CN116583276A - IRE1α抑制剂及其用途 - Google Patents
IRE1α抑制剂及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116583276A CN116583276A CN202180086004.4A CN202180086004A CN116583276A CN 116583276 A CN116583276 A CN 116583276A CN 202180086004 A CN202180086004 A CN 202180086004A CN 116583276 A CN116583276 A CN 116583276A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- membered
- independently
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 title description 46
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 title description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 503
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 155
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 152
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 70
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 67
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 3
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000002155 Cytochrome-c Oxidase Deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 claims 2
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims 2
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 claims 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000026615 cytochrome-c oxidase deficiency disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 claims 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims 2
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 claims 2
- 201000002697 mitochondrial DNA depletion syndrome Diseases 0.000 claims 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims 2
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 claims 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 101150006655 INS gene Proteins 0.000 claims 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims 1
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010802 Wolfram syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 claims 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 113
- -1 e.g. Chemical group 0.000 description 98
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 96
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 92
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 53
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 46
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 40
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 39
- 101100452784 Caenorhabditis elegans ire-1 gene Proteins 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 37
- 101100082120 Oryza sativa subsp. japonica PAIR1 gene Proteins 0.000 description 36
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 32
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 29
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 29
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 27
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 25
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 25
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 25
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 101000666295 Homo sapiens X-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 20
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 20
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 20
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 19
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 18
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 18
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 16
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 108091006081 Inositol-requiring enzyme-1 Proteins 0.000 description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 10
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 10
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 9
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 9
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 8
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 7
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 7
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 6
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- UQNRTPFLTRZEIM-MRWUDIQNSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-n-[2-methoxy-5-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(NC(=O)[C@@H](N)CO)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UQNRTPFLTRZEIM-MRWUDIQNSA-N 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 4
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100326167 Caenorhabditis elegans blos-1 gene Proteins 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 4
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 4
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 4
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 4
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 4
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 4
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 4
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 101150032953 ins1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 4
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 4
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 4
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N rohitukine Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C)=CC2=O MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 4
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 4
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 4
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 4
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 4
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 4
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 4
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 4
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 4
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)CCC1 OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- AFUWPPDPTXFWAT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-fluoropyridin-3-yl)pyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=C1C1=CC=NC(Cl)=N1 AFUWPPDPTXFWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGHAWASGVLTUSG-ZDUSSCGKSA-N FC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)N[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound FC1=NC=CC=C1C1=NC(=NC=C1)N[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C KGHAWASGVLTUSG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101001098824 Homo sapiens Protein disulfide-isomerase A4 Proteins 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100037089 Protein disulfide-isomerase A4 Human genes 0.000 description 3
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 3
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N Spermine Natural products NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 3
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical class ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- KLEPCGBEXOCIGS-XUZZJYLKSA-N ethyl N-[4-[[(2S,4S)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-XUZZJYLKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 3
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical group 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 3
- 108010029464 tasidotin Proteins 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N (+)-beta-Elemen Natural products CC(=C)C1CCC(C)(C=C)C(C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N (-)-beta-elemene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 2
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N (2e,4e,6e)-7-[(1r,5r,6s)-3-[[(2e,4e)-5-cyclohexylpenta-2,4-dienoyl]amino]-5-hydroxy-2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-5-yl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound C([C@]([C@H]1O[C@H]1C1=O)(O)/C=C/C=C/C=C/C(=O)O)=C1NC(=O)\C=C\C=C\C1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N 0.000 description 2
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 2
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 2-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 0.000 description 2
- GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-methyl-1-oxopyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl)propyl]guanidine Chemical compound O=C1N(C)C(CCCN=C(N)N)=CN2C=CC=C21 GQWWGRUJOCIUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUOXOWNQZVIETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 BUOXOWNQZVIETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 2
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 2
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 TVTXCJFHQKSQQM-LJQIRTBHSA-N 0.000 description 2
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical class O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 2
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical group [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N Diazonamide A Natural products O1C=2C34C(O)OC5=C3C=CC=C5C(C3=5)=CC=CC=5NC(Cl)=C3C(=C(N=3)Cl)OC=3C=2N=C1C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C4=C1 OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093099 Endoribonucleases Proteins 0.000 description 2
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 2
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 2
- BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N Nisamycin Natural products O=C1C2OC2C(C=CC=CC=CC(=O)O)(O)C=C1NC(=O)C=CC=CC1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- QFJUYMMIBFBOJY-UXZRXANASA-N Panaxatriol Chemical compound C[C@]1([C@H]2CC[C@@]3([C@@H]2[C@H](O)C[C@H]2[C@]3(C[C@@H](O)[C@H]3C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@@]32C)C)C)CCCC(C)(C)O1 QFJUYMMIBFBOJY-UXZRXANASA-N 0.000 description 2
- VIXIMKLMEZTTTC-UHFFFAOYSA-N Panaxatriol Natural products CC1(C)CCCC(O1)C2CCC3(C)C2C(O)CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5C(O)CC34C VIXIMKLMEZTTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 2
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 2
- PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N Taccalonolide A Chemical compound C([C@@H]1C(=O)[C@@H]2O)[C@@H]3O[C@@H]3[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@H]3[C@@]4(C)[C@](C)(O)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N Thiocoraline Chemical compound O=C([C@H]1CSSC[C@@H](N(C(=O)CNC2=O)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(SC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1C)NC(=O)C=1C(=CC3=CC=CC=C3N=1)O)=O)CSC)N(C)[C@H](CSC)C(=O)SC[C@@H]2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N Triptolide Chemical compound O=C1OCC([C@@H]2C3)=C1CC[C@]2(C)[C@]12O[C@H]1[C@@H]1O[C@]1(C(C)C)[C@@H](O)[C@]21[C@H]3O1 DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- DVEXZJFMOKTQEZ-JYFOCSDGSA-N U0126 Chemical compound C=1C=CC=C(N)C=1SC(\N)=C(/C#N)\C(\C#N)=C(/N)SC1=CC=CC=C1N DVEXZJFMOKTQEZ-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- 108010035430 X-Box Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008165 X-Box Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L [2-(azanidylmethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C[NH-])(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N acronycine Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=CC(C)(C)O1)=C1C=C2OC SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 2
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 2
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 2
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 2
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 2
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 2
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 2
- BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N centaureidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N chembl1834105 Chemical compound O/N=C/C1=C(SC)C(OC)=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 2
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 2
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 2
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 2
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 2
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N diazonamide a Chemical compound N([C@H]([C@]12C=3O4)O5)C6=C2C=CC=C6C(C2=6)=CC=CC=6NC(Cl)=C2C(=C(N=2)Cl)OC=2C=3N=C4[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CC2=CC=C5C1=C2 YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 2
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 2
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 2
- 201000002246 embryonal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 2
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004410 galocitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 2
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 2
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 2
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 2
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 2
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 2
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 2
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 2
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 2
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 2
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 2
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- BDXPYXUQAYIUFG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diiodo-4-(4-methoxyphenoxy)benzoate Chemical compound IC1=CC(C(=O)OC)=CC(I)=C1OC1=CC=C(OC)C=C1 BDXPYXUQAYIUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 2
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 2
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 2
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 2
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 2
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 2
- UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[3-[3-(ethylamino)propylamino]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCNCCCNCCCNCC UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 2
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 2
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 2
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 2
- 229950003600 ombrabulin Drugs 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N palmitoyl rhizoxin Chemical compound O1C(=O)C2OC2CC(CC(=O)O2)CC2C(C)\C=C\C2OC2(C)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CC1C(C)C(OC)C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950003440 panomifene Drugs 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N pazelliptine Chemical compound N1C2=CC=NC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2 LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006361 pazelliptine Drugs 0.000 description 2
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 2
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 2
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 2
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 2
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N saintopin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C=C(C=3)O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000018448 secretion by cell Effects 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- UWPXRVDIKGZQQW-UHFFFAOYSA-N sodium;(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)sulfonylazanide Chemical compound [Na+].C1=C(F)C(OC)=CC=C1[N-]S(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F UWPXRVDIKGZQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 2
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 2
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 2
- PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N taccalonolide A Natural products O=C(O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H](OC(=O)C)[C@H]4O[C@H]4C[C@@H]3C(=O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)[C@H]3[C@@]4(C)[C@@](O)(C)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]12C)C PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N 0.000 description 2
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010062880 thiocoraline Proteins 0.000 description 2
- UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N thiocoraline Natural products CN1C(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)CSC(=O)C(CSC)N(C)C(=O)C(N(C(=O)CNC2=O)C)CSSCC1C(=O)N(C)C(CSC)C(=O)SCC2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 2
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N triptolide Natural products COC12CC3OC3(C(C)C)C(O)C14OC4CC5C6=C(CCC25C)C(=O)OC6 YKUJZZHGTWVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 2
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 2
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008261 velaresol Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N (-)-Epothilone E Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N (-)-Epothilone F Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N (-)-hemiasterlin Natural products C1=CC=C2C(C(C)(C)C(C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C=C(C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTWVIYXCRFLDJW-QMVMUTFZSA-N (1-hydroxy-1-phosphonooxyethyl) dihydrogen phosphate;rhenium-186 Chemical compound [186Re].OP(=O)(O)OC(O)(C)OP(O)(O)=O OTWVIYXCRFLDJW-QMVMUTFZSA-N 0.000 description 1
- FNEOHTTZLPHOSX-KZNAEPCWSA-N (1r)-1-[(2r,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]tridecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]1CC[C@H](CO)O1 FNEOHTTZLPHOSX-KZNAEPCWSA-N 0.000 description 1
- XJYQGNNBDGDYCE-DXBBTUNJSA-N (1r)-1-[(2r,5r)-5-[(1s)-1-hydroxypent-4-enyl]oxolan-2-yl]tridecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]1CC[C@H]([C@@H](O)CCC=C)O1 XJYQGNNBDGDYCE-DXBBTUNJSA-N 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N (2'r,3r,3's,5's)-6-chloro-3'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-5'-(2,2-dimethylpropyl)-n-(4-hydroxycyclohexyl)-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CCC(O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-AEPXTFJPSA-N 0.000 description 1
- UNXQGBMZYKHQCO-NVHWNKAKSA-N (2'r,3s,3'r,5'r)-6-chloro-3'-(3-chlorophenyl)-n-[(3s)-3,4-dihydroxybutyl]-5'-(2,2-dimethylpropyl)-5-fluoro-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-pyrrolidine]-2'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@@H]([C@@]22C3=CC(F)=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NCC[C@H](O)CO)=CC=CC(Cl)=C1 UNXQGBMZYKHQCO-NVHWNKAKSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N (2S)-N-benzyl-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N 0.000 description 1
- KJTPWUVVLPCPJD-VGOFMYFVSA-N (2e)-7-amino-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methylidene]-5,6-dimethoxy-3h-inden-1-one Chemical compound O=C1C=2C(N)=C(OC)C(OC)=CC=2C\C1=C/C1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 KJTPWUVVLPCPJD-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KFKPYADVSA-N (2e,7s,10e,12r,13r,15s)-12,15-dihydroxy-7-methyl-8-oxabicyclo[11.3.0]hexadeca-2,10-dien-9-one Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\C2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KFKPYADVSA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N (2s)-2-[(3s,6s)-6-[2-[(1r,2r,4as,8as)-1-hydroxy-2,4a,5,5,8a-pentamethyl-2,3,4,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-methyldioxan-3-yl]propanoic acid Chemical compound O1O[C@H]([C@H](C)C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@]1(O)[C@@]2(C)CCCC(C)(C)[C@]2(C)CC[C@H]1C XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N (E)-3-tosylacrylonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)\C=C\C#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N 0.000 description 1
- BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N (e)-n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide;hydrate Chemical compound O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BSPLGGCPNTZPIH-IPZCTEOASA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IYDMGGPKSVWQRT-IHLOFXLRSA-N 1-[4-[(4r,5s)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazole-1-carbonyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical group CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 IYDMGGPKSVWQRT-IHLOFXLRSA-N 0.000 description 1
- MDKFBOKRJCLOEH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(4-amino-3-methylphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2h-1,3,4-oxadiazol-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2N(N=C(O2)C=2C=C(C)C(N)=CC=2)C(C)=O)=C1 MDKFBOKRJCLOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHZYDALLVHMAM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2h-1,3,4-oxadiazol-3-yl]ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2N(N=C(O2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(C)=O)=C1 JLHZYDALLVHMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXDZTRQWPEVQU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-iodoguanidine Chemical compound NC(=N)N(I)CC1=CC=CC=C1 AJXDZTRQWPEVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NUXKIZBEPYVRKP-RWBWKAGLSA-N 1xa5 Chemical compound O([C@]12[C@@H]3N(C)C4=C([C@]53CCN3CC=C[C@@]([C@@H]53)(CC)C2)C=C(C(=C4)OC)[C@]2(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C2)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C1=O NUXKIZBEPYVRKP-RWBWKAGLSA-N 0.000 description 1
- LNELBQZKXVASLW-AWEZNQCLSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C(F)(F)F)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC LNELBQZKXVASLW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JATIGRDCWBXQRA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonimidic acid Chemical group NS(=O)(=O)CC(F)(F)F JATIGRDCWBXQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLVPINBLDRZCJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4,5,5,6,6-octachlorocyclohex-2-en-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)C1=O CZLVPINBLDRZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 2-[(3r,5r,6s)-5-(3-chlorophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-3-methyl-1-[(2s)-3-methyl-1-propan-2-ylsulfonylbutan-2-yl]-2-oxopiperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](N(C([C@@](C)(CC(O)=O)C2)=O)[C@H](CS(=O)(=O)C(C)C)C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 DRLCSJFKKILATL-YWCVFVGNSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVPJXUYFGWDGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-fluoro-3-[[4-[6-(N'-propan-2-ylcarbamimidoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]-N'-propan-2-yl-3H-benzimidazole-5-carboximidamide Chemical compound CC(C)NC(=N)C1=CC2=C(C=C1)N=C(N2)C1=CC=C(OCC2=CC=CC(COC3=CC=C(C=C3)C3=NC4=C(N3)C=C(C=C4)C(=N)NC(C)C)=C2F)C=C1 NUVPJXUYFGWDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 2-deoxy-2-fluoro-aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](F)C=O AOYNUTHNTBLRMT-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 4,6,9-trihydroxy-8-methyl-3,4-dihydro-2h-anthracen-1-one Chemical compound OC1CCC(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(C)C1=C2O LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- XCBONKHCCRJMNW-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(3,4-dimethylphenyl)sulfamoyl]-3a,4,5,9b-tetrahydro-3h-cyclopenta[c]quinolin-4-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C2C3C=CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C3=C1 XCBONKHCCRJMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- XXSSGBYXSKOLAM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide Chemical compound OCC(O)CONC(=O)C1=CC(Br)=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F XXSSGBYXSKOLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 6-n-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-4-n-[3-methyl-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yloxy)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=1C=C(OC2=CC3=NC=NN3C=C2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2NC1=NC(C)(C)CO1 SDEAXTCZPQIFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-n-hydroxyheptanamide Chemical compound C=12C=C(OCCCCCCC(=O)NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PLIVFNIUGLLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydroimidazo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NC=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- UMBVAPCONCILTL-MRHIQRDNSA-N Ac-Asp-Glu-Val-Asp-H Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O UMBVAPCONCILTL-MRHIQRDNSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SF 2738 Natural products COc1cc(nc(C=NO)c1SC)-c1ccccn1 NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 241001263178 Auriparus Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 239000005742 Bupirimate Substances 0.000 description 1
- MZBOZBMARIQZGX-VVWWDXNASA-N C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CC(C)(O)C2)=CC=CC(Cl)=C1F Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)NC2CC(C)(O)C2)=CC=CC(Cl)=C1F MZBOZBMARIQZGX-VVWWDXNASA-N 0.000 description 1
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N CP-724714 Chemical compound C12=CC(/C=C/CNC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC(C=C1C)=CC=C1OC1=CC=C(C)N=C1 LLVZBTWPGQVVLW-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHNXZAUGQZEDI-UHFFFAOYSA-N Cl.[Ge] Chemical compound Cl.[Ge] KWHNXZAUGQZEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGAPBUNTOKTBZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC2=CC=CC=C2N1)S(=O)(=O)N.ClC=1C(=NC2=CC=CC=C2N1)S(=O)(=O)N Chemical compound ClC=1C(=NC2=CC=CC=C2N1)S(=O)(=O)N.ClC=1C(=NC2=CC=CC=C2N1)S(=O)(=O)N QOGAPBUNTOKTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010057649 Endometrial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010014958 Eosinophilic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N Epothilone F Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009331 Experimental Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073153 Familial medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000290594 Ficus sycomorus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- 241000027294 Fusi Species 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121800 Gelatinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000005234 Granulosa Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017662 Hodgkin disease lymphocyte depletion type stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000005131 Hürthle cell Anatomy 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101150089655 Ins2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 208000008551 Lyme Neuroborreliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035769 Maligant granulosa cell tumor of the ovary Diseases 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 108700021154 Metallothionein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 1
- 241000361919 Metaphire sieboldi Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100533558 Mus musculus Sipa1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N Mycaperoxide B Natural products O1OC(C(C)C(O)=O)CCC1(C)CCC1(O)C2(C)CCCC(C)(C)C2CCC1C HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- APHGZZPEOCCYNO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[[5-chloro-2-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-4-pyrimidinyl]oxy]phenyl]-2-propenamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 APHGZZPEOCCYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZGYPSXNDCANY-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]anilino]-6-quinazolinyl]-2-propenamide Chemical compound FC1=CC=CC(COC=2C(=CC(NC=3C4=CC(NC(=O)C=C)=CC=C4N=CN=3)=CC=2)Cl)=C1 MVZGYPSXNDCANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004384 Neotame Substances 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 241000256259 Noctuidae Species 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUHCSBCVGXTJM-IZLXSDGUSA-N Nutlin-3 Chemical compound CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 1
- WQLDJUQUFZDTSD-XXODBJNXSA-N O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 WQLDJUQUFZDTSD-XXODBJNXSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N PD-153035 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150099424 PDIA4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KQHKSGRIBYJYFX-UHFFFAOYSA-J Ponceau S Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Oc1c(cc2cc(ccc2c1N=Nc1ccc(cc1S([O-])(=O)=O)N=Nc1ccc(cc1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O KQHKSGRIBYJYFX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010049422 Precancerous skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N Rubidium-82 Chemical compound [82Rb] IGLNJRXAVVLDKE-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREPOWITHQLFOD-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)NC(N(C1=CC=CC=C1)Cl)=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)NC(N(C1=CC=CC=C1)Cl)=O DREPOWITHQLFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N SB-239063 Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 241000593989 Scardinius erythrophthalmus Species 0.000 description 1
- 201000001542 Schneiderian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011641 Spinocerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000399119 Spio Species 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122743 Stromelysin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N Tubulysin A Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(O)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-OEJISELMSA-N 0.000 description 1
- IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N Tubulysin A Natural products N=1C(C(=O)NC(CC(C)C(O)=O)CC=2C=CC(O)=CC=2)=CSC=1C(OC(C)=O)CC(C(C)C)N(COC(=O)CC(C)C)C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CCCCN1C IBEDDHUHZBDXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N WZ4002 Chemical compound COC1=CC(N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1OC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 ITTRLTNMFYIYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- WYVYEIZFAUXWKW-SHUUXQFMSA-N [(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,10,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 WYVYEIZFAUXWKW-SHUUXQFMSA-N 0.000 description 1
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VQSGYKUTGGRSPK-SIOACEIBSA-N [(3s,4s,7s)-2-[3-[(2s,5s,8s,11s,14r,17r,20s,23r,26r)-11,14-bis(2-amino-2-oxoethyl)-5,20-bis[(1r)-1-hydroxyethyl]-8-methyl-17,23-bis(2-methylpropyl)-26-octyl-3,6,9,12,15,18,21,24,27-nonaoxo-1,4,7,10,13,16,19,22,25-nonazacycloheptacos-2-yl]propyl]-5-chloro- Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CCCCCCCC)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1[C@@]2(OCCC2)[C@@H](O)C2=C(Cl)C(=O)[C@@](C)(OC(=O)CCC)C(=O)C2=C1 VQSGYKUTGGRSPK-SIOACEIBSA-N 0.000 description 1
- QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N [(4s,5r)-2-(4-tert-butyl-2-ethoxyphenyl)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-4,5-dimethylimidazol-1-yl]-[4-(3-methylsulfonylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(N([C@]1(C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N2CCN(CCCS(C)(=O)=O)CC2)=N[C@@]1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 QBGKPEROWUKSBK-QPPIDDCLSA-N 0.000 description 1
- PVRYEWOXWGDQHA-URLMMPGGSA-N [(4s,5r)-4,5-bis(4-bromophenyl)-2-(2-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCOC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Br)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Br)=CC=2)N1C(=O)N1CCN(CCO)CC1 PVRYEWOXWGDQHA-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- RDNJGIAWTAMGGM-UPIZIACDSA-N [(6s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] hexanoate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)CC1 RDNJGIAWTAMGGM-UPIZIACDSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCC[NH2+]CCO)=CC=C2NCC[NH2+]CCO IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- ZGAOCJJHFMRCEE-UHFFFAOYSA-N acridine 2,3-dihydro-1H-pyrazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12.N1NC=CC1 ZGAOCJJHFMRCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000616 acronine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002707 ameloblastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 description 1
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=2C3=CC=CC=2)=C2C3=NNC2=C1 ACPOUJIDANTYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N aphig Chemical compound Cl.C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](COC(=O)CN)(O)CC2 SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N 0.000 description 1
- 229940076005 apoptosis modulator Drugs 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- SGKIRYPVJGUSPZ-MSNAGZIKSA-N axistatin 1 Natural products CNc1ncnc(N)c1N(CC=C(C)CC[C@]2(C)[C@@H](C)CC[C@]3(C)[C@H]2CCC=C3C)C=O SGKIRYPVJGUSPZ-MSNAGZIKSA-N 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950002182 azatepa Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002370 bisnafide Drugs 0.000 description 1
- NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N bistratene A Natural products O1C(CC(=O)C=CC)CCC(O2)(O)CC(C)C2CCCNC(=O)C(C)C2OC(CCC(C)C=C(C)C(C)O)CCCCC(C)C1CC(=O)NC2 NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002361 budotitane Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DSKJPMWIHSOYEA-UHFFFAOYSA-N bupirimate Chemical compound CCCCC1=C(C)N=C(NCC)N=C1OS(=O)(=O)N(C)C DSKJPMWIHSOYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940056434 caprelsa Drugs 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- KGOMYXIKIJGWKS-UHFFFAOYSA-N caribaeoside Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(C=CC1C(C)C)(C)O)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O KGOMYXIKIJGWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- CCWSQXBMKLEALQ-WMZOPIPTSA-N centaureidin Natural products CO[C@@H]1[C@@H](Oc2cc(O)c(OC)c(O)c2C1=O)c3ccc(OC)c(O)c3 CCWSQXBMKLEALQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- KGOMYXIKIJGWKS-DKNGGRFKSA-N chembl1916173 Chemical compound C(/[C@H]1[C@H]([C@](C=C[C@@H]1C(C)C)(C)O)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O KGOMYXIKIJGWKS-DKNGGRFKSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N chembl2381408 Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](N[C@H]([C@]22C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=CC=CC(Cl)=C1F IDKAKZRYYDCJDU-HBMMIIHUSA-N 0.000 description 1
- XASBSYHEEHVCSJ-UHFFFAOYSA-N chembl24329 Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=C(O)C=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC XASBSYHEEHVCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010076060 chlorofusin Proteins 0.000 description 1
- VQSGYKUTGGRSPK-UHFFFAOYSA-N chlorofusin Natural products N1C(=O)C(CCCCCCCC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CCCN1C2(OCCC2)C(O)C2=C(Cl)C(=O)C(C)(OC(=O)CCC)C(=O)C2=C1 VQSGYKUTGGRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002777 columnar cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WDVVHMWJSQRNBU-QBNOLPMJSA-N curacin Chemical compound COC1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C(C)=C1C(=O)O[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)O[C@@H]1C WDVVHMWJSQRNBU-QBNOLPMJSA-N 0.000 description 1
- 229930194832 curacin Natural products 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;dichlorotitanium Chemical compound Cl[Ti]Cl.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 MKNXBRLZBFVUPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;vanadium(2+) Chemical compound [V+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N cytochalasin Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N cytochalasin-A Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(=O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000027832 depurination Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L disodium;(2s)-2-[(2-phosphonatoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP([O-])([O-])=O CZLKTMHQYXYHOO-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000408 embryogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002616 endonucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N epothilone E Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-XOVLCIRJSA-N epothilone a Chemical compound C([C@@H]1O[C@@H]1CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)C1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-XOVLCIRJSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N epothilone e Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N epothilone f Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;1-phenylbutane-1,3-dione;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- OTUBDDRFPQLPKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(tert-butylamino)-1-[(4-chlorophenyl)methyl-formylamino]-2-oxoethyl]-6-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C(C(=O)NC(C)(C)C)N(C=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OTUBDDRFPQLPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[[2-(imidazol-1-ylmethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SCC1OC(CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- ISVXIZFUEUVXPG-UHFFFAOYSA-N etiopurpurin Chemical compound CC1C2(CC)C(C(=O)OCC)=CC(C3=NC(C(=C3C)CC)=C3)=C2N=C1C=C(N1)C(CC)=C(C)C1=CC1=C(CC)C(C)=C3N1 ISVXIZFUEUVXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N fijianolide B Natural products CC1CC(=C)CC(O)C2OC2CC(OC(=O)C=C/CC3OC(C)(CC=C3)C1)C(O)C=CC4CC(=CCO4)C IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 1
- 229930187626 hemiasterlin Natural products 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002843 idasanutlin Drugs 0.000 description 1
- TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N idramantone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(O)CC2C3=O TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009926 idramantone Drugs 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123i) Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N jaspamide Chemical compound C1([C@@H]2NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3Br)N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C)C[C@@H](OC(=O)C2)C)=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N 0.000 description 1
- 108010052440 jasplakinolide Proteins 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N jasplakinolide Natural products C1C(=O)OC(C)CC(C)C=C(C)CC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2Br)C(=O)NC1C1=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N laulimalide Chemical compound C(/[C@H](O)[C@H]1OC(=O)\C=C/C[C@@H]2C=CC[C@H](O2)C[C@H](CC(=C)C[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]2C1)C)=C\[C@@H]1CC(C)=CCO1 MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N leurosidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000017718 maligant granulosa cell tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000028676 malignant spindle cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N meldonium Chemical compound C[N+](C)(C)NCCC([O-])=O PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002937 meldonium Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950008541 mirimostim Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(9-methoxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2C PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKIRYPVJGUSPZ-FGTPADRVSA-N n-[(e)-5-[(1r,2s,4ar,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3-methylpent-2-enyl]-n-[4-amino-6-(methylamino)pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound CNC1=NC=NC(N)=C1N(C=O)C\C=C(/C)CC[C@@]1(C)[C@H](CCC=C2C)[C@@]2(C)CC[C@@H]1C SGKIRYPVJGUSPZ-FGTPADRVSA-N 0.000 description 1
- ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[3-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]anilino]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl]ethyl]-3-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C=12N(CCNC(=O)CC(C)(O)C)C=CC2=NC=NC=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZYQXEVJIFYIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KIISCIGBPUVZBF-UHFFFAOYSA-N n-[3-[5-chloro-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]sulfanylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(Cl)C(SC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 KIISCIGBPUVZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-methylphenyl]carbamoyl]-2-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1C)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N n-methyl-n-[(e)-(n-methylanilino)diazenyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)\N=N\N(C)C1=CC=CC=C1 WRINSSLBPNLASA-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 230000007524 negative regulation of DNA replication Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N neotame Chemical compound CC(C)(C)CCN[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 HLIAVLHNDJUHFG-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010070257 neotame Proteins 0.000 description 1
- 235000019412 neotame Nutrition 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- ODHHTIYRUDURPW-UHFFFAOYSA-N ottelione A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC1C(C(=O)C=CC2=C)C2C(C=C)C1 ODHHTIYRUDURPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N oxygen difluoride Chemical class FOF UJMWVICAENGCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229930185076 penostatin Natural products 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229950002225 retelliptine Drugs 0.000 description 1
- 210000004176 reticulum cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N sapitinib Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1OC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(Cl)=C1F DFJSJLGUIXFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 208000004259 scirrhous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000026691 scrotum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001814 scrotum neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009089 simtrazene Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229950004225 sonermin Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002128 sulfonyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010138 teloxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZCUFMDLYAMJYST-UHFFFAOYSA-N thorium dioxide Chemical compound O=[Th]=O ZCUFMDLYAMJYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000724 thymus hormone Substances 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003014 totipotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010061145 tubulysin A Proteins 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N tyrphostin AG 1478 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GFNNBHLJANVSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000022810 undifferentiated (embryonal) sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 108090000195 villin Proteins 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 108010079700 vitilevuamide Proteins 0.000 description 1
- UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N vitilevuamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)CCC(O)=O)CSCC(C(NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CC(C)CC)C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C(O)COC)C(=O)NC(CO)C(=O)OC2C)C(C)C)C(C)CC)=O)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C2NC(=O)C(CC(C)CC)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N x1j761618a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- 150000008494 α-glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文中尤其公开了用于抑制IRE1α的化合物及其用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年11月13日提交的美国临时申请63/113,558的权益，所述美国临时申请通过引用以其整体并且出于所有目的并入本文。
对“序列表”、表格或作为ASCII文件提交的计算机程序列表附录的引用
写入创建于2021年11月9日、字节数为5,227、机器格式为IBM-PC、采用MS Windows操作系统的文件048536-700001WO_Sequence_Listing_ST25.TXT中的序列表通过引用并入本文。
就联邦资助的研究和开发中的发明权利的声明
本发明是在美国卫生院(The National Institutes of Health)颁发的授予号U01 DK123609和R01DK100623下利用政府支持进行的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
在哺乳动物细胞生长和分化期间，未折叠蛋白反应(UPR)稳态调节内质网(ER)蛋白折叠能力以匹配不断变化的细胞分泌需求。然而，在高/慢性ER应激条件下，UPR触发细胞凋亡。这种二分法由ER跨膜激酶/内切核糖核酸酶(RNA酶)IRE1α的不同活化水平促进。IRE1α激酶自磷酸化作为变阻器起作用，以控制下游RNA酶诱导的输出，这些输出要么维持适应性ER蛋白折叠，要么引起细胞凋亡。IRE1αRNA酶可以由激酶抑制剂变构控制，该激酶抑制剂在最大占有率时使RNA酶完全灭活或活化。早期分泌路径中大量的蛋白折叠和结构成熟导致错误折叠和未成熟的分泌蛋白在内质网(ER)中累积(PMID：22116877)。真核细胞进化出细胞内信号传导路径以响应这种“ER应激”。这些“未折叠蛋白反应”(UPR)路径在面对可补救的ER应激时维持细胞分泌功能和生理健康(PMID：29107536)。UPR路径首先在单细胞真核生物中发现，通过ER蛋白折叠和质量控制因子的转录上调促进稳态/适应性输出，这些因子将末端错误折叠的蛋白质提取回胞质溶胶进行降解。然而，在经历这些适应性臂无法缓解的ER应激水平的哺乳动物细胞中，UPR触发程序性细胞死亡(PCD)，通常是通过线粒体细胞凋亡(PMID：29107536)。多细胞生物体可以受益于剔除不可逆的ER应激细胞，因为存活细胞继续分泌的货物蛋白(protein cargo)更有可能是原始的。然而，在这种“终末”UPR活化的慢性状态下，通过未受抑制的PCD的细胞的大规模减少可能会积极地促进细胞退行性疾病，诸如糖尿病(PMCID 5568783)。UPR中的一个关键生死开关由ER跨膜多域传感蛋白IRE1α控制。IRE1α在ER应激升高时被活化，导致该传感器在ER膜中自缔合。该事件导致IRE1α的胞质Ser/Thr激酶反式自磷酸化，从而导致其C-末端内切核糖核酸酶(RNA酶)催化结构域的后续活化。可用的IRE1αRNA酶活化状态的范围从无活性的、活性的到高活性的，其活性水平受上游激酶模块可变控制。从其无活性的单体状态，低水平的激酶/RNA酶活化(由二聚化引起)启动(适应性的)XBP1 mRNA转录因子移码剪接，而高水平的激酶/RNA酶活化(由于同源寡聚化)将RNA酶底物库扩展为无数ER定位的mRNA，该mRNA被核酸内切切割(在称为RIDD的过程中)，(PMCID：2762408、4244221)，从而启动细胞凋亡。因此，为了维持细胞稳态，先验地，IRE1αRNA酶活化的“最佳点”可能位于其中XBP1 mRNA剪接仍然是可允许的，但没有启动RIDD的水平。这种亚稳态活化状态的细胞效应甚至已经通过IRE1α突变体(一些在癌症中作为RNA酶亚效等位基因的体细胞突变而自然发现)和化学遗传(“冲击抑制剂/穿孔激酶”)系统(PMID：25018104和19665977)得到了证实。但是，虽然已经确定ATP竞争性抑制剂可以通过激酶结构域控制内源性IRE1α的RNA酶活性，但这些变构调节剂已经在很大程度上显示出强制相反的极端活化状态(PMID 23086298)。因此，迄今无法实现一种接合内源性IRE1α的ATP结合位点的最佳模式。本文尤其公开了本领域已知的这些和其他问题的解决方案。
发明内容
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
其中，L2为/>L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；或其盐。
在一方面，提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的细胞退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐。
在一方面，提供了一种抑制有需要的受试者的癌症生长的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
附图说明
图1A-1E.IRE1α二聚化受磷酸化和ATP结合位点占有率的控制。图1A：在不同ATP竞争性抑制剂处理条件的存在下，IRE1α的不同磷酸化状态的预测单体-二聚体平衡的卡通模型。图1B：顶部：IRE1α*的重组构建体，IRE1α的残基547-977，包括胞质激酶和RNA酶结构域。去磷酸化的IRE1α*、dpIRE1α*是经由用λ磷酸酶处理由IRE1α*产生。底部：体外XBP1-微型底物裂解测定的示意图。图1C：apo IRE1α*(黑色方块)和apo dpIRE1α*(灰色圆圈)的二聚化亲和力(K二聚体)曲线。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图1D：dpIRE1α*-AT9283复合物的K二聚体曲线(顶部曲线)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。显示了来自图1C的apo dpIRE1α*的K二聚体曲线(底部曲线)用于比较。图1E：IRE1α*-AT9283和IRE1α*-KIRA8复合物的K二聚体曲线。显示的数据点显示为平均值±SEM，n＝3。显示了来自图1C的apo IRE1α*的K二聚体曲线(深灰色)用于比较。
图2A-2H.IRE1α的RNA酶活性的部分拮抗剂。图2A：提出的IRE1α的ATP结合位点内的亲本支架的结合模型。在我们的研究中变化的结构元件被标记为R1、R2或R3(在附图和实施方案中使用的变量不一定是在本文的其他部分中，诸如在方面、实施方案和权利要求中列举的相同变量)。图2B：化合物2-4的结构。图2C：相对于apo IRE1α*，IRE1α*在不同浓度的2和3下的RNA酶活性。图2D：IRE1α*-2(三角形尖端向下)和IRE1α*-3(三角形尖端向上)复合物的K二聚体曲线。显示了来自图1C的apo IRE1α*的K二聚体曲线(圆圈)用于比较。显示的值为平均值±SEM，n＝3。图2E：IRE1α*在不同浓度的4下的激酶和RNA酶活性。IRE1α*在ATP结合位点完全占据时保留了约20％的RNA酶活性(残余活性)。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。图2F：激酶占有率、残留RNA酶活性和作为Connelly分子表面积测量的R3-基团大小的三向相关性。ATP结合位点占有率和残留RNA酶活性显示为平均值±SEM，n＝3。图2G：化合物PAIR1和KIRA9的结构。图2H：IRE1α*-PAIR1(正方形)和IRE1α*-KIRA9(三角形)复合物的K二聚体曲线。显示的值为平均值±SEM，n＝3。
图3A-3D.IRE1α-PAIR1复合物的共晶结构。图3A：PAIR1与IRE1α的ATP结合位点的相互作用。突出显示了介导PAIR1和IRE1α之间结合的关键相互作用(虚线)。相互作用的残基显示为灰色条。图3B：IRE1α*的螺旋-αC以活性构象(灰色，PDB：5HGI)叠加到IRE1α-PAIR1复合物(深灰色)的结构上。PAIR1的三氟乙基磺酰胺基团与活性IRE1α的Glu612(灰色，PDB：5HGI)冲突。图3C：IRE1α-PAIR1和IRE1α-AMG-16(PDB：4U6R)复合物的螺旋-αC与活性IRE1α的叠加。图3D：IRE1α-PAIR1(左)和IRE1α-AMG-16(右)复合物的总体结构。PAIR1结合的IRE1α结晶为背靠背二聚体(双对称轴由虚线表示)，而AMG-16结合的IRE1α结晶为单体。每个原聚体含有激酶结构域(以浅灰色显示)和RNA酶结构域(以深灰色显示)。
图4A-4K.PAIR1避免了XBP1剪接，但阻断了细胞中的RIDD输出。图4A：通过激酶珠(kinobead)表达谱测定的PAIR1和KIRA9的激酶组选择性。在表达谱实验中鉴定的激酶用灰色圆圈显示。圆圈大小和颜色已按DMSO和用10μM的PAIR1或KIRA9处理(四次重复的平均值)之间的log2比率(LFQ强度差异)进行缩放。报道为药物敏感性(Log2差异>2)的激酶也需要在FDR为0.05的双样品T检验中显示显著性。图4B：底部：在Dox对照下表达IRE1α并用不同浓度的PAIR1或KIRA9处理，随后添加±5ng/mL Dox的INS-1细胞的总IRE1α的免疫印迹。对样品进行Phos-tag SDS-PAGE，并且根据磷酸化的IRE1α相对于总IRE1α的比率确定自磷酸化的IRE1α％(顶部)。显示的值为平均值±SEM(n＝3)。图4C：来自(图4B)中所述的细胞的XBP1cDNA扩增子的EtBr染色的琼脂糖凝胶，该细胞用DMSO、PAIR1或KIRA9处理，随后添加±5ng/mL Dox。图4D：来自(图4B)中所述的细胞的XBP1蛋白表达的免疫印迹，该细胞用DMSO或20μMPAIR1或KIRA9处理，随后添加±5ng/mL Dox。图4E：用5ng/mL Dox和20μM PAIR1 or KIRA9处理的同基因INS-1细胞。GAPDH表达示出为上样对照。图4E-图4F：用所述浓度的DTT和20μMPAIR1或KIRA9处理的XBP1剪接INS-1细胞或人胰岛的定量。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。图4G-图4I：来自用5ng/mL Dox和20μM PAIR1或KIRA9处理的同基因INS-1细胞的指示mRNA。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。图4J：用5ng/mL Dox和20μM PAIR1或KIRA9处理的同基因INS-1细胞中胰岛素原的蛋白表达。GAPDH表达示出为上样对照。图4K：来自用2mMDTT和20μM PAIR1或KIRA9处理的INS-1细胞的Blos1 mRNA。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。
图5A-5E.PAIR1抑制IRE1α依赖性mRNA降解和细胞凋亡。图5A：对INS-1细胞的RNA-Seq表达谱的基因表达变化进行分级分析，该细胞在Dox对照下表达IRE1α并用DMSO、PAIR1(20μM)或KIRA9(20μM)处理，随后添加±5ng/mL Dox(n＝3)。图5B：在用5ng/mL Dox和DMSO(顶部)、PAIR1(中间)或KIRA9(底部)处理之后，分泌蛋白质组基因表达倍数变化的累积分布图(log2)。图5C：图4B中所述的细胞的半胱天冬酶原3和裂解的半胱天冬酶3的免疫印迹，该细胞用DMSO、PAIR1(20μM)或KIRA9(20μM)处理，随后添加±5ng/mL Dox。图4J的GAPDH印迹显示为上样对照。图5D：图4B中所述的细胞的膜联蛋白V染色的定量，该细胞用DMSO、PAIR(20μM)或KIRA9(20μM)处理，随后添加±5ng/mL Dox。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。图5E：图5A中所述的RNA-Seq表达谱的促凋亡基因表达变化的分级分析。使用单尾学生t检验计算P值。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图6A-6C.PAIR1和KIRA9不同地影响B细胞分化成浆细胞。通过在存在或不存在上述抑制剂的情况下，用1μg/mL LPS处理小鼠脾细胞三天来诱导B细胞分化成浆细胞。针对活力和CD19、B220和CD138表面标记物对细胞团块(Cell pellet)进行染色。(图6A)CD19+细胞、(图6B)血浆(CD138+)细胞在所述浓度的PAIR1(每对中的左柱)或KIRA9(每对中的右柱)处理下的总数。图6C：用PAIR1(每对中的左柱)或KIRA9(每对中的右柱)处理的细胞中的IgM分泌的ELISA分析。使用单尾学生t检验计算P值。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图7A-7B.PAIR抑制。
图8.去磷酸化的IRE1α*(dpIRE1α*)是定量地去磷酸化的。12,500ng和6,250ng的dpIRE1α*(最右侧泳道)和50ng至12.5ng的IRE1α*(泳道1-3)的Tymora pIMAGO磷酸化蛋白质(顶部凝胶)和丽春红-S(底部凝胶)染色。
图9.AZD7762促进dpIRE1α*的RNA酶活性二聚体的形成。dpIRE1α*-AZD7762复合物的K二聚体曲线(顶部曲线)。显示了来自图1C的apo dpIRE1α*的K二聚体曲线(底部曲线)用于比较。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。
图10.AZD7762促进IRE1α*的RNA酶活性二聚体的形成。IRE1α*-AZD7762复合物的K二聚体曲线(三角形)。来自图1C的apo IRE1α*的K二聚体曲线(圆圈)显示为比较。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。
图11A-11C.KIRA使IRE1α*单体化。图11A：化合物1的化学结构。图11B：化合物1对IRE1α*的激酶活性的抑制(Ki＝480nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图11C：IRE1α*-化合物1复合物的K二聚体曲线(三角形)。显示了来自图1E的apo IRE1α*(圆形)和IRE1α*-KIRA8复合体(正方形)的K二聚体曲线用于比较。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。
图12A-12D.KIRA8完全抑制ER应激的INS-1细胞中的XBP1剪接。图12A：未经处理的INS-1细胞和用布雷菲德菌素A(brefeldin A)(BFA)或BFA和KIRA8处理的INS-1细胞中剪接的XBP1的定量。显示的值为平均值±SEM，n＝3。图12B：来自经受图12A中所述条件的INS-1细胞的XBP1 cDNA扩增子的EtBr染色的琼脂糖凝胶的代表性示例。图12C：未经处理的INS-1细胞和用毒胡萝卜素(Tg)或Tg和KIRA8处理的INS-1细胞中剪接的XBP1的定量。显示的值为平均值±SEM，n＝3。图12D：来自经受图12C中所述条件的INS-1细胞的XBP1 cDNA扩增子的EtBr染色的琼脂糖凝胶的代表性示例。
图13A-13B.化合物2和3抑制IRE1α*的激酶活性。图13A：化合物2对IRE1α*的激酶活性的抑制(Ki＝290nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图13B：化合物3对IRE1α*的激酶活性的抑制(Ki＝50nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。
图14.化合物2促进dpIRE1α*的RNA酶活性二聚体的形成。dpIRE1α*-2(正方形)复合物的K二聚体曲线。显示了来自图1C的apo dpIRE1α*的K二聚体曲线(圆形)用于比较。显示的值为平均值±SEM，n＝3。
图15A-15D.结构相关的PAIR和KIRA。图15A：化合物5的化学结构(左)和对IRE1α*的激酶活性的抑制(右，Ki＝140nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图15B：化合物6的化学结构(左)和对IRE1α*的激酶活性的抑制(右，Ki＝98nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图15C：化合物7(PAIR1)的化学结构(左)和对IRE1α*的激酶活性的抑制(右，Ki＝220nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。图15D：化合物8(KIRA9)的化学结构(左)和对IRE1α*的激酶活性的抑制(右，Ki＝160nM)。显示的数据点为平均值±SEM，n＝3。
图16.PAIR仅削弱IRE1α*的二聚化亲和力。用50μM抑制剂5(三角形尖端向下)、6(三角形尖端向上)或PAIR1(正方形)处理的IRE1α*的K二聚体曲线。绘制apo IRE1α*的K二聚体曲线(圆形)用于比较。显示的数据为平均值±SEM，n＝3。
图17A-17B.PAIR1与IRE1α*形成与KIRA8和AMG-16类似的相互作用。图17A：PAIR1、AMG-16和KIRA8的化学结构的叠加。图17B：IRE1α*的ATP结合位点与PAIR1、AMG-16和KIRA8之间的关键相互作用的比较。
图18.PAIR1稳定了中间置换的螺旋-αC。来自IRE1α*的螺旋-αC以活性构象(PDB：5HGI)叠加并与KIRA8(PDB：6URC)或PAIR1结合。
图19A-19E.PAIR1结合的IRE1α*形成二聚体，其中Arg594/Arg627和Asp 620之间的盐桥被部分破坏。图19A：活性IRE1α*(PDB：5HGI)和我们的PAIR1结合的IRE1α*结构的叠加。图19B-图19C：活性IRE1α*(PDB：5HGI)和PAIR1结合的IRE1α*二聚体之间类似的二聚体界面接触的放大视图。图19D：在PAIR1结合的IRE1α*结构中观察到的Asp620的两种构象的放大视图。在PAIR1结合的IRE1α*结构中，存在两种不同的Asp620构象的密度。在一种构象中，Asp620的侧链与相邻IRE1α*原聚体的Arg594和Arg627的侧链形成盐桥。IRE1α*的RNA酶活性二聚体中的Asp620(灰色，PDB：5HGI)形成相同的盐桥(图19E)。在另一种构象中，Asp620位移了并且不能再与Arg594和Arg627形成盐桥。先前在结合ADP和OICR464(PDB：4PL4)的鼠IRE1α*的晶体结构中也描述了该特定残基的移动。
图20.抑制剂1、2、5、6、PAIR1和KIRA9的所有药物-激酶相互作用的热图。热图显示了已鉴定、按字母顺序排序的所有激酶，以及来自激酶组选择性实验的抑制剂1、2、5、6、PAIR1和KIRA9的所有药物-激酶相互作用。色标显示了来自四个LFQ重复的DMSO处理的样品和药物处理的样品之间的log2差异。在实验中未被竞争的激酶显示为灰色框，而在实验中未被鉴定的激酶则显示为白色框。报道为药物敏感性(Log2差异>2)的激酶也需要在FDR为0.05的双样品T检验中显示显著性。
图21.PAIR1和KIRA9等效地阻断ER应激介导的IRE1α自磷酸化。来自INS-1细胞的总IRE1α(底部)的免疫印迹，该细胞用不同浓度的PAIR1或KIRA9处理，随后添加200ng/μL布雷菲德菌素A(BFA)2小时。对样品进行Phos-tag SDS-PAGE，并且根据磷酸化的IRE1α相对于总IRE1α的比率确定自磷酸化的IRE1α％(顶部)。显示的值为平均值±SEM(n＝3)。
图22.用于RNA-Seq表达谱的INS-1细胞中内源性和转基因IRE1α的定量。向同基因的过表达IRE1α的INS-1细胞中添加5ng/mL Dox而产生的内源性IRE1α(圆形)和转基因IRE1α(正方形)的每百万千碱基读数(RPKM)，该细胞在Dox对照下表达IRE1α并用PAIR1(20μM)或KIRA9(20μM)处理，随后添加±5ng/mL Dox。n＝3。
图23A-23B.过表达IRE1α的INS-1细胞中XBP1剪接的定量。图23A：同基因的过表达IRE1α的INS-1细胞中使用XBP1外显子4的XBP1剪接的平均读数覆盖范围，该细胞在Dox对照下表达IRE1α并用PAIR1(20μM)或KIRA9(20μM)处理，随后添加±5ng/mL Dox持续4小时(左)或24小时(右)。图23B：剪接的XBP1的定量报告为根据图23A中的总计读数覆盖率确定的读数覆盖率。
图24.脂多糖(LPS)处理的小鼠脾细胞的流动分析。在存在或不存在所述抑制剂的情况下，用1μg/mL LPS温育三天后，小鼠脾细胞的代表性流式细胞术。基于检测到的细胞表面标记物CD19(第一列)、B220(第二列)和CD138(第三列)对细胞进行分选。
图25A-25C.KIRA8剂量依赖性地抑制B细胞分化成浆细胞。在存在或不存在各种浓度的KIRA8的情况下，用1μg/mL LPS处理小鼠脾细胞三天后，CD19(图25A)和CD138(图25B)阳性细胞的定量。图25C：图25A中描述的细胞的IgM分泌的ELISA定量。使用单尾学生t检验计算P值。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图26A-26B.PAIR1和KIRA9在经LPS处理的脾细胞中不同地调节XBP1剪接，但均抑制RIDD。
图27.来自phostag丙烯酰胺凝胶的未修剪的免疫印迹示于图4B中。
图28.来自phostag丙烯酰胺凝胶的未修剪的免疫印迹示于图22中。
图29.来自phostag丙烯酰胺凝胶的未修剪的免疫印迹示于图4D中。
图30A-30B.来自phostag丙烯酰胺凝胶的未修剪的免疫印迹示于图4J和图5C中。
图31.KIRA和选定的PAIR化合物比较。
图32.KIRA和选定的PAIR化合物的细胞测定数据的比较。XBP1剪接：表达IRE1α(WT)的INS-1细胞指示UC4、KIRA8的浓度(3μM，10μM)达1小时，并然后在有或没有Dox(1μg/mL)的情况下达4小时。来自PCR的XBP1 cDNA扩增子的溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶。剪接的(剪接的+未剪接的)扩增子1S/(1S+2U+3U)的比率在柱状图中报告为“剪接的XBP1扩增子％”。使用三个独立的生物样品。数据显示为平均值±SE。*p<0.05显著。用于RIDD靶定量的实时PCR：由表达IRE1α或不用Dox(5ng/mL)处理24小时的INS-1细胞制备cDNA。显示了两种独立的生物学的Ins1、PDIA4、Blos1表达的定量PCR和实验一式四份进行。数据显示为平均值±SE。*p<0.05显著。
图33A-33F.LBC-410抑制有条件地过表达(在有强力霉素(doxycycline)-Dox的情况下)IRE1α的INS-1细胞中的XBP1剪接。相比之下，在该测定中，LBC-409、LBC-411、LBC-412和LBC-413在相同条件下不抑制XBP mRNA剪接。表达IRE1α(WT)的INS-1细胞均在所示浓度(3μM，10μM)的LBC-390(UC4)(图33A)、LBC-409(图33B)、LBC-410(图33C)、LBC-411(图33D)、LBC-412(图33E)和LBC-413(图33F)下测试1小时，并然后在有或没有Dox(1μg/mL)的情况下测试4小时。来自PCR的XBP1 cDNA扩增子的溴化乙锭染色的琼脂糖凝胶。剪接的(剪接的+未剪接的)扩增子1S/(1S+2U+3U)的比率在柱状图中报告为“剪接的XBP1扩增子％”。测试了三个独立的生物样品。数据显示为平均值±SE。*p<0.05显著性。
图34A-34F.实时PCR。LBC-409、LBC-410、LBC-411、LBC-412和LBC-413都阻断有条件地过表达(在有强力霉素-Dox的情况下)IRE1α的INS-1细胞中的RIDD(ER定位的转录物的核酸内切mRNA降解)。来自表达IRE1α(WT)的INS-1细胞的RIDD mRNA靶在所示浓度(3μM，10μM)的LBC-390(UC4)(图34A)、LBC-409(图34B)、LBC-410(图34C)、LBC-411(图34D)、LBC-412(图34E)和LBC-413(图34F)下测试1小时，并然后在有或没有Dox(5ng/mL)的情况下测试24小时。图34A：对于每组三根柱，第一根柱是指INS1，第二根柱是指PDIA4，并且第三根柱是指Blos1。图34B-图34F：对于每组三根柱，第一根柱是指Ins1，第二根柱是指Ins2，并且第三根柱是指Pdia4。Ins1、PDIA4、Blos1表达的定量PCR显示了三个独立的生物学实验。数据显示为平均值±SE。*p<0.05显著性。
具体实施方式
I.定义
本文所使用的缩写具有它们在化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。
当通过从左到右书写的取代基的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上一致的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和并且可以包括单价、二价和多价自由基的直链(即，非支链)或支链碳链(或碳)或它们的组合。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个碳到十个碳)。在实施方案中，烷基是完全饱和的。在实施方案中，烷基是单不饱和的。在实施方案中，烷基是多不饱和的。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同源物和异构体。不饱和烷基为具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及更高的同源物和异构体。烷氧基是通过氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烯基包含一个或多个双键。炔基包含一个或多个三键。
除非另外说明，否则术语“亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价自由基，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则术语“亚烯基”本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烯烃的二价基团。在实施方案中，亚烷基是完全饱和的。在实施方案中，亚烷基是单不饱和的。在实施方案中，亚烷基是多不饱和的。亚烯基包括一个或多个双键。亚炔基包括一个或多个三键。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合意指包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)的稳定直链或支链或它们的组合，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可放置在杂烷基基团的任何内部位置处或位于烷基基团与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可以包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含两个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含三个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含四个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含五个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可以包含至多8个任选地不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则术语“杂烯基”本身或与另一术语组合意指包含至少一个双键的杂烷基。杂烯基可以任选地包括多于一个双键和/或除一个或多个双键外的一个或多个三键。除非另有说明，否则术语“杂炔基”本身或与另一个术语组合，意指包含至少一个三键的杂烷基。杂炔基可以任选地包含多于一个三键和/或除一个或多个三键外的一个或多个双键。在实施方案中，杂烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂烷基是多不饱和的。
类似地，除非另外说明，否则术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，如但不限于通过-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-所例示的。对于亚杂烷基基团，杂原子还可占据链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)中的任一个或两个。仍进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的式书写的方向并不暗示连接基团的朝向。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两者。如上文所描述的，如本文所使用的杂烷基包含通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。应当理解，在叙述如-NR'R”等特定杂烷基之后叙述“杂烷基”的情况下，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，叙述特定的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除特定杂烷基，例如-NR'R”等。除非另外说明，否则术语“杂亚烯基”本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自杂烯烃的二价基团。除非另外说明，否则术语“杂炔基”本身或作为另一个取代基的部分意指衍生自杂炔烃的二价基团。在实施方案中，杂亚烷基是完全饱和的。在实施方案中，亚杂烷基是单不饱和的。在实施方案中，亚杂烷基是多不饱和的。杂亚烯基包含一个或多个双键。杂亚炔基包括一个或多个三键。
除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”单独或与其他术语组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“亚杂环烷基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。在实施方案中，环烷基是完全饱和的。在实施方案中，环烷基是单不饱和的。在实施方案中，环烷基是多不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在实施方案中，杂环烷基是单不饱和的。在实施方案中，杂环烷基是多不饱和的。
在实施方案中，术语“环烷基”意指单环、双环或多环环烷基环系。在实施方案中，单环系是含有3到8个碳原子的环烃基，其中此类基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香族的。在实施方案中，环烷基基团是完全饱和的。双环或多环环烷基环系是指稠合在一起的多个环或多个螺环，其中稠环或螺环中的至少一者是环烷基环，并且其中多个环通过多个环的环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
在实施方案中，环烷基是环烯基。术语“环烯基”根据其普通一般的含义使用。在实施方案中，环烯基是单环、双环或多环环烯基环系统。双环或多环环烯基环系是指稠合在一起的多个环或多个螺环，其中稠环或螺环中的至少一者是环烯基环，并且其中多个环通过多个环的环烯基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
在实施方案中，术语“杂环烷基”意指单环、双环或多环杂环烷基环系。在实施方案中，杂环烷基基团是完全饱和的。双环或多环杂环烷基环系是指稠合在一起的多个环或多个螺环，其中稠环或螺环中的至少一者是杂环烷基环，并且其中多个环通过多个环的杂环烷基环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。
除非另外说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的芳香族烃取代基，其可以是稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的单环或多环(优选地1至3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳环，并且其中多个环通过多个环的芳环内含有的任何碳原子附接到母体分子部分。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环，并且其中多个环通过多个环的杂芳环内含有的任何原子附接到母体分子部分)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元并且另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分附接。芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受的取代基组。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。
稠环杂环烷基-芳基是与杂环烷基稠合的芳基。稠环杂环烷基-杂芳基为与杂环烷基稠合的杂芳基。稠环杂环烷基-环烷基为与环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-杂环烷基为与另一个杂环烷基稠合的杂环烷基。稠环杂环烷基-芳基、稠环杂环烷基-杂芳基、稠环杂环烷基-环烷基或稠环杂环烷基-杂环烷基可以各自独立地未被取代或经本文所述的取代基中的一种或多种取代。
螺环是其中相邻环通过单个原子附接的两个或更多个环。螺环内的单个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的，并且可以具有与螺环集合中的其他单个环不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基是相同环(当不是螺环的一部分时)的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的杂环烷基或者取代的或未取代的亚杂环烷基，并且螺环基团内的各个环可以是前一列表的任何环，包含具有一种类型的所有环(例如，所有环是取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环并且其中每个环可以是不同的环的螺环。当提及螺环环系时，被取代的螺环意指至少一个环是被取代的并且每个取代基可以任选地是不同的。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的附接点。
如本文所用的术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
如本文所用，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O2)-R'的部分，其中R'是如以上所定义的经取代或未取代的烷基。R'可具有指定数量的碳(例如，“C1-C4烷基磺酰基”)。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基接头)共价键合的亚芳基部分。在实施方案中，烷基亚芳基具有下式：
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头(例如，在碳2、3、4或6)上用以下取代(例如，用取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基或取代或未取代的2元到5元杂烷基)。在实施方案中，烷基亚芳基是未取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”“芳基”和“杂芳基”)中的每一者包括所示自由基的取代和未取代形式。下文提供了针对每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数量在零到(2m'+1)的范围内，其中m'是此类基团中的碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如，用1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'和R”与相同氮原子连接时，其可与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的讨论，本领域技术人员将理解术语“烷基”旨在包含含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于针对烷基自由基描述的取代基，芳基和杂芳基基团的取代基是不同的，并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，其数量在零至芳香族环系上开放化合价的总数的范围内；并且其中R'、R”、R”'和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'基团、R”基团、R”'基团和R””基团那样，独立地选择R基团中的每一个。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，被描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合的取代基(单环上的浮动取代基)可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以位于同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子(在遵循化学价规则的情况下)。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包含但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子连接。当环杂原子被示出与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合(例如，两个键与环原子结合并且第三键与氢结合的环氮)时，当杂原子与浮动取代基连接时，取代基将理解为替换氢，同时遵循化学价规则。
两个或更多个取代基可以任选地连接以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的环形成取代基通常(尽管不是必须的)与环状基础结构连接。在一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施方案中，成环取代基附接至基础结构的非邻近成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0到3的整数。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1到4的整数。如此形成的新环的单键之一可以任选地被双键替代。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个取代基可以任选地用式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基替代，其中s和d独立地是0至3的整数，并且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用的“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)，以及
(B)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)，以及
(ii)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NNHNH2、-ONH2、-NNHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)，以及
(b)烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)，所述基团被至少一个选自以下的取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NNHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未取代的杂烷基(例如，2元到8元杂烷基、2元到6元杂烷基、或2元到4元杂烷基)、未取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基、或C5-C6环烷基)、未取代的杂环烷基(例如，3元到8元杂环烷基、3元到6元杂环烷基、或5元到6元杂环烷基)、未取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5元到10元杂芳基、5元到9元杂芳基、或5元到6元杂芳基)。
如本文所用，“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自上文针对“取代基”描述的所有取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所使用的，“低级取代基(lowersubstituent/lowersubstituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未取代的烷基是经取代的或未取代的C1-C8烷基，每个经取代的或未取代的杂烷基是经取代的或未取代的2元到8元杂烷基，每个经取代的或未取代的环烷基是经取代的或未取代的C3-C7环烷基，每个经取代的或未取代的杂环烷基是经取代的或未取代的3元到7元杂环烷基，每个经取代的或未取代的芳基是经取代的或未取代的苯基，并且每个经取代的或未取代的杂芳基是经取代的或未取代的5元到6元杂芳基。
在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个经取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地，在一些实施方案中，本文化合物中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小受限的取代基取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基取代。
在本文化合物的其它实施方案中，每个经取代或未经取代的烷基可以是经取代或未经取代的C1-C20烷基，每个经取代或未经取代的杂烷基是经取代或未经取代的2元到20元杂烷基，每个经取代或未经取代的环烷基是经取代或未经取代的C3-C8环烷基，每个经取代或未经取代的杂环烷基是经取代或未经取代的3元到8元杂环烷基，每个经取代或未经取代的芳基是经取代或未经取代的C6-C10芳基，和/或每个经取代或未经取代的杂芳基是经取代或未经取代的5元到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的C6-C10亚芳基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的苯基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代的或未取代的亚烷基是取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的亚杂烷基是取代的或未取代的2元到8元亚杂烷基，每个取代的或未取代的亚环烷基是取代的或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代的或未取代的亚杂环烷基是取代的或未取代的3元到7元亚杂环烷基，每个取代的或未取代的亚芳基是取代的或未取代的亚苯基，和/或每个取代的或未取代的亚杂芳基是取代的或未取代的5元到6元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物是下文实施例部分、附图或表格中所阐述的化学物质。
在实施方案中，经取代或未取代的部分(例如，经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的杂烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环烷基、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的杂芳基、经取代或未取代的亚烷基、经取代或未取代的杂亚烷基、经取代或未取代的环亚烷基、经取代或未取代的杂环亚烷基、经取代或未取代的亚芳基和/或经取代或未取代的杂亚芳基)是未取代的(例如，分别为未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的亚烷基、未取代的杂亚烷基、未取代的环亚烷基、未取代的杂环亚烷基、未取代的亚芳基和/或未取代的杂亚烷基)。在实施方案中，取代的或未取代的部分(例如，取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚杂烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代的或未取代的亚杂环烷基、取代的或未取代的亚芳基和/或取代的或未取代的亚杂芳基)是被取代的(例如，分别为被取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚环烷基、取代的亚杂环烷基、取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分被多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个大小受限的取代基取代，其中如果经取代的部分被多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个大小受限的取代基取代，则每个大小受限的取代基不同。
在实施方案中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)被至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分被多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施方案中，如果被取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。
在实施方案中，取代的部分(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚环烷基、取代的杂亚环烷基、取代的亚芳基和/或取代的杂亚芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，如果取代的部分被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基不同。
在本文所述的权利要求或化学式描述中，描述为“取代的”的每个R取代基或L接头，不涉及组成“取代的”基团的任何化学部分的特性(本文也被称为R取代基或L接头上的“开放取代”或“开放取代的”R取代基或L接头)，在实施方案中，所述的R取代基或L接头可以被一个或多个如下定义的第一取代基取代。
第一取代基用相应的第一小数点编号体系表示，使得例如R1可以用一个或多个用R1.1表示的第一取代基取代，R2可以用一个或多个用R2.1表示的第一取代基取代，R3可以用一个或多个用R3.1表示的第一取代基取代，R4可以用一个或多个用R4.1表示的第一取代基取代，R5可以用一个或多个用R5.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过可以用一个或多个用R100.1表示的第一取代基取代的R100。作为另一个示例，R1A可用一个或多个用R1A.1表示的第一取代基取代，R2A可用一个或多个用R2A.1表示的第一取代基取代，R3A可用一个或多个用R3A.1表示的第一取代基取代，R4A可用一个或多个用R4A.1表示的第一取代基取代，R5A可用一个或多个用R5A.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过R100A可用一个或多个用R100A.1表示的第一取代基取代。作为另一个示例，L1可用一个或多个用RL1.1表示的第一取代基取代，L2可用一个或多个用RL2.1表示的第一取代基取代，L3可用一个或多个用RL3.1表示的第一取代基取代，L4可用一个或多个用RL4.1表示的第一取代基取代，L5可用一个或多个用RL5.1表示的第一取代基取代，以此类推直到或超过L100可用一个或多个用RL100.1表示的第一取代基取代。因此，本文所述的每个编号的R基团或L基团(或者本文称为RWW或LWW，其中“WW”表示所述主题R基团或L基团的上标数)可分别被一个或多个本文通常称为RWW.1或RLWW.1的第一取代基取代。继而，每个第一取代基(例如，R1.1、R2.1、R3.1、R4.1、R5.1…R100.1；R1A.1、R2A.1、R3A.1、R4A.1、R5A.1…R100A.1；RL1.1、RL2.1、RL3.1、RL4.1、RL5.1…RL100.1)可以被一个或多个第二取代基(例如，分别为R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2…R100.2；R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2…R100A.2；RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2…RL100.2)进一步取代。因此，每个第一取代基，其在本文中可以替代地表示为如上所述的RWW.1，可以进一步被一个或多个第二取代基取代，其在本文中可以替代地表示为RWW.2。
最后，每个第二取代基(例如，R1.2、R2.2、R3.2、R4.2、R5.2…R100.2；R1A.2、R2A.2、R3A.2、R4A.2、R5A.2…R100A.2；RL1.2、RL2.2、RL3.2、RL4.2、RL5.2…RL100.2)可以被一个或多个第三取代基(例如，分别为R1.3、R2.3、R3.3、R4.3、R5.3…R100.3；R1A.3、R2A.3、R3A.3、R4A.3、R5A.3…R100A.3；RL1.3、RL2.3、RL3.3、RL4.3、RL5.3…RL100.3；)进一步取代。因此，每个第二取代基，其在本文中可以替代地表示为如上所述的RWW.2，可以进一步被一个或多个第三取代基取代，其在本文中可以替代地表示为RWW.3。第一取代基中的每一者可以任选地不同。第二取代基中的每一者可以任选地不同。第三取代基中的每一者可以任选地不同。
因此，如本文所用，RWW表示权利要求或本文化学式描述中所述的开放取代的取代基。“WW”表示主题R基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。同样，LWW是权利要求或本文化学式描述中所述的开放取代的接头。同样地，“WW”表示主题L基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。如上所述，在实施方案中，每个RWW可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RWW.1可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.3的第三取代基取代。类似地，每个LWW接头可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RLWW.1可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RLWW.3的第三取代基取代。每个第一取代基任选地不同。每个第二取代基任选地不同。每个第三取代基任选地不同。例如，如果RWW是苯基，则所述苯基任选地被一个或多个如下文定义的RWW.1基团取代，例如当RWW.1为RWW.2-取代的或未取代的烷基时，这样形成的基团的实例包含但不限于其本身任选地被1个或多个RWW.2取代，所述RWW.2任选地被一个或多个RWW.3取代。举例来说，当RWW基团是被RWW.1取代的苯基时，RWW.1是甲基，甲基基团可以进一步被取代以形成基团，包括但不限于：
RWW.1独立地为氧代基、卤素、-CXWW.1 3、-CHXWW.1 2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1 3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NNHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、–NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.2-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.2-取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RWW.2-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.2-取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RWW.2-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.2-取代或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，RWW.1独立地为氧代基、卤素、-CXWW.1 3、-CHXWW.1 2、-CH2XWW.1、-OCXWW.1 3、-OCH2XWW.1、-OCHXWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、–NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XWW.1独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RWW.2独立地为氧代基、卤素、-CXWW.2 3、-CHXWW.2 2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2 3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、–NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.3-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.3取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RWW.3-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.3-取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RWW.3-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.3-取代或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，RWW.2独立地为氧代基、卤素、-CXWW.2 3、-CHXWW.2 2、-CH2XWW.2、-OCXWW.2 3、-OCH2XWW.2、-OCHXWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、–NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XWW.2独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RWW.3独立地为氧代基、卤素、-CXWW.3 3、-CHXWW.3 2、-CH2XWW.3、-OCXWW.3 3、-OCH2XWW.3、-OCHXWW.3 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、–NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XWW.3独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在两个不同的RWW取代基接合在一起形成开放取代的环(例如，取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基)的情况下，在实施方案中，开放取代的环可以独立地被一个或多个在本文中称为RWW.1的第一取代基取代；每个第一取代基RWW.1可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.2的第二取代基取代；并且每个第二取代基RWW.2可以是未取代的或独立地被一个或多个在本文中称为RWW.3的第三取代基取代；并且每个第三取代基RWW.3是未取代的。每个第一取代基任选地不同。每个第二取代基任选地不同。每个第三取代基任选地不同。在两个不同的RWW取代基接合在一起形成开放取代的环的情况下，RWW.1、RWW.2和RWW.3中的“WW”符号是指两个不同的RWW取代基之一的指定数目。例如，在R100A和R100B任选地接合形成开放取代的环的实施方案中，RWW.1为R100A.1、RWW.2为R100A.2，并且RWW.3为R100A.3。替代地，在R100A和R100B任选地接合形成开放取代的环的实施方案中，RWW.1为R100B.1、RWW.2为R100B.2，并且RWW.3为R100B.3。本段中的RWW.1、RWW.2和RWW.3如前述段落中所定义。
RLWW.1独立地为氧代基、卤素、-CXLWW.1 3、-CHXLWW.1 2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1 3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RLWW.2-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.2-取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RLWW.2-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.2-取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RLWW.2-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RLWW.2-取代或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，RLWW.1独立地为氧代基、卤素、-CXLWW.1 3、-CHXLWW.1 2、-CH2XLWW.1、-OCXLWW.1 3、-OCH2XLWW.1、-OCHXLWW.1 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XLWW.1独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RLWW.2独立地为氧代基、卤素、-CXLWW.2 3、-CHXLWW.2 2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2 3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RLWW.3-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.3-取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RWW.3-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.3-取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RLWW.3-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RLWW.3-取代或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，RLWW.2独立地为氧代基、卤素、-CXLWW.2 3、-CHXLWW.2 2、-CH2XLWW.2、-OCXLWW.2 3、-OCH2XLWW.2、-OCHXLWW.2 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XLWW.2独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
RLWW.3独立地为氧代基、卤素、-CXLWW.3 3、-CHXLWW.3 2、-CH2XLWW.3、-OCXLWW.3 3、-OCH2XLWW.3、-OCHXLWW.3 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XLWW.3独立地为-F、-Cl、-Br或-I。
在本文所述的权利要求或化学式描述中所述的任何R基团(RWW取代基)在本公开中没有具体限定的情况下，则R基团(RWW基团)在本文中独立地定义为氧代基、卤素、-CXWW 3、-CHXWW 2、-CH2XWW、-OCXWW 3、-OCH2XWW、-OCHXWW 2、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-N3、RWW.1-取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RWW.1-取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RWW.1-取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RWW.1-取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RWW.1-取代或未取代的芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RWW.1-取代或未取代的杂芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。XWW独立地为-F、-Cl、-Br或-I。同样地，“WW”表示主题R基团的所述上标数(例如1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。RWW.1、RWW.2和RWW.3如上文定义。
在本文所述的权利要求或化学式描述中所述的任何L连接基团(即，LWW取代基)没有明确定义的情况下，则L基团(LWW基团)在本文中被独立地定义为键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHC(NH)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-SO2-、-SO2NH-、RLWW.1-取代或未取代的亚烷基(例如，C1-C8、C1-C6、C1-C4或C1-C2)、RLWW.1-取代或未取代的杂亚烷基(例如2到8元、2到6元、4到6元、2到3元或4到5元)、RLWW.1-取代或未取代的亚环烷基(例如，C3-C8、C3-C6、C4-C6或C5-C6)、RLWW.1-取代或未取代的杂亚环烷基(例如，3到8元、3到6元、4到6元、4到5元或5到6元)、RLWW.1-取代或未取代的亚芳基(例如，C6-C12、C6-C10或苯基)或RLWW.1-取代或未取代的杂亚芳基(例如，5到12元、5到10元、5到9元或5到6元)。同样地，“WW”表示主题L基团的所述上标数(1、2、3、1A、2A、3A、1B、2B、3B等)。RLWW.1以及RLWW.2和RLWW.3如上文定义。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；在绝对立体化学方面可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或者定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，并且各个异构体包括在本公开的范围内。本公开的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法进行合成和/或分离的化合物。本公开旨在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所述的化合物含有烯烃键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包含E几何异构体和Z几何异构体两者。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子因此具有相同分子量但结构排列或原子构型不同的化合物。
如本文所用的术语“互变异构体”是指以平衡状态存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体混合物和非对映体混合物均处于本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文描绘的结构还旨在包含仅在一或多个同位素富集的原子是否存在方面不同的化合物。例如，具有除了由氘或氚替换氢或由13C-富集的或14C-富集的碳替换碳之外的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。
本公开的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等放射性同位素进行放射性标记。本公开的化合物的所有同位素变化(不论是放射性的还是非放射性的)均涵盖在本公开的范围内。
应注意，在整个申请中，替代方案书写在Markush基团中，例如含有多于一个可能氨基酸的每个氨基酸位置中。特别设想了，马库什组的每个成员应单独考虑，由此包括另一个实施方案，并且马库什组不应被理解为单一单位。
如本文所用，术语“生物缀合物”和“生物缀合物接头”是指生物缀合物反应性基团或生物缀合物反应性部分的原子或分子之间产生的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，本文提供的第一生物缀合物反应性基团(例如，-NH2、-C(O)OH、-N-羟基琥珀酰亚胺或-马来酰亚胺)与第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基、含硫氨基酸、胺、含有氨基酸的胺侧链或羧酸盐)之间的缀合可以例如通过共价键或接头(例如第二接头的第一接头)直接进行，或例如通过非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华(van derWaals)相互作用(例如，偶极-偶极、偶极诱导的偶极、伦敦分散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)间接进行。在实施方案中，生物缀合物或生物缀合物接头是使用生物缀合物化学(即，两个生物缀合物反应性基团的缔合)形成的，包含但不限于亲核取代(例如，胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)、亲电取代(例如，烯胺反应)以及碳-碳和碳-杂原子多重键的加成(例如，迈克尔反应、狄尔斯-阿尔德加成)。这些和其他有用的反应在例如以下文献中讨论：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第3版，John Wiley&Sons,New York,1985；Hermanson,BIOCONJUGATE TECHNIQUES,Academic Press,San Diego,1996；以及Feeney等人，MODIFICATION OF PROTEINS；Advances in Chemistry Series，第198卷，AmericanChemical Society,Washington,D.C.,1982。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，卤代乙酰基部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，吡啶基部分)共价附接至第二生物缀合物反应性基团(例如，巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，马来酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如巯基)。在实施方案中，第一生物缀合物反应性基团(例如，-磺基-N-羟基琥珀酰亚胺部分)共价连接到第二生物缀合物反应性基团(例如氨基)。
用于本文的生物缀合物化学的有用的生物缀合物反应性部分包含，例如：
(a)羧基以及其各种衍生物，包括但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基苯并三唑酯、酸性卤化物、酰基咪唑、硫代酯、对硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；
(b)羟基基团，所述羟基基团可以转化为酯、醚、醛等。
(c)卤代烷基基团，其中卤化物随后可以被亲核基团(诸如胺、羧酸根阴离子、硫醇阴离子、碳负离子或烷氧化物离子)取代，从而导致新的基团在卤素原子的位置处共价附接；
(d)能够参与狄尔斯-阿尔德反应的亲双烯体基团，诸如马来酰亚胺基或马来酰亚胺基团；
(e)醛或酮基团，使得可以经由形成羰基衍生物(诸如亚胺、腙、半卡巴腙或肟)或经由诸如格氏加成或烷基锂加成等机理进行后续衍生化；
(f)随后与胺反应例如以形成磺酰胺的磺酰卤基团；
(g)可以转化为二硫化物、与酰基卤反应或与金属诸如金键合或与马来酰亚胺反应的硫醇基团；
(h)胺或巯基(例如，存在于半胱氨酸中)，所述胺基或巯基可以被例如酰化、烷基化或氧化；
(i)烯烃，所述烯烃可以经历例如环加成、酰化、迈克尔加成等；
(j)环氧化物，所述环氧化物可以与例如胺和羟基化合物反应；
(k)亚磷酰胺和可用于核酸合成的其他标准官能团；
(l)金属氧化硅键合；
(m)金属键合至反应性磷基团(例如，膦)以形成例如磷酸二酯键；
(n)使用铜催化的环加成点击化学法与炔烃偶联的叠氮化物；并且
(o)生物素缀合物可以与抗生物素蛋白或链霉亲和素反应形成抗生物素蛋白-生物素复合物或链霉亲和素-生物素复合物。
可以选择生物缀合物反应性基团，使得其不参与或不干扰本文所描述的缀合物的化学稳定性。替代地，可以通过存在保护基团来保护反应性官能团不参与交联反应。在实施方案中，生物缀合物包括衍生自不饱和键(例如马来酰亚胺)与巯基的反应的分子实体。
“类似物(Analog/analogue)”是根据其在化学和生物学内的普通一般含义使用的，并且是指例如在一个原子被不同元素的原子替换中，或在特定官能团存在的情况下，或一个官能团被另一个官能团替换中，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学中，与另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)在结构上类似但在组成上不同的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上类似或相当，但在结构或来源上不类似或不相当的化合物。
如本文中所使用的术语“一个/种(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被……取代”意指指定基团可以被所指名的取代基中的任何或全部取代基中的一个或多个取代。例如，在如烷基或杂芳基等基团“被未经取代的C1-C20烷基或未经取代的2元至20元杂烷基取代”的情况下，该基团可以含有一个或多个未经取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个经取代的2元至20元杂烷基。
此外，当某一部分被R取代基取代时，该基团可被称为“R-取代的”。当某一部分是R-取代的时，该部分被至少一个R取代基取代，并且每个R取代基任选地不同。当在化学种类(例如式(I))的描述中存在特定R基团时，可以使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每种外观。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可以被区分为R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等，其中R13.A、R13.B、R13.C、R13.D等中的每一个均在R13的定义范围内定义并且任选地不同。
“可检测剂”或“可检测部分”是组合物、物质、元素或化合物；或它们的部分；可通过适当手段诸如光谱、光化学、生物化学、免疫化学、化学、磁共振成像或其他物理手段检测。例如，有用的可检测剂包括18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、225Ac、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、32P、荧光团(例如，荧光染料)、电子致密试剂、酶(例如，如ELISA中常用的)、生物素、洋地黄毒苷、顺磁分子、顺磁纳米颗粒、超小型超顺磁氧化铁(“USPIO”)纳米颗粒、USPIO纳米颗粒聚集体、超顺磁铁氧化物(“SPIO”)纳米颗粒、SPIO纳米颗粒聚集体、单晶氧化铁纳米颗粒、单晶体氧化铁、纳米颗粒造影剂、脂质体或含有钆螯合物(“Gd-螯合物”)分子的其他递送载体、钆、放射性同位素、放射性核素(例如，碳-11、氮-13、氧-15、氟-18、铷-82)、氟脱氧葡萄糖(例如，氟-18标记的)、任何发射γ射线的放射性核素、发射正电子的放射性核素、放射性标记的葡萄糖、放射性标记的水、放射性标记的氨、生物胶体、微气泡(例如，包括微泡壳，包括白蛋白、半乳糖、脂质和/或聚合物；微气泡气芯，包括空气、重气体、全氟碳、氮气、八氟丙烷、全氟丙烷脂质微球、全氟醚等)、碘化造影剂(例如，碘海醇、碘克沙醇、碘佛醇、碘帕醇、碘普兰、碘普罗胺、泛影酸盐、甲泛影酸、碘克酸)、硫酸钡、二氧化钍、金、金纳米颗粒、金纳米颗粒聚集体、荧光团、双光子荧光团或半抗原和蛋白质或者可以例如通过将放射性标记掺入与靶标肽特异性反应的肽或抗体而被检测到的其他实体。可检测部分是单价可检测剂或能够与另一种组合物形成键的可检测剂。
可以用作根据本公开的实施方案的成像剂和/或标记剂的放射性物质(例如，放射性同位素)包括但不限于18F、32P、33P、45Ti、47Sc、52Fe、59Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、77As、86Y、90Y、89Sr、89Zr、94Tc、94Tc、99mTc、99Mo、105Pd、105Rh、111Ag、111In、123I、124I、125I、131I、142Pr、143Pr、149Pm、153Sm、154-1581Gd、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra和225Ac。可以用作根据本公开的实施方案的另外的成像剂的顺磁离子包括但不限于过渡金属和镧系金属(例如原子序数为21-29、42、43、44或57-71的金属)的离子。这些金属包括Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu的离子。
对本公开化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原理的限制。因此，在基团可以被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，选择此类取代以便符合化学键合原理并且得到并非固有地不稳定和/或如本领域普通技术人员已知的将可能在环境条件下(如水性、中性和几种已知的生理条件下)不稳定的化合物。例如，杂环烷基或杂芳基，按照本领域技术人员已知的化学键合原理，通过环杂原子与分子的其余部分连接，由此避免固有地不稳定的化合物。
本领域普通技术人员将理解，当化合物或化合物属(例如，本文所述的属)的变量(例如，部分或接头)通过具有所有填充的化合价的独立化合物的名称或分子式描述时，变量的一个或多个未填充化合价将由使用该变量的上下文决定。举例来说，当本文所描述的化合物的变量通过单键连接(例如，键结)到化合物的其余部分时，所述变量应被理解为表示独立化合物的单价形式(即，由于未填充的化合价而能够形成单键)(例如，在一个实施方案中，如果变量被命名为“甲烷”，但是已知所述变量通过单键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，所述变量实际上是甲烷的单价形式，即甲基或-CH3)。同样，对于连接子变量(例如，如本文所描述的L1、L2或L3)，本领域普通技术人员将理解，所述变量是独立化合物的二价形式(例如，在实施方案中，如果变量被指定为“PEG”或“聚乙二醇”，但所述变量通过两个单独的键连接至化合物的其余部分，则本领域普通技术人员将理解，所述变量是PEG的二价形式(即，能够通过两个未填充的化合价形成两个键)，而不是独立化合物PEG)。
如本文所用，术语“结合(bind)”和“结合(bound)”根据其普通且一般的含义使用，并且是指原子或分子之间的缔合。缔合可以是直接的或间接的。例如，结合的原子或分子可通过例如共价键、接头(例如第一接头或第二接头)或非共价键(例如静电相互作用(例如离子键、氢键、卤素键)、范德华相互作用(例如偶极-偶极、偶极诱导偶极、伦敦色散)、环堆积(π效应)、疏水相互作用等)结合。
如本文所用，术语“能够结合”是指能够可测量地结合靶的部分(例如，本文所述的化合物)。在实施方案中，当部分能够结合靶标时，所述部分能够以小于约10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、15nM、10nM、5nM、1nM或约0.1nM的Kd结合。
如本文所用，术语“盐”是指本发明的方法中使用的化合物的酸盐或碱盐。可接受的盐的说明性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。
术语“药学上可接受的盐”意指包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱(纯净的或于合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些酸加成盐，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，该有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸等。还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐)，以及有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐(参见例如，Berge等人，“药用盐(PharmaceuticalSalts)”，《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有使得这些化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团两者。
因此，本公开的化合物可以以盐(如具有药学上可接受的酸)的形式存在。本公开包括此类盐。此类盐的非限制性示例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的包含外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(诸如谷氨酸)的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过如下再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式可以在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面可能与各种盐形式不同。
除盐形式外，本公开还提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化从而提供本公开的化合物的那些化合物。本文所述的化合物的前药可以在施用后在体内转化。另外，可以在离体环境中(例如当与合适的酶或化学试剂接触时)通过化学或生化方法将前药转化为本公开的化合物。
本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于由本公开所设想的用途是等同的，并且旨在处于本公开的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载剂”是指有助于向受试者施用活性剂并且有助于受试者吸收的物质，并且所述物质可以包含在本公开的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒性效应。药学上可接受的赋形剂的非-限制性实例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如有此需要，可与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等)混合，并且所述助剂不与本公开的化合物发生有害反应。本领域的技术人员将认识到，其它药用赋形剂在本公开中是有用的。
术语“制剂”旨在包括具有包封材料作为载体的活性化合物的制剂，该包封物质提供胶囊，其中具有或不具有其他载体的活性成分被因此与其缔合的载体包围。类似地，包含了扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂以及锭剂可以用作适用于口服施用的固体剂型。
如本文所使用的，术语“约”意指包含指定值的值的范围，本领域普通技术人员会认为所述值合理地类似于指定值。在实施方案中，约意指使用本领域通常可接受的测量结果在标准偏差内。在实施方案中，约意指范围扩展到指定值的+/-10％。在实施方案中，约包括指定值。
“接触”按照其简单的普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物质(例如，包括生物分子或细胞的化合物)变得足够近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应当理解，所得的反应产物可以由所添加的试剂之间的反应或由来自所添加的试剂中的一种或多种的可以在反应混合物中产生的中间体来直接产生。
术语“接触”可以包含允许两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与信号传导路径中涉及的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“活化(activation/activate/activating)”、“活化剂(activator)”等意指，相对于在不存在活化剂的情况下的蛋白质的活性或功能，正面地影响(例如，增加)蛋白质的活性或功能。在实施方案中，活化意指相对于在不存在活化剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，正面影响(例如，增加)蛋白质的浓度或水平。术语可以参考活化(activation或activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或疾病中降低的蛋白质的量。因此，活化可以至少部分地包括部分或完全增加刺激、增加或启动活化、敏化或上调信号转导或酶活性或与疾病有关的蛋白质(例如，相对于非患病对照在疾病中降低的蛋白质)的量。活化可至少部分地包含部分或完全增加蛋白质的刺激、增加活化(activation)或使得其活化(enabling activation/activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。
术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指能够可检测地增加给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在激动剂的情况下的对照相比，激动剂可以使表达或活性增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性是在不存在激动剂的情况下的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。
如本文所定义，关于蛋白质-抑制剂相互作用的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指，相对于在不存在抑制剂时蛋白质的活性或功能，负面地影响(例如，降低)蛋白质活性或功能。在实施方案中，抑制意指相对于在不存在抑制剂的情况下的蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施方案中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施方案中，抑制是指特定蛋白质靶标活性的降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断刺激、降低、预防或延迟激活、脱敏或下调信号转导或酶活性或蛋白质的量。在实施方案中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施方案中，抑制是指由间接相互作用(例如，抑制剂与激活目标蛋白的蛋白质结合，由此防止目标蛋白激活)引起的目标蛋白的活性降低。
可互换地术语“抑制剂(inhibitor)”、“阻遏物(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的情况下的对照相比，拮抗剂可以使表达或活性降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比不存在拮抗剂的情况下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
术语“表达”包括涉及产生多肽的任何步骤，包括但不限于转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。可以使用用于检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹、流式细胞术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测表达。
术语“调节剂(modulator)”是指相对于不存在调节剂的情况，增加或降低靶分子的水平或靶分子的功能或分子靶标的物理状态的组合物。
术语“调节(modulate)”根据其普通一般含义使用，并且是指改变或更改一种或多种特性的行为。“调节(Modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的效果时，调节意指通过增加或降低靶分子的特性或功能或者靶分子的量来进行改变。
在与疾病相关的物质或物质的活性或功能的上下文中，术语“相关”或“与……相关”意指该疾病(例如，癌症、细胞退行性疾病)(全部或部分)由该物质或物质的活性或功能引起，或该疾病的症状(全部或部分)由该物质或物质的活性或功能引起。
如本文所用的术语“异常”是指与正常不同。当用于描述酶活性或蛋白质功能时，异常是指活性或功能高于或低于正常对照或正常未患病对照样品的平均值。异常活性可以指代引起疾病的活性的量，其中使异常活性返回到正常或非疾病相关联的量(例如，通过施用化合物或使用如本文所描述的方法)会导致疾病或一种或多种疾病症状减少。
如本文所用，术语“信号传导路径”是指细胞的和任选地细胞外组分(例如，蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传送至一种或多种其他组分，这又可将变化传送至另外的组分，任选地传播给其他信号传导路径组分。
在本公开中，“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等可具有归于其在美国专利法中的含义并且可以指“包括”、“包含”等。“基本上由……组成(Consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially)”同样具有美国专利法中赋予的含义并且所述术语是开放式的，允许存在比所陈述要多的内容，只要所陈述的内容的基本或新颖特征不因存在比所陈述要多的内容而变化即可，但不包括现有技术实施方案。
术语“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状态。所述疾病可以是癌症。在一些另外的情况下，“癌症”是指人癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴癌、肾癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括急性B成淋巴细胞性淋巴瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphomas)(例如，伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。在实施方案中，疾病是细胞退行性疾病。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如，人)中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、头部癌症、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫癌。另外的实例包括甲状腺癌、胆管癌、胰腺腺癌、皮肤黑色素瘤、结肠腺癌、直肠腺癌、胃腺癌、食道腺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺浸润性癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌瘤(medullary thyroidcarcinoma)、黑色素瘤、结肠直肠癌、甲状腺乳头状癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”是指血液形成器官的渐进性、恶性疾病，并且总体上其特征在于白细胞和其前体在血液和骨髓中的失调增殖和发展。白血病的临床分类通常基于(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；髓系(髓细胞性)、淋巴样(成淋巴)或单核细胞；(3)白血病或非白血病(亚白血病)中异常细胞数量的增加或不增加。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白血病性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血胚细胞白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、成骨髓细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利氏白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cellleukemia)、希林氏白血病(Schilling’s leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。
如本文所使用的，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一组癌症。它开始于淋巴细胞，淋巴细胞是主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现的血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断的淋巴瘤的约15％。这是与里德-斯泰伯格氏恶性B淋巴细胞(Reed-Sternberg malignant B lymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高级)和惰性(低级)类型的NHL。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性B细胞淋巴瘤包括但不限于小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、淋巴结外淋巴瘤、淋巴结(单核细胞样B细胞)淋巴瘤、脾脏淋巴瘤、弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DBLCL)、生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、淋巴母细胞性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞性淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性T细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体T淋巴母细胞性淋巴瘤。
术语“肉瘤”通常是指由类似于胚胎结缔组织的物质组成的肿瘤，并且通常由包埋在纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞构成。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包含软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西氏肉瘤(Abemethy’s sarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms’tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞的免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞的免疫母细胞肉瘤、詹恩逊氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤(serocystic sarcoma)、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。
术语“黑色素瘤”指的是源自于皮肤和其他器官的黑素细胞系统的肿瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤(subungal melanoma)或浅表扩散性黑色素瘤。
术语“癌”是指由上皮细胞组成的恶性新生长，倾向于浸润围周组织并引起转移。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌包含例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺性囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、癌疮(carcinoma cutaneum)、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎性癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌(carcinoma ex ulcere)、纤维癌、胶状癌(gelatiniforni carcinoma)、胶样癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌(hair-matrix carcinoma)、多血癌(hematoid carcinoma)、肝细胞癌、许特尔氏细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻质状癌(hyaline carcinoma)、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher'scarcinoma)、库尔奇茨基细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂肪瘤癌(lipomatouscarcinoma)、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液质癌(carcinoma mucosum)、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、骨样癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、软糊状癌(pultaceous carcinoma)、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌(carcinoma scroti)、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌(carcinomaspongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、毛细管扩张癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、块状癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。
如本文所使用的，术语“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可互换使用，并且指代增殖性疾病或病症(例如，癌症)从一个器官向另一个不相邻的器官或身体部分的扩散。“转移性癌症”也被称为“IV期癌症”。癌症出现在起始部位(例如乳房)，这一部位被称为原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起源部位中的一些癌细胞获得了穿透和浸润局部区域周围正常组织的能力，和/或穿透淋巴系统或通过系统循环的血管系统的壁至身体内的其他部位和组织的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床可检测肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原发性肿瘤相似。因此，如果肺癌转移到乳腺，则乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞而非异常的乳腺细胞组成。乳腺中的继发性肿瘤是指转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指其中受试者患有或曾经患有原发性肿瘤并患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或患有非转移性癌症的受试者是指其中受试者患有原发性肿瘤但不患有一种或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤史并且在第二位置或多个位置(例如，在乳腺中)具有一种或多种继发性肿瘤的受试者中的疾病。
术语“皮肤转移(cutaneous metastasis)”或“皮肤转移(skin metastasis)”是指皮肤中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自于原发性癌症部位(例如乳房)。在皮肤转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至皮肤，在皮肤中，这些细胞分裂并引起病变。皮肤转移可由癌细胞自乳癌肿瘤迁移至皮肤引起。
术语“内脏转移”是指内脏器官(例如心脏、肺、肝脏、胰腺、肠)或体腔(例如胸膜、腹膜)中的继发性恶性细胞生长，其中恶性细胞源自于原发性癌症部位(例如头颈部、肝脏、乳房)。在内脏转移中，来自原发性癌症部位的癌细胞可迁移至内脏器官，在内脏器官中，这些细胞分裂并引起病变。内脏转移可由癌细胞自肝癌肿瘤或头颈部肿瘤迁移至内脏器官引起。
术语“治疗(treating/treatment)”是指在损伤、疾病、病理或病状的治疗或改善中任何成功的标记，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减轻症状或使患者对损伤、病理或病状更耐受；减缓退化或衰退的速率；使退化的最终点不那么衰弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括身体检查、神经精神检查和/或精神鉴定的结果。术语“治疗”及其变形可以包括预防损伤、病理、病状或疾病。在实施方案中，治疗是预防。在实施方案中，治疗不包含预防。
如本文所使用的(并且在本领域中被充分理解的)，“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病况中获得有益的或期望的结果(包含临床结果)的任何方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于：减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，而无论是局部还是全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，如本文所用的“治疗”包括对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。
如本文所使用的，“治疗(Treating/treatment)”包括预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在实施方案中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗(例如，患者患有疾病，患者遭受疾病)。
术语“预防”是指减少患者疾病症状或疾病的发生。如上所指示，预防可以是完全的(没有可检测的症状)或部分的，使得观察到的症状比没有治疗时可能出现的要少。
“患者”或“有需要的受试者”是指患有或易于患有可以通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施方案中，患者是人。
“有效量”是相对于不存在化合物，足以使化合物实现所述目的(例如，实现其施用效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少信号传导路径或减轻疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的示例是足以有助于治疗、防止或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当向受试者施用时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以按一次或多次施用形式施用。如本文所使用的，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂的情况，降低酶的活性所需的拮抗剂的量。如本文所使用的，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可以最初根据细胞培养测定法确定。如使用本文所描述或本领域已知的方法所测量，靶标浓度将是能够实现本文所描述的方法的一种或多种活性化合物的那些浓度。
如本领域所熟知的，用于人的治疗有效量也可以根据动物模型确定。举例来说，人用剂量可以被配制成实现已发现对动物有效的浓度。如上所描述，可以通过监测化合物的有效性以及上调或下调剂量来调整人体中的剂量。基于上述方法和其它方法调整剂量以在人体中实现最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指如上所述足以改善病症的治疗剂的量。举例来说，对于给定参数，治疗有效量将显示增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可以表示为“倍数”增加或减少。举例来说，治疗有效量相对于对照可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。
剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本公开的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间在患者体内产生有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。通常，以比化合物的最优剂量小的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。可以单独调整剂量和间隔以提供对所治疗的特定临床适应症有效的所施用的化合物水平。这将提供与受试者疾病状态的严重程度相称的治疗方案。
如本文所用，术语“施用”意指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴剂等。在实施方案中，施用不包括施用除了所陈述的活性剂以外的任何活性剂。
“共施用”意思指，在施用一种或多种另外的疗法的同时、恰好之前或恰好之后，来施用本文所描述的组合物。本文提供的化合物可以向患者单独施用或可以共同施用。共同施用意指包含单独或组合地同时或依序施用化合物(多于一种化合物)。因此，制剂还可以在需要时与其他活性物质组合(例如以减少代谢性降解)。本公开的组合物可以透皮，通过表面途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂形式。
如本文所用的“细胞”是指进行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其他功能的细胞。细胞可以通过本领域熟知的方法来鉴定，该方法包括，例如，存在完整膜、利用特定染料染色、繁殖后代的能力，或者如有配子，与第二配子结合产生可存活子代的能力。细胞可以包括原核细胞和真核细胞。原核细胞包含但不限于细菌。真核细胞包含但不限于酵母细胞和源自植物和动物的细胞，例如哺乳动物细胞、昆虫(例如，夜蛾)细胞和人细胞。当细胞是天然地不粘附的或例如通过胰蛋白酶消化而处理成不粘附于表面时，它们可能是有用的。
“对照”或“对照实验”根据其一般含义使用，是指其中如在平行实验中对实验的受试者或试剂进行处理的实验，不同之处在于省略了实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，对照在评价实验效果时被用作比较的标准。在一些实施方案中，对照是在不存在如本文(包括实施方案和实施例例)所描述的化合物的情况下，蛋白质的活性的度量。
术语“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指蛋白质“丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶/核糖核酸内切酶IRE1”，又称“内质网-细胞核信号传导1”。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指人蛋白。术语“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”中包括该蛋白的野生型和突变型形式。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指与Entrez基因2081、OMIM 604033、UniProt O75460和/或RefSeq(蛋白质)NM_001433相关的蛋白质。在实施方案中，上文刚刚提及的参考标号是指截至本申请提交之日已知的蛋白质和相关核酸。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指野生型人蛋白。在实施方案中，“Ire1”或“Ire1α”或“ERN1”是指野生型人核酸。
本文所描述的化合物可以彼此、与已知可用于治疗与表达疾病相关细胞组分的细胞相关的疾病的其他活性剂或与单独可能无效但可能有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包含同时、近似同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次给予两种活性剂。在一些实施方案中，可以通过共同调配来完成共同施用，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在其他实施方案中，活性剂可以分开调配。在另一个实施方案中，活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。
作为一个非限制性示例，本文所述的化合物可以与抗癌剂或常规化疗剂共施用，该抗癌剂或常规化疗剂包括烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亚硝基脲类(nitrosoureas)等)、抗代谢药(例如，5-氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)等)、植物生物碱(例如，长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂基化合物(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin)等)等。
在用于治疗疾病的治疗用途中，在本发明的药物组合物中使用的化合物可以以每日约0.001mg/kg至约1000mg/kg的初始剂量被施用。日剂量范围可以为约0.01mg/kg到约500mg/kg、或约0.1mg/kg到约200mg/kg、或约1mg/kg到约100mg/kg或约10mg/kg到约50mg/kg。然而，剂量可以根据患者的需要、所治疗病状的严重程度以及所采用的化合物或药物而变化。例如，可以根据在特定患者中诊断出的癌症的类型和阶段来凭经验确定剂量。在本发明的上下文中，向患者施用的剂量应足以随时间推移而在患者体内产生有益治疗反应。剂量的大小也将取决于在特定患者中施用化合物所伴随的任何不良副作用的存在、性质和程度。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。通常，以比化合物的最优剂量小的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。为了方便起见，可以将每日总剂量分成几份，并根据需要在一天中分批施用。
本文所描述的化合物可以彼此、与已知可用于治疗癌症的其他活性剂或与单独可能无效但可能有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。
“抗癌剂”按照其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中具有效用的药剂。在一些实施方案中，抗癌剂是由FDA或除美国以外国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的药剂。在实施方案中，抗癌剂是具有抗肿瘤性质的药剂，其还没有(例如，尚未)被美国以外国家的FDA或类似监管机构批准用于治疗癌症。在实施方案中，抗癌剂是K-Ras、RAF、MEK、Erk、PI3K、Akt、RTK或mTOR的抑制剂。在实施方案中，抗癌剂是MDM2抑制剂或基因毒性抗癌剂。在实施方案中，抗癌剂是nutlin-1、nutlin-2、nutlin-3、nutlin-3a、nutlin-3b、YH239-EE、MI-219、MI-773、MI-77301、MI-888、MX69、RG7112、RG7388、RITA、依达奴林(idasanutlin)、DS-3032b或AMG232。在实施方案中，抗癌剂是烷基化剂、嵌入剂或DNA复制抑制剂。抗癌剂的示例包括但不限于MEK(例如，MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如，XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、噻替哌、亚硝基脲类、氮芥子气(例如，氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替哌)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin))、三氮烯类(达卡巴嗪(decarbazine)))、抗代谢药(例如，5-硫唑嘌呤、甲酰四氢叶酸、卡培他滨、氟达拉滨、吉西他滨、培美曲塞、雷替曲塞、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁(pentostatin)等)、植物生物碱(例如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多西他赛等)、拓扑异构酶抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康、安吖啶、依托泊苷(VP16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷等)、抗肿瘤抗生素(例如，多柔比星、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素、博莱霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)、铂基化合物(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂等)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如，L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化蛋白激酶信号转导抑制剂(例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如，美罗华(rituxan))、棉酚、genasense、多酚E、氯霉素(Chlorofusin)、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；二氯苯氧乙酸(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷瑞克(antarelix)；抗背化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸蚜肠霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；氮杂毒素(azatoxin)；氮杂酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives)；巴览醇(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并氯(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β可来霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮杂环丙烯基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；双曲汀A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇(calcipotriol)；钙感光蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；亚胺糖栗树精胺(castanospermine)；杀菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺式卟啉；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifene analogues)；克霉唑(clotrimazole)；科利霉素A(collismycin A)；科利霉素B(collismycin B)；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡那贝西汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；自念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；自念珠藻环肽A衍生物；卡拉辛A(curacinA)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子；细胞抑素；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemninB)；地多西(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二烷醇；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustine analogue)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀(flezelastine)；氟司特酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆德卟啉(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海斯法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯醇(ipomeanol,4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异海利德林B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德F(kahalalide F)；片螺素-N三乙酸盐(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；利托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直链多胺类似物；亲脂性双糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镏(lutetiumtexaphyrin)；里斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；麦洛坦汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；司马平(maspin)；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；不匹配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；美瑞普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)；纳帕维(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽链内切酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼沙霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氧氮化物抗氧化剂；纽崔林(nitrullyn)；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克恩(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼(ondansetron)；奥拉新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕拉胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；培得新(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠；喷司他丁；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏子醇(perillyl alcohol)；芬那霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀A(placetin A)；普拉汀B(placetinB)；纤溶酶原激活剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠(porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；强的松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆酰化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；RII维甲酰胺(RII retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫泰德(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢滨吉隆B1(rubiginone B1)；卢伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐呋喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯乙酸钠；索维洛(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosic acid)；斯卡霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；海绵抑素1(spongistatin1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯蒂酰胺(stipiamide)；溶基质素抑制剂；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；三苯氧胺甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；替哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；噻利拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激激素；锡乙基初卟啉(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；维洛林B(variolin B)；载体系统、红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；维尔丁斯(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维夏汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；净司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、阿霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、博来霉素、长春花碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡鲁睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphatesodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白介素I1(包括重组白介素II或rlL.sub.2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride)；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫米嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribinephosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(盐酸佐柔比星)，将细胞阻滞在G2-M期和/或调节微管形成或稳定的药剂，(例如，Taxol.TM(即，紫杉醇)、Taxotere.TM，包含紫杉烷骨架的化合物、厄布洛唑(即，R-55104)、海兔毒素(Dolastatin)10(即，DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(即，作为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(即，作为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，即，E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtins)(例如，奥阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵抑素(例如，海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)(即，LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(例如，埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(即，脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(即，KOS-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(即，BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、澳瑞他汀PE(Auristatin PE)(即，NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(即，TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，即ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素(Cryptophycin)52(即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，即AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替乐福酰胺(Vitilevuamide)、微管蛋白裂解素A(Tubulysin A)、卡纳索尔(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，即DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas StateUniversity)、奥克西丁A1(Oncocidin A1)(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker HughesInstitute)、非将诺来B(Fijianolide B)、劳力马德(Laulimalide)、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，即SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即MF-569)、乐咳平(Narcosine)(也称为NSC-5366)、纳斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、海米托林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，即MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、乙酰基丙酮酸瓦纳多(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、莫萨托(Monsatrol)、乐诺辛(lnanocine)(即，NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.nai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobins)(诸如脱甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、脱乙酰基艾榴素(Desaetyleleutherobin)、异艾榴素A(lsoeleutherobin A)和Z-艾榴素(Z-Eleutherobin))、卡巴斯德(Caribaeoside)、卡巴林(Caribaeolin)、大田软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(AstaMedica)、大田软海绵素A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、达唑斯汀(Diozostatin)、(-)-苯基斯汀((-)-Phenylahistin)(即，NSCL-96F037)、D-68838(AstaMedica)、D-68836(Asta Medica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(即，SPA-110，三氟醋酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞瓦斯汀磷酸钠(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health ResearchInstitutes)和SSR-250411(Sanofi))、类固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙瑞林、肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕酮(例如，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、雌激素(例如，二乙基己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如，三苯氧胺(tamoxifen))、雄激素(例如，丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))、免疫刺激剂(例如，卡介苗杆菌(Bacillus Calmette-Guérin)(BCG)、左旋咪唑、白介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(例如，抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如，抗CD33单克隆抗体-加利车霉素缀合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素缀合物等)、放射免疫疗法(例如，与111In、90Y或131I缀合的抗CD20单克隆抗体等)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、放线菌素D(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星、拓扑替康、依曲康唑(itraconazole)、长春地辛、西立伐他汀、(cerivastatin)、长春新碱、脱氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齐明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、维莫非尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)-靶向疗法或治疗剂(例如，吉非替尼(IressaTM)、埃罗替尼(TarcevaTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼单抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、达克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊马替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)等。抗癌剂的一部分是单价抗癌剂(例如，上面列出的药剂的单价形式)。
“化学治疗”或“化学治疗剂”按照其简单的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。
“抗糖尿病剂(Anti-diabetic agent)”或“抗糖尿病剂(antidiabetic agent)”按照其简单的普通含义使用，并且是指具有降低受试者的血糖水平能力的组合物(例如，化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗糖尿病剂是本文鉴定的在治疗糖尿病的方法中具有效用的药剂。在一些实施方案中，抗糖尿病剂是由FDA或除美国以外国家的类似监管机构批准的用于治疗糖尿病的药剂。抗糖尿病剂的示例包括但不限于胰岛素、胰岛素敏化剂(例如双胍类(例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)或丁双胍(buformin))、噻唑烷二酮类(例如，罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)))、促分泌素(例如磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列吡胺(glycopyramide)、格列喹酮(gliquidone))、美格列脲类(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))、肽类似物抗糖尿病剂(例如，肠降血糖素(胰高血糖素样肽-1、胃抑制肽)、胰高血糖素样肽激动剂(例如，艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide))、胃抑制肽类似物或二肽基肽酶-4抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)、色格列汀(septagliptin))、胰淀素激动剂类似物(例如普兰林肽(pramlintide))。
如本文所用，术语“神经退行性病症”或“神经退行性疾病”是指受试者的神经系统功能受损的疾病或病状。可以用本文所描述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退化性疾病的示例包括亚历山大氏病(Alexander’s disease)、艾泼氏病(Alper’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴氏病(Batten disease)(又称为施-沃-肖-巴四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛脑海绵状病(BSE)、卡纳万氏病(Canavan disease)、慢性疲劳综合征、科凯恩氏综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底核退化症、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶型痴呆、格-斯-谢三氏综合征(Gerstmann--Scheinker syndrome)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)、克拉贝氏病(Krabbe’s disease)、库鲁氏病(kuru)、路易体性痴呆(Lewy body dementia)、马-约二氏病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小脑失调)、多发性硬化、多系统萎缩、肌痛性脑脊髓炎、发作性睡病、神经系统莱姆病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoff's disease)、施尔德氏病(Sandhoff'sdisease)、恶性贫血继发性亚急性脊髓组合变性、精神分裂症、脊髓小脑失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-理-奥三氏病(Steele-Richardson-Olszewskidisease)、进行性核上麻痹或脊髓痨。
如本文所用，术语“细胞退行性病症”或“细胞退行性疾病”是指其中受试者的细胞(例如，特定亚型的细胞)受损(例如，细胞的功能受损或异常)或与未患有细胞退行性病症或疾病的受试者相比，该细胞以更大数量或增加的速率死亡或者以更大速率或以更低的量减少数量的疾病或病状。细胞退行性疾病或病症的示例包括但不限于神经退行性疾病、糖尿病(I型或II型)、视网膜变性或肺纤维化。
II.化合物
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
其中，L2为/>L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；R1为-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基；R2为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8为-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；或其盐。
在实施方案中，化合物具有下式：
其中，L2为/>L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；R1为取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基；R2为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R3为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；或其盐。
一方面，提供了一种具有下式的化合物：
其中，L2为/>L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8为-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；或其盐。
在实施方案中，化合物具有下式：
其中，L2为/>L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；或其盐。
在实施方案中，化合物具有下式：
其中，
L2为L1为-SO2-、-SO-、-CONH-或-CO-；R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且z7a为0到2的整数；环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R4独立地为氧代基、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个R4取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；z4独立地为0到5的整数；R4A、R4B、R4C和R4D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R4A和R4B取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；X4独立地为–F、-Cl、-Br,或–I；n4为0到4的整数；并且m4和v4独立地为1或2；或其盐。
在实施方案中，化合物具有下式：
环B、L1、R1、R2、R3、R4、z4、R5、z5、R6、z6、R7和z7如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
L1、R1、R2、R3、R4和z4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
L1、R1、R2、R3、R4和z4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
R1和R2如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
R1和R2如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
环B、L1、R1、R2、R3、R4、z4、R5、z5、R6、z6、R7和z7a如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
L1、R1、R2和R4如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
L1、R1、R2和R4如本文(包括在实施方案中)所述。/>
在实施方案中，化合物具有下式：
R1和R2如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
R1和R2如本文(包括在实施方案中)所述。
在实施方案中，L1为-SO2-、-SO-或-CO-。在实施方案中，L1为-SO2-。在实施方案中，L1为-SO-。在实施方案中，L1为-CONH-。在实施方案中，L1为-NHCO-。在实施方案中，L1为-CO-。
在实施方案中，L2为在实施方案中，L2为/>
在实施方案中，R1为取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C8、C1-C6或C1-C4)或取代或未取代的环烷基(例如，C3-C4、C3-C8、C3-C6或C5-C6)。
在实施方案中，R1为卤基取代的或未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1是-CH2CF3。在实施方案中，R1为-CH2CH2CF3。在实施方案中，R1为-CH2CH2CH2CF3。
在实施方案中，R1为卤基取代的或未取代的C1-C2烷基。在实施方案中，R1是-CH2CF3。在实施方案中，R1为卤基取代的或未取代的C3-C4环烷基。在实施方案中，R1为未取代的环丙基。
在实施方案中，R1为氟取代的C1-C2烷基或未取代的C3-C4环烷基。
在实施方案中，R1为-CCl3。在实施方案中，R1为-CBr3。在实施方案中，R1为-CF3。在实施方案中，R1为-CI3。在实施方案中，R1为-CHCl2。在实施方案中，R1为-CHBr2。在实施方案中，R1为-CHF2。在实施方案中，R1为-CHI2。在实施方案中，R1为-CH2Cl。在实施方案中，R1为-CH2Br。在实施方案中，R1为-CH2F。在实施方案中，R1为-CH2I。在实施方案中，R1为-CH3。在实施方案中，R1为-CH2CH3。在实施方案中，R1为未取代的环丙基。在实施方案中，R1为未取代的环丁基。在实施方案中，R1为取代的环丙基。在实施方案中，R1是取代的环丁基。在实施方案中，R1为卤基取代的环丙基。在实施方案中，R1为卤基取代的环丁基。在实施方案中，R1为氟取代的环丙基。在实施方案中，R1为氟取代的环丁基。在实施方案中，R1为Cl取代的环丙基。在实施方案中，R1为Cl取代的环丁基。在实施方案中，R1为Br取代的环丙基。在实施方案中，R1为Br取代的环丁基。在实施方案中，R1为I取代的环丙基。在实施方案中，R1为I取代的环丁基。在实施方案中，R1为被未取代的C1-C4烷基取代的环丙基。在实施方案中，R1为被未取代的C1-C4烷基取代的环丁基。在实施方案中，R1为甲基取代的环丙基。在实施方案中，R1为在实施方案中，R1为甲基取代的环丁基。在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为乙基取代的环丙基。在实施方案中，R1为乙基取代的环丁基。在实施方案中，R1为丙基取代的环丙基。在实施方案中，R1为丙基取代的环丁基。在实施方案中，R1为丁基取代的环丙基。在实施方案中，R1为丁基取代的环丁基。在实施方案中，R1为卤基取代的甲基。在实施方案中，R1为卤基取代的乙基。在实施方案中，R1为卤基取代的丙基。在实施方案中，R1为卤基取代的丁基。在实施方案中，R1为氟取代的甲基。在实施方案中，R1为氟取代的乙基。在实施方案中，R1为氟取代的丙基。在实施方案中，R1为氟取代的丁基。在实施方案中，R1为Cl取代的甲基。在实施方案中，R1为Cl取代的乙基。在实施方案中，R1为Cl取代的丙基。在实施方案中，R1为Cl取代的丁基。在实施方案中，R1为Br取代的甲基。在实施方案中，R1为Br取代的乙基。在实施方案中，R1为Br取代的丙基。在实施方案中，R1为Br取代的丁基。在实施方案中，R1为I取代的甲基。在实施方案中，R1为I取代的乙基。在实施方案中，R1为I取代的丙基。在实施方案中，R1为I取代的丁基。在实施方案中，R1为取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C8、C1-C6或C1-C4)或取代或未取代的环烷基(例如，C3-C4、C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R1为取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R1为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C4、C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R1为取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R1为取代的环烷基(例如，C3-C4、C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R1为未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R1为未取代的环烷基(例如，C3-C4、C3-C8、C3-C6或C5-C6)。
在实施方案中，R1为被取代或未取代的C3-C4环烷基取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1为被未取代的C3-C4环烷基取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R1为在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为/>在实施方案中，R1为/>
在实施方案中，R1被氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)取代。在实施方案中，R1被氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)取代。
在实施方案中，R2为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R2为卤素。在实施方案中，R2为-F。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R2为未取代的甲基。
在实施方案中，R2为卤素。在实施方案中，R2为-F。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R3为未取代的甲基。
在实施方案中，R2为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、或取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R2为-F。在实施方案中，R2为-Cl。在实施方案中，R2为-Br。在实施方案中，R2为-I。在实施方案中，R2为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R2为氢。在实施方案中，R2为-CCl3。在实施方案中，R2为-CBr3。在实施方案中，R2为-CF3。在实施方案中，R2为-CI3。在实施方案中，R2为-CHCl2。在实施方案中，R2为-CHBr2。在实施方案中，R2为-CHF2。在实施方案中，R2为-CHI2。在实施方案中，R2为-CH2Cl。在实施方案中，R2为-CH2Br。在实施方案中，R2为-CH2F。在实施方案中，R2为-CH2I。在实施方案中，R2为-CH3。在实施方案中，R2是-CH2CH3。在实施方案中，R2为-CH(CH3)2。在实施方案中，R2为-C(CH3)3。在实施方案中，R2为取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R2为未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R3为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R3为氢、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、或取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R3为-F。在实施方案中，R3为-Cl。在实施方案中，R3为-Br。在实施方案中，R3为-I。在实施方案中，R3为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R3为氢。在实施方案中，R3为-CCl3。在实施方案中，R3为-CBr3。在实施方案中，R3为-CF3。在实施方案中，R3为-CI3。在实施方案中，R3为-CHCl2。在实施方案中，R3为-CHBr2。在实施方案中，R3为-CHF2。在实施方案中，R3为-CHI2。在实施方案中，R3为-CH2Cl。在实施方案中，R3为-CH2Br。在实施方案中，R3为-CH2F。在实施方案中，R3为-CH2I。在实施方案中，R3为-CH3。在实施方案中，R3是-CH2CH3。在实施方案中，R3为-CH(CH3)2。在实施方案中，R3为-C(CH3)3。在实施方案中，R3为取代或未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R3为未取代的烷基(例如，C1-C2、C1-C3或C1-C4)。
在实施方案中，R4独立地为-NR4AR4B；并且R4A和R4B独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、或未取代的C1-C4烷基。
在实施方案中，R4独立地为-NH2。
在实施方案中，R4独立地为氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；两个相邻的R4取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，z4为0到4的整数。
在实施方案中，R4独立地为氧代基。在实施方案中，R4独立地为卤素。在实施方案中，R4独立地为-F。在实施方案中，R4独立地为-Cl。在实施方案中，R4独立地为-Br。在实施方案中，R4独立地为-I。
在实施方案中，R4独立地为-CF3。在实施方案中，R4独立地为卤素。在实施方案中，R4独立地为-CCl3。
在实施方案中，R4独立地为-CBr3。在实施方案中，R4独立地为-CF3。在实施方案中，R4独立地为-CI3。
在实施方案中，R4独立地为-CHCl2。在实施方案中，R4独立地为-CHBr2。在实施方案中，R4独立地为-CHF2。在实施方案中，R4独立地为-CHI2。在实施方案中，R4独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R4独立地为-CH2Br。在实施方案中，R4独立地为-CH2F。在实施方案中，R4独立地为-CH2I。在实施方案中，R4独立地为-CN。在实施方案中，R4独立地为-OH。在实施方案中，R4独立地为-NH2。在实施方案中，R4独立地为-COOH。在实施方案中，R4独立地为-CONH2。在实施方案中，R4独立地为-NO2。在实施方案中，R4独立地为-SH。在实施方案中，R4独立地为-SO3H。在实施方案中，R4独立地为-SO4H。在实施方案中，R4独立地为-SO2NH2。在实施方案中，R4独立地为-NHNH2、-ONH2。在实施方案中，R4独立地为-NHC(O)NHNH2。在实施方案中，R4独立地为-NHC(O)NH2。在实施方案中，R4独立地为-NHSO2H。在实施方案中，R4独立地为
-NHC(O)H。在实施方案中，R4独立地为-NHC(O)OH。在实施方案中，R4独立地为-NHOH。在实施方案中，R4独立地为-OCCl3。在实施方案中，R4独立地为-OCF3。在实施方案中，R4独立地为-OCBr3。在实施方案中，R4独立地为-OCI3。在实施方案中，R4独立地为-OCHCl2。在实施方案中，R4独立地为-OCHBr2。在实施方案中，R4独立地为-OCHI2。在实施方案中，R4独立地为-OCHF2。在实施方案中，R4独立地为-OCH2Cl。在实施方案中，R4独立地为-OCH2Br。在实施方案中，R4独立地为-OCH2I。在实施方案中，R4独立地为-OCH2F。在实施方案中，R4独立地为-SF5。在实施方案中，R4独立地为-N3。在实施方案中，R4独立地为-F。在实施方案中，R4独立地为-Cl。在实施方案中，R4独立地为-Br。在实施方案中，R4独立地为-I。在实施方案中，R4独立地为-CH2OCH3。在实施方案中，R4独立地为-SCH3。在实施方案中，R4独立地为-OCH3。在实施方案中，R4独立地为-CH2CH2OCH3。在实施方案中，R4独立地为-SCH2CH3。在实施方案中，R4独立地为-OCH2CH3。在实施方案中，R4独立地为-CH2OCH2CH3。在实施方案中，R4独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R4独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4独立地为氢。在实施方案中，R4独立地为-OCH3。在实施方案中，R4独立地为-OCH2CH3。在实施方案中，R4独立地为-OCH(CH3)2。在实施方案中，R4独立地为-OC(CH3)3。在实施方案中，R4独立地为-CH3。在实施方案中，R4独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R4独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R4独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R4独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R4独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R4独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R4独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，z4为0。在实施方案中，z4为1。在实施方案中，z4为2。在实施方案中，z4为3。在实施方案中，z4为4。在实施方案中，X4独立地为-F。在实施方案中，X4独立地为-Cl。在实施方案中，X4独立地为-Br。在实施方案中，X4独立地为-I。在实施方案中，n4为0。在实施方案中，n4为1。在实施方案中，n4为2。在实施方案中，n4为3。在实施方案中，n4为4。在实施方案中，m4为1。在实施方案中，m4为2。在实施方案中，v4为1。在实施方案中，v4为2。
在实施方案中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)；与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R4A独立地为氢。在实施方案中，R4A独立地为-CH3。在实施方案中，R4A独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R4A独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R4A独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R4A独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4A独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R4A独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R4A独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4A独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4A独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R4B独立地为氢。在实施方案中，R4B独立地为-CH3。在实施方案中，R4B独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R4B独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R4B独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R4B独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4B独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R4B独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R4B独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4B独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4B独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合以独立地形成未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R4C独立地为氢。在实施方案中，R4C独立地为-CH3。在实施方案中，R4C独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R4C独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R4C独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R4C独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4C独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R4C独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R4C独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4C独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4C独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R4D独立地为氢。在实施方案中，R4D独立地为-CH3。在实施方案中，R4D独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R4D独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R4D独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R4D独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R4D独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R4D独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R4D独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4D独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R4D独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R5独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，z5为0到4的整数。在实施方案中，z5为0。在实施方案中，z5为1。在实施方案中，z5为2。在实施方案中，z5为3。在实施方案中，z5为4。
在实施方案中，R5独立地为卤素。在实施方案中，R5独立地为-F。在实施方案中，R5独立地为-Cl。在实施方案中，R5独立地为-Br。在实施方案中，R5独立地为-I。在实施方案中，R5独立地为-CCl3。在实施方案中，R5独立地为-CBr3。在实施方案中，R5独立地为-CF3。在实施方案中，R5独立地为-CI3。在实施方案中，R5独立地为-CHCl2。在实施方案中，R5独立地为-CHBr2。在实施方案中，R5独立地为-CHF2。在实施方案中，R5独立地为-CHI2。在实施方案中，R5独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R5独立地为-CH2Br。在实施方案中，R5独立地为-CH2F。在实施方案中，R5独立地为-CH2I。在实施方案中，R5独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R5独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R5独立地为-CH3。在实施方案中，R5独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R5独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R5独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R5独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R5独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R5独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R5独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R5独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R5独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R5独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R5独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R5独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R5独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R5独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R6独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，z6为0到4的整数。在实施方案中，z6为0。在实施方案中，z6为1。在实施方案中，z6为2。在实施方案中，z6为3。在实施方案中，z6为4。
在实施方案中，R6独立地为卤素。在实施方案中，R6独立地为-F。在实施方案中，R6独立地为-Cl。在实施方案中，R6独立地为-Br。在实施方案中，R6独立地为-I。在实施方案中，R6独立地为-CCl3。在实施方案中，R6独立地为-CBr3。在实施方案中，R6独立地为-CF3。在实施方案中，R6独立地为-CI3。在实施方案中，R6独立地为-CHCl2。在实施方案中，R6独立地为-CHBr2。在实施方案中，R6独立地为-CHF2。在实施方案中，R6独立地为-CHI2。在实施方案中，R6独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R6独立地为-CH2Br。在实施方案中，R6独立地为-CH2F。在实施方案中，R6独立地为-CH2I。在实施方案中，R6独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R6独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R6独立地为-CH3。在实施方案中，R6独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R6独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R6独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R6独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R6独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R6独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R6独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R6独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R6独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R6独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R6独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R6独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R6独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R6独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，z7为0到4的整数。在实施方案中，z7为0。在实施方案中，z7为1。在实施方案中，z7为2。在实施方案中，z7为3。在实施方案中，z7为4。在实施方案中，z7a为0到2的整数。在实施方案中，z7a为0。在实施方案中，z7a为1。在实施方案中，z7a为2。
在实施方案中，R7独立地为卤素。在实施方案中，R7独立地为-F。在实施方案中，R7独立地为-Cl。在实施方案中，R7独立地为-Br。在实施方案中，R7独立地为-I。在实施方案中，R7独立地为-CCl3。在实施方案中，R7独立地为-CBr3。在实施方案中，R7独立地为-CF3。在实施方案中，R7独立地为-CI3。在实施方案中，R7独立地为-CHCl2。在实施方案中，R7独立地为-CHBr2。在实施方案中，R7独立地为-CHF2。在实施方案中，R7独立地为-CHI2。在实施方案中，R7独立地为-CH2Cl。在实施方案中，R7独立地为-CH2Br。在实施方案中，R7独立地为-CH2F。在实施方案中，R7独立地为-CH2I。在实施方案中，R7独立地为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R7独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R7独立地为-CH3。在实施方案中，R7独立地为-CH2CH3。在实施方案中，R7独立地为-CH(CH3)2。在实施方案中，R7独立地为-C(CH3)3。在实施方案中，R7独立地为未取代的环丙基。在实施方案中，R7独立地为未取代的环丁基。在实施方案中，R7独立地为未取代的环戊基。在实施方案中，R7独立地为未取代的环己基。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R7独立地为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R7独立地为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R7独立地为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R7独立地为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R7独立地为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R7独立地为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R7独立地为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R8为-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R8为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2到4元杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在实施方案中，R8为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
在实施方案中，R8为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R8为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)、取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)、或取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，R8为-CCl3。在实施方案中，R8为-CBr3。在实施方案中，R8为-CF3。在实施方案中，R8为-CI3。在实施方案中，R8为-CHCl2。在实施方案中，R8为-CHBr2。在实施方案中，R8为-CHF2。在实施方案中，R8为-CHI2。在实施方案中，R8为-CH2Cl。在实施方案中，R8为-CH2Br。在实施方案中，R8为-CH2F。在实施方案中，R8为-CH2I。在实施方案中，R8为未取代的C1-C4烷基。在实施方案中，R8为未取代的环丙基。在实施方案中，R8为-CH3。在实施方案中，R8是-CH2CH3。在实施方案中，R8为-CH(CH3)2。在实施方案中，R8为-C(CH3)3。在实施方案中，R8为未取代的环丙基。在实施方案中，R8为未取代的环丁基。在实施方案中，R8为未取代的环戊基。在实施方案中，R8为未取代的环己基。在实施方案中，R8为取代或未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R8为取代或未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R8为取代或未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R8为取代或未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R8为取代或未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R8为取代或未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。在实施方案中，R8为未取代的烷基(例如，C1-C8、C1-C6或C1-C4)。在实施方案中，R8为未取代的杂烷基(例如，2到8元、2到6元或2到4元)。在实施方案中，R8为未取代的环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)。在实施方案中，R8为未取代的杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)。在实施方案中，R8为未取代的芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)。在实施方案中，R8为未取代的杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，环B为环烷基(例如，C3-C8、C3-C6或C5-C6)、杂环烷基(例如，3到8元、3到6元或5到6元)、芳基(例如，C6-C10、C10或苯基)或杂芳基(例如，5到10元、5到9元或5到6元)。
在实施方案中，环B为C3-C6环烷基、3到6元杂环烷基、苯基或5到6元杂芳基。
在实施方案中，环B为C3-C6环烷基。在实施方案中，环B为3到6元杂环烷基。
在实施方案中，环B为C5-C6环烷基、5到6元杂环烷基、苯基或5到6元杂芳基。
在实施方案中，环B为C5-C6环烷基。在实施方案中，环B为5到6元杂环烷基。在实施方案中，环B为苯基。在实施方案中，环B为5到6元杂芳基。
在实施方案中，环B为5元杂芳基。在实施方案中，环B为三唑基。在实施方案中，环B为1,2,4-三唑基。在实施方案中，环B为吡咯基。在实施方案中，环B为吡唑基。在实施方案中，环B为咪唑基。在实施方案中，环B为四唑基。在实施方案中，环B为呋喃基。在实施方案中，环B为噻吩基。在实施方案中，环B为噁唑基。在实施方案中，环B为异噁唑基。在实施方案中，环B为噻唑基。在实施方案中，环B为异噻唑基。在实施方案中，环B为噁二唑基。在实施方案中，环B为噻二唑基。
在实施方案中，环B为C3-C6环烷基。在实施方案中，环B为C4-C6环烷基。在实施方案中，环B为C5-C6环烷基。在实施方案中，环B为C3环烷基。在实施方案中，环B为C4环烷基。在实施方案中，环B为C5环烷基。在实施方案中，环B为C6环烷基。在实施方案中，环B为C3环烯基。在实施方案中，环B为C4环烯基。在实施方案中，环B为C5环烯基。在实施方案中，环B为C6环烯基。
在实施方案中，环B为3到6元杂环烷基。在实施方案中，环B为4到6元杂环烷基。在实施方案中，环B为5到6元杂环烷基。在实施方案中，环B为3元杂环烷基。在实施方案中，环B是4元杂环烷基。在实施方案中，环B为5元杂环烷基。在实施方案中，环B为6元杂环烷基。在实施方案中，环B为3元杂环烯基。在实施方案中，环B为4元杂环烯基。在实施方案中，环B为5元杂环烯基。在实施方案中，环B为6元杂环烯基。在实施方案中，环B是哌啶基。在实施方案中，环B为1-哌啶基。在实施方案中，环B为2-哌啶基。在实施方案中，环B为3-哌啶基。在实施方案中，环B为4-吗啉基。在实施方案中，环B为3-吗啉基。在实施方案中，环B为四氢呋喃-2-基。在实施方案中，环B为四氢呋喃-3-基。在实施方案中，环B为四氢噻吩-2-基。在实施方案中，环B为四氢噻吩-3-基。在实施方案中，环B是哌嗪基。在实施方案中，环B为1-哌嗪基。在实施方案中，环B为2-哌嗪基。
在实施方案中，环B为苯基。在实施方案中，环B为5到6元杂芳基。在实施方案中，环B为6元杂芳基。
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
/>
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，化合物具有下式：
在实施方案中，取代的R1(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取基代基团取代；其中如果取代的R1被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R1被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R2(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R2被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R2被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R3(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R3被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R3被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R3被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R3被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R4(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，当两个R4取代基接合时所形成的取代的环(例如，取代的杂环烷基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果当两个R4取代基接合时所形成的取代的环被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当两个R4取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当两个R4取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当两个R4取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R4A(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4A被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R4A被取代时，其用至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4A被取代时，其用至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4A被取代时，其用至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R4B(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4B被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R4B被取代时，其用至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4B被取代时，其用至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4B被取代时，其用至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合时所形成的取代的环(例如，取代的杂环烷基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合时所形成的取代的环被选自取代基、大小受限的取代基和低级取代基中的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基接合时所形成的取代的环被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R4C(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4C被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R4C被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4C被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4C被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R4D(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R4D被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R4D被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R4D被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R4D被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R5(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R5被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R5被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R6(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R6被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R6被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R7(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R7被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R7被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，取代的R8(例如，取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基和/或取代的杂芳基)被至少一个取代基、大小受限的取代基或低级取代基取代；其中如果取代的R8被选自取代基、大小受限的取代基或低级取代基的多个基团取代；则每个取代基、大小受限的取代基和/或低级取代基可任选地不同。在实施方案中，当R8被取代时，其被至少一个取代基取代。在实施方案中，当R8被取代时，其被至少一个大小受限的取代基取代。在实施方案中，当R8被取代时，其被至少一个低级取代基取代。
在实施方案中，当R1被取代时，R1被一个或多个由R1.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.1取代基被取代时，R1.1取代基被一个或多个由R1.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R1.2取代基被取代时，R1.2取代基被一个或多个由R1.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R1、R1.1、R1.2和R1.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R1、R1.1、R1.2和R1.3。
在实施方案中，当R2被取代时，R2被一个或多个由R2.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.1取代基被取代时，R2.1取代基被一个或多个由R2.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R2.2取代基被取代时，R2.2取代基被一个或多个由R2.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R2、R2.1、R2.2和R2.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R2、R2.1、R2.2和R2.3。
在实施方案中，当R3被取代时，R3被一个或多个由R3.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3.1取代基被取代时，R3.1取代基被一个或多个由R3.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R3.2取代基被取代时，R3.2取代基被一个或多个由R3.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R3、R3.1、R3.2和R3.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R3、R3.1、R3.2和R3.3。
在实施方案中，当R4被取代时，R4被一个或多个由R4.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.1取代基被取代时，R4.1取代基被一个或多个由R4.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.2取代基被取代时，R4.2取代基被一个或多个由R4.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4、R4.1、R4.2和R4.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4、R4.1、R4.2和R4.3。
在实施方案中，当两个R4取代基任选地接合形成被取代的部分(例如，取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由R4.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.1取代基被取代时，R4.1取代基被一个或多个由R4.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4.2取代基被取代时，R4.2取代基被一个或多个由R4.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4、R4.1、R4.2和R4.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4、R4.1、R4.2和R4.3。
在实施方案中，当R4A被取代时，R4A被一个或多个由R4A.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4A.1取代基被取代时，R4A.1取代基被一个或多个由R4A.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4A.2取代基被取代时，R4A.2取代基被一个或多个由R4A.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4A、R4A.1、R4A.2和R4A.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4A、R4A.1、R4A.2和R4A.3。
在实施方案中，当R4B被取代时，R4B被一个或多个由R4B.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4B.1取代基被取代时，R4B.1取代基被一个或多个由R4B.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4B.2取代基被取代时，R4B.2取代基被一个或多个由R4B.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4B、R4B.1、R4B.2和R4B.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4B、R4B.1、R4B.2和R4B.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基任选地接合以形成被取代的部分(例如，取代的杂环烷基或取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由R4A.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4A.1取代基被取代时，R4A.1取代基被一个或多个由R4A.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4A.2取代基被取代时，R4A.2取代基被一个或多个由R4A.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4A.1、R4A.2和R4A.3具有的值分别对应于RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4A.1、R4A.2和R4A.3。
在实施方案中，当与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基任选地接合以形成被取代的部分(例如，取代的杂环烷基或取代的杂芳基)时，该部分被一个或多个由R4B.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4B.1取代基被取代时，R4B.1取代基被一个或多个由R4B.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4B.2取代基被取代时，R4B.2取代基被一个或多个由R4B.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4B.1、R4B.2和R4B.3具有的值分别对应于RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4B.1、R4B.2和R4B.3。
在实施方案中，当R4C被取代时，R4C被一个或多个由R4C.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4C.1取代基被取代时，R4C.1取代基被一个或多个由R4C.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4C.2取代基被取代时，R4C.2取代基被一个或多个由R4C.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4C、R4C.1、R4C.2和R4C.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4C、R4C.1、R4C.2和R4C.3。
在实施方案中，当R4D被取代时，R4D被一个或多个由R4D.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4D.1取代基被取代时，R4D.1取代基被一个或多个由R4D.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R4D.2取代基被取代时，R4D.2取代基被一个或多个由R4D.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R4D、R4D.1、R4D.2和R4D.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R4D、R4D.1、R4D.2和R4D.3。
在实施方案中，当R5被取代时，R5被一个或多个由R5.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.1取代基被取代时，R5.1取代基被一个或多个由R5.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R5.2取代基被取代时，R5.2取代基被一个或多个由R5.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R5、R5.1、R5.2和R5.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R5、R5.1、R5.2和R5.3。
在实施方案中，当R6被取代时，R6被一个或多个由R6.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R6.1取代基被取代时，R6.1取代基被一个或多个由R6.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R6.2取代基被取代时，R6.2取代基被一个或多个由R6.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R6、R6.1、R6.2和R6.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R6、R6.1、R6.2和R6.3。
在实施方案中，当R7被取代时，R7被一个或多个由R7.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R7.1取代基被取代时，R7.1取代基被一个或多个由R7.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R7.2取代基被取代时，R7.2取代基被一个或多个由R7.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R7、R7.1、R7.2和R7.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R7、R7.1、R7.2和R7.3。
在实施方案中，当R8被取代时，R8被一个或多个由R8.1表示的第一取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R8.1取代基被取代时，R8.1取代基被一个或多个由R8.2表示的第二取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在实施方案中，当R8.2取代基被取代时，R8.2取代基被一个或多个由R8.3表示的第三取代基取代，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述。在上述实施方案中，R8、R8.1、R8.2和R8.3具有的值分别对应于RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3的值，如上文“第一取代基”的描述中的定义部分所述，其中RWW、RWW.1、RWW.2和RWW.3分别对应于R8、R8.1、R8.2和R8.3。
在实施方案中，化合物为本文所述的化合物。在实施方案中，所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物。在实施方案中，所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是化合物的药学上可接受的盐。在实施方案中，化合物的至少一个原子是除该原子的最常见同位素之外的同位素(例如，其中本文所述的化合物在特定位置处包括氢，该氢是氘，其中本文所述的化合物在特定位置处包括氢，该氢是氚，其中本文所述的化合物在特定位置处包括碳，该碳是碳-14)。在实施方案中，化合物的原子是除该原子的最常见同位素之外的同位素(例如，其中本文所述的化合物在特定位置处包括氢，该氢是氘，其中本文所述的化合物在特定位置处包括氢，该氢是氚，其中本文所述的化合物在特定位置处包括碳，该碳是碳-14)。在其中本文所述的化合物在特定原子位置处包括不是该原子的最常见同位素的同位素的实施方案中，在至少50％的化合物(例如，至少51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99或100％)中，该特定原子不是最常见的同位素(例如，氘代替氕)。在其中本文所述的化合物在特定原子位置处包括不是该原子的最常见同位素的同位素的实施方案中，在至少50％的化合物(例如，约51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99或100％)中，该特定原子不是最常见的同位素(例如，氘代替氕)。在其中本文所述的化合物在特定原子位置处包括不是该原子的最常见同位素的同位素的实施方案中，在至少50％的化合物(例如，51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99或100％)中，该特定原子不是最常见的同位素(例如，氘代替氕)。
III.药物组合物
在一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所描述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂。在实施方案中，如本文所述的化合物以治疗有效量被包含在内。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。
在药物组合物的实施方案中，化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)以治疗有效量被包含在内。在药物组合物的实施方案中，化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是该化合物。在药物组合物的实施方案中，化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物的盐(例如，药学上可接受的盐)。在药物组合物的实施方案中，化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)是所述化合物的药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施方案中，药物组合物包含第二药剂(例如，治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，药物组合物包括治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施方案中，第二药剂为用于治疗癌症的药剂。在药物组合物的实施方案中，第二药剂是用于治疗细胞退行性疾病的药剂。在药物组合物的实施方案中，第二药剂是用于治疗神经退行性疾病的药剂。在实施方案中，施用不包括除列举的活性剂(例如，本文所述的化合物)以外的任何活性剂的施用。在实施方案中，第二药剂以有效量包含在内。
IV.使用方法
在一方面，提供了一种降低受试者的Ire1α蛋白活性水平的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物，或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。在实施方案中，活性是激酶活性。在实施方案中，活性是RNA酶活性。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的细胞退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物。
在实施方案中，细胞退行性疾病是神经退行性疾病。
在实施方案中，细胞退行性疾病为1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(Mature Onset diabetes of the Young)(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(Mutant INS-gene-induced Diabetes of the young)(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征(Wolfram’sSyndrome)、沃尔科特-拉里森综合症(Wolcott-RallisonSyndrome)、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征(degenerative Leigh syndrome)、埃勒斯-当洛斯综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’s ataxia)、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征(Marfan's syndrome)、索梅线粒体肌病(Some mitochondrial myopathies)、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病(Niemann-Pick diseases)、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫氏病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病(Tay-Sachsdisease)或血管性痴呆。
在一些实施方案中，该方法还包括向有需要的受试者共施用用于治疗细胞退行性疾病的药剂。
在一方面，提供了一种抑制有需要的受试者的癌症生长的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的增殖性病症(例如，癌症)的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。
在实施方案中，癌症是实体癌或血液癌。在实施方案中，癌症是卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤或肺癌。在实施方案中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。在实施方案中，癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在实施方案中，向受试者静脉内或口服施用化合物。在实施方案中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌(cervix)、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌(stomach)、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、髓样病症、淋巴癌、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌(gastric)、神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌(uterine cervix)、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。在一些实施方案中，癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、消化道癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney/renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌或头颈癌。在一些实施方案中，癌症是选自由淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病组成的组的恶性血液病。在实施方案中，癌症选自由以下组成的组：鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、消化道癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney/renal cancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌和头颈癌。在实施方案中，癌症是选自由淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病组成的组的恶性血液病。在实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(“TNBC”)。
在实施方案中，本文所公开的化合物在施用于有需要的受试者时用于治疗或改善与改变的IRElα路径信号传导相关的疾病。在实施方案中，本文所公开的化合物在施用于有需要的受试者时用于治疗或改善与改变的IRElα路径信号传导相关的疾病的作用。在实施方案中，与改变的IRElα信号传导相关的疾病是癌症。在实施方案中，本文所公开的化合物在施用于有需要的受试者时用于治疗或改善癌症。在实施方案中，癌症包括肿瘤、实体癌或血液癌。在实施方案中，本文所公开的化合物在施用于有需要的受试者时用于治疗或改善细胞增殖性病症。在实施方案中，细胞增殖性病症是癌症。在实施方案中，实体癌是卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在实施方案中，血液学癌症是白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
在实施方案中，本文所公开的化合物用于通过在肿瘤细胞的识别和靶向中刺激先天性(例如树突细胞)和适应性免疫(T细胞和/或B细胞)系统来增强抗肿瘤机制。在实施方案中，抗肿瘤机制包括直接抑制肿瘤生长。在实施方案中，抗肿瘤机理包括诱导抗肿瘤免疫。在实施方案中，化合物保持免疫细胞(例如，先天免疫系统或适应性免疫系统的)的分化状态和/或健康。在实施方案中，与不存在该化合物的情况下(例如，在受试者中)细胞的产生相比，该化合物增加了细胞的抗体产生。在实施方案中，抗肿瘤机制包括直接抑制肿瘤生长和同时诱导抗肿瘤免疫，在这些情况下，PD-1或PD-L1抑制剂可以与IRE1α抑制剂联合使用。在实施方案中，本文所公开的化合物可以预防暴露于卵巢癌来源的腹水上清液的骨髓细胞中的脂质积累。在实施方案中，本文所公开的化合物可以阻断由肿瘤相关因子介导的骨髓细胞免疫抑制。在实施方案中，本文所公开的化合物可以用作增强哺乳动物中树突细胞和T细胞抗肿瘤活性的治疗化合物。在实施方案中，本文所公开的化合物可以用于治疗鼠和/或人卵巢癌。在实施方案中，本文所述的化合物通过在癌细胞的识别和靶向中刺激先天性(例如树突细胞)和适应性免疫(T细胞和/或B细胞)系统来增强抗癌机制，其中该癌症是本文描述的癌症(例如，实体癌、血液癌、卵巢癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤；乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰癌、髓样病症、淋巴癌、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金氏病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、骨髓性白血病、口腔癌和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、绒毛状结肠腺瘤、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道癌、食道癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、恶性血液病、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤或三阴性乳腺癌(“TNBC”))。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的与异常IRE1α活性相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。
在实施方案中，该方法还包括向有需要的受试者共施用抗癌剂。在实施方案中，以治疗有效量施用抗癌剂。在实施方案中，抗癌剂是检查点抑制剂。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的与IRE1α活性相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。在实施方案中，该疾病是神经退行性疾病(ND)(例如，肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、朊病毒病(例如，BSE)、额颞叶痴呆)、眼后适应症(posterior eye indication)(例如，视网膜变性(例如，ND的子集)：视网膜色素变性(ADRP)、斯特格氏病(Stargardt’s disease)、湿性AMD(脉络膜新生血管形成-CNV)、干性AMD)、眼前适应症(Anterior eye indication)(例如，青光眼、福斯氏角膜内皮失养症(Fuch’s dystrophy))、糖尿病(例如，1型(自身免疫)、2型(例如，肥胖诱导/胰岛素抵抗)、单基因性(例如，MODY综合征，例如，促胰岛素突变)、其中糖尿病是主要组分的隐性遗传病症(例如，沃尔夫特雷利森综合征(Wolcott Rallisson syndrome)(例如，与Perk遗传缺陷相关)、沃尔夫勒姆综合征(Wolfram syndrome)(WFS1或WFS2缺陷))、纤维化病症或纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、硬皮病(系统性硬化症)、肾纤维化、肝纤维化)、脱髓鞘性病症(例如，多发性硬化(MS)、吉兰-巴雷综合征(Guillan-Barre)、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎)、周围神经病变(例如，原发性如恰马杜三氏病(CMT)或继发于糖尿病)、皮肤病(例如，牛皮癣)、风湿病或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、格雷夫斯病(Grave’s disease)、桥本氏病(Hashimoto’sDisease)、艾迪生病(Addison’s disease)、狼疮、强直性脊柱炎、结节病)。在实施方案中，该疾病为1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征、沃尔科特-拉里森综合症、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫氏病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆。在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中该疾病是神经退行性疾病(ND)(例如，肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、朊病毒病(例如，BSE)、额颞叶痴呆)、眼后适应症(例如，视网膜变性(例如，ND的子集)：视网膜色素变性(ADRP)、斯特格氏病、湿性AMD(脉络膜新生血管形成-CNV)、干性AMD)、眼前适应症(例如，青光眼、福斯氏角膜内皮失养症)、糖尿病(例如，1型(自身免疫)、2型(例如，肥胖诱导/胰岛素抵抗)、单基因性(例如，MODY综合征，例如，促胰岛素突变)、其中糖尿病是主要组分的隐性遗传病症(例如，沃尔夫特雷利森综合征(例如，与Perk遗传缺陷相关)、沃尔夫勒姆综合征(WFS1或WFS2缺陷))、纤维化病症或纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、硬皮病(系统性硬化症)、肾纤维化、肝纤维化)、脱髓鞘性病症(例如，多发性硬化(MS)、吉兰-巴雷综合征、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎)、周围神经病变(例如，原发性如恰马杜三氏病(CMT)或继发于糖尿病)、皮肤病(例如，牛皮癣)、风湿病或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、格雷夫斯病、桥本氏病、艾迪生病、狼疮、强直性脊柱炎、结节病)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。在实施方案中，该疾病是神经退行性疾病(ND)(例如，肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、朊病毒病(例如，BSE)、额颞叶痴呆)。在实施方案中，该疾病是眼后适应症(例如，视网膜变性(例如，ND的子集)：视网膜色素变性(ADRP)、斯特格氏病、湿性AMD(脉络膜新生血管形成-CNV)、干性AMD)。在实施方案中，该疾病是眼前适应症(例如，青光眼、福斯氏角膜内皮失养症)。在实施方案中，该疾病是糖尿病(例如，1型(自身免疫)、2型(例如，肥胖诱导/胰岛素抵抗)、单基因性(例如，MODY综合征，例如，促胰岛素突变)、其中糖尿病是主要组分的隐性遗传病症(例如，沃尔夫特雷利森综合征(例如，与Perk遗传缺陷相关)、沃尔夫勒姆综合征(WFS1或WFS2缺陷))。在实施方案中，该疾病是纤维化病症或纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、硬皮病(系统性硬化症)、肾纤维化、肝纤维化)。在实施方案中，该疾病是脱髓鞘性病症(例如，多发性硬化(MS)、吉兰-巴雷综合征、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎)。在实施方案中，该疾病是周围神经病变(例如，原发性如恰马杜三氏病(CMT)或继发于糖尿病)。在实施方案中，该疾病是皮肤病(例如，牛皮癣)。在实施方案中，该疾病是风湿病。在实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、格雷夫斯病、桥本氏病、艾迪生病、狼疮、强直性脊柱炎、结节病)。在实施方案中，该化合物治疗与检查点抑制剂治疗(例如，癌症治疗)相关的自身免疫性疾病。在实施方案中，该化合物治疗与检查点抑制剂治疗(例如，癌症治疗)相关的疾病(例如，糖尿病)。在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)，其中该疾病是1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征、沃尔科特-拉里森综合症、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫氏病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆。
在实施方案中，该方法包括共施用(例如，以有效量、以治疗有效量)可用于治疗该疾病的第二药剂。在实施方案中，该疾病是神经退行性疾病(ND)(例如，肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病、朊病毒病(例如，BSE)、额颞叶痴呆)、眼后适应症(例如，视网膜变性(例如，ND的子集)：视网膜色素变性(ADRP)、斯特格氏病、湿性AMD(脉络膜新生血管形成-CNV)、干性AMD)、眼前适应症(例如，青光眼、福斯氏角膜内皮失养症)、糖尿病(例如，1型(自身免疫)、2型(例如，肥胖诱导/胰岛素抵抗)、单基因性(例如，MODY综合征，例如，促胰岛素突变)、其中糖尿病是主要组分的隐性遗传病症(例如，沃尔夫特雷利森综合征(例如，与Perk遗传缺陷相关)、沃尔夫勒姆综合征(WFS1或WFS2缺陷))、纤维化病症或纤维化(例如，特发性肺纤维化(IPF)(例如，吡非尼酮(pirfenidone)、尼达尼布(nintedanib))、家族性肺纤维化(FPF)、硬皮病(系统性硬化症)、肾纤维化、肝纤维化)、脱髓鞘性病症(例如，多发性硬化(MS)、吉兰-巴雷综合征、肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脊髓神经病、视神经炎、横贯性脊髓炎)、周围神经病变(例如，原发性如恰马杜三氏病(CMT)或继发于糖尿病)、皮肤病(例如，牛皮癣)、风湿病或自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、格雷夫斯病、桥本氏病、艾迪生病、狼疮、强直性脊柱炎、结节病)。
病毒是必需的细胞内寄生虫，它们劫持和篡夺细胞的合成功能以进行复制。早期分泌路径(尤其是ER)可以是进入胞质溶胶的位点以及包装和出口的初始位点。据报道，无包膜病毒如柯萨奇病毒、轮状病毒或脊髓灰质炎病毒，或有包膜病毒如流感病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)和SARS CoV-2(引起COVID-19的冠状病毒)均表现出高ER应激。在SARS CoV-2的情况下，病毒复制周期以及结构蛋白和非结构蛋白的成熟导致ER应激信号传导组分的上调(PMCID：PMC7431030)。原始SARS(CoV-1)和MERS均导致UPR上调(PMCID：PMC1563899)。因此，确定了冠状病毒在引起ER应激中的作用。在实施方案中，本文所述的化合物调节宿主细胞IRE1α以产生抗病毒活性(PMCID：PMC7480111)。此外，通过用IRE1α抑制剂来抑制未折叠蛋白反应(UPR)的抗炎活性可以提供临床益处。在实施方案中，本文所述的化合物可以为SARS CoV-2感染提供临床益处。在实施方案中，本文所述的化合物(例如，IRE1α抑制剂)可以在多种病毒感染中提供临床益处，包括但不限于与上述病毒相关的感染。
在一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，病毒感染与无包膜病毒相关。在实施方案中，病毒感染与柯萨奇病毒、轮状病毒或脊髓灰质炎病毒相关。在实施方案中，病毒感染与包膜病毒相关。在实施方案中，病毒感染与流感病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)或SARS CoV-2(引起COVID-19的冠状病毒)相关。在实施方案中，病毒感染与高ER应激相关的病毒相关。在实施方案中，病毒感染与SARS(CoV-1)相关。在实施方案中，病毒感染与MERS相关。在实施方案中，病毒感染与UPR上调相关。在实施方案中，病毒感染与冠状病毒相关。在实施方案中，病毒感染与ER应激相关。在实施方案中，本文所述的化合物调节宿主细胞IRE1α以产生抗病毒活性。在实施方案中，病毒感染与SARS CoV-2相关。在实施方案中，该方法包括共施用(例如，以有效量、以治疗有效量)可用于治疗病毒感染的第二药剂。
本文所公开的化合物可以证明在需要增加蛋白质生产量的应用中是有用的，诸如用于蛋白质生产的体外无细胞系统。类似地，杂交瘤产生抗体也可以通过添加本文所公开的化合物来改善。
在一方面，提供了一种增加细胞或体外表达系统的蛋白质表达的方法，该方法包括向细胞或体外表达系统施用有效量的本文所述的化合物或其盐。在实施方案中，该方法是通过细胞增加蛋白质表达的方法。在实施方案中，该方法是通过体外蛋白质表达系统增加蛋白质表达的方法。
在实施方案中，该化合物可用作比较化合物。在实施方案中，比较化合物可以用于评估测定(例如，本文所述，例如示例部分、图或表中的测定)中测试化合物的活性。
V.实施方案
实施方案P1.一种具有下式的化合物：
其中，
L2为
L1独立地为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；
R1独立地为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；
R2独立地为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3独立地为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且
z7a独立地为0到2的整数；
或其盐。
实施方案P2.根据实施方案P1所述的化合物，其中R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
实施方案P3.根据实施方案P1至P2中的一项所述的化合物，其具有下式：
其中，
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4独立地为氧代基、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个R4取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z4独立地为0到5的整数；
R4A、R4B、R4C和R4D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R2A和R2B取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R3A和R3B取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R4A和R4B取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
X4独立地为-F、-Cl、-Br,或-I；
n4独立地为0至4的整数；并且
m4和v4独立地为1或2；
或其盐。
实施方案P4.根据实施方案P3所述的化合物，其中环B为C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基。
实施方案P5.根据实施方案P1至P4中的一项所述的化合物，其中L1独立地为-SO2-、-SO-或-CO-。
实施方案P6.根据实施方案P1至P5中的一项所述的化合物，其中R2独立地为卤素。
实施方案P7.根据实施方案P1至P5中的一项所述的化合物，其中R2独立地为-F。
实施方案P8.根据实施方案P1至P5中的一项所述的化合物，其中R2独立地为氢。
实施方案P9.根据实施方案P1至P8中的一项所述的化合物，其中R3独立地为未取代的甲基。
实施方案P10.根据实施方案P3至P9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P11.根据实施方案P3至P9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P12.根据实施方案P1至P9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P13.根据实施方案P1至P9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P14.根据实施方案P3至P9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P15.根据实施方案P3至P8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P16.根据实施方案P1至P8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P17.根据实施方案P1至P8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案P18.根据实施方案P1至P17中的一项所述的化合物，其中R1独立地为卤基取代的或未取代的C1-C2烷基。
实施方案P19.根据实施方案P1至P17中的一项所述的化合物，其中R1独立地为-CH2CF3。
实施方案P20.根据实施方案P1至P17中的一项所述的化合物，其中R1独立地为卤基取代的或未取代的C3-C4环烷基。
实施方案P21.根据实施方案P1至P17中的一项所述的化合物，其中R1独立地为未取代的环丙基。
实施方案P22.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
实施方案P23.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
实施方案P24.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
实施方案P25.根据实施方案P1所述的化合物，其具有下式：
实施方案P26.一种药物组合物，其包含根据实施方案P1至P25中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案P27.一种治疗有需要的受试者的细胞退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据实施方案P1至P25中的一项所述的化合物。
实施方案P28.根据实施方案P27所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为神经退行性疾病。
实施方案P29.根据实施方案P27所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为糖尿病、肺纤维化、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆。
实施方案P30.根据实施方案P27至P29中的一项所述的方法，其还包括向有需要的所述受试者共施用用于治疗细胞退行性疾病的药剂。
实施方案P31.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据实施方案P1至P25中的一项所述的化合物，其中所述疾病为1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征、沃尔科特-拉里森综合症、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆或癌症。
VI.另外的实施方案
实施方案1.一种具有下式的化合物：
其中，
L2为
L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；
R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；
R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且
z7a为0到2的整数；
或其盐。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2至4元杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
实施方案3.根据实施方案1至2中的一项所述的化合物，其具有下式：
其中，
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4独立地为氧代基、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个R4取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z4为0到5的整数；
R4A、R4B、R4C和R4D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R4A和R4B取代基能够任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
X4独立地为-F、-Cl、-Br,或-I；
n4为0到4的整数；并且
m4和v4独立地为1或2；
或其盐。
实施方案4.根据实施方案3所述的化合物，其中环B为C3-C6环烷基、3至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基。
实施方案5.根据实施方案1至4中的一项所述的化合物，其中L1为-SO2-、-SO-或-CO-。
实施方案6.根据实施方案1至5中的一项所述的化合物，其中R2为卤素。
实施方案7.根据实施方案1至5中的一项所述的化合物，其中R2为-F。
实施方案8.根据实施方案1至5中的一项所述的化合物，其中R2为氢。
实施方案9.根据实施方案1至8中的一项所述的化合物，其中R3为未取代的甲基。
实施方案10.根据实施方案3至9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案11.根据实施方案3至9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案12.根据实施方案1至9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案13.根据实施方案1至9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案14.根据实施方案3至9中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案15.根据实施方案3至8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案16.根据实施方案1至8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案17.根据实施方案1至8中的一项所述的化合物，其具有下式：
实施方案18.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为卤基取代的或未取代的C1-C2烷基。
实施方案19.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为-CH2CF3。
实施方案20.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CF3。
实施方案21.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为卤基取代的或未取代的C3-C4环烷基。
实施方案22.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为未取代的环丙基。
实施方案23.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为未取代的环丁基。
实施方案24.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为
实施方案25.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为
实施方案26.根据实施方案1至17中的一项所述的化合物，其中R1为
实施方案27.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案28.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案29.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案30.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案31.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案32.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案33.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案34.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案35.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案36.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案37.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案38.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案39.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案40.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案41.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案42.根据实施方案1所述的化合物，其具有下式：
实施方案43.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至42中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案44.一种治疗有需要的受试者的细胞退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据实施方案1至42中的一项所述的化合物。
实施方案45.根据实施方案44所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为神经退行性疾病。
实施方案46.根据实施方案44所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为糖尿病、肺纤维化、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病或血管性痴呆。
实施方案47.根据实施方案44至46中的一项所述的方法，其还包括向有需要的所述受试者共施用用于治疗细胞退行性疾病的药剂。
实施方案48.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据实施方案1至42中的一项所述的化合物，其中所述疾病为1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征、沃尔科特-拉里森综合症、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼-皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆或癌症。
实施例
本文描述了新的IRE1α激酶抑制剂，其在完全占据激酶结构域时引起RNA酶的部分拮抗。
原子级分辨率共晶体结构显示，这些小分子激酶抑制剂—我们将其命名为用于(IRE1αRNA酶的部分拮抗剂)的“PAIR”—在激酶中与ATP竞争性结合以部分取代IRE1α激酶螺旋αC，从而导致二聚体IRE1α物质的稳定。在产生胰岛素的β细胞中，PAIR允许适应性XBP1mRNA剪接，同时抑制来自额外XBP1 mRNA核酸内切降解的破坏性/末端输出，从而防止细胞凋亡。PAIR对XBP1剪接的保留允许B细胞分化成产生免疫球蛋白的浆细胞。
概括地说，由PAIR结合的IRE1α-实现的中间RNA酶抑制性“最佳点”可以捕获天然可用于IRE1α的结构构象，这可以代表对这种主UPR传感器/效应器进行药物治疗的理想治疗状态。
在此，我们证明了有可能设计ATP竞争性抑制剂，我们称其为IRE1αRNA酶的部分拮抗剂(PAIR)，其完全接合IRE1α激酶结构域但仅部分抑制其RNA酶活性。通过系统地定义在这种“中间”活化模式中导致IRE1α的激酶结构域稳定的PAIR的结构特征，我们强调了对PAIR的结构-活性关系的新理解，同时将这些与先前的IRE1α的活化剂和完全抑制剂进行比较。
通过原子分辨率的共晶体结构，我们破译了控制这种中间活化构象状态的基础的结构规则。我们示出了IRE1α的激酶结构域中螺旋αC向外位移的程度是这些不同RNA酶活化状态的关键决定因素。我们进一步示出，在细胞中实施此类最佳的IRE1αRNA酶活化状态允许RNA酶的部分活化，足以大量剪接XBP1 mRNA，同时大部分抑制RIDD。最后，我们示出PAIR具有通过从适应性(XBP1剪接依赖性)输出中凿除破坏性(RIDD依赖性)细胞命运输出来分离细胞系统中IRE1α的独特生物输出的独特能力。就这一点而言，PAIR可以代表用于解决细胞变性的新的药理学形式—即通过保留适应性的、同时钝化的末端-UPR。
实施例1：活化环磷酸化和ATP结合位点配体可变地调节IRE1α的二聚化亲和力
为了更好地理解如何通过IRE1α激酶结构域的接合实现最佳的中间RNA酶活化状态，我们首先建立了定量体外框架来表征ATP结合位点占有率如何影响RNA酶活性。已经证明IRE1α必须形成二聚体以使其RNA酶结构域具有催化活性(图1A)。这种通常称为“背靠背”二聚体的二聚体状态的特征在于每个IRE1α原聚体的激酶和RNA酶结构域之间的广泛界面；这种二聚体状态可以在IRE1α浓度升高时通过质量作用来促进。已经证明IRE1α的活化环的磷酸化通过促进二聚体形成来促进IRE1α的RNA酶活性。此外，占据激酶结构域的ATP结合位点的配体也可以通过促进二聚体形成来刺激IRE1α的RNA酶活性。我们测量了被称为IRE1α*的IRE1α的纯化的重组激酶/RNA酶结构域构建体切割FRET猝灭的XBP1 RNA微型底物的能力，作为IRE1α*浓度的函数，以提供IRE1α的二聚体亲和力(K二聚体)的定量度量(图1B)。
使用该测定，我们发现在其活化环上基本上自磷酸化的IRE1α*在高纳摩尔范围内表现出二聚化亲和力(K二聚体＝140nM)。定量去磷酸化的IRE1α*构建体(dpIRE1α*)(图8)也能够形成RNA酶活性二聚体，但具有低得多的二聚化亲和力(K二聚体>4μM)，显示活化环磷酸化将背靠背二聚体的形成增强超过25倍(图1C)。变构地促进IRE1α的RNA酶活性的ATP竞争性配体也增加了IRE1α的激酶/RNA酶结构域的二聚化亲和力。我们发现，当dpIRE1α*的激酶结构域与ATP竞争性配体AT9283或AZD7762复合时，其K二聚体降低超过80倍(图1D，图9)。AT9283和AZD7762也导致IRE1α*的二聚化亲和力的类似倍数增加，证明ATP结合配体能够进一步增加已经增强的活化环磷酸化的IRE1α形成二聚体的能力(图1E，图10)。
接着，我们测试了一类称为激酶抑制RNA酶衰减因子(KIRA)的ATP结合位点配体如何影响二聚化亲和性，该配体通过激酶结构域使IRE1α的RNA酶活性失活。我们发现，当IRE1α*与高度有效的KIRA、KIRA8结合或甚至与较低亲和力的KIRA结合时，其在任何测试浓度下都不能形成RNA酶活性二聚体(图1E、图11A-图11C)。因此，KIRA似乎稳定了完全破坏IRE1α的背靠背二聚体界面的ATP结合位点构象。该结果与我们的观察结果一致，即全长IRE1α介导的XBP1剪接在用KIRA8处理的ER应激细胞中几乎完全被抑制(图12A-图12D)，尽管在这些条件下未折叠蛋白的积累促进了腔结构域寡聚化。因此，在体外和细胞中，结合KIRA的IRE1α似乎被锁定在RNA酶无活性的单体状态。
实施例2：IRE1α的RNA酶活性的部分拮抗剂
我们推测，应当有可能鉴定出ATP竞争性配体，这些配体仅中等程度地削弱IRE1α的二聚化亲和力，并因此保留一些RNA酶输出，而不是像KIRA那样强制形成具有完全削弱的RNA酶活性的完全单体状态。
为了更好地理解如何设计此类IRE1α的RNA酶活性的部分拮抗剂，我们基于KIRA8的吡啶-嘧啶支架研究了ATP结合位点配体(图2A-图2B)。KIRA8的吡啶-嘧啶支架与IRE1α的ATP结合位点广泛接触，该结合位点位于二聚化时经历主要构象变化的区域的远端，从而允许引入具有差异调节二聚体亲和力潜力的取代基，同时维持合理效力。我们首先制备并测试了化合物2，该化合物分别在吡啶-嘧啶支架的R1和R2位置处含有反式-己二胺和4-氨基-3-氟苯酚(附图中所示和附图说明中所述的R1和R2不一定与本文其他地方所述的R1和R2相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)。我们用激酶活性测定证实了2剂量依赖性地占据IRE1α的ATP结合位点(图13A-图13B)，并发现该配体活化了IRE1α*的RNA酶活性，尽管其基于与KIRA8相同的支架(图2C、图14)。相比之下，我们观察到，在R3(附图中所示和附图说明中所述的R3不一定与本文其他地方所述的R3相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)位置处含有3-三氟丙基磺酰胺基团但在其他方面与2相同的化合物3剂量依赖性地抑制IRE1α*的激酶和RNA酶活性(图2A、图2C)，并且像KIRA8一样完全抑制RNA酶活性二聚体的形成(图2D)。
我们推断，能够部分拮抗IRE1α的RNA酶活性的ATP结合位点配体将可能在R3(附图中所示和附图说明中所述的R3不一定与本文其他地方所述的R3相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)位置处含有小于2的3-三氟丙基磺酰胺基团的取代基。实际上，我们发现在R3(附图中所示和附图说明中所述的R3不一定与本文其他地方所述的R3相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)位置处含有2-三氟乙基磺酰胺基团的化合物4能够定量抑制IRE1α*的激酶活性，但仅部分(80％)抑制RNA酶活性(图2E)。因此，我们观察到，仅在R3(附图中所示和附图说明中所述的R3不一定与本文其他地方所述的R3相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)位置处的取代基大小的小差异可以导致对IRE1α*的RNA酶活性的部分与完全抑制。基于该观察结果，我们产生了几种另外的ATP结合位点配体，其仅部分抑制IRE1α的RNA酶活性，尽管提供了激酶活性的定量抑制(图2F，图15A-图15D)；我们将这些化合物命名为PAIR，用于IRE1αRNA酶的部分拮抗剂。这些PAIR都含有有限大小的R3取代基(图2G)。正如预测的那样，我们发现RNA酶活性的这种部分拮抗是二聚化界面弱化的结果，而不是单体状态的强化(图16)。因此，通过限制R3(附图中所示和附图说明中所述的R3不一定与本文其他地方所述的R3相同，例如方面、实施方案和/或权利要求)取代基的大小，我们首次能够合理地设计完全占据IRE1α的ATP结合位点，同时仅部分拮抗RNA酶活性的抑制剂。
实施例3：PAIR通过稳定部分移位的螺旋αC而中等程度地降低IRE1α的二聚化亲和
力
我们获得了与IRE1α*结合的7(PAIR1)的分辨率共晶体结构，以提供对PAIR的部分RNA酶拮抗的机制洞察。正如预期的那样，PAIR1占据了IRE1α*的ATP结合位点，嘧啶-吡啶支架与铰链区形成两个氢键相互作用。另外的相互作用包括萘基磺酰胺基团和DFG基序的主链之间的氢键相互作用以及PAIR1的哌啶取代基和α-H螺旋中的Glu651之间的盐桥(图3A，表1)。这些前述相互作用与KIRA AMG-16(PDB：4U6R)和KIRA8(PDB：6URC)所产生的相互作用高度相似，它们共享与PAIR1相同的嘧啶-吡啶骨架，在晶体结构中具有IRE1α*(图17A-图17B)。因此，PAIR和KIRA的整体结合方式的差异似乎不能解释部分与完全RNA酶拮抗。
我们推测，PAIR和KIRA如何影响αC-螺旋的构象的差异可以解释它们对二聚化亲和力的可变作用，该αC-螺旋是排列在IRE1α*的ATP结合袋上的动态调节元件。先前已经证明，当IRE1α的αC-螺旋处于活性构象时，其形成RNA酶活性背靠背二聚体界面的重要部分。与PAIR1部分抑制IRE1α*的RNA酶活性的能力一致，PAIR1-IRE1α*复合物的αC-螺旋被旋转并从活性构象中移走(图3B)。然而，PAIR1-IRE1α*结构与结合到KIRA AMG-16或KIRA8的IRE1α的叠加显示PAIR1的更紧凑的2-三氟乙烷磺酰胺R3取代基导致与KIRA相比αC-螺旋从活性构象的更小位移(图3C，图18)。因此，PAIR从活性构象位移αC-螺旋的能力降低最有可能解释为什么它们仅部分降低IRE1α*的二聚化亲和力，而不是导致完全单体化。
我们观察到的PAIR与KIRA在溶液中调节IRE1α*二聚化亲和力的差异反映PAIR1-IRE1α和AMG-16-IRE1α复合物在晶体结构中的寡聚状态。我们观察到PAIR1结合的IRE1α结晶为背靠背二聚体，而IRE1α的AMG-16结合的结构是单体(图3D)。然而，PAIR1-IRE1α二聚体的结构与RNA酶活性二聚体不同。尽管RNA酶活性二聚体形成的大部分界面接触在PAIR1-IRE1α*结构中是保守的，但在RNA酶活性二聚体的晶体结构中观察到的Asp620和Arg594/Arg627之间的二聚体间盐桥被部分破坏(图19A-图19E)。因此，PAIR结合似乎仅导致IRE1α*的二聚体界面的有限扰动，而不是像KIRA一样的完全破坏。
实施例4：PAIR1保留XBP1剪接但阻断RIDD
在用PAIR进行细胞研究之前，我们首先使用化学蛋白质组方法进行了全面的激酶组选择性表达谱(图4A)。41-43为此，我们测量了1、2、5、6、PAIR1和KIRA9与裂解物激酶竞争结合珠固定的非选择性激酶抑制剂(激酶珠)的混合物的能力。将每种化合物(10μM)与标准激酶珠基质和HEK293/HCT116裂解物混合物一起温育，并且使用质谱对竞争性激酶进行定量。我们发现所有四个PAIR显示出对IRE1α的高选择性，仅观察到少数脱靶激酶(图4A、图20)。我们选择了PAIR1用于进一步的研究，这是因为它对IRE1α具有高选择性和几乎结构相同的KIRA(KIRA9)的可用性，其具有同等的效力和选择性。
我们接下来在INS-1大鼠胰岛素瘤稳定细胞系中测试了PAIR1和KIRA9，其中IRE1α活化可以通过小鼠IRE1α转基因的条件性过表达来实现(Han等人,2009)。我们先前已经证明，这种操作导致IRE1α自缔合、反式自磷酸化，并触发XBP1 mRNA剪接和额外的XBP1核酸内切mRNA降解(RIDD)，而不需要多效性ER应激诱导剂。使用phostag-丙烯酰胺凝胶，我们发现PAIR1和KIRA9都能够以几乎相同的浓度等效地阻断由IRE1α的条件性过表达诱导的自磷酸化(图4B)。因此，与纯化的IRE1α*类似，PAIR1和KIRA9能够以相当的水平完全接合全长细胞IRE1α的ATP结合位点。
相比之下，我们观察到PAIR1在该系统中在很大程度上保留了XBP1 mRNA剪接和移码的Xbp1s转录因子的表达，而KIRA9更强烈地抑制了这些输出，尽管观察到在所测试的浓度下两种化合物之间的激酶结构域结合是等效的(图4C-图4D，图22)。此外，PAIR1仅微弱地抑制INS-1细胞和经受ER应激的人胰岛中的XBP1 mRNA剪接(图4E-图4F)。然而，与下游调节的mRNA的IRE1α依赖性降解(RIDD)应当被PAIR和KIRA等同地钝化的概念一致，我们发现mRNA降解底物Blos1和编码胰岛素原的mRNA(啮齿动物中的Ins1和Ins2)在过表达IRE1α(PMCID 4244221)的INS-1细胞中被PAIR1或KIRA9拯救(图4G-图4I)。Ins1/Ins2 mRNA的这种恢复导致胰岛素原水平增加(图4J)。PAIR1和KIRA9也能够在ER应激的INS-1细胞中同等地使RIDD钝化(图4K)。
实施例5：PAIR和KIRA同等地减少ER定位的mRNA降解并防止细胞凋亡
接下来，为了系统地比较PAIR1和KIRA9的转录组效应，我们通过RNA Seq对有条件地过表达IRE1α的INS-1细胞进行了分析。如上所述(图4A-图4K)，用强力霉素(Dox)诱导IRE1α过表达，并用DMSO或等浓度的PAIR1或KIRA9处理细胞。提交总RNA用于整个转录物的测序。该数据集的密集覆盖使得我们能够区分内源性大鼠IRE1α表达和诱导的小鼠IRE1α转基因；这比用强力霉素诱导的转基因表达大10倍(图22)。Xbp1基因座中的密集覆盖也使得能够基于映射到非经典XBP1内含子的降低的读数密度来定量XBP1剪接。与通过同种型特异性PCR对XBP1剪接的测量结果一致(图4C)，过表达诱导的XBP1剪接在DMSO和PAIR1处理的细胞中都得以保留，但在KIRA9处理的细胞中在4小时被阻断(图23A-图23B)。在24小时，当XBP1剪接饱和时，在KIRA9处理时剪接水平仍部分降低，但在PAIR1存在的情况下仍保持不变(图23A-图23B)。
我们接下来研究了这些细胞中的RIDD靶基因表达(图5A)。先前，我们发现IRE1α的过表达诱导了一群mRNA的降解，这些mRNA富集了那些被预测为ER定位的mRNA，诸如编码ER驻留蛋白或ER货物蛋白的那些(Han 2009)。我们能够概括我们先前在该模型中定义的RIDD特征；RIDD基因的下调被PAIR1和KIRA9拮抗至相似的程度(图5A)，证实RIDD被PAIR1和KIRA9阻断。实际上，当与对照相比时，“分泌蛋白质组”转录物(PMID：25378630)由于IRE1α过表达而整体减少，这种效应被PAIR1和KIRA9阻断(图5B)，与IRE1α停靠在易位子并且在过度活化和寡聚化时降解附近mRNA的模型一致(PMID：25993558)。
先验地，如果XBP1 mRNA剪接抑制与细胞因IRE1α介导的RNA酶过度活化而进行细胞凋亡无关，则PAIR1和KIRA9在细胞保护测定中应该表现得彼此相当，因为它们共享共同的特征，即它们引起额外XBP1 ER定位的mRNA核酸内切降解的等效拯救，即使它们偏离了抑制XBP1 mRNA剪接的终点。与这一观点一致，我们观察到PAIR1和KIRA9均显著减少了裂解的半胱天冬酶3的产生，并且在线粒体细胞凋亡测定中显示出显著的细胞保护功效(膜联蛋白-V阳性)(图5C-图5D)。
我们先前显示，IRE1αRIDD活性通过上调过表达IRE1α的INS-1细胞中的TXNIP来促进细胞凋亡(PMCID 4014071、4244221)。TXNIP上调被PAIR1和KIRA9两者阻断(图5E，顶线)。就细胞凋亡基因(基因本体论术语GO004065：细胞凋亡过程的正调节)被IRE1α过表达上调的程度而言，这些变化被PAIR1和KIRA9大大减弱(图5E)。总之，这些结果证实了IRE1α的部分拮抗作用导致XBP1剪接的保留，同时将RIDD抑制到与KIRA相似的水平。
实施例6：PAIR允许(而KIRA抑制)B细胞重新分化成浆细胞和抗体分泌
先前的研究已经证明，浆细胞分化和功能高度依赖于剪接的XBP1转录因子功能。因此，我们试图比较该方法对KIRA和PAIR的敏感性。为此，我们评估了KIRA8、KIRA9和PAIR1如何影响脂多糖(LPS)处理的小鼠脾细胞分化成分泌抗体的浆细胞。评估CD19+B细胞的总活细胞数，并通过流式细胞术基于B220下调和CD138表达对浆细胞进行定量(图6A-图6C，图24)。同时，通过ELISA在细胞培养上清液中测量分泌的IgM(图6C)。如预期的那样，相对于未处理的脾细胞，LPS处理导致活B细胞数量的适度增加(图6A，图24)，并引起浆细胞分化(图6B，图24)和IgM分泌(图6C，图24)的非常强劲的增加。在LPS处理之前与KIRA8或KIRA9一起温育的脾细胞显示出浆细胞分化和IgM分泌以剂量依赖性方式减少，这与它们的相对体外效力一致(图6B-图6C，图25A-图25C)。相比之下，PAIR1显示出对浆细胞生成和IgM产生的更适度的抑制，并且在测试的最高浓度下对这两种过程都非常许可(图6B-图6C)。重要的是，观察到的浆细胞数目的降低不是由于一般毒性，因为PAIR1和KIRA9都未降低测定中B细胞的总数(图6A)。
最后，我们证实了脾细胞的LPS处理触发了XBP1 mRNA剪接的升高，这被KIRA9逆转，但不被PAIR1逆转(图26A-图26B)，如在先前所示的INS-1和胰岛实验中。如同用ER应激处理的INS-1细胞和人胰岛以及在过表达IRE1α的INS-1细胞中一样，LPS处理导致Blos1mRNA的降解，其被PAIR1或KIRA9显著拯救(图26A-图26B)。
实施例7
在酿酒酵母(S.cerevisiae)PMID：9348528，PMID：8898193中，Ire1通过Hac1 mRNA的剪接介导简单的线性UPR路径，并且似乎在粟酒裂殖酵母(S.pombe)PMID：23066505中专门促进RIDD。在这两个充分研究的模型中，Ire1输出恢复ER分泌稳态。与这些低等真核生物相反，多细胞真核生物，尤其是哺乳动物已经进化出数量更多的UPR输出和其他UPR传感器/效应器；然而广泛表达的IRE1α直系同源物保留了非常规的剪接特征(通过XBP1 mRNA的移码剪接)和RIDD PMID：19651891，PMID：19665977。将这两个输出分开的第一项研究使用了等位基因致敏版本的IRE1α-δ，其与酵母Ire1 PMID：14564015一样，可以通过提供设计激酶抑制剂1NM-PP1而被活化，在扩大的激酶结构域核苷酸结合口袋(I642G)中满足“辅因子”要求以从远处(变构地)活化RNA酶的XBP1 mRNA剪接特征，同时避免RIDD PMID：18035051、19651891、19665977。
此外，XBP1 mRNA和RIDD的生物学输出范围已被广泛研究，但仍有大量争议。XBP1转录因子在祖细胞向成熟的专业终末分化细胞的重新分化中的需求首先在B细胞向浆细胞的转变中被发现PMID：11460154；IRE1α介导的XBP1 mRNA的剪接对这种转变和个体发育中的其他示例至关重要PMID：11780124。已经在许多情况下研究了RIDD的角色。在我们以前的研究中，使用KIRA对RIDD的药理学抑制防止细胞凋亡。在最大占有率时，KIRA使IRE1α单体化，并从而猝灭XBP1剪接。在此，我们开发了实现IRE1α的激酶/RNA酶结构域的中间二聚化状态的ATP竞争性配体PAIR，其允许抑制RIDD，同时保留XBP1 mRNA剪接。我们能够通过将取代基引入到仅部分置换来自活性构象的IRE1α的螺旋αC的PAIR中来实现该中间二聚化状态。蛋白激酶的螺旋αC是通常变构偶联至远端结合界面的动态结构特征。在大多数情况下，螺旋αC的构象被定义为两种极端构象；活性“向内”形式或非活性“向外”构象。PAIR稳定了这两个极端之间的中间构象状态，这似乎是基于PAIR结合的IRE1α和未磷酸化的apo IRE1α的类似K二聚体来模拟未磷酸化的IRE1αδ。由于许多激酶的螺旋αC是结合界面的组成部分，类似的变阻控制可能被设计成靶向其他激酶的ATP竞争性抑制剂。
用小分子将IRE1α的两种不同的胞质RNA酶输出分成两部分的能力，开辟了以更细微的方式给UPR用药的潜力。因此，我们在两种不同的、甚至相反的细胞命运结果设置中比较了KIRA和PAIR：一种是破坏性的(IRE1α过表达导致细胞凋亡)，另一种是建设性的(B细胞分化)。我们和其他人已经研究了ER应激细胞在其进入线粒体细胞凋亡过程中的分解。我们已经提出IRE1αRNA酶的过度活化和许多ER定位的mRNA的减少不是该细胞死亡进入步骤的必要条件。在许多生物学背景中，我们已经报道了在进入细胞凋亡之前的这种RIDD特征；这组事件在INS-1胰岛素瘤细胞系(衍生自产生胰岛素的β细胞肿瘤)中被加速，该细胞系仅通过IRE1α的过表达就证明RIDD(在XBP1 mRNA剪接之上)。如果RIDD决定性地导致细胞凋亡，而不考虑XBP1输出，则PAIR在这些细胞系统中应该不劣于KIRA。
事实上，我们发现使用这些系统，PAIR与KIRA的表现相当，在该系统中我们可以在很大程度上保留XBP1 mRNA与PAIR1的剪接，但用KIRA9将其消除。下调信息的转录组在INS-1细胞中的PAIR1和KIRA9处理之间在很大程度上是可重叠的，因为细胞凋亡基因上调在这些细胞破坏系统中被同等地抑制。
相比之下，在B细胞向产生免疫球蛋白的浆细胞(由LPS诱导)的重新构建分化的模型中，我们观察到PAIR1和KIRA9之间的差异效应。通过抑制XBP1 mRNA剪接(已经显示在终末分化期间在物理上和功能上构建和扩增ER所需要的事件)，KIRA9对CD-138+浆细胞的产生具有有效的剂量依赖性抑制作用。然而，PAIR1在很大程度上允许浆细胞分化，甚至在最大激酶占有率下，同时保留XBP1 mRNA剪接。并且如在β单细胞模型中一样，Blos1 mRNA(RIDD靶)的减少被任一化合物拯救。
总之，我们提出，通过将PAIR作为比较器应用于使KIRA单体化，将IRE1α的合成UPR输出(即，XBP1转录因子驱动的)与其破坏性RIDD输出分离的能力将揭示不同UPR生物学输出的范围和多样性。最后，这类化合物可能比现有的IRE1α激酶抑制剂(诸如KIRA或通过共价修饰起作用的选择性较低的RNA酶抑制剂)具有更宽的治疗窗口的有益效果。PAIR在完全靶结合时保持适应性XBP1剪接的独特能力可因此在由ER应激诱导的过早细胞死亡引起的无数疾病中实现IRE1α的更理想的治疗调节。
实施例8：化学方法
合成试剂可从以下列出的供应商处商购购得，并且无需进一步纯化即使用。使用Bruker AV-300或500MHz仪器在室温处获得质子和碳NMR表征。化学位移以ppm为单位报告，并且耦合常数(J)以Hz为单位报告。使用Bruker Esquire离子阱对小分子进行质谱分析。
HPLC制备型纯化条件：
将样品悬浮在甲醇中并注射到制备型反相C18柱(250×21mm)上，并使用VarianProStar 210/325HPLC仪器，使用甲醇+0.1％ TFA:水+0.1％ TFA溶剂体系(1％甲醇+0.1％TFA至100％甲醇+0.1％ TFA)在60分钟内以8mL/min的流速分离。经由UV吸收在220nm和254nm处检测吸光度。
HPLC分析条件：
在预备纯化后，将级分注射到分析反相C18柱上，并使用Varian Pro-Star210HPLC仪器在30分钟内以1mL/min(乙腈/水-0.05％TFA梯度1％-100％B相)进行分离。使用UV吸收在254nM和220nM处测定产物的纯度。通过对产物峰积分并计算其纯度作为背景减去总面积的百分比来确定纯度。
合成试剂的列表：
用于合成中间体和最终化合物的合成材料的试剂名称、CAS编号、供应商和产品编号。
中间体的合成和表征
(1s,4s)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物
A)
将2-氯-4-(2-氟-3-吡啶基)嘧啶(1mmol，1当量，CAS号：954216-54-7)添加到含N-Boc-反式-1,4-环己烷二胺(1mmol，1当量，CAS号：177906-48-8)与三乙胺(1.5mmol，1.5当量)的2mL DMSO中。将反应物加热至80℃并搅拌4小时。在4小时后，将反应物冷却至室温并用30mL EtOAc稀释。然后将稀释的反应混合物用25mL水洗涤，随后用25mL盐水洗涤。在萃取后，有机层经Na2SO4干燥并经由真空浓缩。粗物质通过柱色谱法使用0-20％ EtOAc/己烷在60分钟内纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.30(d,J＝3.9Hz,1H),8.22(s,1H),7.27(s,1H),7.06(s,1H),5.05–4.96(m,1H),4.42–4.30(m,1H),3.83–3.72(m,1H),2.12(d,J＝10.1Hz,2H),2.02(t,J＝12.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.32–1.18(m,5H)。精确质量：387.21，[M+H]+检测值：388.8m/z。
化合物B：(3R)-3-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯
将(S)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol，1当量，CAS号1630086-25-7)添加到在微波反应小瓶中的含K2CO3(1.5mmol，1.5当量)的5mL DMF中，并用N2吹扫5分钟。将4-氨基-萘-1-醇(1mmol，1当量，CAS号：2834-90-4)添加到反应混合物中并用N2再吹扫3分钟。然后将反应容器加盖并在155℃处微辐照2小时。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取，随后用盐水溶液萃取。将有机层分离，并经Na2SO4干燥，并且经由真空浓缩。粗物质通过柱色谱法使用0-75％ EtOAc/己烷在60分钟内纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝3.4Hz,1H),8.09–8.02(m,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.20(s,2H),7.03(d,J＝6.9Hz,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),4.11–4.00(m,2H),3.58–3.45(m,1H),1.97(d,J＝15.4Hz,1H),1.74(dd,J＝13.3,7.9Hz,1H),1.62–1.49(m,7H),1.35(s,9H)。精确质量：512.25，[M+H]+检测值：513.8m/z。
化合物C：(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环
己基氨基甲酸叔丁酯
将(1s,4s)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1mmol，1当量)添加到在微波反应小瓶中的含K2CO3(1.5mmol，1.5当量)的5mL DMF中，并用N2吹扫5分钟。将4-氨基-萘-1-醇(1mmol，1当量，CAS号：2834-90-4)添加到反应混合物中并用N2再吹扫3分钟。然后将反应容器加盖并在155℃处微辐照2小时。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取，随后用盐水溶液萃取。将有机层分离，并经Na2SO4干燥，并且经由真空浓缩。粗物质通过柱色谱法使用0-75％ EtOAc/己烷在60分钟内纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝6.9Hz,1H),8.33(d,J＝4.5Hz,1H),8.11(d,J＝4.4Hz,1H),7.84(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),7.58(d,J＝5.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),4.43(s,1H),3.90(s,1H),3.49(s,1H),2.21(s,2H),2.07(d,J＝9.0Hz,2H),1.46(s,9H),1.39–1.28(m,4H)。精确质量：526.27，[M+H]+检测值：527.5m/z。
化合物D：(1s,4s)-4-(4-(2-(5-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环 己基氨基甲酸叔丁酯
将(1s,4s)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1mmol，1当量)添加到在微波反应小瓶中的含K2CO3(1.5mmol，1.5当量)的5mL DMF中，并用N2吹扫5分钟。将5-氨基-萘-1-醇(1mmol，1当量，CAS号：83-55-6)添加到反应混合物中并用N2再吹扫3分钟。然后将反应容器加盖并在155℃处微辐照2小时。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取，随后用盐水溶液萃取。将有机层分离，并经Na2SO4干燥，并且经由真空浓缩。粗物质通过柱色谱法使用0-75％ EtOAc/己烷在60分钟内纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝4.7Hz,1H),8.20(d,J＝4.7Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.48–7.37(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.16–7.05(m,2H),6.77(d,J＝7.1Hz,1H),3.77(s,1H),3.35(s,1H),2.11(d,J＝11.9Hz,2H),1.97(d,J＝11.8Hz,2H),1.38(s,10H),1.36–1.15(m,5H)。精确质量：526.27，[M+H]+检测值：527.6m/z。
化合物E：(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环
己基氨基甲酸叔丁酯
将(1s,4s)-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1mmol，1当量)添加到在微波反应小瓶中的含K2CO3(1.5mmol，1.5当量)的5mL DMF中，并用N2吹扫5分钟。将4-氨基-3-氟苯酚(1mmol，1当量，CAS号：399-95-1)添加到反应混合物中并用N2再吹扫3分钟。然后将反应容器加盖并在155℃处微辐照2小时。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取，随后用盐水溶液萃取。将有机层分离，并经Na2SO4干燥，并且经由真空浓缩。粗物质通过柱色谱法使用0-75％ EtOAc/己烷在60分钟内纯化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝6.9Hz,1H),8.68(d,J＝4.5Hz,1H),8.56(s,1H),7.70(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.27–7.06(m,3H),4.78(s,1H),4.22(s,1H),3.84(s,1H),2.56(d,J＝11.3Hz,2H),2.43(d,J＝10.2Hz,2H),1.81(s,9H),1.67(dt,J＝26.6,13.3Hz,5H)。精确质量：494.24，[M+H]+检测值：495.2m/z。
最终化合物的合成和表征
化合物1：(1r,4r)-N1-(4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己
烷-1,4-二胺
将(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.08mmol，1当量)稀释到1mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(700MHz,MeOD)δ8.51(d,J＝7.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.11–7.05(m,1H),7.00(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),6.88(ddd,J＝8.7,2.5,1.1Hz,1H),3.99(s,1H),3.33(s,1H),3.21–3.15(m,1H),2.25(d,J＝11.9Hz,2H),2.14(d,J＝12.2Hz,2H),1.63–1.51(m,4H)。13C NMR(176MHz,MeOD)δ161.52,161.31,161.07,153.30,151.93,149.53,147.15,140.74,120.92,119.28,119.04,117.42,109.79,109.42,109.30,49.21,48.98,29.69,29.09。精确质量：394.19，[M+H]+检测值：395.3m/z。保留时间：10.7分钟纯度：>99％。
化合物2：N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧
基)-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙烷磺酰胺
将(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.04mmol，1当量)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.12mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(0.06mmol，1.5当量，CAS号：1648-99-3)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(700MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝7.2Hz,2H),8.36(d,J＝5.9Hz,2H),8.28(d,J＝3.1Hz,2H),7.56(t,J＝8.8Hz,2H),7.49(s,2H),7.35(dd,J＝7.5,4.9Hz,2H),7.16(dd,J＝10.9,2.5Hz,2H),7.04(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),4.22(q,J＝9.4Hz,4H),3.99(s,2H),3.33(dd,J＝3.3,1.6Hz,3H),3.18(dd,J＝13.3,9.5Hz,2H),2.25(d,J＝11.3Hz,4H),2.14(d,J＝11.9Hz,4H),1.67–1.47(m,8H)。13C NMR(176MHz,MeOD)δ161.19,160.99,160.53,157.07,155.66,152.52,149.53,140.95,127.46,121.27,120.72,119.80,117.52,117.25,115.59,109.83,109.73,53.26,53.09,49.22,48.99,29.68,29.10。精确质量：540.16，[M+H]+检测值：541.3m/z。保留时间：12.2分钟纯度：>99％
化合物3：N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧
基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰胺
将(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.03mmol，1当量)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.09mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.045mmol，1.5当量，CAS号：845866-80-0)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(d,J＝4.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),7.22–7.14(m,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(dd,J＝21.2,9.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.28(s,1H),3.23–3.18(m,2H),2.77–2.58(m,3H),2.06(d,J＝9.4Hz,2H),1.85(d,J＝9.6Hz,2H),1.28–1.17(m,5H)。13CNMR(126MHz,MeOD)δ150.83,142.23,132.96,130.63,129.52,128.42,126.23,125.39,124.48,123.39,精确质量：554.17。[M+H]+检测值：555.6m/z。保留时间：12.7分钟纯度：>99％
化合物4：1-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
萘-1-基)-3-环丙基脲
将(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.03mmol，1当量)溶解在1mL THF中并在0℃处搅拌1分钟，然后添加三乙胺(0.09mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加异氰酸环丙酯(0.06mmol，2.0当量，CAS号：4747-72-2)。然后使反应物达到室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.34(m,3H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.18–7.10(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.65(t,J＝11.0Hz,1H),3.14(d,J＝0.8Hz,1H),2.86(s,1H),2.52–2.45(m,1H),1.93(s,2H),1.77(d,J＝6.6Hz,2H),1.19(dd,J＝56.5,15.7Hz,4H),0.60(d,J＝5.7Hz,2H),0.41(s,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ164.87,162.74,160.72,150.29,142.01,132.19,131.89,129.06,127.79,127.42,123.73,123.28,120.88,119.31,111.02,50.81,49.98,31.27,30.46,23.56,7.31。精确质量：509.25。[M+H]+检测值：510.6m/z。保留时间：11.9分钟纯度：>99％。
化合物5：N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
萘-1-基)环丙烷磺酰胺
将(1s,4s)-4-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.1mmol，1当量)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.3mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加环丙烷磺酰氯(0.15mmol，1.5当量，CAS号：139631-62-2)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1.5mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝6.9Hz,1H),8.23(dd,J＝12.3,6.9Hz,2H),8.08–8.00(m,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝12.1,8.0Hz,2H),7.45–7.32(m,3H),7.17–7.09(m,2H),5.25(s,1H),3.85–3.70(m,1H),3.31(s,2H),3.28(s,1H),2.71(s,1H),2.50–2.38(m,1H),2.10(s,2H),1.89(s,2H),1.26(dd,J＝26.7,16.7Hz,5H),1.08–1.00(m,2H),0.88–0.80(m,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ161.59,149.72,149.01,141.04,132.06,130.10,128.16,126.88,126.60,124.82,123.79,121.93,119.70,116.75,110.00,49.54,49.16,29.99,29.81,29.37,5.02。精确质量：530.21。[M+H]+检测值：531.3m/z。保留时间：12.6分钟纯度：>99％。
化合物6：N-(5-(3-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
萘-1-基)环丁烷磺酰胺
将(1s,4s)-4-(4-(2-(5-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.09mmol，1当量)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.27mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加环丁烷磺酰氯(0.14mmol，1.5当量，CAS号：338453-16-0)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1.5mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.53(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.18–8.09(m,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.46(dd,J＝11.6,6.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.95(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),3.21–3.08(m,1H),2.61–2.41(m,2H),2.35–2.17(m,4H),2.04(dt,J＝17.5,9.9Hz,4H),1.51(dd,J＝21.2,10.7Hz,4H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ163.02,151.41,151.16,142.38,134.47,132.99,129.91,127.48,127.24,125.46,121.83,121.48,120.92,119.17,111.26,55.70,50.78,50.50,31.24,30.64,25.15,17.75。精确质量：544.23。[M+H]+检测值：545.4m/z。保留时间：11.8分钟纯度：>99％。
PAIR1：2,2,2-三氟-N-(4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
萘-1-基)乙烷磺酰胺
将(3R)-3-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03mmol，1当量，CAS号1630086-25-7)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.09mmol，3当量)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加2,2,2-三氟乙烷磺酰氯(0.045mmol，1.5当量，CAS号：1648-99-3)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1mL TFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.53(d,J＝7.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝4.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.10(m,2H),4.28(s,1H),3.90(q,J＝9.0Hz,2H),3.48(d,J＝10.0Hz,1H),3.31(s,1H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),2.93(dd,J＝20.1,8.3Hz,2H),2.06(d,J＝12.5Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.84(dt,J＝14.2,10.3Hz,1H),1.67(q,J＝9.7Hz,1H),1.18(s,1H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ163.07,162.57,159.83,150.78,149.87,142.09,133.02,129.98,129.51,128.43,127.98,126.98,125.60,124.78,124.59,123.58,123.26,122.57,120.94,117.93,112.40,101.41,49.56,49.39,49.22,49.05,48.88,48.71,48.54,48.37,46.60,45.08,29.28,22.05。精确质量：558.17。[M+H]+检测值：559.4m/z。保留时间：13.6分钟纯度：>99％。
KIRA9：3,3,3-三氟-N-(4-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基氧基)
萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺
将(3R)-3-(4-(2-(4-氨基萘-1-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03mmol，1当量)溶解在1mL THF中并搅拌1分钟，然后添加吡啶(0.09mmol，3当量，CAS号1630086-25-7)。将反应混合物再搅拌5分钟，然后滴加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.045mmol，1.5当量，CAS号：845866-80-0)。然后将反应物在室温处搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并经由快速色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化。然后将产物稀释到1mLTFA:DCM(1:3)中并在室温处搅拌2小时。真空去除溶剂，并将粗反应混合物再悬浮于MeOH中，用于在甲醇和水溶剂体系中使用HPLC进行进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.50(d,J＝6.0Hz,2H),8.23(d,J＝5.2Hz,2H),8.18(t,J＝7.3Hz,2H),8.03(d,J＝3.6Hz,2H),7.88(t,J＝6.8Hz,2H),7.59–7.49(m,4H),7.45(dd,J＝13.7,6.5Hz,4H),7.19–7.10(m,4H),4.13(s,2H),3.89(q,J＝9.1Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),3.27(t,J＝8.1Hz,5H),3.06(d,J＝12.7Hz,2H),2.83–2.69(m,4H),2.69–2.57(m,3H),2.05(d,J＝12.3Hz,2H),1.96–1.84(m,2H),1.69(dd,J＝13.6,10.4Hz,2H),1.60(dd,J＝20.0,9.8Hz,2H),1.18(s,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ162.69,150.48,150.42,142.31,132.95,132.95,130.56,129.51,128.41,127.99,126.23,125.40,124.48,123.32,120.98,118.02,112.30,101.41,48.20,46.72,46.39,45.04,29.98,29.18,21.98,9.07。精确质量：572.18。[M+H]+检测值：573.3m/z。保留时间：14.6分钟纯度：>99％。
在一方面，提供了一种降低受试者的Ire1α蛋白活性水平的方法，该方法包括向受试者施用本文所述的化合物，或其盐(例如，药学上可接受的盐)。在实施方案中，以治疗有效量施用所述化合物。在实施方案中，如本文所述的化合物以有效量被包含在内。在实施方案中，活性是激酶活性。在实施方案中，活性是RNA酶活性。
目标UC-4的合成方案：
步骤-1：2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶(3)的合成：
向化合物-1(11.2g，0.080mol)、化合物-2(10g，0.066mol)和碳酸钾(19.7g，0.143mol)在1,4-二噁烷(160mL):水(44mL)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(2.4g，0.002mol)。然后将反应混合物脱气并用氮气回填，并在90℃处搅拌反应混合物16h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干，并通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90)作为洗脱液来纯化，得到化合物-3，为白色固体。
LC-MS纯度：98.47％，质量(m/z)：210.0[M+H]+；产率％：8.5g(60.7％)；TLC系统：EtOAc:己烷[30:70]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.79-8.73(m,2H),8.39-8.37(m,1H),7.90(dd,J＝1.6,5.2Hz,1H),7.44-7.40(m,1H)。
步骤-2：(S)-3-(4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)的合 成：
在室温处，在15min内向化合物-3(10g，0.04807mol)和化合物-4(9.6g，0.04807mol)在DMSO(100mL)的搅拌溶液中滴加Et3N(10.3mL，0.07163mol)。将反应混合物脱气并用氮气气氛回填，并在100℃处搅拌反应混合物3h。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(2*250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，过滤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-5，为灰白色固体。
LC-MS纯度：98.29％；质量(m/z)：374.1[M+H]+；产率％：7.2g(61％)；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(brs,1H),8.44(d,1H),8.38-8.36(m,1H),7.53(brs,1H),7.35(d,1H),7.07(brs,1H),3.78(brs,2H),3.60-3.58(m,1H),3.10-2.97(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.49-1.24(m,11H)。
步骤-3：(S)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)的合成：
将化合物-5(7.8g，0.021mol)、化合物-6(5.2g，0.021mol)和Cs2CO3(27.4g，0.0842mol)在N-甲基吡咯烷酮(30mL)中的搅拌溶液脱气，用氮气回填，并在搅拌下在120℃处加热2h-3h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(2*150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-7，为棕色固体。
LC-MS纯度：98.33％；质量(m/z)：527[M+H]+；产率％：5.8g(52.7％)；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(brs,1H),8.38(d,1H),8.07(dd,J＝2Hz,4.8Hz,4H),7.80(dd,J＝1.2Hz,7.2Hz,1H),7.71(t,J＝5.2Hz,2H),7.42-7.34(m,2H),7.07(q,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.20(d,1H),4.14-4.07(m,2H),3.57(s,1H),3.39-3.31(m,2H),2.84(s,1H),2.37(t,J＝8.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.80-1.61(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤-4：(S)-3-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶- 2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)的合成：
将化合物-7(1.0g，0.0019mol)和三乙胺(0.70mL，0.0049mol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液冷却至15℃，并在15分钟内分批添加氟试剂(1.7g，0.0049mol)，并在相同温度处搅拌24h。通过TLC完成反应后，将反应混合物倒入冰水中，并且将固体过滤并干燥。粗残余物通过Combi-flash纯化器(反相)使用0.1％ HCOOH的水溶液/CH3CN(40:60)作为洗脱液来纯化，得到化合物-8，为棕色固体。
LC-MS纯度：89.98％；质量(m/z)：545.3[M+H]+；产率％：220mg(21.3％)；TLC系统：MeOH:DCM[5:95]；Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.17(d,1H),8.06-8.01(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),3.85(brs,2H),3.69-3.62(m,1H),3.06-2.97(m,2H),1.99-1.94(m,2H),1.83-1.58(m,2H),1.23(s,9H)。
步骤-5：(S)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺)萘-1-基) 氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)的合成：
向化合物-8(1g，0.0018mol)在吡啶(5mL)的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(0.24mL，0.0022mol)。将反应物在室温处搅拌2h，然后浓缩至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用MeOH/DCM(5:95)作为洗脱液来纯化，得到化合物-9，为棕色固体。
LC-MS纯度：90.49％；质量(m/z)：691.5[M+H]+；产率％：1.1g(87.3％)；TLC系统：MeOH:DCM[5:95]；Rf：0.5。
步骤-6：(S)-2,2,2-三氟-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4- 基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺(UC-4)的合成：
向化合物-9(1g，0.0014mol)在1,4-二噁烷(5mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M，5mL)。将反应混合物在室温处搅拌1h，然后在减压下浓缩至干。粗残余物通过反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(40:60)作为洗脱液来纯化，得到UC-4，为灰白色固体。
LC-MS纯度：98.54％；质量(m/z)：591.1[M+H]；产率％：450mg(52.6％)+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(brs,2H),8.47(d,2H),8.23(d,1H),8.09(dd,J＝1.6Hz,J＝4.8Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(q,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),4.44(d,2H),4.30-4.20(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.89-2.80(m,2H),2.16(d,3H),2.07-2.00(m,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.60(m,2H)。
目标-1的合成方案：
步骤-1：(S)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰胺)萘-1-基)氧基)吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)的合成：
向化合物-8(100mg，0.183mmol)在DCM(3mL)的搅拌溶液中添加Et3N(55.6mg，0.551mmol)和甲烷磺酰氯(25.3mg，0.918mol)。将反应混合物在室温处搅拌1h，然后浓缩，得到化合物-9，为棕色固体，其不经任何进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS纯度：41.62％；质量(m/z)：623.1[M+H]+；产率％：100mg；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.5。
步骤-2：(S)-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2- 基)氧基)萘-1-基)甲烷磺酰胺(目标-1)的合成：
向化合物-9(100mg，0.160mmol)在1,4-二噁烷(1mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M，1mL)。将反应混合物在室温处搅拌1h，并然后浓缩。将粗残余物从PREP HPLC纯化，得到目标-1，为灰白色固体。
LC-MS纯度：97.78％；质量(m/z)：523.4[M+H]+；产率％：35mg(43.2％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(d,1H),8.41(d,1H),8.23(d,1H),8.07(dd,J＝2Hz,4.8Hz,1H),7.68(d,J＝8Hz,1H),7.60(t,J＝8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,2H),7.30(q,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),7.18(d,1H),3.91(brs,1H),3.12(s,4H),2.82(d,1H),2.49-2.42(m,2H),2.17(s,3H),1.93-1.91(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.51-1.42(m,2H)。
目标UC-2的合成方案：
步骤-1：(S)-3-(4-(2-(1-氨基萘-4-基氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(1)的合成：
向化合物-6A(288mg，1.47mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.42mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)的混合物中添加Int#5(500mg，1.34mmol)。然后将反应混合物脱气并用氮气回填，并加热至120℃持续2h。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(2*30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到化合物-1，为浅棕色固体。
LC-MS纯度：99.13％；产率％：370mg(58％)；质量(m/z)：513.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[30:70]；Rf：0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,2H),8.11(d,1H),8.03(d,1H),7.58(d,1H),7.67-7.46-7.34(m,2H),7.26-7.19(m,3H),7.02(d,1H),6.67(d,1H),5.67(s,2H),3.83(m,2H),3.38-2.52(m,2H),1.99-1.94(m,1H),1.75-1.57(m,2H),1.43-1.33(m,2H)1.23(s,9H)。
步骤-2：(S)-3-((4-(2-((4-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)萘-1-基)氧基)吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)：
在室温处，向化合物-1(300mg，0.592mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(129mg，0.708mmol)，并继续搅拌反应物2h。将反应混合物浓缩，用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过中性氧化铝柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-2，为棕色固体。
LC-MS纯度：97.38％；产率％：100mg(26％)；质量(m/z)：659.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),8.41(d,2H),8.25(d,1H),8.12(dd,J＝2Hz,4.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.52(m,3H),7.42(s,1H),7.31-7.28(m,3H),4.60(q,2H),3.90-3.80(m,1H),3.05-2.85(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.27(s,9H)。
步骤-3：(S)-2,2,2-三氟-N-(4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基) 氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺(UC-2)的合成：
在5min内，向化合物-2(120mg)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M溶液，5mL)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩至干。将粗残余物用乙醚研磨，得到UC-2，为灰白色固体。
LC-MS纯度：98.81％；产率％：80mg(60％)；质量(m/z)：559.3[M+H]+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),9.38(s,1H),9.26(brs,1H),8.46(d,1H),8.26(d,1H),8.15(dd,J＝2Hz,4.8Hz,1H),7.84(d,1H),7.68-7.54(m,5H),7.38(d,1H),7.34-7.27(m,1H),4.61(q,J＝9.6Hz,19.6Hz,2H),4.15(brs,2H),3.44(d,1H),3.23(d,1H),2.91-2.84(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.77-1.69(m,2H)。
目标UC-3的合成方案：
步骤-1：(S)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1)的合成：
向化合物-6B(300mg，0.014mmol)和Cs2CO3(1.86g，0.057mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物中添加Int#5(533mg，0.014mmol)。然后将反应混合物脱气，用氮气回填并在搅拌下在100℃处加热2h。将反应混合物倒入冰水中，并且将固体过滤并干燥。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到化合物-1，为棕色固体。
LC-MS纯度：96.31％；产率％：110mg(15％)；质量(m/z)：527.4[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(brs,1H),8.42(d,1H),8.06-8.04(m,1H),8.01(dd,J＝2Hz,4.8Hz,1H),7.50(s,2H),7.32-7.30(m,2H),7.25(d,1H),7.18(brs,1H),6.58(s,1H),5.60(s,2H),3.90-3.80(m,1H),2.07(s,3H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.50-1.35(m,5H),1.23(s,9H)。
步骤-2：(S)-3-((4-(2-((2-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)萘-1-基)氧基) 吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)的合成：
在室温处，在5分钟内向化合物-1(300mg，0.0005mol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中滴加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(0.1mL，0.0006mol)。将反应物搅拌2h，浓缩，用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗残余物通过硅胶(碱性)柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到化合物2，为黄色固体。
步骤-3：(S)-2,2,2-三氟-N-(3-甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)吡 啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷磺酰胺(UC-3)的合成：
在室温处，在5min内向化合物-2(300mg，0.44mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M溶液，1.5mL)。将反应混合物搅拌1h并浓缩。粗残余物通过反相快速色谱法使用10％H2O/乙腈来纯化，得到UC-3，为灰白色固体。
LC-MS纯度：98.6％；产率％：150mg(60％)；质量(m/z)：573.3[M+H]+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(brs,1H),8.46(d,1H),8.31(dd,J＝2Hz,6.4Hz,1H),8.22(brs,1H),8.06(dd,J＝2Hz,4.8Hz,1H),7.56(d,1H),7.52(dd,J＝2.8Hz,7.2Hz,,1H),7.45(d,1H),7.41-7.34(m,2H),7.29(s,1H),7.24(q,J＝4.8Hz,7.6Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.12(q,J＝10Hz,20.4Hz,2H),3.42(d,2H),3.18-3.15(m,1H),2.81(q,J＝13.6Hz,24.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.02-2.0(m,1H),1.90(d,1H),1.72-1.61(m,2H)。
目标UC-14的合成方案：
步骤-2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(Int#5A)的合成：
在室温处，向Int#3(200mg，0.917mmol)和化合物-4A(383mg，1.83mmol)在乙腈(6mL)的搅拌溶液中添加Cs2CO3(595mg，1.83mmol)。将反应混合物脱气，用氮气回填并在搅拌下在80℃处加热48h。在通过TLC完成反应后，将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到Int#5A，为棕色固体。
LC-MS纯度：78％；产率％：130mg(36％)；质量(m/z)：392.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,1H),8.36(d,1H),7.55-7.49(m,2H),7.09(brs,1H),5.02-4.91(m,1H),4.15-4.05(m,2H),4.00-3.93(m,1H),3.17-3.05(m,2H),2.21-2.10(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.41(s,9H)。
步骤-3：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-氨基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)的合成：
向化合物-6(65mg，0.332mmol)和Cs2CO3(432mg，1.32mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物中添加Int#5A(130mg，0.332mmol)。将反应混合物脱气，用氮气回填并在搅拌下在100℃处加热1h。在通过TLC完成反应后，将反应混合物冷却并用冰水(5ml)稀释。将所得固体过滤并真空干燥至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来纯化，得到化合物-7，为棕色固体。
LC-MS纯度：79.03％；产率％：90mg(47％)；质量(m/z)：531.2[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.11(d,1H),8.05(m,1H),7.56(d,1H),7.49(brs,1H),7.49-7.34(m,3H),7.20(brs,1H),7.08-7.01(m,1H),6.67(d,1H),5.67(s,2H),5.10-4.90(m,1H),4.20-4.13(m,2H),3.55-3.48(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.23(s,9H)。
步骤-4：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺)萘-1-基)氧 基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)的合成：
向化合物-7(180mg，0.339mmol)在吡啶(1mL)的搅拌溶液中滴加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(75mg，0.41mmol)，并在室温处继续搅拌1h。浓缩反应混合物，并且将粗产物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(2*25mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗残余物通过硅胶(碱性)柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来纯化，得到化合物-8，为棕色固体。
LC-MS纯度：65.9％；产率％：100mg(43％)；质量(m/z)：677.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.7。
步骤-5：2,2,2-三氟-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基) 吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺(UC-14)的合成：
在室温处，在5分钟内向化合物-8(180mg)在1,4-二噁烷(1mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M)(2mL)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩。将粗残余物从PREP-HPLC纯化，得到UC-14，为灰白色固体。
LC-MS纯度：93.06％；产率％：50mg(32％)；质量(m/z)：577[M+H]+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(brs,1H),8.57(d,1H),8.08-8.03(m,2H),7.87-7.84(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.64-7.57(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.15(d,1H),5.29-5.18(m,1H),3.53-3.47(m,2H),3.17(s,2H),2.85(t,J＝11.6Hz,1H),2.39-2.35(m,1H),2.17(s,2H)。
目标UC-16的合成方案：
步骤-9：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(11)的合成：
在室温处，向化合物-6A(180mg，0.86mmol)和Cs2CO3(0.35g，2.0mmol)在NMP(1mL)的搅拌溶液中添加Int#5A(200mg，0.511mmol)。然后将反应混合物脱气，用氮气回填，加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，并且将固体过滤并干燥。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用MeOH/DCM(02:98)作为洗脱液来纯化，得到化合物-11，为棕色固体。
LC-MS纯度：72.6％；产率％：200mg(72％)；质量(m/z)：545.4[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,1H),8.05-7.99(m,2H),7.59-7.40(m,3H),7.59-7.32(m,3H),7.21-7.18(m,1H),6.58(s,1H),5.61(s,2H),5.06-4.95(m,1H),4.25-4.17(m,1H),3.33-3.28(m,1H)2.69(s,2H),2.19-2.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.93-1.86(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤-10：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)的合成：
在15℃处，向化合物-11(150mg，0.275mmol)和三乙胺(72mg，0.712mmol)在乙醇(1mL)的搅拌溶液中滴加氟试剂(146mg，0.412mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12h，然后浓缩至干。粗残余物通过硅胶(碱性)柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(80:20)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-12，为棕色固体。
LC-MS纯度：71.2％；产率％：80g(36％)；质量(m/z)：563.4[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.6。
步骤-11：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰 胺)萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13)的合成：
向化合物-12(200mg，0.355mmol)在吡啶(1mL)的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(77mg，0.423mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3h，然后浓缩至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法(碱性)使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-13，为棕色固体。
LC-MS纯度：15.5％；产率％：105mg(42％)；质量(m/z)：709.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.5。
步骤-12：2,2,2-三氟-N-(2-氟-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺(UC-16)的合成：
向化合物-13(200mg)在1,4-二噁烷(0.5mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M溶液，1mL)持续约2min，并在室温处搅拌1h。在通过TLC反应完成后，将反应混合物浓缩。将粗残余物从PREP-HPLC纯化，得到UC-16，为灰白色固体。
LC-MS纯度：95.4％；产率％：12mg(7％)；质量(m/z)：609.3[M+H]+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(brs,1H),8.45(d,1H),8.34-8.26(m,1H),8.18-8.17(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.32-7.29(m,1H),5.05-4.89(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.27-3.06(m,2H),2.94-2.76(m,1H),2.30-2.20(m,2H),1.74(s,3H)。
目标UC-20的合成方案：
步骤-2：(3S,5R)-3-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸 叔丁酯(5)的合成：
在室温处，向Int#3(500mg，2.39mol)和化合物-4(337mg，1.57mol)在NMP(3mL)的搅拌溶液中添加Cs2CO3(1.54g，4.73mol)。将反应混合物脱气，用氮气回填，加热至100℃并搅拌1h。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到化合物-5，为棕色固体。
LC-MS纯度：84％；产率％：216mg(35％)；质量(m/z)：388.1[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[30:70]；Rf：0.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,1H),8.37-8.34(m,1H),7.52(brs,1H),7.39(d,1H),7.06(brs,1H),4.26-4.22(m,1H),3.91-3.80(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m 2H),0.88(d,2H)。
步骤-3：(3S,5R)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)的合成：
在室温处，向Int#5(300mg，0.775mmol)和化合物-6A(243mg，1.162mmol)在NMP(2mL)的混合物中添加Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)。将反应混合物脱气，用氮气回填并在100℃处搅拌1h。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，并且将固体过滤并干燥。粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(30:70)作为洗脱液来纯化，得到化合物-7，为棕色固体。
LC-MS纯度：80.7％；产率％：300mg(71％)；质量(m/z)：541.3[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(d,2H),8.10-8.00(m,2H),7.55(brs,2H),7.40-7.29(m,3H),7.18(brs,1H),6.59(s,1H),5.60(s,2H),4.30(brs,1H),3.98-3.30(m,2H)2.42-2.30(m,2H),2.07(s,3H),1.65-1.55(m,1H),1.41(s,9H),1.29-1.23(m,2H),0.88(d,3H)。
步骤-4：(3S,5R)-3-((4-(2-((4-氨基-3-氟-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(8)的合成：
在15℃处，在5min内向化合物-7(200mg，0.37mmol)和三乙胺(145mg，1.43mmol)在乙醇(3mL)的搅拌溶液中滴加氟试剂(294mg，0.830mmol)。将反应混合物在室温处搅拌12h，然后浓缩至干。粗残余物通过硅胶(碱性)柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-8，为棕色固体。
LC-MS纯度：64.8％；产率％：130mg(42％)；质量(m/z)：559.4[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.6。
步骤-5：(3S,5R)-3-((4-(2-((3-氟-2-甲基-4-((2,2,2-三氟乙基)磺酰胺)萘-1- 基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9)的合成：
向化合物-8(170mg，0.304mmol)在吡啶(1mL)的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙烷-1-磺酰氯(66mg，0.362mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3h，然后浓缩至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法(碱性)使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-9，为棕色固体。
LC-MS纯度：67.08％；产率％：100mg(46％)；质量(m/z)：705.4[M+H]+；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.4。
步骤-6：2,2,2-三氟-N-(2-氟-3-甲基-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基) 氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)萘-1-基)乙烷-1-磺酰胺(UC-20)的合成：
在5min内向化合物-9(300mg，0.426mmol)在1,4-二噁烷(1mL)的搅拌溶液中滴加含HCl的二噁烷(4M，2mL)。将反应混合物在室温处搅拌1h，然后浓缩至干。粗残余物通过PREP-HPLC纯化，得到UC-20，为浅黄色固体。
LC-MS纯度：91.85％；产率％：30mg(11.6％)；质量(m/z)：605.3[M+H]+；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.3。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.52(m,1H),8.46(d,1H),8.35-8.30(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.07(d,1H),7.77(t,J＝6.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.27(d,1H),4.17-4.07(m,2H),4.05-4.02(m,1H),3.45-3.43(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.45-2.42(m,1H),2.14-2.04(m,2H),1.84(s,3H),1.26-1.23(m,1H),0.92(d,3H)。
附加的合成程序
目标化合物的一般合成方案：
LBC-409的合成方案：
步骤-1：2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶(3)的合成：
向化合物-1(11g，0.080mol)和化合物-2(10g，0.066mol)在1,4-二噁烷(160mL)和水(40mL)的搅拌溶液中添加碳酸钾(19.7g，0.143mol)，随后添加Pd(dppf)Cl2(2.4g，0.0030mol)。将反应混合物脱气，用氮气回填并在100℃处搅拌16h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干。粗残余物通过硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(10:90)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-3，为白色固体。
产率％：8.5g(61％)；TLC系统：EtOAc:己烷[30:70]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(d,J＝5.2Hz,2H),8.63-8.58(m,1H),8.47-8.45(m,1H),8.03(dd,J＝5.2,J＝2Hz,1H),7.63-7.59(m,1H)。
步骤-2：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-氟吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(5)的合成：
在室温处，在15min内向化合物-3(2.0g，0.0095mol)和化合物-4(2.1g，0.0096mol)在DMSO(20mL)的搅拌溶液中滴加Et3N(2.0mL，0.014mol)。将反应混合物脱气并用氮气气氛回填，并在100℃处搅拌4h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物用H2O(40mL)稀释并用EtOAc(2*50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到残余物。残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(20:80)作为洗脱液来纯化，得到化合物-5，为灰白色固体。
产率％：1.6g(43％)；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(brs,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝4.4Hz,1H),7.52(brs,2H),7.09(brs,1H),5.05-4.90(m,1H),4.09-3.93(m,3H),3.11(s,1H),2.96(s,1H),2.19(bs,1H),1.84(bs,1H),1.42-1.15(m,9H)。
步骤-3：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-氨基-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(7)的合成：
向化合物-5(1.6g，0.0040mol)和化合物-6(1.3g，0.0070mol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)的搅拌溶液中添加Cs2CO3(4.0g，0.012mol)。将反应混合物脱气，用氮气回填并在120℃处搅拌5h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(2*100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(40:60)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-7，为棕色固体。
产率％：1.5g(68％)；TLC系统：EtOAc:己烷[50:50]；Rf：0.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝5.2Hz,2H),8.07-8.01(m,2H),7.62-7.40(m,4H),7.32-7.30(m,2H),7.19(brs,1H),6.58(s,1H),5.60(s,2H),5.06-4.95(m,1H),4.17(brs,2H),4.00(brs,1H),3.31(bs,2H),2.19(brs,2H),2.08(s,3H),1.98(brs,1H),1.43-1.15(m,9H)。
步骤-4：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-((环丙基甲基)磺酰氨基)-2-甲基萘-1-基)氧 基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(9a)的合成：
向化合物-7(200mg，0.3671mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加环丙基甲烷磺酰氯(0.10mL，0.91mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干以获得残余物。将残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来纯化，得到化合物-9a，为棕色固体。
产率％：120mg(49.3％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65]；Rf：0.4。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.45(d,J＝5.2,Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz 1H),7.61(brs,1H),7.53(t,J＝6.8Hz,2H),7.46(s,4H),7.26(brs,1H),5.03-4.91(m,1H),4.13(brs,1H),3.15(d,J＝6.8Hz,2H),2.20(brs,5H),1.91(brs,1H),1.45-1.15(m,9H),1.13(s,1H),0.60-0.56(m,2H),0.38-0.34(m.2H)。
步骤-5：1-环丙基-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡 啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)甲烷磺酰胺(LBC-409)：
在0℃处，向化合物-9a(120mg，0.181mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过C18反相快速色谱法使用0.1％ HCOOH的水溶液/CH3CN(25:75)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-409，为白色固体。
产率％：55mg(53.9％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]，Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85-9.65(brs,1H),8.54(brs,1H),8.43(d,J＝5.2,Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.28-7.25(m,2H),4.87(d,J＝48Hz,1H),4.23(brs,1H),3.16(d,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.96(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.74-2.71(m,1H),2.21(s,4H),1.92-1.90(m,1H),1.12(m,1H),0.59-0.57(m,2H),0.37-0.35(m,2H)。
LBC-410的合成方案：
步骤-1：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-4-((3,3,3-三氟丙基)磺酰胺)萘-1-
基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)
氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9b)的合成：
向化合物-7(200mg，0.367mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.093mL，0.736mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将所得粗残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-9b，为棕色固体。
产率％：110mg(42.5％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65]；Rf：0.5。
步骤-2：3,3,3-三氟-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基) 吡啶-2-基)氧基)-3-甲基萘-1-基)丙烷-1-磺酰胺(LBC-410)的合成：
在0℃处，向化合物-9b(100mg，0.141mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过C18反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(25:75)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-410，为白色固体。
产率％：35mg(40.8％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.45。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(brs,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(m,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.28-7.25(m,2H),4.87(d,J＝49.2Hz,1H),4.23(brs,1H),3.46-3.42(m,2H),3.14-3.10(m,1H),2.99(m,1H),2.87-2.80(m,3H),2.21(s,5H),1.87-1.80(m,1H)。
LBC-411的合成方案：
步骤-1：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-(环丁烷磺酰氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶- 3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(9c)的合成：
向化合物-7(200mg，0.367mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加环丁烷磺酰氯(0.093mL，0.84mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将所得粗残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-9c，为棕色固体。
产率％：50mg(20.54％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65]；Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.45(d,J＝5.2,Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.41(m,4H),7.26(brs,1H),5.03-4.91(m,1H),4.13(brs,1H),3.95-3.91(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.15(brs,2H),2.39-2.32(m,3H),2.39-2.20(brs,10H)1.95-1.86(m,4H),1.45-1.15(m,9H),1.13(d,11H)。
步骤-2：N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基) 氧基)-3-甲基萘-1-基)环丁烷磺酰胺(LBC-411)的合成：
在0℃处，向化合物-9c(100mg，0.151mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过C18反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(25:75)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-411，为白色固体。
产率％：50mg(58.9％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(brs,1H),8.54(brs,1H),8.42(d,J＝5.2,Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.41(s,1H),7.28-7.25(m,2H),4.86(d,J＝47.6Hz,1H),4.23(bs,1H),3.95-3.91(m,1H),3.13-3.10(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.82-2.67(m,1H),2.39-2.32(m,2H),2.21(brs,5H),1.93-1.89(m,2H)。
LBC-412的合成方案：
步骤-1：(3S,5S)-3-((4-(2-((4-(环丙烷磺酰氨基)-2-甲基萘-1-基)氧基)吡啶- 3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(9e)的合成：
向化合物-7(250mg，0.459mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.093mL，0.91mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将所得粗残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-9e，为棕色固体。
产率％：50mg(16％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65]；Rf：0.45。
步骤-2：N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基) 氧基)-3-甲基萘-1-基)环丙烷磺酰胺(LBC-412)的合成：
在0℃处，向化合物-9e(100mg，0.151mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过C18反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(27:73)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-412，为白色固体。
批次：B0229-33；产率％：50mg(59％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(brs,1H),8.55(brs,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(dd,J＝4.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.45(m,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(m,1H),4.95(d,J＝48Hz,1H),4.30(brs,1H),3.22-3.13(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.12(s,3H),1.80-1.95(m,1H),0.96-0.92(m,4H)。
LBC-413的合成方案：
步骤-1：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-4-((1-甲基环丙烷)-1-磺酰氨基) 萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9f)的合成：
向化合物-7(200mg，0.367mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加1-甲基环丙烷-1-磺酰氯(0.093mL，0.83mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将所得粗残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-9f，为棕色固体。
产率％：140mg(57％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65；Rf：0.55。
步骤-2：N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基) 氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(LBC-413)的合成：
在0℃处，向化合物-9f(100mg，0.151mmol)在1,4-二噁烷(2mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(25:75)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-413，为白色固体。
产率％：35mg(41.2％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(brs,1H),8.56(brs,1H),8.43(d,J＝5.2,Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(dd,J1＝4.8Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),4.93(d,J＝46.8,1H),4.28(brs,1H),3.20-3.17(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.91-2.78(m,1H),2.21(s,5H),1.94-1.78(m,1H),1.49(s,3H),1.08(s,2H),0.81(s,2H)。
LBC-214的合成方案：
步骤-1：(3S,5S)-3-氟-5-((4-(2-((2-甲基-4-((1-甲基环丁烷)-1-磺酰氨基) 萘-1-基)氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9d)的合成：
向化合物-7(200mg，0.367mmol)在吡啶(2mL)的搅拌溶液中添加1-甲基环丁烷-1-磺酰氯(0.155mg，0.918mmol)，并将反应混合物在室温处搅拌36h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干。将所得粗残余物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。所得粗残余物通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷(50:50)作为洗脱液来进一步纯化，得到化合物-9d，为浅棕色固体。
产率％：105mg(42.2％)；TLC系统：EtOAc:DCM[35:65]；Rf：0.45。
步骤-2：N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基) 氧基)-3-甲基萘-1-基)-1-甲基环丁烷-1-磺酰胺(LBC-414)的合成：
在0℃处，向化合物-9d(150mg，0.221mmol)在1,4-二噁烷(1mL)的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液，并将反应混合物在室温处搅拌2h。在通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩至干。所得粗残余物通过C18反相快速色谱法使用0.1％HCOOH的水溶液/CH3CN(22:78)作为洗脱液来纯化，并且将纯级分冻干，得到LBC-414，为白色固体。
产率％：38mg(29.7％)；TLC系统：MeOH:DCM[10:90]；Rf：0.5。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(brs,1H),8.57(brs,1H),8.41(d,J＝5.2,Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(dd,J＝4.8Hz,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.42(m,3H),7.28-7.17(m,2H),4.91-4.79(m,1H),4.22(brs,1H),3.18-3.10(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.60-2.51(m,2H),2.20(s,3H),2.00-1.81(m,4H),1.51(s,3H)。
实施例9：方法
IRE1α*和dP-IRE1α*的表达和纯化
通过使用在N-末端处具有His6标签的Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)，在SF9昆虫细胞中表达含有人IRE1α的胞质激酶和RNA酶结构域(残基547–977，IRE1α*)的构建体，并用镍-次氮基乙酸(Qiagen)柱纯化。为了产生dP-IRE1α*，我们通过在50mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、1mM MnCl2、2mM二硫苏糖醇(DTT)和0.01％ Brij 35洗涤剂(v/v)中以5:1的摩尔比(IRE1α*:λ-PPase)将IRE1α*与λ-PPase(New EnglandBiolabs)在4℃处一起温育过夜来去除基础磷酸化位点。通过使用通用磷酸化蛋白质检测剂(生物素-pIMAGO(Tymora Analytical Operations，目录号：FL800)的蛋白质印迹来验证去磷酸化并使用链霉亲和素连接的荧光团成像。
蛋白质印迹和抗体
对于蛋白质分析，在凝胶加载之前，将细胞溶解在含有蛋白酶抑制剂(Pierce蛋白酶抑制剂片剂和1mM PMSF)和磷酸酶抑制剂(磷酸酶抑制剂混合物2和3，Sigma Aldrich)的改性RIPA缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、10mM NaF、1％ NP40(v/v)、0.25％脱氧胆酸钠(w/v)、5％甘油(v/v)，pH 7.8)中。使用Any kDTMMini-TGXTM预制蛋白质凝胶(BioRad)进行蛋白质印迹。使用Tris-甘氨酸运行缓冲液(25mM Tris pH 8.6、192mM甘氨酸、0.1％ SDS(w/v))在180V处运行凝胶。使用TransBlot Turbo System(BioRad)在25V、2.5A处将凝胶转移到硝酸纤维素纸上15分钟。在室温处用Odyssey封闭缓冲液(Li-Cor)封闭硝酸纤维素印迹30分钟。将一抗稀释到封闭缓冲液中，并在4℃处温育过夜。将印迹用TBST(20mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、0.1％ Tween-20)洗涤2次，并与近红外染料缀合的二抗(Li-Cor)在室温处一起温育1小时。使用Li-Cor Odyssey IR成像仪对印迹成像，并使用ImageStudio定量。在该研究中使用以下一抗：兔抗IRE1αmAb#14C10(Cell Signaling，编号3294)、小鼠抗FLAG(DYKDDDDK(SEQ ID NO:24)mAb(Sigma Aldrich，编号F3165)、兔抗剪接XBP1(Cell Signaling，编号12782)、兔抗半胱天冬酶3(Cell Signaling，编号9662)、兔抗裂解半胱天冬酶3(Cell Signaling，编号9661)、小鼠抗胰岛素原(Santa CruzBiotechnology，编号sc-9168)和兔抗GAPDH(Santa Cruz Biotechnology，编号sc-25778)。
体外激酶活性测定
将抑制剂(起始浓度为10μM或60μM，三倍连续稀释)与IRE1α*在裂解缓冲液(20mMHEPES、0.05％ Triton X-100(v/v)、50mM KCl、1mM MgCl2、1mM DTT、pH 7.5)中一起温育30min，随后在23℃处与10μCi[γ32P]ATP(3,000Ci mmol-1，PerkinElmer)一起温育3小时。然后将样品点在玻璃纤维纸(Easytab-C玻璃纤维滤纸，Perkin Elmer)上并用0.5％磷酸洗涤两次，并使用GE Typhoon FLA 9000成像仪进行放射自显影。使用ImageQuant软件定量印迹。通过将背景(无激酶孔)设定为0并在没有化合物处理(IRE1α*+DMSO)的情况下标准化为IRE1α*来定量抑制百分比。使用GraphPad Prism分析软件，使用“单位点拟合logIC50”参数拟合剂量-反应曲线。
体外RNA酶活性测定抑制剂滴定
将50nM IRE1α*与抑制剂(起始浓度为10μM或60μM，三倍连续稀释)或DMSO在测定缓冲液(20mM Tris、50mM NaCl、1mM MgCl2、2mM DTT、0.05％ Triton X-100(v/v)、pH 7.5)中一起温育30min。通过以200nM的最终浓度和30μL的最终孔体积将10μL的XBP1-小底物(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(SEQ ID NO:1)；IDT)添加到孔中来开始测定。在650nm和665nm的激发和发射波长处，在Perkin Elmer Envision微板读数器上检测荧光。使用GraphPad Prism分析软件，使用“单位点拟合logIC50”参数拟合剂量-反应曲线。
体外K二聚体测定
在测定缓冲液(20mM Tris、50mM氯化钠、1mM MgCl2、2mM DTT、0.05％ Triton X-100(v/v)、pH 7.5)中，将IRE1α*或dPIRE1α*以两倍系列稀释从2μM或4μM进行滴定测量，并在室温处与50μM抑制剂一起温育30分钟。通过以6μM的最终浓度和30μL的最终孔体积将10μL的XBP1-小底物(5’-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3’(SEQ ID NO:1)；IDT)添加到孔中来开始测定。在650nm和665nm的激发和发射波长处，在Perkin Elmer Envision微板读数器上检测荧光。以10秒的间隔实时监测反应过程至少30分钟。对于dpIRE1α*的每种相应的IRE1α*浓度，测定XBP1裂解的初始速率。然后通过将速率(RFU/s)除以所用的dpIRE1α*的相应IRE1α*(RFU/s*[IRE1α])来确定比活性。通过使用GraphPad Prism分析软件中的非线性回归‘单位点总’结合参数拟合这些值来确定K二聚体值。
IRE1α*+PAIR1的结晶
蛋白质生产和结晶
根据先前建立的方案进行IRE1α的表达。建立了纯化方案并以制备量生产均质蛋白质。纯化蛋白质，包括亲和力和凝胶过滤层析步骤。根据考马斯染色的SDS-PAGE判断，该程序产生纯度大于95％的均质蛋白质。将纯化的蛋白质用于结晶试验中，该结晶试验采用具有约1200种不同条件的标准筛选，以及使用文献数据鉴定的结晶条件。最初获得的条件已经使用标准策略进行了优化，系统地改变对结晶有关键影响的参数，诸如温度、蛋白质浓度、液滴比等。这些条件也通过系统地改变pH或沉淀剂浓度来改进。
数据收集和处理
使用PROTEROS标准方案建立了冷冻方案。在100K的温度处对晶体进行快速冷冻和测量。在SWISS LIGHT SOURCE(SLS,Villigen,Switzerland)使用低温条件从IRE1α与配体PAIR1的复合晶体中收集X射线衍射数据。X射线源为PXII/X10SA，并且波长为这些晶体属于空间群C 2。使用程序XDS和XSCALE处理数据。
结构建模和细化
通过分子置换获得了确定和分析结构所必需的相信息。先前解析的IRE1α的结构被用作搜索模型。根据标准方案用软件包CCP4和COOT进行随后的模型建立和细化。为了自由R因子的计算，即交叉验证最终模型的正确性的量度，约2.6％的测量反射被排除在细化程序之外(参见表1)。已经进行了TLS细化(使用REFMAC5、CCP4)，这导致较低的R因子和较高质量的电子密度图。已经应用自动生成的本地NCS限制(更新的REFMAC5版本的关键字“ncsrlocal”)。用CORINA进行配体参数化和相应库文件的生成。使用COOT的“Find waters”算法构建水模型：通过将水分子放置在3.0轮廓化的Fo-Fc图的峰中，随后用REFMAC5进行细化，并用COOT的验证工具检查所有水。可疑水(suspicious waters)列表的标准是：B-因子大于2Fo-Fc图小于1.2σ，距最近接触的距离小于/>或大于/>人工检查可疑水分子和配体结合位点(与配体的距离小于10)中的那些水分子。
最终模型的拉马钱德兰图(Ramachandran Plot)显示，所有残基中的92.6％在最有利区域中，6.7％在另外的允许区域中，并且0.4％在通常允许区域中。残基Met872(A)和Met872(B)位于拉马钱德兰图的不允许区域中。它们要么通过电子密度图确认，要么不能用另一种合理的构象来模拟。
表1.IRE1α*+PAIR1晶体结构的数据收集和细化统计。
*括号中的值是针对最高分辨率的shell。
1.根据独立反射计算
2.与几何目标值的均方根偏差
3.用MOLEMAN计算
4.用PROCHECK计算
激酶组表达谱和选择性
激酶珠富集方案
将HEK293和HCT116细胞接种在15cm平板上直至90％汇合，并溶解到含有蛋白酶抑制剂(Pierce蛋白酶抑制剂片剂和1mM PMSF)和磷酸酶抑制剂(磷酸酶抑制剂混合物2和3，Sigma Aldrich)的750μL改性RIPA缓冲液(50mM Tris、150mM NaCl、10mM NaF、1％ NP40、0.25％脱氧胆酸钠、5％甘油、pH 7.8)中。经由Bradford测定来确定蛋白质含量。将HEK293和HCT116溶胞产物以1:1的比例混合，并将外源性IRE1α*以33.3nM的最终浓度添加到裂解物中。在4℃处，将裂解物(300μg/样品)与10μM抑制剂或DMSO(1％v/v)一起温育并翻滚旋转1小时。为了激酶富集，10μL的50％激酶珠浆液(在20％乙醇中)通过用500μL Mod.RIPA缓冲液洗涤两次来制备。然后将DMSO或抑制剂处理的裂解物添加到洗涤过的激酶珠中，并在4℃处翻滚旋转3小时。富集后，吸出上清液，并用500μL冰冷的Mod.RIPA缓冲液洗涤两次，并用500μL冰冷的TBS(50mM Tris、150mM NaCl、pH 7.8)洗涤三次以去除洗涤剂。将该珠重悬浮于25μL变性缓冲液(6M氯化胍，含有5mM TCEP和10mM CAM的50mM Tris，pH 8.5)中。然后将变性缓冲液中的珠浆加热至95℃持续5min。之后，将珠浆用100mM TEAB(三乙基碳酸氢铵缓冲液，pH 8.5)稀释2倍(添加25μL)。然后将0.4μg的LysC(Wako)添加到珠中并用1NNaOH将pH调节至8-9。将混合物在Thermomixer(Eppendorf)上在37℃处以1400rmp搅拌2小时。之后，将样品用100mM TEAB稀释2倍(50μL)，并添加0.4μg测序级胰蛋白酶(Pierce)，并将样品在Thermomixer中在37℃处以800rpm再搅拌12小时。在过夜胰蛋白酶消化后，将样品用含有1％甲酸的缓冲液A(5％ ACN，0.1％ TFA)稀释2倍(100μL)，并且如果必要的话用甲酸将pH调节至2-3。通过使50μL缓冲液B(80％ ACN、0.1％ TFA、H2O)流过该样品，随后使50μL缓冲液A(5％ ACN、0.1％ TFA、H2O)流过该样品来制备自制的StageTips。92离心珠，并将上清液直接添加到StageTips中。上样后，将StageTips用50μL缓冲液A洗涤并用50μL缓冲液B洗脱。将样品快速真空抽吸直至干燥并再悬浮于缓冲液A中以便注射到LC-MS上。79
LC-MS和数据分析
使用nanoAcquity UPLC仪器分离胰蛋白酶肽，该仪器配有自制的10cm熔融石英毛细管柱，并填充有5μm 反相C18珠(ReproSil-/>Maisch)。液相色谱法在120分钟内进行，使用3％缓冲液B和700nL/min流速的初始20分钟等度捕集，随后使用以350nL/min的35％缓冲液B到80％缓冲液B梯度的100分钟梯度。LC缓冲液A溶剂是0.1％乙酸，并且LC缓冲液B是99.9％ ACN、0.1％乙酸。使用Thermo Orbitrap Fusion Tribrid分析MS数据。使用MaxQuant(Andromeda)1.6.0.16版分析原始文件。使用Perseus(1.6.0.7版)通过过滤仅由位点、反向或潜在污染物识别的LFQ强度值来进一步分析文件。缺失的LFQ强度值是在Perseus中从下移1.8且宽度为0.4的标准分布估算出来的。为了确定通过用10μM抑制剂处理显著竞争的激酶，我们在Perseus中应用了双尾双样本t检验，FDR为0.05。如果激酶的Log2 LFQ比率(Log2差异)<1.0，则其被报道为不被抑制剂竞争。使用CORAL创建Kinome树可视化图，并使用GraphPad Prism V.8制作热图。
Phostag丙烯酰胺凝胶
Phostag凝胶的处理条件
将INS-1或过表达IRE1α的同基因INS-1细胞接种到24孔聚-D-赖氨酸包被的组织培养板上并生长48小时。将抑制剂或DMSO添加到培养基中并在37℃和5％ CO2处温育1小时，然后添加ER应激剂。在1小时抑制剂温育后，将细胞用200μg/mL BFA(Sigma，产品编号：B6542)处理2小时，或用5ng/mL强力霉素(Sigma)处理6小时，注意确保培养基中的总DMSO浓度不超过1％(v/v)。将细胞直接溶解到SDS上样缓冲液(50mM Tris、100mM DTT、2％ SDS(w/v)、10％甘油(v/v)和0.1％溴酚蓝(w/v)、pH 6.8)中，并在凝胶上样前煮沸五分钟。
Phostag丙烯酰胺凝胶程序
先前已经建立了用于分解IRE1α磷酸化的phostag丙烯酰胺凝胶配方，并且本研究完全遵循该配方。91在添加浓缩胶和梳之前，使分解的凝胶固化(约1.5小时)，并使其固化(约1小时)。使用Tris-甘氨酸-SDS运行缓冲液(25mM Tris、192mM甘氨酸、0.1％ SDS、pH8.3)在100V处运行凝胶3小时-3.5小时。凝胶运行后，使用Transblot Turbo和预制的转移包通过快速转移将它们转移到硝酸纤维素纸上。将凝胶在25V、2.5A处转移15分钟。一旦转移到硝酸纤维素上，照常进行蛋白质印迹程序。
组织培养
使INS-1(大鼠胰岛素瘤β细胞)在聚-D-赖氨酸包被的组织培养瓶上的RPMI、10％FBS缓冲液(v/v)、1mM丙酮酸钠、10mMHEPES、2mM谷氨酰胺和50μMβ-巯基乙醇中生长。将IRE1α(鼠)克隆到pcDNA5/FRT/TO中。INS-1FRT/TO细胞按照上述方案生长。使用Lipofectamine2000(Thermo Fisher)用2μg IRE1α-pcDNA5/FRT/TO和2μg pOG44转染INS-1FRT/TO细胞。第二天更换细胞培养基，并让细胞在传代前再生长一天。使用50μg/mL潮霉素-B(ThermoFisher)在约两周内进行选择，直到所有未转染的细胞已经死亡并且在转染的细胞中已经出现集落。将稳定整合的细胞维持在RPMI、10％ FBS缓冲液(v/v)、1mM丙酮酸钠、10mMHEPES、2mM谷氨酰胺和50μMβ-巯基乙醇、25μg/mL潮霉素B中。HEK293细胞在补充有10％FBS的DMEM高葡萄糖培养基(Gibco)中生长。将HCT-116细胞维持在补充有10％ FBS的麦科伊氏5A改良培养基(McCoy’s 5A modified media)(Gibco)中。将所有细胞系都维持在37℃和5％ CO2处。
RNA分离、定量实时PCR和引物
将INS-1或同基因的过表达IRE1α的INS-1细胞接种到聚-D-赖氨酸包被的组织培养板上并生长48小时。将抑制剂或DMSO添加到培养基中并在37℃和5％ CO2处温育1小时，然后如所示添加ER应激剂或Dox。使用QIAGEN RNeasy Mini试剂盒或Trizol(Invitrogen)从全细胞中分离RNA，并如上进行反转录以获得总cDNA。然后，在常规3步PCR中使用XBP-1引物从cDNA样品中扩增跨越26nt内含子的XBP-1扩增子。热循环为：在95℃处5min，在95℃处30s、在60℃处30s和在72℃处1min的30个循环，随后在72℃处15min，并在4℃处保持。用于XBP-1mRNA剪接的引物如下：有义引物XBP1.3S(5’-AAACAGAGTAGCACAGACTGC-3’(SEQ IDNO:2))和反义引物XBP1.2AS(5’-GGATCTCTAAGACTAGAGGCTTGGTG-3’(SEQ ID NO:3))。然后用PstI消化PCR片段，在3％琼脂糖凝胶上分解，用EtBr染色，并使用ImageJ(NIH)通过光密度测定法定量。对于标准mRNA检测，通常使用QuantiTect逆转录试剂盒(QIAGEN)将1mg总RNA逆转录。对于qPCR，我们使用SYBR绿(QIAGEN)和StepOnePlus实时PCR系统(AppliedBiosystems)。热循环为：在95℃处5min，在95℃处15秒、在60℃处30秒的40个循环。将基因表达水平归一化为β肌动蛋白。用于RIDD靶的qPCR的引物如下：β肌动蛋白正向：5’-GCAAATGCTTCTAGGCGGAC-3’(SEQ ID NO:4)、β肌动蛋白反向：5’-AAGAAAGGGTGTAAAACGCAGC-3’(SEQ ID NO:5)、胰岛素1正向：5’-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3’(SEQ ID NO:6)、胰岛素1反向：5’-ACAGAGCCTCCACCAGG-3’(SEQ ID NO:7)、胰岛素2正向：5’-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3’(SEQ ID NO:8)、胰岛素2反向：5’-AGAGAGCTTCCACCAAG-3’(SEQ ID NO:9)、Blos1正向：5’-CAAGGAGCTGCAGGAGAAGA-3’(SEQ ID NO:10)和Blos1反向：5’-GCCTGGTTGAAGTTCTCCAC-3’(SEQ ID NO:11)。
膜联蛋白-V染色
为了通过膜联蛋白V染色测定细胞凋亡，将细胞接种在12孔板中过夜。然后用各种试剂处理细胞指定的时间。在流式细胞术分析的当天，将细胞用胰蛋白酶消化并在PBS中洗涤，并再悬浮于具有膜联蛋白-V FITC的膜联蛋白V结合缓冲液(BD PharmingenTM)中。在Becton Dickinson LSRII流式细胞仪上进行流式细胞术。
离体胰岛研究和葡萄糖刺激的胰岛素分泌
获得非糖尿病人胰岛，并在补充的Prodo胰岛培养基(来自Prodo Labs的PIM(S))中培养。将胰岛用DMSO、PAIR1或KIRA9预处理2小时，随后用0.5μg/mL衣霉素处理16小时。每种条件培养约50个胰岛，一式三份。在用Tm处理前2小时添加PAIR1 or KIRA9(20μM)。在GSIS测定中，将胰岛在含有2.5mM葡萄糖的HEPES缓冲的Krebs-Ringer碳酸氢盐溶液(KRBH)(10mM HEPES、129mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM NaHCO3、0.1％ BSA、pH 7.4)中在37℃处预温育30min。将每种条件下的五十个胰岛与含2.5mM或16.7mM葡萄糖的KRBH在37℃处温育30min。通过抗胰岛素ELISA(EMD Millipore)分析收集的培养基，并将胰岛素水平归一化为总蛋白量。
RNA测序
RNA分离和制备
将同基因的过表达IRE1α的INS-1细胞用抑制剂预处理1h，随后按指示添加5ng/mLDox 4h和24h。RNAseq分析的所有条件都在三个生物重复中进行。使用Qiagen RNeasy和gDNA清除试剂盒从全细胞中分离RNA。使用NanaPhotometer光谱仪(IMPLEN,CA,USA)测定RNA纯度。使用Bioanalyzer 2100系统(Agilent Technologies,CA,USA)的RNA Nano 6000测定试剂盒评估RNA完整性和定量。
文库制备
RNAseq的文库制备通过Novogene进行。将总量为1μg的RNA/样品用作RNA样品制备的输入材料。按照制造商的建议，使用(NEB,USA)的/>UltraTMRNA文库制备试剂盒生成测序文库，并将索引代码添加到每个样品的属性序列中。简而言之，使用附着有聚T寡核苷酸的磁珠从总RNA中纯化mRNA。在升高的温度下在NEBNext第一链合成反应缓冲液(5X)中使用二价阳离子进行断裂。使用随机六聚体引物和MMuLV逆转录酶(RNase H)合成第一链cDNA。随后使用DNA聚合酶I和RNA酶H进行第二链cDNA合成。剩余的突出端经由核酸外切酶/聚合酶活性转化成平端。在DNA片段的3'末端腺苷酰化后，连接具有发夹环结构的NEBNext衔接子以准备杂交。为了选择长度优选为150bp-200bp的cDNA片段，用AMPure XP系统(Beckman Coulter,Beverly,USA)纯化文库片段。然后在PCR之前，将3L USER酶(NEB,USA)与大小选择的、衔接子连接的cDNA一起在37℃处使用15min，随后在95℃处使用5min。然后用Phusion高保真DNA聚合酶、通用PCR引物和Index(X)引物进行PCR。最后，纯化PCR产物(AMPure XP系统)并在Agilent Bioanalyzer 2100系统上评估文库质量。/>
聚类和测序
根据制造商的说明，使用PE Cluster Kit cBot-HS(Illumina)在cBot聚类生成系统上进行索引编码的样品的聚类。在集群产生后，在Illumina平台上对文库制备物进行测序，并产生了125bp/150bp成对末端读数。
质量控制和基因组作图
fastq格式的原始数据(原始读段)首先使用Novogene perl脚本进行处理。在该步骤中，通过从原始数据中去除包含衔接子的读数、包含聚-N的读数和低质量读数来获得清洁数据(清洁读数)。同时，计算了清洁数据中的Q20、Q30和GC含量。所有下游分析都基于高质量的清洁数据。从基因组网站直接下载参考基因组和基因模型注释文件。使用hisat22.1.0构建参考基因组的索引，并使用HISAT2将成对末端清洁读数与参考基因组进行比对。
基因表达水平的定量
HTSeq v0.6.1用于计数映射到每个基因的读数。并且然后根据基因的长度计算每个基因的FPKM，并将读数计数映射到该基因。FPKM，即每百万个测序的碱基对中转录序列的每千碱基片段的预期数目，同时考虑了测序深度和基因长度对读数计数的影响，并且是目前最常用的用于估计基因表达水平的方法(Trapnell,C.等人(2010).Transcriptassembly and quantification by RNA-seq reveals unannotated transcripts andisoform switching during cell differentiation.Nat.Biotechnol.)。
差异表达分析
使用DESeq R软件包(1.18.0)对两个条件/组(每个条件三个生物重复)进行差异表达分析。DESeq提供了使用基于负二项式分布的模型来确定数字基因表达数据中差异表达的统计程序。使用用于控制假发现率的Benjamini和Hochberg的方法调整所得的P值。将通过DESeq发现的经调整的P值<0.05的基因指定为差异表达的。
差异表达的基因的GO和KEGG富集分析
通过GOseq R软件包实施差异表达的基因的基因本体(GO)富集分析，其中校正了基因长度偏差。经校正的P值小于0.05的GO项被认为是由差异表达的基因显著富集的。KEGG是用于从分子水平信息，特别是通过基因组测序和其他高通量实验技术(http://www.genome.jp/kegg/)产生的大规模分子数据集，理解生物系统(诸如细胞、有机体和生态系统)的高级功能和效用的数据库资源。我们使用KOBAS软件来测试KEGG路径中差异表达基因的统计富集。
脾细胞分离和分化
将脾细胞从C57BL/6小鼠中分离到完全培养基中的单细胞悬浮液中，该完全培养基为：RPMI 1640、L-谷氨酰胺(Corning-Gibco)、青霉素/链霉素L-谷氨酰胺(LifeTechnologies)、10mM HEPES缓冲液(Life Technologies)、非必需氨基酸(LifeTechnologies)、1mM丙酮酸钠(Life Technologies)、55mM2-巯基乙醇(Gibco)和10％热灭活的胎牛血清(Omega Scientific)。用氯化铵钾缓冲液溶解红细胞。将脾细胞以2.5×105个细胞/孔接种在含完全培养基的96孔圆底平板中。用或不用1μg/ml LPS 026:b6(Sigma)处理脾细胞。在DMSO中制备IRE1α抑制剂的两倍连续稀释液(20μM-1.25μM)，并以1:1000的最终稀释度添加到LPS处理的细胞中。将脾细胞在37℃、5％ CO2加湿室中温育三天，然后收集并染色用于流式细胞术。
流式细胞术
将来自浆细胞测定的细胞收集在96孔板中，并用PBS洗涤，随后用LIVE/DEAD可固定的近红外死细胞染色试剂盒(Invitrogen)染色。试剂按照制造商的说明重新配制，在PBS中1:1000稀释，并将细胞在100μL中在冰上染色20分钟。然后将细胞用FACS缓冲液、PBS(Corning)、2mM EDTA和2％热灭活的胎牛血清(Omega Scientific)洗涤。然后将细胞用50μL由抗CD19(BioLegend)、抗CD45R(BD Pharmingen)和抗CD138(BioLegend)组成的抗体混合物在FACS缓冲液中在冰上染色15分钟。将细胞再悬浮于FACS缓冲液中，并与等体积的4％多聚甲醛和5000Countbright绝对计数珠(Thermofisher)混合。在Fortassa(BectonDickinson)上分析染色的细胞。使用FlowJo(v10)软件(Treestar Inc.)进行数据分析。
分泌的IgM的ELISA
通过ELISA测量来自体外浆细胞分化测定的培养基上清液中分泌的IgM。将96孔板(Costar，#3690)用1μg/ml山羊抗IgM(Southern Biotech，#1020-01)的PBS溶液包被。洗涤缓冲液(含0.05％Tween-20(v/v)的PBS)用于所有洗涤步骤并用PBS-BB(不含Ca2+/Mg2+、1％BSA(w/v)、0.05％Tween-20(v/v)的PBS)封闭。在PBS-BB中稀释(1:100)来自LPS刺激的样品的上清液并且仅将培养基样品稀释(1:10)。IgM标准品(Southern Biotech，#0101-01)在PBS-BB中以2倍连续稀释度制备。用在PBS-BB中稀释(1:3000)的山羊抗IgM-HRP(SouthernBiotech，#1020-05)检测IgM。将ELISA板用TMB(Sigma)显色并用1N硫酸终止。使用分光光度计(Spectramax M5，Molecular Devices)在450nm处测量吸光度。用SoftMaxPro软件计算样品IgM浓度值。
XBP1剪接
使用Trizol(Invitrogen)、经处理的DNaseI和cDNA产物提取RNA，该产物包括通过QuantiTect逆转录试剂盒(Qiagen)扩增的内含子。使用有义引物rXBP正向(5’-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3’(SEQ ID NO:12))和反义引物rXBP反向(5’-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3’(SEQ ID NO:13))。用PstI消化PCR片段，在3％琼脂糖凝胶上分解，用EtBr染色，并通过光密度测定法定量。
图33A-图33F的XBP1剪接：使用Trizol(Invitrogen)、cDNA产物提取RNA，该产物包含通过QuantiTect逆转录试剂盒(Qiagen)扩增的内含子。使用有义引物rXBP剪接正向(5'-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3'(SEQ ID NO:12))和反义引物rXBP剪接反向(5'-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3'(SEQ ID NO:13))。用PstI消化PCR片段，在3％琼脂糖凝胶上分解，用EtBr染色，并通过光密度测定法定量。
实时PCR
实时PCR(Q-PCR)使用SYBR绿和Step OnePlus实时PCR系统(AppliedBiosystems)。热循环为：在95℃处5min，在95℃处15s、在60℃处30s的40个循环。将基因表达水平归一化为GAPDH。使用的Q-PCR有义/反义引物：大鼠GAPDH、5'-AGTTCAACGGCACAGTCAAG-3'(SEQ ID NO:14)和5'-TACTCAGCACCAGCATCACC-3'(SEQ ID NO:15)；大鼠Ins1、5'-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3'(SEQ ID NO:6)和5'-ACAGAGCCTCCACCAGG-3'(SEQ ID NO:7)；大鼠Pdia4、5'-CGTCTCGCCCTGATTCGT-3'(SEQ ID NO:16)和5'-GGAAGTTCAGCCCGGTGATT-3'(SEQ ID NO:17)；大鼠Blos1、5'-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3'(SEQ ID NO:18)和5'-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3'(SEQ ID NO:19)。
图34A-图34F的实时PCR：实时PCR(Q-PCR)使用SYBR绿和Step OnePlus实时PCR系统(Applied Biosystems)。热循环为：在95℃处5min，在95℃处15s、在60℃处30s的40个循环。将基因表达水平归一化为GAPDH。使用的Q-PCR有义/反义引物：大鼠GAPDH、5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3'(SEQ ID NO:20)和5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3'(SEQ ID NO:21)；大鼠Ins1、5'-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3'(SEQ ID NO:6)和5'-ACAGAGCCTCCACCAGG-3'(SEQ ID NO:7)；大鼠Ins2、5'-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3'(SEQ ID NO:8)和5'-AGAGAGCTTCCACCAAG-3'(SEQ ID NO:9)；大鼠Pdia4、5'-GGGGACAAAAAGAACCCAAT-3'(SEQ IDNO:22)和5'-CTTGGTCCTGCTCCTCTTTG-3'(SEQ ID NO:23)；大鼠Blos1、5'-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3'(SEQ ID NO:18)和5'-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3'(SEQ ID NO:19)。
化合物表征(IC50IRE1α激酶抑制)
/>
/>
/>
/>
应当理解，本文描述的实施方案和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围之内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请出于所有目的通过引用以其全文并入本文。
Claims (48)
1.一种具有下式的化合物：
其中，
L2为
L1为-SO2-、-SO-、-CONH-、-NHCO-或-CO-；
R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基，或卤基取代或未取代的C3-C4环烷基；
R2为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R3为氢、卤素、或取代或未取代的C1-C4烷基；
R5、R6和R7独立地为卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
R8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z5、z6和z7独立地为0到4的整数；并且
z7a为0到2的整数；
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的2到4元杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
其中，
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R4独立地为氧代基、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SOn4R4D、-SOv4NR4AR4B、-NR4CNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NR4CNR4AR4B、-NHC(O)NR4AR4B、-N(O)m4、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)-OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4ASO2R4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、-NR4AOR4C、-SF5、-N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；两个R4取代基可任选地接合以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；
z4为0到5的整数；
R4A、R4B、R4C和R4D独立地为氢、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；与同一氮原子键结的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂芳基；
X4独立地为–F、-Cl、-Br,或–I；
n4为0到4的整数；并且
m4和v4独立地为1或2；
或其盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中环B为C3-C6环烷基、3到6元杂环烷基、苯基或5到6元杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L1为–SO2-、-SO-或-CO-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-F。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为未取代的甲基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其具有下式：
11.根据权利要求3所述的化合物，其具有下式：
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
14.根据权利要求3所述的化合物，其具有下式：
15.根据权利要求3所述的化合物，其具有下式：
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤基取代或未取代的C1-C2烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH2CF3。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CF3。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤基取代或未取代的C3-C4环烷基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的环丙基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的环丁基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
28.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
29.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
30.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
31.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
32.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
33.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
34.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
35.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
36.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
37.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
38.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
39.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
40.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
41.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
42.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：
43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
44.一种治疗有需要的受试者的细胞退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至42中的一项所述的化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为神经退行性疾病。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述细胞退行性疾病为糖尿病、肺纤维化、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼–皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫氏病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病或血管性痴呆。
47.根据权利要求44所述的方法，其还包括向有需要的所述受试者共施用用于治疗细胞退行性疾病的药剂。
48.一种治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至42中的一项所述的化合物，其中所述疾病为1型糖尿病、2型糖尿病、年轻人成年型糖尿病(MODY)、突变型INS基因诱导的青少年糖尿病(MIDY)、免疫检查点诱导的糖尿病、沃尔弗拉姆综合征、沃尔科特-拉里森综合症、特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、哮病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、恰马杜三氏病、慢性创伤性脑病变、囊性纤维化、细胞色素c氧化酶缺乏、退行性莱氏综合征、埃勒斯-当洛斯综合征、进行性骨化性纤维结构不良、弗里德赖希氏共济失调、额颞叶痴呆、心血管疾病、冠状动脉疾病、主动脉瓣狭窄、亨廷顿氏病、婴儿神经轴索营养不良、圆锥角膜、球形角膜、脑白质营养不良、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、马凡氏综合征、索梅线粒体肌病、线粒体DNA耗竭综合征、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良、神经元蜡样质脂褐质沉积症、尼曼–皮克病、骨关节炎、骨质疏松、帕金森氏病、肺动脉高压、朊病毒病、克-雅二氏病、致死性家族性失眠、进行性核上性麻痹、视网膜色素变性、类风湿性关节炎、桑德霍夫氏病、硬皮病、脊髓性肌萎缩、亚急性硬化性全脑炎、泰-萨克斯病、血管性痴呆或癌症。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063113558P | 2020-11-13 | 2020-11-13 | |
| US63/113,558 | 2020-11-13 | ||
| PCT/US2021/059260 WO2022104151A1 (en) | 2020-11-13 | 2021-11-12 | Ire1alpha inhibitors and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116583276A true CN116583276A (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=81588258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180086004.4A Pending CN116583276A (zh) | 2020-11-13 | 2021-11-12 | IRE1α抑制剂及其用途 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11884649B2 (zh) |
| EP (1) | EP4243815A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023550053A (zh) |
| KR (1) | KR20230118855A (zh) |
| CN (1) | CN116583276A (zh) |
| WO (1) | WO2022104151A1 (zh) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4948173B2 (ja) * | 2003-10-10 | 2012-06-06 | ニツポネツクス・インコーポレーテツド | 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体 |
| MXPA06012613A (es) * | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos nitrogenados como moduladores de proteina cinasa y uso para el tratamiento de angiogenesis y cancer. |
| EP2340248B1 (en) | 2008-09-15 | 2017-05-31 | The Regents of The University of California | Methods and compositions for modulating ire1, src, and abl activity |
| RU2015115631A (ru) * | 2012-09-26 | 2016-11-20 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Модулирование ire1 |
| WO2016004254A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | The Regents Of The University Of California | Combined modulation of ire1 |
| TW201838981A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-11-01 | 美商建南德克公司 | 嘧啶基-吡啶氧基-萘基化合物以及治療ire1相關之疾病及病症的方法 |
| CA3074139A1 (en) * | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Richard M. Keenan | Compounds and compositions for ire1 inhibition |
| US20210198238A1 (en) * | 2018-08-30 | 2021-07-01 | The Regents Of The University Of California | Ire1 kinase inhibitors and uses thereof |
| TWI831829B (zh) * | 2018-09-12 | 2024-02-11 | 美商建南德克公司 | 苯氧基-吡啶基-嘧啶化合物及使用方法 |
| JP2023550049A (ja) * | 2020-11-13 | 2023-11-30 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ｉｒｅ１アルファ阻害剤及びその使用 |
-
2021
- 2021-11-12 WO PCT/US2021/059260 patent/WO2022104151A1/en active Application Filing
- 2021-11-12 JP JP2023528420A patent/JP2023550053A/ja active Pending
- 2021-11-12 CN CN202180086004.4A patent/CN116583276A/zh active Pending
- 2021-11-12 US US17/525,778 patent/US11884649B2/en active Active
- 2021-11-12 KR KR1020237019881A patent/KR20230118855A/ko unknown
- 2021-11-12 EP EP21892935.4A patent/EP4243815A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4243815A1 (en) | 2023-09-20 |
| US20220153723A1 (en) | 2022-05-19 |
| WO2022104151A1 (en) | 2022-05-19 |
| US11884649B2 (en) | 2024-01-30 |
| JP2023550053A (ja) | 2023-11-30 |
| KR20230118855A (ko) | 2023-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2968347B1 (en) | Modulators of the eif2alpha pathway | |
| US20230242586A1 (en) | Ras inhibitors and uses thereof | |
| EP2751112A2 (en) | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof | |
| WO2020163598A1 (en) | Immunophilin-dependent inhibitors and uses thereof | |
| EP2999472B1 (en) | Aurora kinase inhibitors | |
| CN116710429A (zh) | IRE1α抑制剂及其用途 | |
| US11780815B2 (en) | DNA2 inhibitors for cancer treatment | |
| US20230142739A1 (en) | Protein-protein interaction stabilizers | |
| US11739121B2 (en) | EPHA2 agonists and uses thereof | |
| JP2020506935A (ja) | レチクロン４を阻害するための組成物および方法 | |
| CN116583276A (zh) | IRE1α抑制剂及其用途 | |
| WO2020146779A1 (en) | mTORC1 INHIBITORS FOR ACTIVATING AUTOPHAGY | |
| JP2020515526A (ja) | Ｐｐｐ２ｒ１ａを調節するための組成物および方法 | |
| EP4330268A2 (en) | G-alpha-s peptide inhibitors and uses thereof | |
| JP2023522980A (ja) | Ｎｕｒｒ１受容体調節因子及びその使用 | |
| CN116848100A (zh) | Notch抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |