量体間塩橋は部分的に破壊されている(図19A~図19E)。したがって、PAIR結合は、KIRAのような完全な破壊ではなく、IRE1α*の二量体界面の限定された摂動のみをもたらすようである。
実施例4:PAIR1はXBP1スプライシングを保存するが、RIDDを遮断する
PAIRを用いた細胞研究を行う前に、本発明者らはまず、化学的プロテオミクス法を用いて包括的なキノーム選択性プロファイリングを実行した(図4A)41~43。これを行うために、1、2、5、6、PAIR1、及びKIRA9が、ビーズ固定化非選択的キナーゼ阻害剤(キノビーズ)の混合物への結合に関して溶解物キナーゼと競合する能力を測定した。各化合物(10μM)を標準キノビーズマトリックス及びHEK293/HCT116溶解物混合物とともにインキュベートし、競合したキナーゼを質量分析を用いて定量した。本発明者らは、4つのPAIR全てがIRE1αに対して高い選択性を示し、少数のオフターゲットキナーゼのみが観察されることを見出した(図4A、図20)。本発明者らは、IRE1αに対する選択性が高く、かつ同等の効力及び選択性を有するほぼ構造的に同一のKIRA(KIRA9)を利用できるので、PAIR1を更なる研究のために選択した。
PAIRを用いた細胞研究を行う前に、本発明者らはまず、化学的プロテオミクス法を用いて包括的なキノーム選択性プロファイリングを実行した(図4A)41~43。これを行うために、1、2、5、6、PAIR1、及びKIRA9が、ビーズ固定化非選択的キナーゼ阻害剤(キノビーズ)の混合物への結合に関して溶解物キナーゼと競合する能力を測定した。各化合物(10μM)を標準キノビーズマトリックス及びHEK293/HCT116溶解物混合物とともにインキュベートし、競合したキナーゼを質量分析を用いて定量した。本発明者らは、4つのPAIR全てがIRE1αに対して高い選択性を示し、少数のオフターゲットキナーゼのみが観察されることを見出した(図4A、図20)。本発明者らは、IRE1αに対する選択性が高く、かつ同等の効力及び選択性を有するほぼ構造的に同一のKIRA(KIRA9)を利用できるので、PAIR1を更なる研究のために選択した。
本発明者らは次に、INS-1ラットインスリノーマ安定細胞株においてPAIR1及びKIRA9を試験し、ここで、IRE1α活性化は、マウスIRE1α導入遺伝子の条件的過剰発現を介して達成され得る(Han et al.,2009)。本発明者らは、この操作が、多面的なERストレス誘導剤を必要とせずに、IRE1αの自己会合、トランス自己リン酸化を引き起こし、XBP1 mRNAスプライシング及びXBP1外エンドヌクレアーゼmRNA崩壊(RIDD)を誘発することを以前に示した。phostag-アクリルアミドゲルを使用して、本発明者らは、PAIR1及びKIRA9の両方が、ほぼ同一の濃度でのIRE1αの条件的過剰発現によって誘導される自己リン酸化を同等に遮断し得ることを見出した(図4B)。従って、精製されたIRE1α*と同様に、PAIR1及びKIRA9は、全長の細胞性IRE1αのATP結合部位に匹敵するレベルで完全に結合し得る。
対照的に、本発明者らは、PAIR1は、この系においてXBP1 mRNAスプライシング及びフレームシフトしたXBP1転写因子の発現を大部分保存したが、KIRA9は、キナーゼドメイン結合が試験した濃度で2つの化合物間で同等であったという観察にもかかわらず、これらの出力をより激しく阻害したことを観察した(図4C~図4D、図22)。更に、PAIR1は、INS-1細胞及びERストレスを受けたヒト膵島において、XBP1 mRNAスプライシングを弱く阻害しただけであった(図4E~図4F)。しかしながら、mRNAの下流調節されたIRE1α依存性崩壊(RIDD)がPAIR及びKIRAによって同等に鈍化されるはずであるという考えと一致して、本発明者らは、mRNA崩壊基質Blos1及びプロインスリンをコードするmRNA(齧歯類におけるIns1及びIns2)が、IRE1αを過剰発現するINS-1細胞においてPAIR1又はKIRA9のいずれかによってレスキューされることを見出した(PMCID 4244221)(図4G~図4I)。Ins1/Ins2 mRNAのこの回収は、プロインスリンレベルの増加をもたらした(図4J)。PAIR1及びKIRA9の両方はまた、ERストレスを受けたINS-1細胞においてRIDDを同等に鈍化することができた(図4K)。
実施例5:PAIR及びKIRAは、ER局在化mRNA崩壊を同等に低減し、アポトーシスを防止する
次に、PAIR1及びKIRA9のトランスクリプトーム効果を系統的に比較するために、本発明者らは、RNA配列によってIRE1αを条件付きで過剰発現するINS-1細胞をプロファイリングした。上記のように(図4A~図4K)、IRE1α過剰発現をドキシサイクリン(Dox)で誘導し、細胞をDMSO又は同等濃度のPAIR1若しくはKIRA9のいずれかで処理した。全RNAを全転写産物にわたる配列決定に供した。このデータセットの密なカバレッジにより、本発明者らは、誘導されたマウスIRE1αの導入遺伝子から内因性ラットIRE1α発現を区別することができた。ドキシサイクリンによる導入遺伝子発現の誘導は10倍超であった(図22)。Xbp1遺伝子座にわたる密なカバレッジはまた、非カノニカルXBP1イントロンへのリードマッピングの密度の低下に基づくXBP1スプライシングの定量を可能にした。アイソフォーム特異的PCRによるXBP1スプライシングの測定(図4C)と一致して、過剰発現により誘導されたXBP1スプライシングは、DMSO及びPAIR1処理細胞の両方で保存されたが、KIRA9処理細胞では4時間で遮断された(図23A~図23B)。24時間で、XBP1スプライシングが飽和した場合、スプライシングレベルは、KIRA9処理によって依然として部分的に減少したが、PAIR1の存在下では依然として保存された(図23A~図23B)。
次に、PAIR1及びKIRA9のトランスクリプトーム効果を系統的に比較するために、本発明者らは、RNA配列によってIRE1αを条件付きで過剰発現するINS-1細胞をプロファイリングした。上記のように(図4A~図4K)、IRE1α過剰発現をドキシサイクリン(Dox)で誘導し、細胞をDMSO又は同等濃度のPAIR1若しくはKIRA9のいずれかで処理した。全RNAを全転写産物にわたる配列決定に供した。このデータセットの密なカバレッジにより、本発明者らは、誘導されたマウスIRE1αの導入遺伝子から内因性ラットIRE1α発現を区別することができた。ドキシサイクリンによる導入遺伝子発現の誘導は10倍超であった(図22)。Xbp1遺伝子座にわたる密なカバレッジはまた、非カノニカルXBP1イントロンへのリードマッピングの密度の低下に基づくXBP1スプライシングの定量を可能にした。アイソフォーム特異的PCRによるXBP1スプライシングの測定(図4C)と一致して、過剰発現により誘導されたXBP1スプライシングは、DMSO及びPAIR1処理細胞の両方で保存されたが、KIRA9処理細胞では4時間で遮断された(図23A~図23B)。24時間で、XBP1スプライシングが飽和した場合、スプライシングレベルは、KIRA9処理によって依然として部分的に減少したが、PAIR1の存在下では依然として保存された(図23A~図23B)。
本発明者らは次に、これらの細胞におけるRIDD標的遺伝子発現を調べた(図5A)。以前に、本発明者らは、IRE1αの過剰発現が、ER常在タンパク質又はERカーゴタンパク質をコードするものなどの、ER局在化されると予測されるものについて濃縮されたmRNAの集団の分解を誘導したことを示した(Han 2009)。本発明者らは、このモデルにおいて以前に定義したRIDDシグネチャーを再現することができた。IRID遺伝子の下方調節は、PAIR1及びKIRA9の両方によって同程度に拮抗され(図5A)、RIDDがPAIR1及びKIRA9の両方によって遮断されることが確認された。実際に、「セクレトーム」転写物(PMID:25378630)は、対照と比較した場合、IRE1α過剰発現によって全体的に減少し、その効果はPAIR1及びKIRA9の両方によって遮断され(図5B)、IRE1αがトランスロコンにドッキングし、過剰活性化及びオリゴマー化により近くのmRNAを分解するモデルと一致する(PMID:25993558)。
先験的には、XBP1 mRNAスプライシング阻害が、IRE1媒介RNase過剰活性化による細胞のアポトーシスへの侵入とは無関係である場合、PAIR1及びKIRA9は、XBP1 mRNAスプライシングを阻害するというエンドポイントに対して分岐していても、XBP1外ER局在化mRNAエンドヌクレアーゼ崩壊の同等のレスキューを引き起こすという共通の特徴を共有してため、PAIR1とKIRA9は細胞保護アッセイにおいて互いに同等に機能するはずである。この概念と一致して、本発明者らは、PAIR1及びKIRA9の両方が、切断されたカスパーゼ3の生成を顕著に減少させ、ミトコンドリアアポトーシスアッセイ(アネキシンV陽性)において有意な細胞保護効力を示すことを観察した(図5C~図5D)。
本発明者らは、以前に、IRE1αRIDD活性は、IRE1αを過剰発現するINS-1細胞においてTXNIPを上方制御することによってアポトーシスを促進することを示した(PMCID 4014071、4244221)。TXNIP上方調節は、PAIR1及びKIRA9の両方によって遮断された(図5E、上の線)。アポトーシス遺伝子(Gene Ontology用語GO004065:アポトーシスの正の調節)がIRE1α過剰発現によって上方制御された程度まで、これらの変化は、PAIR1及びKIRA9の両方によって大きく鈍化した(図5E)。総合すると、これらの結果は、IRE1αの部分拮抗作用により、KIRAと同様のレベルまでRIDDを阻害しながら、XBP1スプライシングが保存されることを確認する。
実施例6:PAIRは、形質細胞へのデノボB細胞分化及び抗体分泌を許容するが、KIRAは阻害する
以前の研究は、形質細胞の分化及び機能がスプライシングされたXBP1転写因子機能に高度に依存することを示している。したがって、本発明者らは、このプロセスの感度をKIRA及びPAIRの両方と比較しようとした。この目的のために、本発明者らは、KIRA8、KIRA9、及びPAIR1が、リポ多糖(LPS)処理マウス脾細胞の抗体分泌形質細胞への分化にどのように影響を及ぼすかを評価した。CD19+B細胞の総生存数を評価し、形質細胞を、フローサイトメトリーによるB220下方調節及びCD138発現に基づいて定量した(図6A~図6C、図24)。同時に、分泌されたIgMを、ELISAによって細胞培養上清中で測定した(図6C)。予想通り、LPS処理は、未処理脾細胞と比較して、生B細胞数の適度な増加をもたらし(図6A、図24)、形質細胞分化(図6B、図24)及びIgM分泌(図6C、図24)の両方の非常に強い増加を引き起こした。LPS処理の前にKIRA8又はKIRA9のいずれかとともにインキュベートした脾細胞は、それらの相対的インビトロ効力と一致する用量依存的様式で、形質細胞分化及びIgM分泌の両方の減少を示した(図6B~図6C、図25A~図25C)。対照的に、PAIR1は、形質細胞発生及びIgM産生のより穏やかな阻害を示し、試験した最高濃度で両方のプロセスに対して非常に許容性であった(図6B~図6C)。重要なことに、PAIR1もKIRA9もアッセイにおいてB細胞の総数を減少させなかったので(図6A)、観察された形質細胞数の減少は一般的な毒性によるものではなかった。
以前の研究は、形質細胞の分化及び機能がスプライシングされたXBP1転写因子機能に高度に依存することを示している。したがって、本発明者らは、このプロセスの感度をKIRA及びPAIRの両方と比較しようとした。この目的のために、本発明者らは、KIRA8、KIRA9、及びPAIR1が、リポ多糖(LPS)処理マウス脾細胞の抗体分泌形質細胞への分化にどのように影響を及ぼすかを評価した。CD19+B細胞の総生存数を評価し、形質細胞を、フローサイトメトリーによるB220下方調節及びCD138発現に基づいて定量した(図6A~図6C、図24)。同時に、分泌されたIgMを、ELISAによって細胞培養上清中で測定した(図6C)。予想通り、LPS処理は、未処理脾細胞と比較して、生B細胞数の適度な増加をもたらし(図6A、図24)、形質細胞分化(図6B、図24)及びIgM分泌(図6C、図24)の両方の非常に強い増加を引き起こした。LPS処理の前にKIRA8又はKIRA9のいずれかとともにインキュベートした脾細胞は、それらの相対的インビトロ効力と一致する用量依存的様式で、形質細胞分化及びIgM分泌の両方の減少を示した(図6B~図6C、図25A~図25C)。対照的に、PAIR1は、形質細胞発生及びIgM産生のより穏やかな阻害を示し、試験した最高濃度で両方のプロセスに対して非常に許容性であった(図6B~図6C)。重要なことに、PAIR1もKIRA9もアッセイにおいてB細胞の総数を減少させなかったので(図6A)、観察された形質細胞数の減少は一般的な毒性によるものではなかった。
最後に、本発明者らは、脾細胞のLPS処理がXBP1 mRNAスプライシングの上昇を引き起こし、これは、以前に示されたINS-1及び膵島実験におけるように、KIRA9では逆転したが、PAIR1では逆転しなかったことを確認した(図26A~図26B)。ERストレスで処理したINS-1細胞及びヒト膵島、並びにIRE1αを過剰発現するINS-1におけるように、LPS処理は、Blos1 mRNAの崩壊を引き起こし、これは、PAIR1又はKIRA9のいずれかで有意にレスキューされた(図26A~図26B)。
実施例7
Ire1は、S.cerevisiaeにおいてHac1 mRNAのスプライシングを介して単純な線形UPR経路を媒介しPMID:9348528、PMID:8898193、S.pombeにおいてRIDDを独占的に促進するようであるPMID:23066505。これらの十分に研究されたモデルの両方において、Ire1産出は、ER分泌恒常性を回復させる。これらの下等真核生物とは対照的に、多細胞真核生物、特に哺乳動物は、増大した数のUPR産出、及び他のUPRセンサー/エフェクターを進化させてきており、更に、広く発現されたIRE1αオルソログは、非従来型スプライシング特徴(XBP1 mRNAのフレームシフトスプライシングによる)及びRIDDの両方を保存しているPMID:19651891、PMID:19665977。これらの2つの産出を分岐させるための最初の研究は、酵母Ire1と同様にPMID:14564015、デザイナーキナーゼ阻害剤である1NM-PP1の提供を介して活性化され得る、IRE1α,の対立遺伝子感作バージョンを使用し、拡大されたキナーゼドメインヌクレオチド結合ポケット(I642G)における「補因子」必須要件を満たして、RNaseのXBP1 mRNAスプライシング特徴を遠くから(アロステリックに)活性化する一方で、RIDDを回避するPMID:18035051、19651891、19665977。
Ire1は、S.cerevisiaeにおいてHac1 mRNAのスプライシングを介して単純な線形UPR経路を媒介しPMID:9348528、PMID:8898193、S.pombeにおいてRIDDを独占的に促進するようであるPMID:23066505。これらの十分に研究されたモデルの両方において、Ire1産出は、ER分泌恒常性を回復させる。これらの下等真核生物とは対照的に、多細胞真核生物、特に哺乳動物は、増大した数のUPR産出、及び他のUPRセンサー/エフェクターを進化させてきており、更に、広く発現されたIRE1αオルソログは、非従来型スプライシング特徴(XBP1 mRNAのフレームシフトスプライシングによる)及びRIDDの両方を保存しているPMID:19651891、PMID:19665977。これらの2つの産出を分岐させるための最初の研究は、酵母Ire1と同様にPMID:14564015、デザイナーキナーゼ阻害剤である1NM-PP1の提供を介して活性化され得る、IRE1α,の対立遺伝子感作バージョンを使用し、拡大されたキナーゼドメインヌクレオチド結合ポケット(I642G)における「補因子」必須要件を満たして、RNaseのXBP1 mRNAスプライシング特徴を遠くから(アロステリックに)活性化する一方で、RIDDを回避するPMID:18035051、19651891、19665977。
更に、XBP1 mRNA及びRIDDの生物学的産出の範囲は、広く研究されているが、依然として大きく議論されている。前駆細胞の成熟プロフェッショナル最終分化細胞へのデノボ分化におけるXBP1転写因子の必須要件は、B細胞から形質細胞への移行において最初に発見されたPMID:11460154。XBP1 mRNAのIRE1α媒介スプライシングは、この移行及び個体発生における他の例にとって重要であるPMID:11780124。RIDDの役割は、多くの状況で研究されてきた。本発明者らの以前の研究において、KIRAを使用するRIDDの薬理学的阻害は、アポトーシスを防止する。最大占有率において、KIRAは、IRE1αを単量体化し、それによってXBP1スプライシングをクエンチする。ここで、本発明者らは、IRE1αのキナーゼ/RNaseドメインの中間二量体化状態を達成するATP競合リガンドPAIRを開発し、これは、XBP1 mRNAスプライシングを保存しながら、RIDDの阻害を可能にする。本発明者らは、IRE1αの螺旋αCを活性コンフォメーションから部分的にのみ変位させる置換基をPAIRに導入することによって、この中間二量体化状態を達成することができた。タンパク質キナーゼの螺旋αCは、遠位結合界面にアロステリックに連動されることが多い動的な構造的特徴である。ほとんどの場合、螺旋αCのコンフォメーションは、2つのコンフォメーション極限、活性な「イン」コンフォメーション又は不活性な「アウト」コンフォメーションとして定義されている。PAIRは、これら2つの両極端の間の中間コンフォメーション状態を安定化し、これは、PAIR結合IRE1α及び非リン酸化アポIRE1αの類似のK二量体に基づいて非リン酸化アポIRE1αを模倣するように見える。多くのキナーゼの螺旋αCは、結合界面の成分であるため、同様のレオスタット制御を、他のキナーゼを標的とするATP競合阻害剤に操作することができる可能性が高い。
小分子を有するIRE1αの2つの区別できる細胞質RNase産出を分岐する能力は、より微妙な方法でUPRを薬物化する可能性を開く。したがって、本発明者らは、KIRA及びPAIRを、ここでは2つの区別できる、更には反対の細胞運命結果設定、一方は破壊的(IRE1α過剰発現がアポトーシスに向かう)、他方は構成的(B細胞分化)で比較した。ERストレスを受けた細胞の、ミトコンドリアアポトーシスに入ることへのそのコミットメントの間の解体は、本発明者ら及び他の者によって研究されている。本発明者らは、IRE1α RNaseの過活性化及び多くのER局在化mRNAの減少がこの細胞死進入ステップの絶対条件であることを提唱した。多くの生物学的状況において、本発明者らは、アポトーシスへの進入に先行するこのRIDDシグネチャーを報告しており、この一連の事象は、IRE1αの単なる過剰発現を介してRIDDを示す(XBP1 mRNAスプライシングに加えて)INS-1インスリノーマ細胞株(インスリン産生β細胞腫瘍に由来する)において加速される。XBP1産出に関係なく、RIDDが決定論的にアポトーシスをもたらす場合、PAIRは、これらの細胞系においてKIRAに劣らないはずである。
実際、本発明者らは、PAIR1によるXBP1 mRNAスプライシングを大部分保存することができるが、KIRA9によってそれを消滅させるこれらの系を使用して、PAIRがKIRAと同等に機能することを見出した。アポトーシス遺伝子上方制御がこれらの細胞破壊系において同等に無効にされるので、下方制御されたメッセージのトランスクリプトームは、INS-1細胞におけるPAIR1処理とKIRA9処理との間で大部分重ね合わせることができる。
比較すると、B細胞の免疫グロブリン産生形質細胞へのデノボ-構成的-分化のモデル(LPSによって誘導される)において、本発明者らは、PAIR1とKIRA9との差次的効果を観察した。XBP1 mRNAスプライシング(最終分化中に物理的及び機能的にERを構築及び拡大するために必要であることが示されている事象)を阻害することによって、KIRA9は、CD-138+形質細胞の産生に対して強力な用量依存的阻害効果を有した。しかしながら、PAIR1は、XBP1 mRNAスプライシングを保持しながら、最大キナーゼ占有率であっても、形質細胞分化に対して大きく許容的であった。そして、β細胞モデルと同様に、Blos1 mRNA(RIDD標的)の減少がいずれの化合物でもレスキューされた。
要約すると、本発明者らは、PAIRを比較物としてKIRAを単量体化することに適用することにより、IRE1αの合成UPR産出(すなわち、XBP1転写因子に駆動される)をその破壊的RIDD産出から分離する能力が、区別できるUPR生物学的産出の範囲及び多様性を明らかにするであろうと提唱する。最後に、そのような化合物は、既存のIRE1αキナーゼ阻害剤(例えば、KIRA又は共有結合修飾を介して作用する低選択性RNase阻害剤)よりも広い治療濃度域のかじ取りをするという利点を有し得る。それにより、完全な標的係合で適応性XBP1スプライシングを保存するPAIRのユニークな能力は、ERストレス誘導性未成熟細胞死によって引き起こされる無数の疾患において、IRE1αのより望ましい治療的調節を達成することができる。
実施例8:化学的方法
合成試薬は、以下に列挙する供給業者から市販されており、更に精製することなく使用した。Bruker AV-300又は500MHz機器を室温で使用して、プロトン及び炭素NMRによる特定が得られた。化学シフトはppmで報告し、カップリング定数(J)はHzで報告する。Bruker Esquire Ion Trapを用いて小分子の質量分析を実行した。
合成試薬は、以下に列挙する供給業者から市販されており、更に精製することなく使用した。Bruker AV-300又は500MHz機器を室温で使用して、プロトン及び炭素NMRによる特定が得られた。化学シフトはppmで報告し、カップリング定数(J)はHzで報告する。Bruker Esquire Ion Trapを用いて小分子の質量分析を実行した。
HPLC予備精製条件:
試料をメタノールに懸濁し、分取逆相C18カラム(250×21mm)に注入し、Varian ProStar 210/325 HPLC装置を用いて、1%メタノール+0.1%TFA~100%メタノール+0.1%TFAのメタノール+0.1%TFA:水+0.1%TFA溶媒系を用いて、流速8mL/分で60分間かけて分離した。吸光度を、220nm及び254nmの両方でのUV吸収によって検出した。
試料をメタノールに懸濁し、分取逆相C18カラム(250×21mm)に注入し、Varian ProStar 210/325 HPLC装置を用いて、1%メタノール+0.1%TFA~100%メタノール+0.1%TFAのメタノール+0.1%TFA:水+0.1%TFA溶媒系を用いて、流速8mL/分で60分間かけて分離した。吸光度を、220nm及び254nmの両方でのUV吸収によって検出した。
HPLC分析条件:
予備精製後、画分を分析用逆相C18カラムに注入し、Varian Pro-Star 210 HPLC装置を用いて1mL/分(アセトニトリル/水-0.05%TFA勾配1%~100%B相)で30分間かけて分離した。生成物の純度は、254nM及び220nMでのUV吸収を用いて決定した。純度は、生成物ピークを積分し、バックグラウンドを差し引いた総面積のパーセンテージとしてその純度を計算することによって決定した。
予備精製後、画分を分析用逆相C18カラムに注入し、Varian Pro-Star 210 HPLC装置を用いて1mL/分(アセトニトリル/水-0.05%TFA勾配1%~100%B相)で30分間かけて分離した。生成物の純度は、254nM及び220nMでのUV吸収を用いて決定した。純度は、生成物ピークを積分し、バックグラウンドを差し引いた総面積のパーセンテージとしてその純度を計算することによって決定した。
合成試薬のリスト:
中間体及び最終化合物の合成に使用される合成材料の試薬名、CAS番号、供給業者、及び製品番号。
中間体及び最終化合物の合成に使用される合成材料の試薬名、CAS番号、供給業者、及び製品番号。
中間体の合成及び特定
2-クロロ-4-(2-フルオロ-3-ピリジニル)ピリミジン(1mmol、1当量、CAS#:954216-54-7)を、2mLのDMSO中のトリエチルアミン(1.5mmol、1.5当量)を含むN-Boc-トランス-1,4-シクロヘキサンジアミン(1mmol、1当量、CAS#:177906-48-8)に添加した。反応物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。4時間後、反応物を室温に冷却し、30mLのEtOAcで希釈した。次いで、希釈した反応混合物を25mLの水、続いて25mLのブラインで洗浄した。抽出後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空により濃縮した。粗物質を、60分かけてヘキサン中0~20%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=7.7Hz,1H),8.30(d,J=3.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.27(s,1H),7.06(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.42-4.30(m,1H),3.83-3.72(m,1H),2.12(d,J=10.1Hz,2H),2.02(t,J=12.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.32-1.18(m,5H)。正確な質量:387.21、検出された[M+H]+:388.8m/z。
化合物B:(3R)-tert-ブチル-3-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル3-((4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1mmol、1当量、CAS#1630086-25-7)を、マイクロ波反応バイアル中の5mLのDMF中のK2CO3(1.5mmol、1.5当量)に添加し、N2で5分間パージした。4-アミノ-ナフタレン-1-オール(1mmol、1当量、CAS#:2834-90-4)を反応混合物に添加し、N2で更に3分間パージした。次いで、反応容器に蓋をし、155℃で2時間マイクロ照射した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、続いてブライン溶液で抽出した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、60分かけてヘキサン中0~75%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=3.4Hz,1H),8.09-8.02(m,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.35(t,J=7.7Hz,1H),7.20(s,2H),7.03(d,J=6.9Hz,2H),6.75(d,J=7.8Hz,1H),4.11-4.00(m,2H),3.58-3.45(m,1H),1.97(d,J=15.4Hz,1H),1.74(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),1.62-1.49(m,7H),1.35(s,9H)。正確な質量:512.25、検出された[M+H]+:513.8m/z。
化合物C:tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(1mmol、1当量)を、マイクロ波反応バイアル中の5mLのDMF中のK2CO3(1.5mmol、1.5当量)に添加し、N2で5分間パージした。4-アミノ-ナフタレン-1-オール(1mmol、1当量、CAS#:2834-90-4)を反応混合物に添加し、N2で更に3分間パージした。次いで、反応器に蓋をし、155℃で2時間マイクロ照射した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、続いてブライン溶液で抽出した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、60分かけてヘキサン中0~75%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=6.9Hz,1H),8.33(d,J=4.5Hz,1H),8.11(d,J=4.4Hz,1H),7.84(dd,J=17.3,8.4Hz,2H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),4.43(s,1H),3.90(s,1H),3.49(s,1H),2.21(s,2H),2.07(d,J=9.0Hz,2H),1.46(s,9H),1.39-1.28(m,4H)。正確な質量:526.27、検出された[M+H]+:527.5m/z。
化合物D:tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-(5-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(1mmol、1当量)を、マイクロ波反応バイアル中の5mLのDMF中のK2CO3(1.5mmol、1.5当量)に添加し、N2で5分間パージした。5-アミノ-ナフタレン-1-オール(1mmol、1当量、CAS#:83-55-6)を反応混合物に添加し、N2で更に3分間パージした。次いで、反応器に蓋をし、155℃で2時間マイクロ照射した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、続いてブライン溶液で抽出した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、60分かけてヘキサン中0~75%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.42(d,J=4.7Hz,1H),8.20(d,J=4.7Hz,1H),8.02(d,J=4.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.17(t,J=7.9Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.77(d,J=7.1Hz,1H),3.77(s,1H),3.35(s,1H),2.11(d,J=11.9Hz,2H),1.97(d,J=11.8Hz,2H),1.38(s,10H),1.36-1.15(m,5H)。正確な質量:526.27、検出された[M+H]+:527.6m/z。
化合物E:tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート
tert-ブチル(1s,4s)-4-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(1mmol、1当量)を、マイクロ波反応バイアル中の5mLのDMF中のK2CO3(1.5mmol、1.5当量)に添加し、N2で5分間パージした。4-アミノ-3-フルオロフェノール(1mmol、1当量、CAS#:399-95-1)を反応混合物に添加し、N2で更に3分間パージした。次いで、反応器に蓋をし、155℃で2時間マイクロ照射した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、続いてブライン溶液で抽出した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗物質を、60分かけてヘキサン中0~75%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=6.9Hz,1H),8.68(d,J=4.5Hz,1H),8.56(s,1H),7.70(d,J=4.8Hz,1H),7.47(d,J=5.4Hz,1H),7.27-7.06(m,3H),4.78(s,1H),4.22(s,1H),3.84(s,1H),2.56(d,J=11.3Hz,2H),2.43(d,J=10.2Hz,2H),1.81(s,9H),1.67(dt,J=26.6,13.3Hz,5H)。正確な質量:494.24、検出された[M+H]+:495.2m/z。
最終化合物の合成及び特定
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.08mmol、1当量)を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(700MHz,MeOD)δ8.51(d,J=7.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J=3.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),7.00(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),6.88(ddd,J=8.7,2.5,1.1Hz,1H),3.99(s,1H),3.33(s,1H),3.21-3.15(m,1H),2.25(d,J=11.9Hz,2H),2.14(d,J=12.2Hz,2H),1.63-1.51(m,4H)。13C NMR(176MHz、MeOD)δ 161.52、161.31、161.07、153.30、151.93、149.53、147.15、140.74、120.92、119.28、119.04、117.42、109.79、109.42、109.30、49.21、48.98、29.69、29.09。正確な質量:394.19、検出された[M+H]+:395.3m/z。保持時間:10.7分 純度>99%。
化合物2:N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタンスルホンアミド
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.04mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.12mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.06mmol、1.5当量、CAS#:1648-99-3)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(700MHz,MeOD)δ8.53(d,J=7.2Hz,2H),8.36(d,J=5.9Hz,2H),8.28(d,J=3.1Hz,2H),7.56(t,J=8.8Hz,2H),7.49(s,2H),7.35(dd,J=7.5,4.9Hz,2H),7.16(dd,J=10.9,2.5Hz,2H),7.04(dd,J=8.8,1.6Hz,2H),4.22(q,J=9.4Hz,4H),3.99(s,2H),3.33(dd,J=3.3,1.6Hz,3H),3.18(dd,J=13.3,9.5Hz,2H),2.25(d,J=11.3Hz,4H),2.14(d,J=11.9Hz,4H),1.67-1.47(m,8H)。13C NMR(176MHz,MeOD)δ161.19,160.99,160.53,157.07,155.66,152.52,149.53,140.95,127.46,121.27,120.72,119.80,117.52,117.25,115.59,109.83,109.73,53.26,53.09,49.22,48.99,29.68,29.10。正確な質量:540.16、検出された[M+H]+:541.3m/z。保持時間:12.2分 純度>99%
化合物3:N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)-3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホンアミド
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.03mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.09mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリド(0.045mmol、1.5当量、CAS#:845866-80-0)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(d,J=7.4Hz,1H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),8.16(d,J=4.6Hz,1H),7.44(t,J=8.8Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),6.88(dd,J=21.2,9.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.28(s,1H),3.23-3.18(m,2H),2.77-2.58(m,3H),2.06(d,J=9.4Hz,2H),1.85(d,J=9.6Hz,2H),1.28-1.17(m,5H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ150.83,142.23,132.96,130.63,129.52,128.42,126.23,125.39,124.48,123.39;正確な質量:554.17。検出された[M+H]+:555.6m/z。保持時間:12.7分 純度>99%
化合物4:1-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)-3-シクロプロピル尿素
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.03mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、0℃で1分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.09mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、シクロプロピルイソシアネート(0.06mmol、2.0当量、CAS#:4747-72-2)を滴下した。次いで、反応物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。11 H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34(dJ=6.0Hz,1H),8.18(dJ=5.7Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.88(dJ=8.5Hz,1H),7.75(dJ=7.9Hz,1H),7.49-7.34(m,3H),7.31(tJ=7.6Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),7.04(dJ=8.1Hz,1H),3.65(tJ=11.0Hz,1H),3.14(dJ=0.8Hz,1H),2.86(s,1H),2.52-2.45(m,1H),1.93(s,2H),1.77(dJ=6.6Hz,2H),1.19(ddJ=56.5,15.7Hz,4H),0.60(dJ=5.7Hz,2H),0.41(s,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ164.87,162.74,160.72,150.29,142.01,132.19,131.89,129.06,127.79,127.42,123.73,123.28,120.88,119.31,111.02,50.81,49.98,31.27,30.46,23.56,7.31。正確な質量:509.25。検出された[M+H]+:510.6m/z。保持時間:11.9分 純度>99%。
化合物5:N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.1mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.3mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.15mmol、1.5当量、CAS#:139631-62-2)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1.5mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.41(d,J=6.9Hz,1H),8.23(dd,J=12.3,6.9Hz,2H),8.08-8.00(m,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.54(dd,J=12.1,8.0Hz,2H),7.45-7.32(m,3H),7.17-7.09(m,2H),5.25(s,1H),3.85-3.70(m,1H),3.31(s,2H),3.28(s,1H),2.71(s,1H),2.50-2.38(m,1H),2.10(s,2H),1.89(s,2H),1.26(dd,J=26.7,16.7Hz,5H),1.08-1.00(m,2H),0.88-0.80(m,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ161.59,149.72,149.01,141.04,132.06,130.10,128.16,126.88,126.60,124.82,123.79,121.93,119.70,116.75,110.00,49.54,49.16,29.99,29.81,29.37,5.02。正確な質量:530.21。検出された[M+H]+:531.3m/z。保持時間:12.6分 純度>99%。
化合物6:N-(5-(3-(2-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)シクロブタンスルホンアミド
tert-ブチル-(1s,4s)-4-(4-(2-(5-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(0.09mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.27mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、シクロブタンスルホニルクロリド(0.14mmol、1.5当量、CAS#:338453-16-0)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1.5mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.53(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.35(d,J=5.3Hz,1H),8.18-8.09(m,2H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.66-7.57(m,2H),7.46(dd,J=11.6,6.5Hz,2H),7.29(t,J=7.2Hz,2H),3.95(dt,J=14.9,7.5Hz,2H),3.21-3.08(m,1H),2.61-2.41(m,2H),2.35-2.17(m,4H),2.04(dt,J=17.5,9.9Hz,4H),1.51(dd,J=21.2,10.7Hz,4H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ163.02,151.41,151.16,142.38,134.47,132.99,129.91,127.48,127.24,125.46,121.83,121.48,120.92,119.17,111.26,55.70,50.78,50.50,31.24,30.64,25.15,17.75。正確な質量:544.23。検出された[M+H]+:545.4m/z。保持時間:11.8分 純度>99%。
PAIR1:2,2,2-トリフルオロ-N-(4-(3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)エタンスルホンアミド
(3R)-tert-ブチル-3-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.03mmol、1当量、CAS#1630086-25-7)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.09mmol、3当量)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド(0.045mmol、1.5当量、CAS#:1648-99-3)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.53(d,J=7.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J=8.6Hz,1H),8.03(d,J=4.2Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),4.28(s,1H),3.90(q,J=9.0Hz,2H),3.48(d,J=10.0Hz,1H),3.31(s,1H),3.20(d,J=12.7Hz,1H),2.93(dd,J=20.1,8.3Hz,2H),2.06(d,J=12.5Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.84(dt,J=14.2,10.3Hz,1H),1.67(q,J=9.7Hz,1H),1.18(s,1H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ163.07,162.57,159.83,150.78,149.87,142.09,133.02,129.98,129.51,128.43,127.98,126.98,125.60,124.78,124.59,123.58,123.26,122.57,120.94,117.93,112.40,101.41,49.56,49.39,49.22,49.05,48.88,48.71,48.54,48.37,46.60,45.08,29.28,22.05。正確な質量:558.17。検出された[M+H]+:559.4m/z。保持時間:13.6分 純度>99%。
KIRA9:3,3,3-トリフルオロ-N-(4-(3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド
(3R)-tert-ブチル-3-(4-(2-(4-アミノナフタレン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.03mmol、1当量)を1mLのTHFに溶解し、1分間撹拌した後、ピリジン(0.09mmol、3当量、CAS#1630086-25-7)を添加した。反応混合物を更に5分間撹拌した後、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリド(0.045mmol、1.5当量、CAS#:845866-80-0)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0~50%EtOAc)により精製した。次いで、生成物を1mLのTFA:DCM(1:3)で希釈し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗反応混合物を、メタノール及び水溶媒系におけるHPLCを使用する更なる精製のためにMeOH中に再懸濁した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.50(d,J=6.0Hz,2H),8.23(d,J=5.2Hz,2H),8.18(t,J=7.3Hz,2H),8.03(d,J=3.6Hz,2H),7.88(t,J=6.8Hz,2H),7.59-7.49(m,4H),7.45(dd,J=13.7,6.5Hz,4H),7.19-7.10(m,4H),4.13(s,2H),3.89(q,J=9.1Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.27(t,J=8.1Hz,5H),3.06(d,J=12.7Hz,2H),2.83-2.69(m,4H),2.69-2.57(m,3H),2.05(d,J=12.3Hz,2H),1.96-1.84(m,2H),1.69(dd,J=13.6,10.4Hz,2H),1.60(dd,J=20.0,9.8Hz,2H),1.18(s,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ162.69,150.48,150.42,142.31,132.95,132.95,130.56,129.51,128.41,127.99,126.23,125.40,124.48,123.32,120.98,118.02,112.30,101.41,48.20,46.72,46.39,45.04,29.98,29.18,21.98,9.07。正確な質量:572.18。検出された[M+H]+:573.3m/z。保持時間:14.6分 純度>99%。
一態様では、対象におけるIre1α活性のレベルを減少させる方法が提供され、本方法は、対象に、本明細書に記載の化合物、又はその塩(例えば、薬学的に許容される塩)を投与することを含む。実施形態では、化合物は、治療有効量で投与される。実施形態では、本明細書に記載される化合物は、有効量で含まれる。実施形態では、活性は、キナーゼ活性である。実施形態では、活性は、RNase活性である。
標的UC-4の合成スキーム:
ステップ-1:2-クロロ-4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン(3)の合成:
1,4-ジオキサン(160mL):水(44mL)溶液中の化合物-1(11.2g、0.080mol)、化合物-2(10g、0.066mol)及び炭酸カリウム(19.7g、0.143mol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(2.4g、0.002mol)を添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、反応混合物を900Cで16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-3を白色固体として得た。
1,4-ジオキサン(160mL):水(44mL)溶液中の化合物-1(11.2g、0.080mol)、化合物-2(10g、0.066mol)及び炭酸カリウム(19.7g、0.143mol)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(2.4g、0.002mol)を添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、反応混合物を900Cで16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-3を白色固体として得た。
LC-MS純度:98.47%、質量(m/z):210.0[M+H]+、収量:8.5g(60.7%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[30:70]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79-8.73(m,2H),8.39-8.37(m,1H),7.90(dd,J=1.6,5.2Hz,1H),7.44-7.40(m,1H)。
ステップ-2:(S)-tert-ブチル3-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5)の合成:
DMSO(100mL)中の化合物-3(10g、0.04807mol)及び化合物-4(9.6g、0.04807mol)の撹拌溶液に、Et3N(10.3mL、0.07163mol)を室温で15滴下した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-5をオフホワイト固体として得た。
DMSO(100mL)中の化合物-3(10g、0.04807mol)及び化合物-4(9.6g、0.04807mol)の撹拌溶液に、Et3N(10.3mL、0.07163mol)を室温で15滴下した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-5をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:98.29%、質量(m/z):374.1[M+H]+、収量:7.2g(61%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(brs,1H),8.44(d,1H),8.38-8.36(m,1H),7.53(brs,1H),7.35(d,1H),7.07(brs,1H),3.78(brs,2H),3.60-3.58(m,1H),3.10-2.97(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.24(m,11H)。
ステップ-3:tert-ブチル(S)-3-((4-(2-((4-アミノ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(7)の合成:
化合物-5(7.8g、0.021mol)、化合物-6(5.2g、0.021mol)及びCs2CO3(27.4g、0.0842mol)のN-メチルピロリジノン(30mL)中撹拌溶液を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら120℃で2~3時間加熱した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
化合物-5(7.8g、0.021mol)、化合物-6(5.2g、0.021mol)及びCs2CO3(27.4g、0.0842mol)のN-メチルピロリジノン(30mL)中撹拌溶液を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら120℃で2~3時間加熱した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
LC-MS純度:98.33%、質量(m/z):527[M+H]+、収量%:5.8g(52.7%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(brs,1H),8.38(d,1H),8.07(dd,J=2Hz,4.8Hz,4H),7.80(dd,J=1.2Hz,7.2Hz,1H),7.71(t,J=5.2Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.07(q,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.20(d,1H),4.14-4.07(m,2H),3.57(s,1H),3.39-3.31(m,2H),2.84(s,1H),2.37(t,J=8.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.80-1.61(m,1H),1.40(s,9H)。
ステップ-4:tert-ブチル(S)-3-((4-(2-((4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(8)の合成:
エタノール(20mL)中の化合物-7(1.0g、0.0019mol)及びトリエチルアミン(0.70mL、0.0049mol)の撹拌溶液を150Cに冷却し、Select flour(1.7g、0.0049mol)を15分間かけて少しずつ添加し、同じ温度で24時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、乾燥させた。その粗残留物を、水/CH3CN(40:60)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するCombi-flash精製器(逆相)により精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
エタノール(20mL)中の化合物-7(1.0g、0.0019mol)及びトリエチルアミン(0.70mL、0.0049mol)の撹拌溶液を150Cに冷却し、Select flour(1.7g、0.0049mol)を15分間かけて少しずつ添加し、同じ温度で24時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、乾燥させた。その粗残留物を、水/CH3CN(40:60)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するCombi-flash精製器(逆相)により精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
LC-MS純度:89.98%、質量(m/z):545.3[M+H]+、収量%:220mg(21.3%)、TLC系:MeOH:DCM[5:95]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.17(d,1H),8.06-8.01(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),3.85(brs,2H),3.69-3.62(m,1H),3.06-2.97(m,2H),1.99-1.94(m,2H),1.83-1.58(m,2H),1.23(s,9H)。
ステップ-5:tert-ブチル(S)-3-((4-(2-((3-フルオロ-2-メチル-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(9)の合成:
ピリジン(5mL)中の化合物-8(1g、0.0018mol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(0.24mL、0.0022mol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、MeOH/DCM(5:95)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9を褐色固体として得た。
ピリジン(5mL)中の化合物-8(1g、0.0018mol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(0.24mL、0.0022mol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、MeOH/DCM(5:95)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9を褐色固体として得た。
LC-MS純度:90.49%、質量(m/z):691.5[M+H]+、収量%:1.1g(87.3%)、TLC系:MeOH:DCM[5:95]、Rf:0.5。
ステップ-6:(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-3-メチル-4-((3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-スルホンアミド(UC-4)の合成:
1,4-ジオキサン(5mL)中の化合物-9(1g、0.0014モル)の撹拌溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、5mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。粗残留物を、水/CH3CN(40:60)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、UC-4をオフホワイト固体として得た。
1,4-ジオキサン(5mL)中の化合物-9(1g、0.0014モル)の撹拌溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、5mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。粗残留物を、水/CH3CN(40:60)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、UC-4をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:98.54%、質量(m/z):591.1[M+H]、収率%:450mg(52.6%)+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(brs,2H),8.47(d,2H),8.23(d,1H),8.09(dd,J=1.6Hz,J=4.8Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.31(q,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),4.44(d,2H),4.30-4.20(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.89-2.80(m,2H),2.16(d,3H),2.07-2.00(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.60(m,2H)。
標的-1の合成スキーム:
DCM(3mL)中の化合物-8(100mg、0.183mmol)の撹拌溶液に、Et3N(55.6mg、0.551mmol)及びメタンスルホニルクロリド(25.3mg、0.918mol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して、化合物-9を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
LC-MS純度:41.62%、質量(m/z):623.1[M+H]+、収量%:100mg、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.5。
ステップ-2:(S)-N-(2-フルオロ-3-メチル-4-((3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)メタンスルホンアミド(標的-1)の合成:
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物-9(100mg、0.160mmol)の撹拌溶液に、及びジオキサン中のHCl(4M、1mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残留物をPREP HPLCから精製して、標的-1をオフホワイト固体として得た。
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物-9(100mg、0.160mmol)の撹拌溶液に、及びジオキサン中のHCl(4M、1mL)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残留物をPREP HPLCから精製して、標的-1をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:97.78%、質量(m/z):523.4[M+H]+、収量%:35mg(43.2%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
11H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.23(d,1H),8.07(dd,J=2Hz,4.8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.46(t,J=7.6Hz,1H),7.41(d,2H),7.30(q,J=4.8Hz,7.6 H),7.18(d,1H),3.91(brs,1H),3.12(s,4H),2.82(d,1H),2.49-2.42(m,2H),2.17(s,3H),1.93-1.91(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.51-1.42(m,2H)。
標的UC-2の合成スキーム:
化合物6A(288mg、1.47mmol)及びCs2CO3(1.4g、4.42mmol)のN-メチルピロリジノン(2.5mL)中の混合物に、中間体5(500mg、1.34mmol)を添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、1200Cに2時間加熱した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-1を明褐色固体として得た。
LC-MS純度:99.13%、収量%:370mg(58%)、質量(m/z):513.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[30:70]、Rf:0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.41(d,2H),8.11(d,1H),8.03(d,1H),7.58(d,1H),7.67-7.46-7.34(m,2H),7.26-7.19(m,3H),7.02(d,1H),6.67(d,1H),5.67(s,2H),3.83(m,2H),3.38-2.52(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.75-1.57(m,2H),1.43-1.33(m,2H)1.23(s,9H)。
ステップ-2:(S)-tert-ブチル3-((4-(2-((4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2):
ピリジン(2mL)中の化合物-1(300mg、0.592mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(129mg、0.708mmol)を室温で添加し、反応撹拌を2時間続けた。反応混合物を濃縮し、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-2を茶色の固体として得た。
ピリジン(2mL)中の化合物-1(300mg、0.592mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(129mg、0.708mmol)を室温で添加し、反応撹拌を2時間続けた。反応混合物を濃縮し、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-2を茶色の固体として得た。
LC-MS純度:97.38%、収量%:100mg(26%)、質量(m/z):659.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.41(d,2H),8.25(d,1H),8.12(dd,J=2Hz,4.8Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.52(m,3H),7.42(s,1H),7.31-7.28(m,3H),4.60(q,2H),3.90-3.80(m,1H),3.05-2.85(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.27(s,9H)。
ステップ-3:(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-((3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)エタンスルホンアミド(UC-2)の合成:
化合物-2(120mg)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、5mL)を5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その粗残留物をジエチルエーテルで摩砕して、UC-2をオフホワイト固体として得た。
化合物-2(120mg)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、5mL)を5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その粗残留物をジエチルエーテルで摩砕して、UC-2をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:98.81%、収量%:80mg(60%)、質量(m/z):559.3[M+H]+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),9.38(s,1H),9.26(brs,1H),8.46(d,1H),8.26(d,1H),8.15(dd,J=2Hz,4.8Hz,1H),7.84(d,1H),7.68-7.54(m,5H),7.38(d,1H),7.34-7.27(m,1H),4.61(q,J=9.6Hz,19.6Hz,2H),4.15(brs,2H),3.44(d,1H),3.23(d,1H),2.91-2.84(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.77-1.69(m,2H)。
標的UC-3の合成スキーム:
化合物6B(300mg、0.014mmol)及びCs2CO3(1.86g、0.057mmol)のN-メチルピロリジノン(2mL)中の混合物に、中間体5(533mg、0.014mmol)を添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、固体を濾過し、乾燥させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-1を褐色固体として得た。
LC-MS純度:96.31%、収量%:110mg(15%)、質量(m/z):527.4[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(brs,1H),8.42(d,1H),8.06-8.04(m,1H),8.01(dd,J=2Hz,4.8Hz,1H),7.50(s,2H),7.32-7.30(m,2H),7.25(d,1H),7.18(brs,1H),6.58(s,1H),5.60(s,2H),3.90-3.80(m,1H),2.07(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.50-1.35(m,5H),1.23(s,9H)。
ステップ-2:(S)-tert-ブチル3-((4-(2-((2-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2)の合成:
ピリジン(2mL)中の化合物ー1(300mg、0.0005mol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(0.1mL、0.0006mol)を室温で5分間かけて滴下した。反応物を2時間撹拌し、濃縮し、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物2を黄色固体として得た。
ピリジン(2mL)中の化合物ー1(300mg、0.0005mol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(0.1mL、0.0006mol)を室温で5分間かけて滴下した。反応物を2時間撹拌し、濃縮し、H2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物2を黄色固体として得た。
ステップ-3:(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(3-メチル-4-((3-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)エタンスルホンアミド(UC-3)の合成:
化合物-2(300mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、1.5mL)を室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮した。その粗残留物を、アセトニトリル中の10%H2Oを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、UC-3をオフホワイト固体として得た。
化合物-2(300mg、0.44mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、1.5mL)を室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、濃縮した。その粗残留物を、アセトニトリル中の10%H2Oを使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、UC-3をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:98.6%、収量%:150mg(60%)、質量(m/z):573.3[M+H]+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(brs,1H),8.46(d,1H),8.31(dd,J=2Hz,6.4Hz,1H),8.22(brs,1H),8.06(dd,J=2Hz,4.8Hz,1H),7.56(d,1H),7.52(dd,J=2.8Hz,7.2Hz,1H),7.45(d,1H),7.41-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.24(q,J=4.8Hz,7.6Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.12(q,J=10Hz,20.4Hz,2H),3.42(d,2H),3.18-3.15(m,1H),2.81(q,J=13.6Hz,24.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.02-2.0(m,1H),1.90(d,1H),1.72-1.61(m,2H)。
標的UC-14の合成スキーム:
中間体3(200mg、0.917mmol)及び化合物4A(383mg、1.83mmol)のアセトニトリル(6mL)中撹拌溶液に、Cs2CO3(595mg、1.83mmol)を室温で添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら80℃で48時間加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体5Aを褐色固体として得た。
LC-MS純度:78%、収量%:130mg(36%)、質量(m/z):392.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,1H),8.36(d,1H),7.55-7.49(m,2H),7.09(brs,1H),5.02-4.91(m,1H),4.15-4.05(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.17-3.05(m,2H),2.21-2.10(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.41(s,9H)。
ステップ-3:tert-ブチル(3S,5S)-3-((4-(2-((4-アミノナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(7)の合成:
化合物-6(65mg、0.332mmol)及びCs2CO3(432mg、1.32mmol)のN-メチルピロリジノン(2mL)中の混合物に、中間体5A(130mg、0.332mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら100℃で1時間加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を冷却し、氷水(5ml)で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
化合物-6(65mg、0.332mmol)及びCs2CO3(432mg、1.32mmol)のN-メチルピロリジノン(2mL)中の混合物に、中間体5A(130mg、0.332mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、撹拌しながら100℃で1時間加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を冷却し、氷水(5ml)で希釈した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
LC-MS純度:79.03%、収量%:90mg(47%)、質量(m/z):531.2[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.11(d,1H),8.05(m,1H),7.56(d,1H),7.49(brs,1H),7.49-7.34(m,3H),7.20(brs,1H),7.08-7.01(m,1H),6.67(d,1H),5.67(s,2H),5.10-4.90(m,1H),4.20-4.13(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.23(s,9H)。
ステップ-4:tert-ブチル(3S,5S)-3-フルオロ-5-((4-(2-((4-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(8)の合成:
ピリジン(1mL)中の化合物-7(180mg、0.339mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(75mg、0.41mmol)を滴下し、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を濃縮し、粗物質をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
ピリジン(1mL)中の化合物-7(180mg、0.339mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(75mg、0.41mmol)を滴下し、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を濃縮し、粗物質をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
LC-MS純度:65.9%、収量%:100mg(43%)、質量(m/z):677.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.7。
ステップ-5:2,2,2-トリフルオロ-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-スルホンアミド(UC-14)の合成:
化合物-8(180mg)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、ジオキサン(4M)中HCl(2mL)を室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗残留物をPREP-HPLCから精製して、UC-14をオフホワイト固体として得た。
化合物-8(180mg)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、ジオキサン(4M)中HCl(2mL)を室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗残留物をPREP-HPLCから精製して、UC-14をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:93.06%、収量%:50mg(32%)、質量(m/z):577[M+H]+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(brs,1H),8.57(d,1H),8.08-8.03(m,2H),7.87-7.84(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.15(d,1H),5.29-5.18(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.17(s,2H),2.85(t,J=11.6Hz,1H),2.39-2.35(m,1H),2.17(s,2H)。
標的UC-16の合成スキーム:
化合物6A(180mg、0.86mmol)及びCs2CO3(0.35g、2.0mmol)のNMP(1mL)中の撹拌溶液に、中間体5A(200mg、0.511mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、固体を濾過し、乾燥させた。粗残留物を、MeOH/DCM(02:98)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-11を褐色固体として得た。
LC-MS純度:72.6%、収量%:200mg(72%)、質量(m/z):545.4[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.05-7.99(m,2H),7.59-7.40(m,3H),7.59-7.32(m,3H),7.21-7.18(m,1H),6.58(s,1H),5.61(s,2H),5.06-4.95(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.33-3.28(m,1H)2.69(s,2H),2.19-2.17(t,J=7.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.93-1.86(m,2H),1.40(s,9H)。
ステップ-10:tert-ブチル(3S,5S)-3-((4-(2-((4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(12)の合成:
エタノール(1mL)中の化合物-11(150mg、0.275mmol)及びトリエチルアミン(72mg、0.712mmol)の撹拌溶液に、select-flour(146mg、0.412mmol)を15℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(80:20)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-12を褐色固体として得た。
エタノール(1mL)中の化合物-11(150mg、0.275mmol)及びトリエチルアミン(72mg、0.712mmol)の撹拌溶液に、select-flour(146mg、0.412mmol)を15℃で滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(80:20)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-12を褐色固体として得た。
LC-MS純度:71.2%、収量%:80g(36%)、質量(m/z):563.4[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.6。
ステップ-11:tert-ブチル(3S,5S)-3-フルオロ-5-((4-(2-((3-フルオロ-2-メチル-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(13)の合成:
ピリジン(1mL)中の化合物-12(200mg、0.355mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(77mg、0.423mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する(基本的な)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-13を褐色固体として得た。
ピリジン(1mL)中の化合物-12(200mg、0.355mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(77mg、0.423mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する(基本的な)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-13を褐色固体として得た。
LC-MS純度:15.5%、収量%:105mg(42%)、質量(m/z):709.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.5。
ステップ-12:2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)エタン-1-スルホンアミド(UC-16)の合成:
化合物-13(200mg)の1,4-ジオキサン(0.5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、1mL)を約2分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を濃縮した。その粗残留物をPREP-HPLCから精製して、UC-16をオフホワイト固体として得た。
化合物-13(200mg)の1,4-ジオキサン(0.5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中HCl(4M溶液、1mL)を約2分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を濃縮した。その粗残留物をPREP-HPLCから精製して、UC-16をオフホワイト固体として得た。
LC-MS純度:95.4%、収量%:12mg(7%)、質量(m/z):609.3[M+H]+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(brs,1H),8.45(d,1H),8.34-8.26(m,1H),8.18-8.17(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.59(t,J=7.6Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.32-7.29(m,1H),5.05-4.89(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.27-3.06(m,2H),2.94-2.76(m,1H),2.30-2.20(m,2H),1.74(s,3H)。
標的UC-20の合成スキーム:
中間体3(500mg、2.39mol)及び化合物-4(337mg、1.57mol)のNMP(3mL)中撹拌溶液に、Cs2CO3(1.54g、4.73mol)を室温で添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-5を褐色固体として得た。
LC-MS純度:84%、収量%:216mg(35%)、質量(m/z):388.1[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[30:70]、Rf:0.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.37-8.34(m,1H),7.52(brs,1H),7.39(d,1H),7.06(brs,1H),4.26-4.22(m,1H),3.91-3.80(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m 2H),0.88(d,2H)。
ステップ-3:tert-ブチル(3S,5R)-3-((4-(2-((4-アミノ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(7)の合成:
中間体5(300mg、0.775mmol)及び化合物6A(243mg、1.162mmol)のNMP(2mL)中混合物に、Cs2CO3(1.0g、3.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、固体を濾過し、乾燥させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
中間体5(300mg、0.775mmol)及び化合物6A(243mg、1.162mmol)のNMP(2mL)中混合物に、Cs2CO3(1.0g、3.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、固体を濾過し、乾燥させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(30:70)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
LC-MS純度:80.7%、収量%:300mg(71%)、質量(m/z):541.3[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,2H),8.10-8.00(m,2H),7.55(brs,2H),7.40-7.29(m,3H),7.18(brs,1H),6.59(s,1H),5.60(s,2H),4.30(brs,1H),3.98-3.30(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.07(s,3H),1.65-1.55(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m,2H),0.88(d,3H)。
ステップ-4:tert-ブチル(3S,5R)-3-((4-(2-((4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(8)の合成:
エタノール(3mL)中の化合物-7(200mg、0.37mmol)及びトリエチルアミン(145mg、1.43mmol)の撹拌溶液に、select-flour(294mg、0.830mmol)を15℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
エタノール(3mL)中の化合物-7(200mg、0.37mmol)及びトリエチルアミン(145mg、1.43mmol)の撹拌溶液に、select-flour(294mg、0.830mmol)を15℃で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用するシリカゲル(基本)カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-8を褐色固体として得た。
LC-MS純度:64.8%、収量%:130mg(42%)、質量(m/z):559.4[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.6。
ステップ-5:tert-ブチル(3S,5R)-3-((4-(2-((3-フルオロ-2-メチル-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(9)の合成:
ピリジン(1mL)中の化合物-8(170mg、0.304mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(66mg、0.362mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する(基本的な)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9を褐色固体として得た。
ピリジン(1mL)中の化合物-8(170mg、0.304mmol)の撹拌溶液に、2,2,2-トリフルオロエタン-1-スルホニルクロリド(66mg、0.362mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する(基本的な)シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9を褐色固体として得た。
LC-MS純度:67.08%、収量%:100mg(46%)、質量(m/z):705.4[M+H]+、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.4。
ステップ-6:2,2,2-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-3-メチル-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-メチルピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ナフタレン-1-イル)エタン-1-スルホンアミド(UC-20)の合成:
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物-9(300mg、0.426mmol)の撹拌溶液に、及びジオキサン中のHCl(4M、2mL)を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物をPREP-HPLCにより精製して、UC-20を淡黄色固体として得た。
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物-9(300mg、0.426mmol)の撹拌溶液に、及びジオキサン中のHCl(4M、2mL)を5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。粗残留物をPREP-HPLCにより精製して、UC-20を淡黄色固体として得た。
LC-MS純度:91.85%、収量%:30mg(11.6%)、質量(m/z):605.3[M+H]+、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.52(m,1H),8.46(d,1H),8.35-8.30(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.07(d,1H),7.77(t,J=6.8Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.27(d,1H),4.17-4.07(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.84(s,3H),1.26-1.23(m,1H),0.92(d,3H)。
追加の合成手順
標的化合物の一般的な合成スキーム:
標的化合物の一般的な合成スキーム:
LBC-409の合成スキーム:
1,4-ジオキサン(160mL)及び水(40mL)中の化合物-1(11g、0.080mol)及び化合物-2(10g、0.066mol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(19.7g、0.143mol)、続いてPd(dppf)Cl2(2.4g、0.0030mol)を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で再充填し、100℃で16時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物渣を、酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーから更に精製して、化合物-3を白色固体として得た。
収量%:8.5g(61%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[30:70]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J=5.2Hz,2H),8.63-8.58(m,1H),8.47-8.45(m,1H),8.03(dd,J=5.2,J=2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H)。
ステップ-2:tert-ブチル(3S,5S)-3-フルオロ-5-((4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5)の合成:
化合物-3(2.0g、0.0095mol)及び化合物-4(2.1g、0.0096mol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、Et3N(2.0mL、0.014mol)を室温で15分間かけて滴下した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、100℃で4時間撹拌した。TLCによりモニターして反応が完了した後、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-5をオフホワイト固体として得た。
化合物-3(2.0g、0.0095mol)及び化合物-4(2.1g、0.0096mol)のDMSO(20mL)中撹拌溶液に、Et3N(2.0mL、0.014mol)を室温で15分間かけて滴下した。反応混合物を脱気し、窒素雰囲気で再充填し、100℃で4時間撹拌した。TLCによりモニターして反応が完了した後、反応混合物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(20:80)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-5をオフホワイト固体として得た。
収量%:1.6g(43%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(brs,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.37(d,J=4.4Hz,1H),7.52(brs,2H),7.09(brs,1H),5.05-4.90(m,1H),4.09-3.93(m,3H),3.11(s,1H),2.96(s,1H),2.19(bs,1H),1.84(bs,1H),1.42-1.15(m,9H)。
ステップ-3:tert-ブチル(3S,5S)-3-((4-(2-((4-アミノ-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(7)の合成:
N-メチルピロリジノン(20mL)中の化合物-5(1.6g、0.0040mol)及び化合物-6(1.3g、0.0070mol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(4.0g、0.012mol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素を再充填し、120℃で5時間撹拌した。TLCによりモニターして反応が完了した後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(40:60)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
N-メチルピロリジノン(20mL)中の化合物-5(1.6g、0.0040mol)及び化合物-6(1.3g、0.0070mol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(4.0g、0.012mol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素を再充填し、120℃で5時間撹拌した。TLCによりモニターして反応が完了した後、反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(40:60)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-7を褐色固体として得た。
収量%:1.5g(68%)、TLC系:EtOAc:ヘキサン[50:50]、Rf:0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J=5.2Hz,2H),8.07-8.01(m,2H),7.62-7.40(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.19(brs,1H),6.58(s,1H),5.60(s,2H),5.06-4.95(m,1H),4.17(brs,2H),4.00(brs,1H),3.31(bs,2H),2.19(brs,2H),2.08(s,3H),1.98(brs,1H),1.43-1.15(m,9H)。
ステップ-4:tert-ブチル(3S,5S)-3-((4-(2-((4-((シクロプロピルメチル)スルホンアミド)-2-メチルナフタレン-1-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(9a)の合成:
ピリジン(2mL)中の化合物-7(200mg、0.3671mmol)の撹拌溶液に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(0.10mL、0.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、残留物を得た。残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9aを褐色固体として得た。
ピリジン(2mL)中の化合物-7(200mg、0.3671mmol)の撹拌溶液に、シクロプロピルメタンスルホニルクロリド(0.10mL、0.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、残留物を得た。残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物-9aを褐色固体として得た。
収量%:120mg(49.3%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65]、Rf:0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.45(d,J=5.2,Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.05(dd,J=4.8Hz,J=2.0Hz 1H),7.61(brs,1H),7.53(t,J=6.8Hz,2H),7.46(s,4H),7.26(brs,1H),5.03-4.91(m,1H),4.13(brs,1H),3.15(d,J=6.8Hz,2H),2.20(brs,5H),1.91(brs,1H),1.45-1.15(m,9H),1.13(s,1H),0.60-0.56(m,2H),0.38-0.34(m.2H)。
ステップ-5:1-シクロプロピル-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)メタンスルホンアミド(LBC-409):
化合物9a(120mg、0.181mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-409を白色固体として得た。
化合物9a(120mg、0.181mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-409を白色固体として得た。
収量%:55mg(53.9%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85-9.65(brs,1H),8.54(brs,1H),8.43(d,J=5.2,Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.04(dd,J=4.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=6.8Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,2H),4.87(d,J=48Hz,1H),4.23(brs,1H),3.16(d,J=6.8Hz,2H),2.99-2.96(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.21(s,4H),1.92-1.90(m,1H),1.12(m,1H),0.59-0.57(m,2H),0.37-0.35(m,2H)。
LBC-410の合成スキーム:
ピリジン(2mL)中の化合物7(200mg、0.367mmol)の撹拌溶液に、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルクロリド(0.093mL、0.736mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-9bを褐色固体として得た。
収量%:110mg(42.5%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65]、Rf:0.5。
ステップ-2:3,3,3-トリフルオロ-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)プロパン-1-スルホンアミド(LBC-410)の合成:
化合物-9b(100mg、0.141mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-410を白色固体として得た。
化合物-9b(100mg、0.141mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-410を白色固体として得た。
収量%:35mg(40.8%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.45。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(brs,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.05(m,J=4.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=7.2Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.28-7.25(m,2H),4.87(d,J=49.2Hz,1H),4.23(brs,1H),3.46-3.42(m,2H),3.14-3.10(m,1H),2.99(m,1H),2.87-2.80(m,3H),2.21(s,5H),1.87-1.80(m,1H)。
LBC-411の合成スキーム:
ピリジン(2mL)中の化合物-7(200mg、0.367mmol)の撹拌溶液に、シクロブタンスルホニルクロリド(0.093mL、0.84mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーから更に精製して、化合物-9cを褐色固体として得た。
収量%:50mg(20.54%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.45(d,J=5.2,Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.04(dd,J=4.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.54(t,J=7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,4H),7.26(brs,1H),5.03-4.91(m,1H),4.13(brs,1H),3.95-3.91(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.15(brs,2H),2.39-2.32(m,3H),2.39-2.20(brs,10H)1.95-1.86(m,4H),1.45-1.15(m,9H),1.13(d,11H)。
ステップ-2:N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)シクロブタンスルホンアミド(LBC-411)の合成:
化合物-9c(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-411を白色固体として得た。
化合物-9c(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-411を白色固体として得た。
収量%:50mg(58.9%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(brs,1H),8.54(brs,1H),8.42(d,J=5.2,Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.05(dd,J=4.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.41(s,1H),7.28-7.25(m,2H),4.86(d,J=47.6Hz,1H),4.23(bs,1H),3.95-3.91(m,1H),3.13-3.10(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.82-2.67(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.21(brs,5H),1.93-1.89(m,2H)。
LBC-412の合成スキーム:
ピリジン(2mL)中の化合物-7(250mg、0.459mmol)の撹拌溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.093mL、0.91mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-9eを褐色固体として得た。
収量%:50mg(16%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65]、Rf:0.45。
ステップ-2:N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)シクロプロパンスルホンアミド(LBC-412)の合成:
化合物-9e(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(27:73)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-412を白色固体として得た。
化合物-9e(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(27:73)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-412を白色固体として得た。
バッチ:B0229-33、収量%:50mg(59%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(brs,1H),8.55(brs,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.05(dd,J=4.8Hz,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.56-7.45(m,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.27(m,1H),4.95(d,J=48Hz,1H),4.30(brs,1H),3.22-3.13(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.12(s,3H),1.80-1.95(m,1H),0.96-0.92(m,4H)。
LBC-413の合成スキーム:
ピリジン(2mL)中の化合物-7(200mg、0.367mmol)の撹拌溶液に、1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド(0.093mL、0.83mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、化合物-9fを褐色固体として得た。
収量%:140mg(57%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65、Rf:0.55。
ステップ-2:N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(LBC-413)の合成:
化合物-9f(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-413を白色固体として得た。
化合物-9f(100mg、0.151mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(25:75)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-413を白色固体として得た。
収量%:35mg(41.2%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(brs,1H),8.56(brs,1H),8.43(d,J=5.2,Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.04(dd,J1=4.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.56(t,J=7.2Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.32(d,J=6.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),4.93(d,J=46.8,1H),4.28(brs,1H),3.20-3.17(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.21(s,5H),1.94-1.78(m,1H),1.49(s,3H),1.08(s,2H),0.81(s,2H)。
LBC-214の合成スキーム:
ピリジン(2mL)中の化合物7(200mg、0.367mmol)の撹拌溶液に、1-メチルシクロブタン-1-スルホニルクロリド(0.155mg、0.918mmol)を添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた粗残留物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(50:50)を溶離液として使用する基本的なシリカゲルカラムクロマトグラフィーから更に精製して、化合物-9dを淡褐色固体として得た。
収量%:105mg(42.2%)、TLC系:EtOAc:DCM[35:65]、Rf:0.45。
ステップ-2:N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-フルオロピペリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル)-1-メチルシクロブタン-1-スルホンアミド(LBC-414)の合成:
化合物-9d(150mg、0.221mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(22:78)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-414を白色固体として得た。
化合物-9d(150mg、0.221mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2mL)を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗残留物を、水/CH3CN(22:78)中の0.1%HCOOHを溶離液として使用するC18逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、LBC-414を白色固体として得た。
収量%:38mg(29.7%)、TLC系:MeOH:DCM[10:90]、Rf:0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(brs,1H),8.57(brs,1H),8.41(d,J=5.2,Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.04(dd,J=4.8Hz,2.0Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.56(t,J=7.2Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.28-7.17(m,2H),4.91-4.79(m,1H),4.22(brs,1H),3.18-3.10(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.20(s,3H),2.00-1.81(m,4H),1.51(s,3H)。
実施例9:方法
IRE1α*及びdP-IRE1α*の発現及び精製
ヒトIRE1αの細胞質キナーゼ及びRNaseドメイン(残基547-977、IRE1α*)を含有する構築物を、N末端にHis6タグを有する状態で、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を使用することによってSF9昆虫細胞において発現させ、ニッケルニトリロ酢酸(Qiagen)カラムで精製した。dP-IRE1α*を生成するために、本発明者らは、50mMのHEPES pH7.5、100mMのNaCl、1mMのMnCl2、2mMのジチオスレイトール(DTT)、及び0.01%Brij 35界面活性剤(v/v)中、5:1(IRE1α*:λ-PPase)のモル比で、λ-PPase(New England Biolabs)とともにIRE1α*を4℃で一晩インキュベートすることによって、基底リン酸化部位を除去した。脱リン酸化は、普遍的なリンタンパク質検出剤(biotin-pIMAGO(Tymora Analytical Operations、カタログ番号:FL800)を使用するウェスタンブロッティングにより検証し、ストレプトアビジン結合フルオロフォアを使用して画像化した。
IRE1α*及びdP-IRE1α*の発現及び精製
ヒトIRE1αの細胞質キナーゼ及びRNaseドメイン(残基547-977、IRE1α*)を含有する構築物を、N末端にHis6タグを有する状態で、Bac-to-Bacバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を使用することによってSF9昆虫細胞において発現させ、ニッケルニトリロ酢酸(Qiagen)カラムで精製した。dP-IRE1α*を生成するために、本発明者らは、50mMのHEPES pH7.5、100mMのNaCl、1mMのMnCl2、2mMのジチオスレイトール(DTT)、及び0.01%Brij 35界面活性剤(v/v)中、5:1(IRE1α*:λ-PPase)のモル比で、λ-PPase(New England Biolabs)とともにIRE1α*を4℃で一晩インキュベートすることによって、基底リン酸化部位を除去した。脱リン酸化は、普遍的なリンタンパク質検出剤(biotin-pIMAGO(Tymora Analytical Operations、カタログ番号:FL800)を使用するウェスタンブロッティングにより検証し、ストレプトアビジン結合フルオロフォアを使用して画像化した。
ウェスタンブロッティング及び抗体
タンパク質分析のために、ゲルローディングの前に、プロテアーゼ阻害剤(Pierceプロテアーゼ阻害剤の錠剤及び1mMのPMSF)及びホスファターゼ阻害剤(ホスファターゼ阻害剤カクテル2及び3、Sigma Aldrich)を含有する改変RIPA緩衝液(50mMのトリス、150mMのNaCl、10mMのNaF、1%NP40(v/v)、0.25%デオキシコール酸ナトリウム(w/v)、5%グリセロール(v/v)、pH7.8)に細胞を溶解した。ウェスタンブロットは、Any kD(商標)Mini-PROTEAN(登録商標)TGX(商標)Precastタンパク質ゲル(BioRad)を使用して行った。トリス-グリシン泳動緩衝液(25mMのトリス pH8.6、192mMのグリシン、0.1%SDS(w/v))を使用して180Vでゲルを泳動した。TransBlot Turboシステム(BioRad)を25V、2.5Aで15分間使用して、ゲルをニトロセルロース紙に転写した。ニトロセルロースブロットを、Odysseyブロッキング緩衝液(Li-Cor)を用いて室温で30分間ブロッキングした。一次抗体をブロッキング緩衝液に希釈し、4℃で一晩インキュベートした。ブロットをTBST(20mMのトリス pH7.5、150mMのNaCl、0.1%Tween-20)で2回洗浄し、近赤外色素コンジュゲート二次抗体(Li-Cor)とともに室温で1時間インキュベートした。ブロットを、Li-Cor Odyssey IR撮像装置を使用して画像化し、ImageStudioを使用して定量化した。以下の一次抗体をこの研究で使用した:ウサギ抗IRE1α mAb#14C10(Cell Signaling、番号3294)、マウス抗FLAG(DYKDDDDK(配列番号24)mAb(Sigma Aldrich、番号F3165)、ウサギ抗スプライシングXBP1(Cell Signaling、番号12782)、ウサギ抗カスパーゼ3(Cell Signaling、番号9662)、ウサギ抗切断型カスパーゼ3(Cell Signaling、番号9661)、マウス抗プロインスリン(Santa Cruz Biotechnology、番号sc-9168)、及びウサギ抗GAPDH(Santa Cruz Biotechnology、番号sc-25778)。
タンパク質分析のために、ゲルローディングの前に、プロテアーゼ阻害剤(Pierceプロテアーゼ阻害剤の錠剤及び1mMのPMSF)及びホスファターゼ阻害剤(ホスファターゼ阻害剤カクテル2及び3、Sigma Aldrich)を含有する改変RIPA緩衝液(50mMのトリス、150mMのNaCl、10mMのNaF、1%NP40(v/v)、0.25%デオキシコール酸ナトリウム(w/v)、5%グリセロール(v/v)、pH7.8)に細胞を溶解した。ウェスタンブロットは、Any kD(商標)Mini-PROTEAN(登録商標)TGX(商標)Precastタンパク質ゲル(BioRad)を使用して行った。トリス-グリシン泳動緩衝液(25mMのトリス pH8.6、192mMのグリシン、0.1%SDS(w/v))を使用して180Vでゲルを泳動した。TransBlot Turboシステム(BioRad)を25V、2.5Aで15分間使用して、ゲルをニトロセルロース紙に転写した。ニトロセルロースブロットを、Odysseyブロッキング緩衝液(Li-Cor)を用いて室温で30分間ブロッキングした。一次抗体をブロッキング緩衝液に希釈し、4℃で一晩インキュベートした。ブロットをTBST(20mMのトリス pH7.5、150mMのNaCl、0.1%Tween-20)で2回洗浄し、近赤外色素コンジュゲート二次抗体(Li-Cor)とともに室温で1時間インキュベートした。ブロットを、Li-Cor Odyssey IR撮像装置を使用して画像化し、ImageStudioを使用して定量化した。以下の一次抗体をこの研究で使用した:ウサギ抗IRE1α mAb#14C10(Cell Signaling、番号3294)、マウス抗FLAG(DYKDDDDK(配列番号24)mAb(Sigma Aldrich、番号F3165)、ウサギ抗スプライシングXBP1(Cell Signaling、番号12782)、ウサギ抗カスパーゼ3(Cell Signaling、番号9662)、ウサギ抗切断型カスパーゼ3(Cell Signaling、番号9661)、マウス抗プロインスリン(Santa Cruz Biotechnology、番号sc-9168)、及びウサギ抗GAPDH(Santa Cruz Biotechnology、番号sc-25778)。
インビトロでのキナーゼ活性アッセイ
阻害剤(10又は60μMの初期濃度、3倍連続希釈)を、切断緩衝液(20mMのHEPES、0.05%Triton X-100(v/v)、50mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのDTT、pH7.5)中でIRE1α*と30分間インキュベートし、続いて10μCi[γ32P]ATP(3,000 Ci mmol-1、PerkinElmer)と23℃で3時間インキュベートした。次いで、サンプルをガラス繊維紙(Easytab-Cガラス繊維濾紙、Perkin Elmer)上にスポットし、0.5%リン酸で2回洗浄し、GE Typhoon FLA 9000撮像装置を使用してオートラジオグラフィーを行った。ブロットを、ImageQuantソフトウェアを用いて定量した。阻害パーセントは、バックグラウンド(キナーゼウェルなし)を0として設定し、化合物処理なしのIRE1α*(IRE1α*+DMSO)に対して標準化することによって数量化した。GraphPad Prism分析ソフトウェアを使用して、「1部位適合logIC50」パラメータを使用して、用量反応曲線を適合させた。
阻害剤(10又は60μMの初期濃度、3倍連続希釈)を、切断緩衝液(20mMのHEPES、0.05%Triton X-100(v/v)、50mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのDTT、pH7.5)中でIRE1α*と30分間インキュベートし、続いて10μCi[γ32P]ATP(3,000 Ci mmol-1、PerkinElmer)と23℃で3時間インキュベートした。次いで、サンプルをガラス繊維紙(Easytab-Cガラス繊維濾紙、Perkin Elmer)上にスポットし、0.5%リン酸で2回洗浄し、GE Typhoon FLA 9000撮像装置を使用してオートラジオグラフィーを行った。ブロットを、ImageQuantソフトウェアを用いて定量した。阻害パーセントは、バックグラウンド(キナーゼウェルなし)を0として設定し、化合物処理なしのIRE1α*(IRE1α*+DMSO)に対して標準化することによって数量化した。GraphPad Prism分析ソフトウェアを使用して、「1部位適合logIC50」パラメータを使用して、用量反応曲線を適合させた。
インビトロでのRNase活性アッセイ阻害剤滴定
50nMのIRE1α*を、アッセイ緩衝液(20mMのトリス、50mMのNaCl、1mMのMgCl2、2mMのDTT、0.05%Triton X-100(v/v)、pH7.5)中で阻害剤(10又は60μMの初期濃度、3倍連続希釈)又はDMSOとともに30分間インキュベートした。アッセイは、10μLのXBP1-ミニ基質(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(配列番号1)、IDT)を200nMの最終濃度及び30μLの最終ウェル体積でウェルに添加することによって開始した。蛍光を、Perkin Elmer Envisionマイクロプレートリーダーで、650nm及び665nmの励起及び発光波長で検出した。GraphPad Prism分析ソフトウェアを使用して、「1部位適合logIC50」パラメータを使用して、用量反応曲線を適合させた。
50nMのIRE1α*を、アッセイ緩衝液(20mMのトリス、50mMのNaCl、1mMのMgCl2、2mMのDTT、0.05%Triton X-100(v/v)、pH7.5)中で阻害剤(10又は60μMの初期濃度、3倍連続希釈)又はDMSOとともに30分間インキュベートした。アッセイは、10μLのXBP1-ミニ基質(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(配列番号1)、IDT)を200nMの最終濃度及び30μLの最終ウェル体積でウェルに添加することによって開始した。蛍光を、Perkin Elmer Envisionマイクロプレートリーダーで、650nm及び665nmの励起及び発光波長で検出した。GraphPad Prism分析ソフトウェアを使用して、「1部位適合logIC50」パラメータを使用して、用量反応曲線を適合させた。
インビトロでのK二量体アッセイ
IRE1α*又はdPIRE1α*を、アッセイ緩衝液(20mMのトリス、50mMの塩化ナトリウム、1mMのMgCl2、2mMのDTT、0.05%Triton X-100(v/v)、pH7.5)中で2倍連続希釈した2μM又は4μMのいずれかから滴定し、50μMの阻害剤とともに室温で30分間インキュベートした。アッセイは、10μLのXBP1-ミニ基質(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(配列番号1)、IDT)を6μMの最終濃度及び30μLの最終ウェル体積でウェルに添加することによって開始した。蛍光を、Perkin Elmer Envisionマイクロプレートリーダーで、650nm及び665nmの励起及び発光波長で検出した。反応プロセスを少なくとも30分間、10秒間隔でリアルタイムでモニターした。XBP1切断の初速度を、dpIRE1α*濃度の各それぞれのIRE1α*について決定した。次いで、比活性度を、速度(RFU/秒)を、使用したdpIRE1α*のそれぞれのIRE1α*で割る(RFU/秒*[IRE1α])ことによって決定した。K二量体値は、GraphPad Prism分析ソフトウェアにおいて非線形回帰「1部位合計」結合パラメータを使用して、これらの値を適合することによって決定した。
IRE1α*又はdPIRE1α*を、アッセイ緩衝液(20mMのトリス、50mMの塩化ナトリウム、1mMのMgCl2、2mMのDTT、0.05%Triton X-100(v/v)、pH7.5)中で2倍連続希釈した2μM又は4μMのいずれかから滴定し、50μMの阻害剤とともに室温で30分間インキュベートした。アッセイは、10μLのXBP1-ミニ基質(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(配列番号1)、IDT)を6μMの最終濃度及び30μLの最終ウェル体積でウェルに添加することによって開始した。蛍光を、Perkin Elmer Envisionマイクロプレートリーダーで、650nm及び665nmの励起及び発光波長で検出した。反応プロセスを少なくとも30分間、10秒間隔でリアルタイムでモニターした。XBP1切断の初速度を、dpIRE1α*濃度の各それぞれのIRE1α*について決定した。次いで、比活性度を、速度(RFU/秒)を、使用したdpIRE1α*のそれぞれのIRE1α*で割る(RFU/秒*[IRE1α])ことによって決定した。K二量体値は、GraphPad Prism分析ソフトウェアにおいて非線形回帰「1部位合計」結合パラメータを使用して、これらの値を適合することによって決定した。
IRE1α*+PAIR1の結晶化
タンパク質の生成及び結晶化
IRE1αの発現は、以前に確立されたプロトコルに従って行った。精製プロトコルを確立し、均一なタンパク質を分取量で生成した。親和性及びゲル濾過クロマトグラフィーステップを含んで、タンパク質を精製した。この手順により、クーマシー染色SDS-PAGEから判断して95%を超える純度を有する均質なタンパク質が得られた。精製されたタンパク質を、約1200の異なる条件での標準スクリーニング、並びに文献データを使用して同定された結晶化条件の両方を使用する結晶化試験において使用した。最初に得られた条件は、標準的な戦略を使用して最適化されており、温度、タンパク質濃度、ドロップ比などの結晶化に決定的に影響を及ぼすパラメータを系統的に変化させる。これらの条件はまた、pH又は沈殿剤濃度を系統的に変化させることによって洗練した。
タンパク質の生成及び結晶化
IRE1αの発現は、以前に確立されたプロトコルに従って行った。精製プロトコルを確立し、均一なタンパク質を分取量で生成した。親和性及びゲル濾過クロマトグラフィーステップを含んで、タンパク質を精製した。この手順により、クーマシー染色SDS-PAGEから判断して95%を超える純度を有する均質なタンパク質が得られた。精製されたタンパク質を、約1200の異なる条件での標準スクリーニング、並びに文献データを使用して同定された結晶化条件の両方を使用する結晶化試験において使用した。最初に得られた条件は、標準的な戦略を使用して最適化されており、温度、タンパク質濃度、ドロップ比などの結晶化に決定的に影響を及ぼすパラメータを系統的に変化させる。これらの条件はまた、pH又は沈殿剤濃度を系統的に変化させることによって洗練した。
データ収集及び処理
低温プロトコルは、PROTEROS標準プロトコルを用いて確立した。結晶をフラッシュ凍結し、100Kの温度で測定した。X線回折データは、SWISS LIGHT SOURCE(SLS swiss light source(SLS,Villigen,Switzerland)において、リガンドPAIR1を有するIRE1αの錯体結晶から収集した。X線源はPXII/X10SAであり、波長は1.0000Åであった。これらの結晶は空間群C2に属する。データは、プログラム:XDS及びXSCALEを用いて処理した。
低温プロトコルは、PROTEROS標準プロトコルを用いて確立した。結晶をフラッシュ凍結し、100Kの温度で測定した。X線回折データは、SWISS LIGHT SOURCE(SLS swiss light source(SLS,Villigen,Switzerland)において、リガンドPAIR1を有するIRE1αの錯体結晶から収集した。X線源はPXII/X10SAであり、波長は1.0000Åであった。これらの結晶は空間群C2に属する。データは、プログラム:XDS及びXSCALEを用いて処理した。
構造モデリング及び改良
構造を決定及び分析するために必要な位相情報は、分子置換によって得られた。IRE1αの以前に解明された構造を検索モデルとして使用した。その後のモデル構築及び精密化は、ソフトウェアパッケージCCP4及びCOOTを用いて標準プロトコルに従って実行した。最終モデルの正確性を交差検証する尺度であるフリーおR因子の計算のために、測定された反射の約2.6%が精密化手順から除外された(表1を参照されたい)。TLS精密化(REFMAC5、CCP4を使用)を実施し、これは、より低いR因子、及び電子密度マップのより高い品質をもたらした。自動的に生成されたローカルNCS制約が適用されている(より新しいREFMAC5バージョンのキーワード「ncsr local」)。リガンドパラメータ化及び対応するライブラリファイルの生成は、CORINAを用いて実施した。水モデルは、3.0で輪郭が描かれたFo-Fcマップのピークに水分子を置き、続いてREFMAC5で精密化し、COOTの検証ツールで全ての水をチェックすることによって、COOTの「Find waters」アルゴリズムで構築された。疑わしい水のリストの基準は、B因子が80Å2を超え、2Fo-Fcマップが1.2σ未満であり、最も近いコンタクトまでの距離が2.3Å未満又は3.5Å超である。疑わしい水分子、及びリガンド結合部位の水分子(リガンドとの距離が10Å未満)を手動でチェックした。最終モデルのラマチャンドランプロットは、最も好ましい領域における全ての残基の92.6%、追加的に許容される領域における6.7%、及び寛大に許容される領域における0.4%を示す。残基Met872(A)及びMet872(B)は、ラマチャンドランプロットの許容されない領域に見出される。それらは、電子密度マップによって確認されるか、又は別の感知可能なコンフォメーションにおいてモデル化され得ないかのいずれかである。
構造を決定及び分析するために必要な位相情報は、分子置換によって得られた。IRE1αの以前に解明された構造を検索モデルとして使用した。その後のモデル構築及び精密化は、ソフトウェアパッケージCCP4及びCOOTを用いて標準プロトコルに従って実行した。最終モデルの正確性を交差検証する尺度であるフリーおR因子の計算のために、測定された反射の約2.6%が精密化手順から除外された(表1を参照されたい)。TLS精密化(REFMAC5、CCP4を使用)を実施し、これは、より低いR因子、及び電子密度マップのより高い品質をもたらした。自動的に生成されたローカルNCS制約が適用されている(より新しいREFMAC5バージョンのキーワード「ncsr local」)。リガンドパラメータ化及び対応するライブラリファイルの生成は、CORINAを用いて実施した。水モデルは、3.0で輪郭が描かれたFo-Fcマップのピークに水分子を置き、続いてREFMAC5で精密化し、COOTの検証ツールで全ての水をチェックすることによって、COOTの「Find waters」アルゴリズムで構築された。疑わしい水のリストの基準は、B因子が80Å2を超え、2Fo-Fcマップが1.2σ未満であり、最も近いコンタクトまでの距離が2.3Å未満又は3.5Å超である。疑わしい水分子、及びリガンド結合部位の水分子(リガンドとの距離が10Å未満)を手動でチェックした。最終モデルのラマチャンドランプロットは、最も好ましい領域における全ての残基の92.6%、追加的に許容される領域における6.7%、及び寛大に許容される領域における0.4%を示す。残基Met872(A)及びMet872(B)は、ラマチャンドランプロットの許容されない領域に見出される。それらは、電子密度マップによって確認されるか、又は別の感知可能なコンフォメーションにおいてモデル化され得ないかのいずれかである。
キノメプロファイリング及び選択性
Kinobead濃縮プロトコル
HEK293及びHCT116細胞を、90%コンフルエントになるまで15cmプレートに播種し、プロテアーゼ阻害剤(Pierceプロテアーゼ阻害剤の錠剤及び1mMのPMSF)及びホスファターゼ阻害剤(ホスファターゼ阻害剤カクテル2及び3、Sigma Aldrich)を含有する750μLの改変RIPA緩衝液(50mMのトリス、150mMのNaCl、10mMのNaF、1%NP40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、5%グリセロール、pH7.8)に溶解した。タンパク質含量をBradfordアッセイによって決定した。HEK293及びHCT116溶解物を1:1の比で合わせ、外因性IRE1α*を33.3nMの最終濃度で溶解物に添加した。溶解物(1つの試料当たり300μg)をインキュベートし、10μM阻害剤又はDMSO(1%v/v)とともに4℃で1時間回転させた。キナーゼ濃縮のために、10μLの50%kinobeadスラリー(20%エタノール中)を、500μLの改変RIPA緩衝液で2回洗浄することによって調製した。次いで、洗浄したキノビーズにDMSO又は阻害剤で処理した溶解物を添加し、4℃で3時間回転させた。濃縮後、上清を吸引除去し、ビーズを500μLの氷冷改変RIPA緩衝液で2回、500μLの氷冷TBS(50mMのトリス、150mMのNaCl、pH7.8)で3回洗浄して、界面活性剤を除去する。ビーズを25μLの変性緩衝液(6Mの塩化グアニジニウム、5mMのTCEP及び10mMのCAMを含有する50mMのトリス、pH8.5)に再懸濁した。次いで、変性緩衝液中のビーズスラリーを95℃に5分間加熱した。その後、ビーズスラリーを100mMのTEAB(重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液、pH8.5)で2倍希釈した(25μLを添加)。次いで、0.4μgのLysC(Wako)をビーズに添加し、1NのNaOHでpHを8~9に調整した。混合物をThermomixer(Eppendorf)上、37℃で2時間、1400rmpで撹拌した。その後、サンプルを100mMのTEABで2倍希釈し(50μL)、0.4μgの配列決定グレードのトリプシン(Pierce)を添加し、サンプルをThermomixer中で37℃、800rpmで更に12時間撹拌した。一晩のトリプシン処理の後、サンプルを、1%ギ酸を含有する緩衝液A(5%ACN、0.1%TFA)で2倍希釈し(100μL)、必要に応じてギ酸でpHを2~3に調整した。自家製StageTipsを、50μLの緩衝液B(80%ACN、0.1%TFA、H2O)、続いて50μLの緩衝液A(5%ACN、0.1%TFA、H2O)を流すことによって調製した。92ビーズをスピンダウンし、上清をStageTipsに直接添加した。サンプルローディング後、StageTipを50μLの緩衝液Aで洗浄し、50μLの緩衝液Bで溶離した。サンプルを乾燥するまで高速真空にし、LC-MSへの注入のために緩衝液Aに再懸濁した。79
Kinobead濃縮プロトコル
HEK293及びHCT116細胞を、90%コンフルエントになるまで15cmプレートに播種し、プロテアーゼ阻害剤(Pierceプロテアーゼ阻害剤の錠剤及び1mMのPMSF)及びホスファターゼ阻害剤(ホスファターゼ阻害剤カクテル2及び3、Sigma Aldrich)を含有する750μLの改変RIPA緩衝液(50mMのトリス、150mMのNaCl、10mMのNaF、1%NP40、0.25%デオキシコール酸ナトリウム、5%グリセロール、pH7.8)に溶解した。タンパク質含量をBradfordアッセイによって決定した。HEK293及びHCT116溶解物を1:1の比で合わせ、外因性IRE1α*を33.3nMの最終濃度で溶解物に添加した。溶解物(1つの試料当たり300μg)をインキュベートし、10μM阻害剤又はDMSO(1%v/v)とともに4℃で1時間回転させた。キナーゼ濃縮のために、10μLの50%kinobeadスラリー(20%エタノール中)を、500μLの改変RIPA緩衝液で2回洗浄することによって調製した。次いで、洗浄したキノビーズにDMSO又は阻害剤で処理した溶解物を添加し、4℃で3時間回転させた。濃縮後、上清を吸引除去し、ビーズを500μLの氷冷改変RIPA緩衝液で2回、500μLの氷冷TBS(50mMのトリス、150mMのNaCl、pH7.8)で3回洗浄して、界面活性剤を除去する。ビーズを25μLの変性緩衝液(6Mの塩化グアニジニウム、5mMのTCEP及び10mMのCAMを含有する50mMのトリス、pH8.5)に再懸濁した。次いで、変性緩衝液中のビーズスラリーを95℃に5分間加熱した。その後、ビーズスラリーを100mMのTEAB(重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液、pH8.5)で2倍希釈した(25μLを添加)。次いで、0.4μgのLysC(Wako)をビーズに添加し、1NのNaOHでpHを8~9に調整した。混合物をThermomixer(Eppendorf)上、37℃で2時間、1400rmpで撹拌した。その後、サンプルを100mMのTEABで2倍希釈し(50μL)、0.4μgの配列決定グレードのトリプシン(Pierce)を添加し、サンプルをThermomixer中で37℃、800rpmで更に12時間撹拌した。一晩のトリプシン処理の後、サンプルを、1%ギ酸を含有する緩衝液A(5%ACN、0.1%TFA)で2倍希釈し(100μL)、必要に応じてギ酸でpHを2~3に調整した。自家製StageTipsを、50μLの緩衝液B(80%ACN、0.1%TFA、H2O)、続いて50μLの緩衝液A(5%ACN、0.1%TFA、H2O)を流すことによって調製した。92ビーズをスピンダウンし、上清をStageTipsに直接添加した。サンプルローディング後、StageTipを50μLの緩衝液Aで洗浄し、50μLの緩衝液Bで溶離した。サンプルを乾燥するまで高速真空にし、LC-MSへの注入のために緩衝液Aに再懸濁した。79
LC-MS及びデータ分析
トリプシンペプチドを、社内で作製され、5μmの120Å逆相C18ビーズ(ReproSil-Pur(登録商標)、Maisch)を充填した10cmの溶融シリカキャピラリーカラムを備えたnanoAcquity UPLC機器を使用して分離した。3%緩衝液Bの最初の20分間の定組成トラッピング及び700nL/分の流速、続いて350nL/分での35%緩衝液B~80%緩衝液B勾配の100分間の勾配を使用して、液体クロマトグラフィーを120分間にわたって実施した。LC緩衝液A溶媒は、0.1%酢酸であり、LC緩衝液Bは、99.9%ACN、0.1%酢酸である。MSデータは、Thermo Orbitrap Fusion Tribridを使用して分析した。生ファイルは、MaxQuant(馬酔木)バージョン1.6.0.16を使用して分析した。ファイルは、Perseus(バージョン1.6.0.7)を使用して、サイト、リバース、又は潜在的な汚染物質によってのみ識別されるLFQ強度値をフィルタリングすることによって更に分析した。失われたLFQ強度値は、1.8だけ下方シフトされ、0.4の幅を有する標準分布からPerseusに帰属させた。10μMの阻害剤での処理によって著しく競合されたキナーゼを決定するために、本発明者らは、0.05のFDRで、Perseusにおいて両側2標本t検定を適用した。キナーゼは、1.0未満のLog2LFQ比(Log2差)を有する場合、阻害剤によって競合されないと報告された。CORALを使用してキノメツリー視覚化プロットを作成し、GraphPad Prism V.8を使用してヒートマップを作製した。
トリプシンペプチドを、社内で作製され、5μmの120Å逆相C18ビーズ(ReproSil-Pur(登録商標)、Maisch)を充填した10cmの溶融シリカキャピラリーカラムを備えたnanoAcquity UPLC機器を使用して分離した。3%緩衝液Bの最初の20分間の定組成トラッピング及び700nL/分の流速、続いて350nL/分での35%緩衝液B~80%緩衝液B勾配の100分間の勾配を使用して、液体クロマトグラフィーを120分間にわたって実施した。LC緩衝液A溶媒は、0.1%酢酸であり、LC緩衝液Bは、99.9%ACN、0.1%酢酸である。MSデータは、Thermo Orbitrap Fusion Tribridを使用して分析した。生ファイルは、MaxQuant(馬酔木)バージョン1.6.0.16を使用して分析した。ファイルは、Perseus(バージョン1.6.0.7)を使用して、サイト、リバース、又は潜在的な汚染物質によってのみ識別されるLFQ強度値をフィルタリングすることによって更に分析した。失われたLFQ強度値は、1.8だけ下方シフトされ、0.4の幅を有する標準分布からPerseusに帰属させた。10μMの阻害剤での処理によって著しく競合されたキナーゼを決定するために、本発明者らは、0.05のFDRで、Perseusにおいて両側2標本t検定を適用した。キナーゼは、1.0未満のLog2LFQ比(Log2差)を有する場合、阻害剤によって競合されないと報告された。CORALを使用してキノメツリー視覚化プロットを作成し、GraphPad Prism V.8を使用してヒートマップを作製した。
Phostagアクリルアミドゲル
Phostagゲルの処理条件
INS-1又はIRE1αを過剰発現する同質遺伝子INS-1細胞を、24ウェルのポリ-D-リジンコーティング組織培養プレート上に播種し、48時間成長させた。阻害剤又はDMSOを培地に添加し、ERストレス剤を添加する前に5%CO2とともに37℃で1時間インキュベートした。1時間の阻害剤インキュベーション後、細胞を200μg/mLのBFA(Sigma、製品番号:B6542)で2時間、又は5ng/mLのドキシサイクリン(Sigma)で6時間、培地中の総DMSO濃度が1%(v/v)を超えないことを確実にするように注意しながら処理した。細胞をSDSローディング緩衝液(50mMのトリス、100mMのDTT、2%SDS(w/v)、10%グリセロール(v/v)、及び0.1%ブロモフェノールブルー(w/v)、pH6.8)に直接溶解し、ゲルローディング前に5分間煮沸した。
Phostagゲルの処理条件
INS-1又はIRE1αを過剰発現する同質遺伝子INS-1細胞を、24ウェルのポリ-D-リジンコーティング組織培養プレート上に播種し、48時間成長させた。阻害剤又はDMSOを培地に添加し、ERストレス剤を添加する前に5%CO2とともに37℃で1時間インキュベートした。1時間の阻害剤インキュベーション後、細胞を200μg/mLのBFA(Sigma、製品番号:B6542)で2時間、又は5ng/mLのドキシサイクリン(Sigma)で6時間、培地中の総DMSO濃度が1%(v/v)を超えないことを確実にするように注意しながら処理した。細胞をSDSローディング緩衝液(50mMのトリス、100mMのDTT、2%SDS(w/v)、10%グリセロール(v/v)、及び0.1%ブロモフェノールブルー(w/v)、pH6.8)に直接溶解し、ゲルローディング前に5分間煮沸した。
Phostagアクリルアミドゲル手順
IRE1αのリン酸化を分解するために使用されるphostagアクリルアミドゲルレシピは、以前に確立されており、本研究のために、逐語的にこのレシピに従った。91スタッキングゲル及びコームを添加する前に分解ゲルを固化させ(約1.5時間)、固化させた(約1時間)。トリス-グリシン-SDS泳動緩衝液(25mMのトリス、192mMのグリシン、0.1%SDS、pH8.3)を使用して、100Vで3~3.5時間ゲルを泳動した。ゲルを泳動させた後、Transblot Turbo及び予め作製した転写パックを使用して、それらを迅速な転写によりニトロセルロース紙上に転写した。ゲルを25V、2.5Aで15分間移動させた。ニトロセルロース上に移動させたら、通常通りにウェスタンブロッティング手順を進める。
IRE1αのリン酸化を分解するために使用されるphostagアクリルアミドゲルレシピは、以前に確立されており、本研究のために、逐語的にこのレシピに従った。91スタッキングゲル及びコームを添加する前に分解ゲルを固化させ(約1.5時間)、固化させた(約1時間)。トリス-グリシン-SDS泳動緩衝液(25mMのトリス、192mMのグリシン、0.1%SDS、pH8.3)を使用して、100Vで3~3.5時間ゲルを泳動した。ゲルを泳動させた後、Transblot Turbo及び予め作製した転写パックを使用して、それらを迅速な転写によりニトロセルロース紙上に転写した。ゲルを25V、2.5Aで15分間移動させた。ニトロセルロース上に移動させたら、通常通りにウェスタンブロッティング手順を進める。
組織培養
INS-1(ラットインスリノーマベータ細胞)を、RPMI、10%FBS緩衝液(v/v)、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES、2mMのグルタミン、及び50μMのβ-メルカプトエタノール中、ポリ-D-リジンコーティング組織培養フラスコ上で成長させた。IRE1α(マウス)をpcDNA5/FRT/TOにクローニングした。INS-1 FRT/TO細胞を上記のプロトコルに従って成長させた。Lipofectamine 2000(Thermo Fisher)を使用して、INS-1 FRT/TO細胞を2μgのIRE1α-pcDNA5/FRT/TO及び2μgのpOG44でトランスフェクトした。翌日、細胞培地を交換し、継代前に細胞を更に1日成長させた。全ての非トランスフェクト細胞が死滅し、コロニーがトランスフェクト細胞に出現するまで、50μg/mLのハイグロマイシン-B(Thermo Fisher)を使用して、約2週間にわたって選択を行った。安定に組み込まれた細胞を、RPMI、10%FBS緩衝液(v/v)、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES、2mMのグルタミン、及び50μMのβ-メルカプトエタノール、25μg/mLのハイグロマイシン-B中で維持した。HEK293細胞を、10%FBSを補充したDMEM高グルコース培地(Gibco)中で成長させた。HCT-116細胞を、10%FBSを補充したMcCoyの5A改変培地(Gibco)中で維持した。全ての細胞株を、37℃、5%CO2で維持した。
INS-1(ラットインスリノーマベータ細胞)を、RPMI、10%FBS緩衝液(v/v)、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES、2mMのグルタミン、及び50μMのβ-メルカプトエタノール中、ポリ-D-リジンコーティング組織培養フラスコ上で成長させた。IRE1α(マウス)をpcDNA5/FRT/TOにクローニングした。INS-1 FRT/TO細胞を上記のプロトコルに従って成長させた。Lipofectamine 2000(Thermo Fisher)を使用して、INS-1 FRT/TO細胞を2μgのIRE1α-pcDNA5/FRT/TO及び2μgのpOG44でトランスフェクトした。翌日、細胞培地を交換し、継代前に細胞を更に1日成長させた。全ての非トランスフェクト細胞が死滅し、コロニーがトランスフェクト細胞に出現するまで、50μg/mLのハイグロマイシン-B(Thermo Fisher)を使用して、約2週間にわたって選択を行った。安定に組み込まれた細胞を、RPMI、10%FBS緩衝液(v/v)、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES、2mMのグルタミン、及び50μMのβ-メルカプトエタノール、25μg/mLのハイグロマイシン-B中で維持した。HEK293細胞を、10%FBSを補充したDMEM高グルコース培地(Gibco)中で成長させた。HCT-116細胞を、10%FBSを補充したMcCoyの5A改変培地(Gibco)中で維持した。全ての細胞株を、37℃、5%CO2で維持した。
RNA単離、定量的リアルタイムPCR、及びプライマー
INS-1又は同質遺伝子IRE1α過剰発現INS-1細胞を、ポリ-D-リジンコーティング組織培養プレート上に播種し、48時間成長させた。阻害剤又はDMSOを培地に添加し、示されるように、ERストレス剤又はDoxの添加前に37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。QIAGEN RNeasy Miniキット又はTrizol(Invitrogen)のいずれかを使用して全細胞からRNAを単離し、上記のように逆転写して、全cDNAを得た。次いで、XBP-1プライマーを使用して、通常の3ステップPCRにおいて、cDNAサンプルからの26ntのイントロンにわたるXBP-1アンプリコンを増幅した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で30秒間、60℃で30秒間、及び72℃で1分間を30サイクル、続いて72℃で15分間、及び4℃で保持であった。XBP-1 mRNAスプライシングに使用したプライマーは、以下のとおりである:センスプライマーXBP1.3S(5’-AAACAGAGTAGCACAGACTGC-3’(配列番号2))及びアンチセンスプライマーXBP1.2AS(5’-GGATCTCTAAGACTAGAGGCTTGGTG-3’(配列番号3))。次いで、PCR断片をPstIによって消化し、3%アガロースゲル上で分解し、EtBrで染色し、ImageJ(NIH)を使用してデンシトメトリーによって数量化した。標準的なmRNA検出のために、概して1mgの全RNAを、QuantiTect逆転写キット(QIAGEN)を使用して逆転写した。qPCRのために、本発明者らは、SYBRグリーン(QIAGEN)及びStepOnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間を40サイクルであった。遺伝子発現レベルをベータアクチンに対して正規化した。RIDD標的のqPCRに使用したプライマーは、以下のとおりであった:ベータアクチンフォワード:5’-GCAAATGCTTCTAGGCGGAC-3’(配列番号4)、ベータアクチンリバース:5’-AAGAAAGGGTGTAAAACGCAGC-3’(配列番号5)、インスリン1フォワード:5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3”(配列番号6)、インスリン1リバース:5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(配列番号7)、インスリン2フォワード:5’-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3’(配列番号8)、インスリン2リバース:5’-AGAGAGCTTCCACCAAG-3’(配列番号9)、Blos1フォワード:5’-CAAGGAGCTGCAGGAGAAGA-3”(配列番号10)、及びBlos1リバース:5’-GCCTGGTTGAAGTTCTCCAC-3’(配列番号11)。
INS-1又は同質遺伝子IRE1α過剰発現INS-1細胞を、ポリ-D-リジンコーティング組織培養プレート上に播種し、48時間成長させた。阻害剤又はDMSOを培地に添加し、示されるように、ERストレス剤又はDoxの添加前に37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。QIAGEN RNeasy Miniキット又はTrizol(Invitrogen)のいずれかを使用して全細胞からRNAを単離し、上記のように逆転写して、全cDNAを得た。次いで、XBP-1プライマーを使用して、通常の3ステップPCRにおいて、cDNAサンプルからの26ntのイントロンにわたるXBP-1アンプリコンを増幅した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で30秒間、60℃で30秒間、及び72℃で1分間を30サイクル、続いて72℃で15分間、及び4℃で保持であった。XBP-1 mRNAスプライシングに使用したプライマーは、以下のとおりである:センスプライマーXBP1.3S(5’-AAACAGAGTAGCACAGACTGC-3’(配列番号2))及びアンチセンスプライマーXBP1.2AS(5’-GGATCTCTAAGACTAGAGGCTTGGTG-3’(配列番号3))。次いで、PCR断片をPstIによって消化し、3%アガロースゲル上で分解し、EtBrで染色し、ImageJ(NIH)を使用してデンシトメトリーによって数量化した。標準的なmRNA検出のために、概して1mgの全RNAを、QuantiTect逆転写キット(QIAGEN)を使用して逆転写した。qPCRのために、本発明者らは、SYBRグリーン(QIAGEN)及びStepOnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間を40サイクルであった。遺伝子発現レベルをベータアクチンに対して正規化した。RIDD標的のqPCRに使用したプライマーは、以下のとおりであった:ベータアクチンフォワード:5’-GCAAATGCTTCTAGGCGGAC-3’(配列番号4)、ベータアクチンリバース:5’-AAGAAAGGGTGTAAAACGCAGC-3’(配列番号5)、インスリン1フォワード:5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3”(配列番号6)、インスリン1リバース:5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(配列番号7)、インスリン2フォワード:5’-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3’(配列番号8)、インスリン2リバース:5’-AGAGAGCTTCCACCAAG-3’(配列番号9)、Blos1フォワード:5’-CAAGGAGCTGCAGGAGAAGA-3”(配列番号10)、及びBlos1リバース:5’-GCCTGGTTGAAGTTCTCCAC-3’(配列番号11)。
アネキシン-V染色
アネキシンV染色によってアポトーシスをアッセイするために、細胞を12ウェルプレートに一晩播種した。次いで、細胞を種々な試薬で、示された時間処理した。フローサイトメトリー分析の日に、細胞をトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、アネキシン-V FITC(BD Pharmingen(商標))を含むアネキシンV結合緩衝液中に再懸濁した。フローサイトメトリーをBecton Dickinson LSRIIフローサイトメーターで行った。
アネキシンV染色によってアポトーシスをアッセイするために、細胞を12ウェルプレートに一晩播種した。次いで、細胞を種々な試薬で、示された時間処理した。フローサイトメトリー分析の日に、細胞をトリプシン処理し、PBS中で洗浄し、アネキシン-V FITC(BD Pharmingen(商標))を含むアネキシンV結合緩衝液中に再懸濁した。フローサイトメトリーをBecton Dickinson LSRIIフローサイトメーターで行った。
エクスビボでの膵島研究及びグルコース刺激インスリン分泌
非糖尿病ヒト膵島を得て、補充されたProdo膵島培地(Prodo LabsからのPIM(S))中で培養した。膵島をDMSO、PAIR1、又はKIRA9のいずれかで2時間前処理した後、0.5μg/mLのツニカマイシンで16時間処理した。約50個の膵島を各条件について3連で培養した。PAIR1又はKIRA9(20μM)をTmで処理する2時間前に添加した。GSISアッセイでは、膵島を、2.5mMのグルコースを含有するHEPES緩衝クレブス-リンガー重炭酸溶液(KRBH)(10mMのHEPES、129mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4、2mMのCaCl2、5mMのNaHCO3、0.1%BSA、pH7.4)中、37℃で30分間プレインキュベートした。1つの条件当たり50個の膵島を、KRBH中の2.5mM又は16.7mMのグルコースのいずれかとともに37℃で30分間インキュベートした。収集した培地を抗インスリンELISA(EMD Millipore)によって分析し、インスリンレベルを総タンパク質量に対して正規化した。
非糖尿病ヒト膵島を得て、補充されたProdo膵島培地(Prodo LabsからのPIM(S))中で培養した。膵島をDMSO、PAIR1、又はKIRA9のいずれかで2時間前処理した後、0.5μg/mLのツニカマイシンで16時間処理した。約50個の膵島を各条件について3連で培養した。PAIR1又はKIRA9(20μM)をTmで処理する2時間前に添加した。GSISアッセイでは、膵島を、2.5mMのグルコースを含有するHEPES緩衝クレブス-リンガー重炭酸溶液(KRBH)(10mMのHEPES、129mMのNaCl、4.7mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4、2mMのCaCl2、5mMのNaHCO3、0.1%BSA、pH7.4)中、37℃で30分間プレインキュベートした。1つの条件当たり50個の膵島を、KRBH中の2.5mM又は16.7mMのグルコースのいずれかとともに37℃で30分間インキュベートした。収集した培地を抗インスリンELISA(EMD Millipore)によって分析し、インスリンレベルを総タンパク質量に対して正規化した。
RNA配列決定
RNAの単離及び調製
同質遺伝子IRE1α過剰発現INS-1細胞を阻害剤で1時間前処理した後、示されるように、Dox 5ng/mlを4時間及び24時間添加した。RNAseq分析のための全ての条件を、3回の生物学的反復において実施した。Qiagen RNeasyとともにgDNA除去キットを使用して、全細胞からRNAを単離した。NanaPhotometer分光計(IMPLEN、CA、USA)を使用してRNAの精製度を決定した。Bioanalyzer 2100システム(Agilent Technologies、CA、USA)のRNA Nano 6000アッセイキットを使用して、RNA完全性及び定量化を評価した。
RNAの単離及び調製
同質遺伝子IRE1α過剰発現INS-1細胞を阻害剤で1時間前処理した後、示されるように、Dox 5ng/mlを4時間及び24時間添加した。RNAseq分析のための全ての条件を、3回の生物学的反復において実施した。Qiagen RNeasyとともにgDNA除去キットを使用して、全細胞からRNAを単離した。NanaPhotometer分光計(IMPLEN、CA、USA)を使用してRNAの精製度を決定した。Bioanalyzer 2100システム(Agilent Technologies、CA、USA)のRNA Nano 6000アッセイキットを使用して、RNA完全性及び定量化を評価した。
ライブラリーの調製
RNAseqのためのライブラリー調製は、Novogeneによって行った。1つのサンプル当たり総量1μgのRNAを、RNAサンプル調製のための投入材料として使用した。NEBNext(登録商標)Ultra(商標)RNA Library Prep Kit for Illumina(登録商標)(NEB、USA)を製造業者の推奨に従って使用して、配列決定ライブラリーを生成し、インデックスコードを付加して、配列を各サンプルに帰属させた。簡潔には、mRNAを、ポリ-Tオリゴ結合磁気ビーズを使用して全RNAから精製した。断片化は、NEBNext第1鎖合成反応緩衝液(5X)中、高温下で二価カチオンを使用して実行した。第1鎖cDNAを、ランダムヘキサマープライマー及びMMuLV逆転写酵素(RNase H)を使用して合成した。続いて、DNAポリメラーゼI及びRNase Hを使用して、第2鎖cDNA合成を行った。残りのオーバーハングを、エキソヌクレアーゼ/ポリメラーゼ活性を介して平滑末端に変換した。DNA断片の3’末端をアデニル化した後、ヘアピンループ構造を有するNEBNextアダプターをライゲーションして、ハイブリダイゼーションのために調製した。優先的に150~200bpの長さのcDNA断片を選択するために、ライブラリー断片をAMPure XPシステム(Beckman Coulter、Beverly、USA)で精製した。次いで、3μLのUSER酵素(NEB、USA)を、サイズ選択されたアダプター連結cDNAとともに37℃で15分間、続いてPCRの前に95℃で5分間使用した。次いで、Phusion High-Fidelity DNAポリメラーゼ、ユニバーサルPCRプライマー、及びインデックス(X)プライマーを用いてPCRを行った。最後に、PCR産物を精製し(AMPure XPシステム)、Agilent Bioanalyzer 2100システムでライブラリー品質を評価した。
RNAseqのためのライブラリー調製は、Novogeneによって行った。1つのサンプル当たり総量1μgのRNAを、RNAサンプル調製のための投入材料として使用した。NEBNext(登録商標)Ultra(商標)RNA Library Prep Kit for Illumina(登録商標)(NEB、USA)を製造業者の推奨に従って使用して、配列決定ライブラリーを生成し、インデックスコードを付加して、配列を各サンプルに帰属させた。簡潔には、mRNAを、ポリ-Tオリゴ結合磁気ビーズを使用して全RNAから精製した。断片化は、NEBNext第1鎖合成反応緩衝液(5X)中、高温下で二価カチオンを使用して実行した。第1鎖cDNAを、ランダムヘキサマープライマー及びMMuLV逆転写酵素(RNase H)を使用して合成した。続いて、DNAポリメラーゼI及びRNase Hを使用して、第2鎖cDNA合成を行った。残りのオーバーハングを、エキソヌクレアーゼ/ポリメラーゼ活性を介して平滑末端に変換した。DNA断片の3’末端をアデニル化した後、ヘアピンループ構造を有するNEBNextアダプターをライゲーションして、ハイブリダイゼーションのために調製した。優先的に150~200bpの長さのcDNA断片を選択するために、ライブラリー断片をAMPure XPシステム(Beckman Coulter、Beverly、USA)で精製した。次いで、3μLのUSER酵素(NEB、USA)を、サイズ選択されたアダプター連結cDNAとともに37℃で15分間、続いてPCRの前に95℃で5分間使用した。次いで、Phusion High-Fidelity DNAポリメラーゼ、ユニバーサルPCRプライマー、及びインデックス(X)プライマーを用いてPCRを行った。最後に、PCR産物を精製し(AMPure XPシステム)、Agilent Bioanalyzer 2100システムでライブラリー品質を評価した。
クラスタリング及び配列決定
PEクラスターキット cBot-HS(Illumina)を製造業者の指示書に従って使用して、cBotクラスター生成システム上でインデックスコードサンプルのクラスタリングを行った。クラスター生成後、ライブラリー調製物をIlluminaプラットフォーム上で配列決定し、125bp/150bpのペアエンドリードを生成した。
PEクラスターキット cBot-HS(Illumina)を製造業者の指示書に従って使用して、cBotクラスター生成システム上でインデックスコードサンプルのクラスタリングを行った。クラスター生成後、ライブラリー調製物をIlluminaプラットフォーム上で配列決定し、125bp/150bpのペアエンドリードを生成した。
品質管理及びゲノムマッピング
fastqフォーマットの生データ(生リード)を、最初にNovogene perlスクリプトを使用して処理した。このステップでは、アダプターを含有するリード、ポリ-Nを含有するリード、及び低品質リードを生データから除去することによって、クリーンデータ(クリーンリード)を得た。同時に、Q20、Q30、及びGC含量クリーンデータを計算した。全ての下流分析は、高品質のクリーンデータに基づいた。参照ゲノム及び遺伝子モデル注釈ファイルをゲノムウェブサイトから直接ダウンロードした。参照ゲノムのインデックスを、hisat2 2.1.0を使用して構築し、ペアエンドクリーンリードを、HISAT2を使用して参照ゲノムに整列させた。
fastqフォーマットの生データ(生リード)を、最初にNovogene perlスクリプトを使用して処理した。このステップでは、アダプターを含有するリード、ポリ-Nを含有するリード、及び低品質リードを生データから除去することによって、クリーンデータ(クリーンリード)を得た。同時に、Q20、Q30、及びGC含量クリーンデータを計算した。全ての下流分析は、高品質のクリーンデータに基づいた。参照ゲノム及び遺伝子モデル注釈ファイルをゲノムウェブサイトから直接ダウンロードした。参照ゲノムのインデックスを、hisat2 2.1.0を使用して構築し、ペアエンドクリーンリードを、HISAT2を使用して参照ゲノムに整列させた。
遺伝子発現レベルの数量化
HTSeq v0.6.1を使用して、各遺伝子にマッピングされたリード数をカウントした。次いで、各遺伝子のFPKMを、遺伝子の長さ及びこの遺伝子にマッピングされたリードカウントに基づいて計算した。配列決定された百万個の塩基対当たりの転写物配列の1キロベース当たりの断片の予想数であるFPKMは、リードカウントに対する配列決定深さ及び遺伝子長の影響を同時に考慮し、遺伝子発現レベルを推定するための現在最も一般的に使用されている方法である(Trapnell,C.et al.(2010).Transcript assembly and quantification by RNA-seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation.Nat.Biotechnol.)。
HTSeq v0.6.1を使用して、各遺伝子にマッピングされたリード数をカウントした。次いで、各遺伝子のFPKMを、遺伝子の長さ及びこの遺伝子にマッピングされたリードカウントに基づいて計算した。配列決定された百万個の塩基対当たりの転写物配列の1キロベース当たりの断片の予想数であるFPKMは、リードカウントに対する配列決定深さ及び遺伝子長の影響を同時に考慮し、遺伝子発現レベルを推定するための現在最も一般的に使用されている方法である(Trapnell,C.et al.(2010).Transcript assembly and quantification by RNA-seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation.Nat.Biotechnol.)。
差次的発現分析
DESeq Rパッケージ(1.18.0)を使用して、2つの条件/群(1つの条件当たり3つの生物学的反復)の差次的発現分析を実施した。DESeqは、負の二項分布に基づくモデルを使用して、デジタル遺伝子発現データにおける差次的発現を決定するための統計ルーチンを提供する。誤検出率を制御するために、Benjamini及びHochbergのアプローチを使用して、結果として生じるP値を調整した。DESeqによって見つけられた、0.05未満の調整されたP値を有する遺伝子を、差次的に発現されたものとして割り当てた。
DESeq Rパッケージ(1.18.0)を使用して、2つの条件/群(1つの条件当たり3つの生物学的反復)の差次的発現分析を実施した。DESeqは、負の二項分布に基づくモデルを使用して、デジタル遺伝子発現データにおける差次的発現を決定するための統計ルーチンを提供する。誤検出率を制御するために、Benjamini及びHochbergのアプローチを使用して、結果として生じるP値を調整した。DESeqによって見つけられた、0.05未満の調整されたP値を有する遺伝子を、差次的に発現されたものとして割り当てた。
差次的に発現された遺伝子のGO及びKEGG濃縮分析。
差次的に発現された遺伝子の遺伝子オントロジー(GO)濃縮分析を、遺伝子長バイアスが補正されたGOseq Rパッケージによって実施した。0.05未満の補正されたP値を有するGOタームは、差次的に発現された遺伝子によって著しく濃縮されたと考えられた。KEGGは、分子レベルの情報、特にゲノム配列決定及び他のハイスループット実験技術によって生成された大規模分子データセットから、細胞、生物、及び生態系などの生物学的システムの高レベルの機能及び有用性を理解するためのデータベースリソースである(http://www.genome.jp/kegg/)。本発明者らは、KOBASソフトウェアを使用して、KEGG経路における差次的発現遺伝子の統計的濃縮を試験した。
差次的に発現された遺伝子の遺伝子オントロジー(GO)濃縮分析を、遺伝子長バイアスが補正されたGOseq Rパッケージによって実施した。0.05未満の補正されたP値を有するGOタームは、差次的に発現された遺伝子によって著しく濃縮されたと考えられた。KEGGは、分子レベルの情報、特にゲノム配列決定及び他のハイスループット実験技術によって生成された大規模分子データセットから、細胞、生物、及び生態系などの生物学的システムの高レベルの機能及び有用性を理解するためのデータベースリソースである(http://www.genome.jp/kegg/)。本発明者らは、KOBASソフトウェアを使用して、KEGG経路における差次的発現遺伝子の統計的濃縮を試験した。
脾細胞の単離及び分化
脾細胞をC57BL/6マウスから、完全培地中、RPMI 1640、L-グルタミン(Corning-Gibco)、ペニシリン/ストレプトマイシンL-グルタミン(Life Technologies)、10mMのHEPES緩衝液(Life Technologies)、非必須アミノ酸(Life Technologies)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Life Technologies)、55mMの2-メルカプトエタノール(Gibco)、及び10%熱不活性化ウシ胎児血清(Omega Scientific)の単一細胞懸濁液に単離した。赤血球を塩化アンモニウムカリウム緩衝液で溶解した。脾細胞を完全培地中の96ウェル丸底プレート中で、2.5×105個の細胞/ウェルで播種した。脾細胞を、1μg/mlのLPS 026:b6(Sigma)を用いて又は用いずに処理した。IRE1α阻害剤の2倍連続希釈物(20μM~1.25μM)をDMSO中で調製し、1:1000の最終希釈でLPS処理細胞に添加した。フローサイトメトリーのための収集及び染色の前に、脾細胞を37℃、5%CO2の加湿チャンバ内で3日間インキュベートした。
脾細胞をC57BL/6マウスから、完全培地中、RPMI 1640、L-グルタミン(Corning-Gibco)、ペニシリン/ストレプトマイシンL-グルタミン(Life Technologies)、10mMのHEPES緩衝液(Life Technologies)、非必須アミノ酸(Life Technologies)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Life Technologies)、55mMの2-メルカプトエタノール(Gibco)、及び10%熱不活性化ウシ胎児血清(Omega Scientific)の単一細胞懸濁液に単離した。赤血球を塩化アンモニウムカリウム緩衝液で溶解した。脾細胞を完全培地中の96ウェル丸底プレート中で、2.5×105個の細胞/ウェルで播種した。脾細胞を、1μg/mlのLPS 026:b6(Sigma)を用いて又は用いずに処理した。IRE1α阻害剤の2倍連続希釈物(20μM~1.25μM)をDMSO中で調製し、1:1000の最終希釈でLPS処理細胞に添加した。フローサイトメトリーのための収集及び染色の前に、脾細胞を37℃、5%CO2の加湿チャンバ内で3日間インキュベートした。
フローサイトメトリー
形質細胞アッセイからの細胞を96ウェルプレートに回収し、PBSで洗浄した後、LIVE/DEAD固定可能近赤外線死細胞染色キット(Invitrogen)で染色した。試薬を製造業者の指示書に従って再構成し、PBS中で1:1000に希釈し、細胞を氷上で20分間、100μLで染色した。次いで、細胞をFACS緩衝液、PBS(Corning)、2mMのEDTA、及び2%熱不活性化ウシ胎児血清(Omega Scientific)で洗浄した。次いで、細胞を、氷上で15分間、FACS緩衝液中の抗CD19(BioLegend)、抗CD45R(BD Pharmingen)、及び抗CD138(BioLegend)からなる50μLの抗体カクテルで染色した。細胞をFACS緩衝液に再懸濁し、5000個のCountbright絶対細胞数計測用ビーズ(Thermofisher)を含む等容量の4%パラホルムアルデヒドと組み合わせた。染色された細胞をFortessa(Becton Dickinson)で分析した。FlowJo(v10)ソフトウェア(Treestar Inc.)を使用して、データ分析を行った。
形質細胞アッセイからの細胞を96ウェルプレートに回収し、PBSで洗浄した後、LIVE/DEAD固定可能近赤外線死細胞染色キット(Invitrogen)で染色した。試薬を製造業者の指示書に従って再構成し、PBS中で1:1000に希釈し、細胞を氷上で20分間、100μLで染色した。次いで、細胞をFACS緩衝液、PBS(Corning)、2mMのEDTA、及び2%熱不活性化ウシ胎児血清(Omega Scientific)で洗浄した。次いで、細胞を、氷上で15分間、FACS緩衝液中の抗CD19(BioLegend)、抗CD45R(BD Pharmingen)、及び抗CD138(BioLegend)からなる50μLの抗体カクテルで染色した。細胞をFACS緩衝液に再懸濁し、5000個のCountbright絶対細胞数計測用ビーズ(Thermofisher)を含む等容量の4%パラホルムアルデヒドと組み合わせた。染色された細胞をFortessa(Becton Dickinson)で分析した。FlowJo(v10)ソフトウェア(Treestar Inc.)を使用して、データ分析を行った。
分泌IgMのためのELISA
インビトロ形質細胞分化アッセイからの培地上清を、分泌されたIgMについてELISAによって測定した。96ウェルプレート(Costar、#3690)を、PBS中の1μg/mlのヤギ抗IgM(Southern Biotech、#1020-01)でコーティングした。洗浄緩衝液(0.05%Tween-20(v/v)を含むPBS)を全ての洗浄ステップに使用し、PBS-BB(Ca2+/Mg2+を含まないPBS、1%BSA(w/v)、0.05%Tween-20(v/v))でブロックした。LPS刺激サンプルからの上清を希釈し(1:100)、培地のみのサンプルをPBS-BB中で希釈した(1:10)。IgM標準物(Southern Biotech、#0101-01)を、PBS-BB中の2倍連続希釈で調製した。IgMを、PBS-BBで希釈(1:3000)したヤギ抗IgM-HRP(Southern Biotech、#1020-05)で検出した。ELISAプレートをTMB(Sigma)で発色させ、1Nの硫酸で停止させた。分光光度計(Spectramax M5、Molecular Devices)を使用して450nmで吸光度を測定した。サンプルIgM濃度値をSoftMaxProソフトウェアで計算した。
インビトロ形質細胞分化アッセイからの培地上清を、分泌されたIgMについてELISAによって測定した。96ウェルプレート(Costar、#3690)を、PBS中の1μg/mlのヤギ抗IgM(Southern Biotech、#1020-01)でコーティングした。洗浄緩衝液(0.05%Tween-20(v/v)を含むPBS)を全ての洗浄ステップに使用し、PBS-BB(Ca2+/Mg2+を含まないPBS、1%BSA(w/v)、0.05%Tween-20(v/v))でブロックした。LPS刺激サンプルからの上清を希釈し(1:100)、培地のみのサンプルをPBS-BB中で希釈した(1:10)。IgM標準物(Southern Biotech、#0101-01)を、PBS-BB中の2倍連続希釈で調製した。IgMを、PBS-BBで希釈(1:3000)したヤギ抗IgM-HRP(Southern Biotech、#1020-05)で検出した。ELISAプレートをTMB(Sigma)で発色させ、1Nの硫酸で停止させた。分光光度計(Spectramax M5、Molecular Devices)を使用して450nmで吸光度を測定した。サンプルIgM濃度値をSoftMaxProソフトウェアで計算した。
XBP1スプライシング
QuantiTect逆転写キット(Qiagen)によって増幅されたイントロンを包含するTrizol(Invitrogen)、DNaseI処理された、及びcDNA生成物を使用して、RNAを抽出した。センスプライマーrXBP フォワード(5’-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3’(配列番号12))及びアンチセンスプライマーrXBPリバース(5’-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3’(配列番号13))を使用した。PCR断片をPstIで消化し、3%アガロースゲルで分解し、EtBrで染色し、デンシトメトリーによって数量化した。
QuantiTect逆転写キット(Qiagen)によって増幅されたイントロンを包含するTrizol(Invitrogen)、DNaseI処理された、及びcDNA生成物を使用して、RNAを抽出した。センスプライマーrXBP フォワード(5’-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3’(配列番号12))及びアンチセンスプライマーrXBPリバース(5’-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3’(配列番号13))を使用した。PCR断片をPstIで消化し、3%アガロースゲルで分解し、EtBrで染色し、デンシトメトリーによって数量化した。
図33A~図33FについてのXBP1スプライシング:Trizol(Invitrogen)を使用してRNAを抽出し、イントロンを包含するcDNA産物をQuantiTect Reverse Transcription Kit(Qiagen)によって増幅した。センスプライマーrXBPスプライシングフォワード(5’-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3’(配列番号12))及びアンチセンスプライマーrXBPスプライシングリバース(5’-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3’(配列番号13))を使用した。PCR断片をPstIで消化し、3%アガロースゲルで分解し、EtBrで染色し、デンシトメトリーによって数量化した。
リアルタイムPCR
リアルタイムPCR(Q-PCR)は、SYBRグリーン及びStep OnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間の40サイクルであった。遺伝子発現レベルをGAPDHに対して正規化した。使用したQ-PCRセンス/アンチセンスプライマー:ラットGAPDH、5’-AGTTCAACGGCACAGTCAAG-3’(配列番号14)及び5’-TACTCAGCACCAGCATCACC-3’(配列番号15)、ラットIns1、5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3’(配列番号6)及び5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(配列番号7)、ラットPdia4、5’-CGTCTCGCCCTGATTCGT-3’(配列番号16)及び5’-GGAAGTTCAGCCCGGTGATT-3’(配列番号17)、ラットBlos1、5’-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3’(配列番号18)及び5’-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3’(配列番号19)。
リアルタイムPCR(Q-PCR)は、SYBRグリーン及びStep OnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間の40サイクルであった。遺伝子発現レベルをGAPDHに対して正規化した。使用したQ-PCRセンス/アンチセンスプライマー:ラットGAPDH、5’-AGTTCAACGGCACAGTCAAG-3’(配列番号14)及び5’-TACTCAGCACCAGCATCACC-3’(配列番号15)、ラットIns1、5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3’(配列番号6)及び5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(配列番号7)、ラットPdia4、5’-CGTCTCGCCCTGATTCGT-3’(配列番号16)及び5’-GGAAGTTCAGCCCGGTGATT-3’(配列番号17)、ラットBlos1、5’-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3’(配列番号18)及び5’-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3’(配列番号19)。
図34A~図34FについてのリアルタイムPCR(Q-PCR):リアルタイムPCRは、SYBRグリーン及びStep OnePlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用した。熱サイクルは、95℃で5分間、95℃で15秒間、60℃で30秒間の40サイクルであった。遺伝子発現レベルをGAPDHに対して正規化した。使用したQ-PCRセンス/アンチセンスプライマー:ラットGAPDH、5’-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3’(配列番号20)及び5’-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3’(配列番号21)、ラットIns1、5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3’(配列番号6)及び5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(配列番号7)、ラットIns2、5’-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3’(配列番号8)及び5’-AGAGAGCTTCCACCAAG-3’(配列番号9)、ラットPdia4、5’-GGGGACAAAAAGAACCCAAT-3’(配列番号22)及び5’-CTTGGTCCTGCTCCTCTTTG-3’(配列番号23)、ラットBlos1、5’-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3’(配列番号18)及び5’-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3’(配列番号19)。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (48)
- 式:
式中、
L2が、
L1が、-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-、又は-CO-であり、
R1が、ハロ置換若しくは非置換C1~C2アルキル、又はハロ置換若しくは非置換C3~C4シクロアルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R3が、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換C1~C4アルキルであり、
R5、R6、及びR7が、独立して、ハロゲン、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R8が、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
z5、z6、及びz7が、独立して、0~4の整数であり、
z7aが、0~2の整数である、化合物、
又はその塩。 - R5が、独立して、置換若しくは非置換C1~C4アルキル、置換若しくは非置換2~4員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 式:
式中、
環Bが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
R4が、独立して、オキソ、ハロゲン、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、2つのR4置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
z4が、0~5の整数であり、
R4A、R4B、R4C、及びR4Dが、独立して、水素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したR4A及びR4B置換基が、任意に連結して、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
X4が、独立して、-F、-Cl、-Br、又は-Iであり、
n4が、0~4の整数であり、
m4及びv4が、独立して、1又は2である、請求項1に記載の化合物、
又はその塩。 - 環Bが、C3~C6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は5~6員ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- L1が、-SO2-、-SO-、又は-CO-である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、-Fである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、非置換メチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロ置換若しくは非置換C1~C2アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、-CH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、-CH2CH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロ置換若しくは非置換C3~C4シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、非置換シクロプロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、非置換シクロブチルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 細胞変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記それを必要とする対象に、有効量の請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記細胞変性疾患が、神経変性疾患である、請求項44に記載の方法。
- 前記細胞変性疾患が、糖尿病、肺線維症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンティングトン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、黄斑変性、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、又は血管性認知症である、請求項44に記載の方法。
- 細胞変性疾患の治療のための薬剤を、前記必要とする対象に共投与することを更に含む、請求項44に記載の方法。
- 疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、前記それを必要とする対象に、有効量の請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、若年発症成人型糖尿病(MODY)、変異INS遺伝子誘導性若年糖尿病(MIDY)、免疫チェックポイント誘導性糖尿病、ウォルフラム症候群、ウォルコット・ラリソン症候群、特発性肺線維症(IPF)、家族性肺線維症(FPF)、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性外傷性脳症、嚢胞性繊維症、シトクロムcオキシダーゼ欠損症、変性リー症候群、エーラス・ダンロス症候群、進行性骨化性線維異形成症、フリードライヒ運動失調症、前頭側頭型認知症、心血管疾患、冠状動脈疾患、大動脈弁狭窄、ハンティングトン病、乳児神経軸索ジストロフィー、円錐角膜、球状角膜、白質ジストロフィー、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、マルファン症候群、いくつかのミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、神経系セロイドリポフスチン症、ニーマンピック病、変形性関節症、骨粗しょう症、パーキンソン病、肺動脈高血圧症、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、進行性核上麻痺、網膜色素変性、リウマチ性関節炎、サンドホフ病、強皮症、脊髄性筋萎縮症、亜急性硬化性全脳炎、テイ・サックス病、血管性認知症、又はがんである、方法。
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