KR20230118855A - IRE1α 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

특히, 본원에서는 IRE1α를 억제하기 위한 화합물 및 이의 용도가 개시되어 있다.

Description

IRE1α 억제제 및 이의 용도

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2020년 11월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/113,558호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 모든 목적을 위해서 본원에 참조로 포함된다.

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기계 형식 IBM-PC, MS Windows 운영 체제로, 2021년 11월 9일자로 생성된, 5,227 바이트의 048536-700001WO_Sequence_Listing_ST25.TXT 파일에 기록된 서열목록은, 본원에 참조로 원용된다.

연방정부의 후원 연구 및 개발 하에 수행된 발명에 대한 권리에 관한 기재

본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 허가 번호 U01 DK123609 및 R01 DK100623 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 대해 소정의 권리를 가지고 있다.

포유류 세포 성장 및 분화 동안, 미접힘 단백질 반응(UPR, unfolded protein response)은 변화하는 세포 분비 요구에 맞게 소포체(ER) 단백질 접힘 능력을 항상성 있게 조정한다. 그러나, 높은/만성 ER 스트레스 조건 하에서, UPR은 아폽토시스를 유발한다. 이러한 이분법은 ER 막관통 키나제/엔도리보뉴클레아제(RNase) IRE1α의 활성화 수준 차이에 의해 촉진된다. IRE1α 키나제 자가인산화는 적응성 ER 단백질 접힘을 유지하거나 아폽토시스를 유발하는 다운스트림 RNase 유도 출력을 조절하는 레오스타트(rheostat)로서 기능한다. IRE1α RNase는 최대 점유율에서 RNase를 완전히 불활성화하거나 활성화하는 키나제 억제제에 의해 알로스테릭하게 조절될 수 있다. 초기 분비 경로에서 단백질 접힘과 구조적 성숙이 과도하게 이루어지면, 소포체(ER)에 잘못 접힌 미성숙 분비 단백질이 축적된다(PMID: 22116877). 진핵세포는 이러한 "ER 스트레스"에 반응하기 위해 세포내 신호전달 경로를 진화시켰다. 이러한 "미접힘 단백질 반응(UPR)" 경로는 치료가능한 ER 스트레스에 직면하여 세포 분비 기능과 생리학적 건강을 유지한다(PMID: 29107536). 단세포 진핵생물에서 처음 발견된 UPR 경로는 ER 단백질 접힘의 전사적 상향 조절과 말단에서 잘못 접힌 단백질을 시토졸로 다시 추출하여 분해하는 품질 관리 인자를 통해 항상성/적응성 출력을 촉진한다. 그러나, 이러한 적응성 아암(adaptive arm)으로 완화될 수 없는 ER 스트레스 수준을 경험하는 포유류 세포의 경우, UPR은 일반적으로 미토콘드리아 아폽토시스를 통해 프로그램 세포사(PCD)를 유발한다(PMID: 29107536). 다세포 생물은 ER 스트레스를 받은 세포를 비가역적으로 도태시키면, 생존 세포가 계속 분비하는 단백질 카고(protein cargo)가 원래 그대로의 상태일 가능성이 더 높기 때문에 이익을 얻을 수 있다. 그러나, 이러한 "말단" UPR 활성화의 만성 상태에서, 억제되지 않은 PCD를 통한 대규모 세포 감소는 당뇨병과 같은 세포변성 질환을 적극적으로 촉진할 수 있다(PMCID 5568783). UPR의 중요한 생사 스위치 중 하나는 ER 막관통 멀티도메인 센서 단백질인 IRE1α에 의해 제어된다. IRE1α는 ER 스트레스 상승 시에 활성화되어, 이 센서가 ER 막에서 자가 결합하게 한다. 이러한 이벤트로 인해, IRE1α의 세포질 Ser/Thr 키나제가 트랜스 자기인산화되어, C 말단 엔도리보뉴클레아제(RNase) 촉매 도메인의 후속 활성화를 일으킨다. 이용가능한 IRE1α RNase 활성화 상태의 범위는 불활성, 활성, 과활성까지 모든 영역을 실행하며, 활성 수준은 업스트림 키나제 모듈에 의해 가감 저항적으로 제어된다. 불활성 단량체 상태에서, 저수준 키나제/RNase 활성화(이량체화로 인한)는 (적응성) XBP1 mRNA 전사 인자 프레임 시프트 스플라이싱을 개시하는 반면에, 고수준 키나제/RNase 과활성화(호모 올리고머화로 인한)는 RNase 기질 레퍼토리를 무수한 ER 국소화된 mRNA로 확장하여, (RIDD라고 하는 과정에서) 엔도뉴클레아제적으로 절단되어(PMCID: 2762408, 4244221), 아폽토시스를 개시한다. 따라서, 세포 항상성을 유지하기 위해, 선험적으로, IRE1α RNase 활성화의 "스위트 스폿"은 XBP1 mRNA 스플라이싱이 허용되는 수준이지만, RIDD가 개시되지 않는 수준에 있을 수 있다. 이러한 준안정 활성화 상태의 세포 효과는 심지어 IRE1α 돌연변이체(일부는 RNase 하이포모르프(RNase hypomorph)로서 작용하는 암에서 체세포 돌연변이로서 자연적으로 발견됨) 및 유전 생화학적("범프 억제제(bumped inhibitor)/홀드 키나제(holed kinase)") 시스템에서도 입증된 적 있었다(PMID: 25018104 및 19665977). 그러나, ATP 경쟁적 억제제가 키나제 도메인을 통해 내인성 IRE1α의 RNase 활성을 제어할 수 있는 것으로 밝혀졌지만, 이러한 알로스테릭 조절제는 주로 정반대의 활성화 상태를 실시하는 것으로 나타났다(PMID 23086298). 따라서, 내인성 IRE1α의 ATP 결합 부위에 관여하는 최적 모드는 지금까지 달성불가능하였다. 본원은 특히, 당업계에 알려져 있는 이러한 및 다른 문제점에 대한 해결책을 제공한다.

일 양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(I); 상기 식에서, L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며; R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이며; R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고; R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃,-CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; z7a는 0 내지 2의 정수이다.

일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일 양태에서, 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 세포변성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

일 양태에서, 암 증식의 억제를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 암 증식을 억제하는 방법이 제공된다.

일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다.

도 1a-도 1e. IRE1α 이량체화는 인산화 및 ATP 결합 부위 점유율에 의해 제어된다. 도 1a: 상이한 ATP 경쟁적 억제제 처리 조건의 존재 하에 IRE1α의 상이한 인산화 상태의 예측된 단량체-이량체 평형의 카툰 모델. 도 1b: 상부: IRE1α*의 재조합 작제물인 IRE1α의 잔기 547-977은 세포질 키나제 및 RNase 도메인을 포함한다. 탈인산화 IRE1α*인 dpIRE1α*는 람다 포스파타제 처리를 통해 IRE1α*로부터 생성된다. 하부: 시험관내 XBP1-mini 기질 절단 분석의 개략도. 도 1c: apo IRE1α*(흑색 정사각형) 및 apo dpIRE1α*(회색 원형)에 대한 이량체화 친화도(K_이량체) 곡선. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 1d: dpIRE1α*-AT9283 복합체(상부 곡선)에 대한 K_이량체 곡선. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 1d의 apo dpIRE1α*(하부 곡선)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 도 1e: IRE1α*-AT9283 및 IRE1α*-KIRA8 복합체의 K_이량체 곡선. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3으로 나타낸다. 도 1e의 apo IRE1α*(진한 회색)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다.
도 2a-도 2h. IRE1α의 RNase 활성의 부분 길항제. 도 2a: IRE1α의 ATP 결합 부위 내의 모 스캐폴드의 제안된 결합 모델. 본 연구에서 변경된 구조 성분은 R₁, R₂ 또는 R₃로 표시된다(도면 및 실시예에 사용된 변수는 양태, 구현예 및 청구범위와 같은 본원의 다른 섹션에서 인용된 변수와 반드시 동일한 것은 아니다). 도 2b: 화합물 2 내지 4의 구조. 도 2c: 다양한 농도의 2 및 3에 따른 apo IRE1α*와 비교한 IRE1α*의 RNase 활성. 도 2d: IRE1α*-2(삼각형 팁 다운) 및 IRE1α*-3(삼각형 팁 업) 복합체에 대한 K_이량체 곡선. 도 2d의 apo IRE1α*(원형)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 나타낸 값은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 2e: 다양한 농도의 4에 따른 IRE1α*의 키나제 및 RNase 활성. IRE1α*는 완전한 ATP 결합 부위 점유율에서 RNase 활성의 약 20%(잔류 활성)를 유지한다. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다. 도 2f: 코넬리 분자 표면적(Ų)으로 측정된 키나제 점유율, 잔류 RNase 활성 및 R₃ 기 크기의 3원 상관관계. ATP 결합 부위 점유율 및 잔류 RNase 활성은 평균 ± SEM, n=3으로 나타낸다. 도 2g: 화합물 PAIR1 및 KIRA9의 구조. 도 2h: IRE1α*-PAIR1(정사각형) 및 IRE1α*-KIRA9(삼각형) 복합체의 K_이량체 곡선. 나타낸 값은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 3a-도 3d. IRE1α-PAIR1 복합체의 공결정 구조. 도 3a: PAIR1과 IRE1α의 ATP 결합 부위와의 상호작용. PAIR1과 IRE1α 사이의 결합을 매개하는 주요 상호작용(점선)이 강조 표시됨. 상호작용하는 잔기는 회색 스틱으로 나타냄. 도 3b: 활성 입체형태의 IRE1α*의 헬릭스-αC(회색, PDB: 5HGI)를 IRE1α-PAIR1 복합체(진한 회색)의 구조로의 중첩. PAIR1의 트라이플루오로에틸설폰아미드기는 활성 IRE1α(회색, PDB: 5HGI)의 Glu612와 충돌한다. 도 3c: IRE1α-PAIR1 및 IRE1α-AMG-16(PDB: 4U6R) 복합체와 활성 IRE1α의 헬릭스-αC 중첩. 도 3d: IRE1α-PAIR1(왼쪽) 및 IRE1α-AMG-16(오른쪽) 복합체의 전체 구조. PAIR1 결합 IRE1α는 백투백(back-to-back) 이량체(2회 대칭축(two-fold symmetry axis)은 점선으로 표시됨)로 결정화되는 반면에, AMG-16 결합 IRE1α는 단량체로 결정화된다. 각 프로토머는 키나제 도메인(연한 회색으로 표시됨)과 RNase 도메인(진한 회색으로 표시됨)을 포함한다.
도 4a-도 4k. PAIR1은 세포에서 XBP1 스플라이싱을 할애하지만, RIDD 출력을 차단한다. 도 4a: 키노비드 프로파일링(kinobead profiling)에 의해 결정된 PAIR1 및 KIRA9의 키놈 선택성. 프로파일링 실험에서 확인된 키나제는 회색 원형으로 나타낸다. 원형 크기 및 색상은 DMSO와 10 μM의 PAIR1 또는 KIRA9 처리(4회 반복의 평균) 사이의 log₂ 비(LFQ 강도 차이)로 스케일링되었다. 키나제는 약물 감수성이 있는 것으로 보고된 키나제(Log₂ 차이 > 2)는 또한 FDR이 0.05인 2표본 t 검정에서 유의성을 나타내도록 요구되었다. 도 4b: 하부: Dox 제어 하에 IRE1α를 발현하고 다양한 농도의 PAIR1 또는 KIRA9로 처리한 후에 ± 5 ng/mL Dox를 첨가한 INS-1 세포의 총 IRE1α에 대한 면역 블롯. 샘플을 Phos-tag SDS-PAGE에 적용하고, 총 IRE1α와 비교하여 인산화된 IRE1α의 비율로부터 % 자가인산화된 IRE1α(상부)를 측정하였다. 나타낸 값은 평균 ± SEM(n=3)이다. 도 4c: DMSO, PAIR1 또는 KIRA9로 처리한 후에, ± 5 ng/mL Dox를 첨가한, (도 4b)에 기재된 세포로부터의 XBP1 cDNA 앰플리콘의 EtBr 염색 아가로스 겔. 도 4d: DMSO, 또는 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리한 후에, ± 5 ng/mL Dox를 첨가한, (도 4b)에 기재된 세포로부터의 XBP1 단백질 발현의 면역 블롯. 도 4e: 5 ng/mL Dox 및 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리된 동질유전자 INS-1 세포. 로딩 대조군으로 나타낸 GAPDH 발현. 도 4e-도 4f: 표기된 농도의 DTT 및 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리된 XBP1 스플라이싱 INS-1 세포 또는 인간 췌도의 정량화. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다. 도 4g-도 4i: 5 ng/mL Dox 및 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리된 동질유전자 INS-1 세포의 표시된 mRNA. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다. 도 4j: 5 ng/mL Dox 및 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리된 동질유전자 INS-1 세포에서의 프로인슐린의 단백질 발현. 로딩 대조군으로 나타낸 GAPDH 발현. 도 4k: 2 mM DTT 및 20 μM PAIR1 또는 KIRA9로 처리된INS-1 세포의 Blos1 mRNA. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다.
도 5a-도 5e. PAIR1은 IRE1α 의존성 mRNA 분해 및 아폽토시스를 억제한다. 도 5a: Dox 제어 하에 IRE1α를 발현하고, DMSO, PAIR1(20 μM) 또는 KIRA9(20 μM)로 처리한 후에 ± 5 ng/mL Dox(n=3)를 첨가한 INS-1 세포에 대한 RNA-Seq 프로파일링으로부터의 유전자 발현 변화의 계층 분석. 도 5b: 5 ng/mL Dox 및 DMSO(상부), PAIR1(중간) 또는 KIRA9(하부)로 처리한 후의 분비단백체(secretome) 유전자 발현 배수 변화(log₂)의 누적 분포 플롯. 도 5c: DMSO, PAIR1(20 μM) 또는 KIRA9(20 μM)로 처리한 후에, ± 5 ng/mL Dox를 첨가한, (도 4b)에 기재된 세포에 대한 프로카스파제-3 및 절단된 카스파제3의 면역 블롯. 도 4j의 GAPDH 블롯은 로딩 대조군으로 나타낸다. 도 5d: DMSO, PAIR1(20 μM) 또는 KIRA9(20 μM)로 처리한 후에, ± 5 ng/mL Dox를 첨가한, (도 4b)에 기재된 세포에 대한 아넥신 V 염색의 정량화. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다. 도 5e: 도 5a에 기재된 RNA-Seq 프로파일링을 통한 아폽토시스 촉진 유전자 발현 변화의 계층 분석. P 값을 단측 스튜던트 t 검정(one-tailed Student's t-test)을 사용하여 계산하였다. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 6a-도 6c. PAIR1 및 KIRA9는 형질 세포로의 B 세포 분화에 특이적으로 영향을 미친다. 형질 세포로의 B 세포 분화의 유도는 마우스 비장 세포를 표기된 억제제의 존재 또는 부재 하에 3일간 1 ㎍/mL LPS로 처리하여 행해졌다. 세포 펠릿을 생존력 및 CD19, B220 및 CD138 표면 마커로 염색하였다. 표기된 농도의 PAIR1(각 쌍의 왼쪽 막대) 또는 KIRA9(각 쌍의 오른쪽 막대) 처리 하에서의 (도 6a) CD19+ 세포, (도 6b) 형질(CD138+) 세포의 총수. 도 6c: PAIR1(각 쌍의 왼쪽 막대) 또는 KIRA9(각 쌍의 오른쪽 막대)로 처리된 세포에서의 IgM 분비의 ELISA 분석. P 값을 단측 스튜던트 t 검정을 사용하여 계산하였다. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 7a-도 7b. PAIR 억제.
도 8. 탈인산화 IRE1α*(dpIRE1α*)는 정량적으로 탈인산화된다. 12,500 ng 및 6,250 ng의 dpIRE1α*(맨 오른쪽 레인) 및 50 내지 12.5 ng의 IRE1α*(레인 1 내지 3)의 Tymora pIMAGO 인단백질(상부 겔) 및 퐁슈-S(Ponceau-S)(하부 겔) 염색.
도 9. AZD7762는 dpIRE1α*의 RNase 활성 이량체의 형성을 촉진한다. dpIRE1α*-AZD7762 복합체(상부 곡선)의 K_이량체 곡선. 도 9의 apo dpIRE1α*(하부 곡선)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 10. AZD7762는 IRE1α*의 RNase 활성 이량체의 형성을 촉진한다. IRE1α*-AZD7762 복합체(삼각형)의 K_이량체 곡선. 도 10의 apo IRE1α*(원형)의 K_이량체 곡선은 비교로 도시된다. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 11a-도 11c. KIRA는 IRE1α*를 단량체화한다. 도 11a: 화합물 1의 화학 구조. 도 11b: 화합물 1에 의한 IRE1α*의 키나제 활성의 억제(K_i = 480 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 11c: IRE1α*-화합물 1 복합체(삼각형)의 K_이량체 곡선. 도 11c의 apo IRE1α*(원형) 및 IRE1α*-KIRA8 복합체(정사각형)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 12a-도 12d. KIRA8은 ER 스트레스를 받은 INS-1 세포에서 XBP1 스플라이싱을 완전히 억제한다. 도 12a: 미처리 INS-1 세포 및 브레펠딘 A(BFA), 또는 BFA와 KIRA8으로 처리된 INS-1 세포에서의 스플라이싱된 XBP1의 정량화. 나타낸 값은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 12b: 도 12a에 기재된 조건에 노출된 INS-1 세포로부터의 XBP1 cDNA 앰플리콘의 EtBr 염색 아가로스 겔의 대표적인 예. 도 12c: 미처리 INS-1 세포 및 탑시가르긴(Tg), 또는 Tg와 KIRA8으로 처리된 INS-1 세포에서의 스플라이싱된 XBP1의 정량화. 나타낸 값은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 12d: 도 12c에 기재된 조건에 노출된 INS-1 세포로부터의 XBP1 cDNA 앰플리콘의 EtBr 염색 아가로스 겔의 대표적인 예.
도 13a-도 13b. 화합물 2 및 3은 IRE1α*의 키나제 활성을 억제한다. 도 13a: 화합물 2에 의한 IRE1α*의 키나제 활성의 억제(K_i = 290 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 13b: 화합물 3에 의한 IRE1α*의 키나제 활성의 억제(K_i = 50 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 14. 화합물 2는 dpIRE1α*의 RNase 활성 이량체의 형성을 촉진한다. dpIRE1α*-2(정사각형) 복합체에 대한 K_이량체 곡선. 도 14의 apo dpIRE1α*(원형)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 나타낸 값은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 15a-도 15d. 구조적으로 관련된 PAIR 및 KIRA. 도 15a: 화합물 5의 화학 구조(왼쪽)와 화합물 5에 의한 IRE1α*의 키나제 활성 억제(오른쪽, K_i = 140 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 15b: 화합물 6의 화학 구조(왼쪽)와 화합물 6에 의한 IRE1α*의 키나제 활성 억제(오른쪽, K_i = 98 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 15c: 화합물 7(PAIR1)의 화학 구조(왼쪽)와 화합물 7(PAIR1)에 의한 IRE1α*의 키나제 활성 억제(오른쪽, K_i = 220 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다. 도 15d: 화합물 8(KIRA9)의 화학 구조(왼쪽)와 화합물 8(KIRA9)에 의한 IRE1α*의 키나제 활성 억제(오른쪽, K_i = 160 nM). 나타낸 데이터 점은 평균 ± SEM, n=3이다.
도 16. PAIR은 다만 IRE1α*의 이량체화 친화성을 약화시킨다. 50 μM의 억제제 5(삼각형 팁 다운), 6(삼각형 팁 업) 또는 PAIR1(정사각형)으로 처리된 IRE1α*에 대한 K_이량체 곡선. IRE1α*(원형)의 K_이량체 곡선은 비교를 위해 도시된다. 나타낸 데이터는 평균 ± SEM, n=3이다.
도 17a-도 17b. PAIR1은 KIRA8 및 AMG-16과 같이 IRE1α*와 유사한 상호작용을 형성한다. 도 17a: PAIR1, AMG-16 및 KIRA8의 화학 구조의 오버레이. 도 17b: IRE1α*의 ATP 결합 부위와 PAIR1, AMG-16 및 KIRA8 간의 주요 상호작용의 비교.
도 18. PAIR1은 중간 변위된 헬릭스-αC를 안정화시킨다. 활성 입체형태(PDB: 5HGI) 및 KIRA8(PDB: 6URC) 또는 PAIR1에 결합된 IRE1α*의 헬릭스-αC의 중첩.
도 19a-도 19e. PAIR1 결합 IRE1α*는 Arg594/Arg627과 Asp 620 사이의 염다리가 부분적으로 파괴된 이량체를 형성한다. 도 19a: 활성 IRE1α*(PDB: 5HGI)와 PAIR1 결합 IRE1α* 구조의 중첩. 도 19b-도 19c: 활성 IRE1α*(PDB: 5HGI)와 PAIR1 결합 IRE1α* 이량체 간에 유사한 이량체 계면 접촉의 확대 도면(zoom-in view). 도 19d: PAIR1 결합 IRE1α* 구조에서의 Asp620의 관찰된 두 형태의 확대 도면. PAIR1 결합 IRE1α* 구조에서, 2개의 상이한 Asp620 형태에 대해 밀도가 존재한다. 한 형태에서, Asp620의 측쇄는 인접한 IRE1α* 프로토머의 Arg594 및 Arg627의 측쇄와 염다리를 형성한다. IRE1α*(회색, PDB: 5HGI)의 RNase 활성 이량체의 Asp620은 동일한 염다리를 형성한다(도 19e). 다른 형태에서, Asp620이 11.6Å 변위되어, 더 이상 Arg594 및 Arg627과 염다리를 형성할 수 없다. 이러한 특정 잔기의 이동은 이전에 ADP 및 OICR464(PDB: 4PL4)에 결합된 뮤린 IRE1α*의 결정 구조에서도 설명되었다.
도 20. 억제제 1, 2, 5, 6, PAIR1 및 KIRA9에 대한 모든 약물-키나제 상호작용의 히트 맵. 알파벳 순으로 분류된 식별된 모든 키나제 및 키놈 선택성 실험으로부터의 억제제 1, 2, 5, 6, PAIR1 및 KIRA9에 대한 모든 약물-키나제 상호작용을 표시하는 히트 맵. 컬러 스케일은 4개의 LFQ 복제물에서 얻은 DMSO 처리 샘플과 약물 처리 샘플 간의 log₂ 차이를 나타낸다. 실험에서 경쟁하지 않은 키나제는 회색 상자로 표시되고, 실험에서 확인되지 않은 키나제는 흰색 상자로 표시된다. 약물 감수성이 있는 것으로 보고된 키나제(Log₂ 차이 > 2)는 또한 FDR이 0.05인 2표본 t 검정에서 유의성을 나타내도록 요구되었다.
도 21. PAIR1 및 KIRA9는 ER 스트레스 매개 IRE1α 자가인산화를 동등하게 차단한다. 다양한 농도의 PAIR1 또는 KIRA9로 처리한 후에, 200 ng/μL 브레펠딘-A(BFA)를 2시간 동안 첨가한 INS-1 세포의 총 IRE1α(하부)에 대한 면역 블롯. 샘플을 Phos-tag SDS-PAGE에 적용하고, 총 IRE1α와 비교하여 인산화된 IRE1α의 비율로부터 % 자가인산화된 IRE1α(상부)를 측정하였다. 나타낸 값은 평균 ± SEM(n=3)이다.
도 22. RNA-Seq 프로파일링에 사용된 INS-1 세포에서의 내인성 및 트랜스제닉 IRE1α의 정량화. Dox 제어 하에 IRE1α를 발현하고, PAIR1(20 μM) 또는 KIRA9(20 μM)로 처리한 후에 ± 5 ng/mL Dox(n=3)를 첨가한 동질유전자 IRE1α 과발현 INS-1 세포에 5 ng/mL Dox를 첨가하여 생성된 내인성 IRE1α(원형) 및 트랜스제닉 IRE1α(정사각형)에 대한 백만 킬로베이스당 리드 수(RPKM).
도 23a-도 23b. IRE1α 과발현 INS-1 세포에서의 XBP1 스플라이싱의 정량화. 도 23a: Dox 제어 하에 IRE1α를 발현하고, PAIR1(20 μM) 또는 KIRA9(20 μM)로 처리한 후에 4시간(왼쪽) 또는 24시간(오른쪽) 동안 ± 5 ng/mL Dox를 첨가한 동질유전자 IRE1α 과발현 INS-1 세포에서의 XBP1 엑손 4를 사용한 XBP1 스플라이싱의 평균 리드 커버리지. 도 23b: 도 23a의 집계 리드 커버리지로부터 측정된 리드 커버리지 비율로서 보고된 스플라이싱된 XBP1의 정량화.
도 24. 지질다당류(LPS) 처리된 마우스 비장 세포의 플로우 분석. 표기된 억제제의 유무에 관계없이 3일간 1 ㎍/mL LPS로 인큐베이션한 후의 마우스 비장 세포의 대표적인 유세포 분석. 세포를 세포 표면 마커 CD19(제1 컬럼), B220(제2 컬럼) 및 CD138(제3 컬럼)의 검출에 기초하여 분류하였다.
도 25a-도 25c. KIRA8은 B 세포의 형질 세포로의 분화를 용량 의존적으로 억제한다. 마우스 비장 세포를 다양한 농도의 KIRA8의 유무에 관계없이 3일간 1 ㎍/mL LPS로 처리한 후의 CD19(도 25a) 및 CD138(도 25b) 양성 세포의 정량화. 도 25c: 도 25a에 기재된 세포에 대한 IgM 분비의 ELISA 정량화. P 값을 단측 스튜던트 t 검정을 사용하여 계산하였다. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 26a-도 26b. PAIR1 및 KIRA9는 LPS 처리된 비장 세포에서의 XBP1 스플라이싱을 별개로 조절하지만, 둘 다 RIDD를 억제한다.
도 27. 도 4b에 제시된 phostag 아크릴아미드 겔로부터의 크로핑되지 않은(uncropped) 면역 블롯.
도 28. 도 22에 제시된 phostag 아크릴아미드 겔로부터의 크로핑되지 않은 면역 블롯.
도 29. 도 4d에 제시된 phostag 아크릴아미드 겔로부터의 크로핑되지 않은 면역 블롯.
도 30a-도 30b. 도 4j 및 도 5c에 제시된 phostag 아크릴아미드 겔로부터의 크로핑되지 않은 면역 블롯.
도 31. KIRA 및 선택된 PAIR 화합물 비교.
도 32. 세포 분석 데이터의 KIRA 및 선택된 PAIR 화합물 비교. XBP1 스플라이싱: IRE1α(WT)를 발현하는 INS-1 세포를 표시된 농도(3, 10 μM)의 UC4, KIRA8에서 1시간 동안 시험한 다음에, Dox(1 ㎍/mL)의 유무에 관계없이 4시간 동안 시험하였다. PCR로부터의 XBP1 cDNA 앰플리콘의 에티듐 브로마이드 염색 아가로스 겔. 스플라이싱된(스플라이싱된 + 스플라이싱되지 않은) 앰플리콘의 비율 - 1S/(1S+2U+3U) - 은 막대 그래프에서 "% 스플라이싱된 XBP1 앰플리콘"으로 나타낸다. 3개의 독립적인 생물학적 샘플이 사용되었다. 데이터는 평균 ± SE로 나타낸다. *p < 0.05 유의함. RIDD 표적 정량화를 위한 실시간 PCR: cDNA는 IRE1α을 발현하거나 Dox(5 ng/mL) 없이 24시간 동안 INS-1 세포로부터 제조되었다. Ins1, PDIA4, Blos1 발현에 대한 정량적 PCR은 두 가지 독립적인 생물학적 샘플을 나타내며, 실험을 4중으로 수행하였다. 데이터는 평균 ± SE로 나타낸다. *p < 0.05 유의함.
도 33a-도 33f. LBC-410은 IRE1α를 조건적으로 과발현하는(독시사이클린-Dox 사용) INS-1 세포에서 XBP1 스플라이싱을 억제한다. 대조적으로, LBC-409, LBC-411, LBC-412 및 LBC-413은 본 분석에서 동일한 조건 하에서 XBP mRNA 스플라이싱을 억제하지 않는다. IRE1α(WT)를 발현하는 INS-1 세포를 모두 표시된 농도(3, 10 μM)의 LBC-390(UC4)(도 33a), LBC-409(도 33b), LBC-410(도 33c), LBC-411(도 33d), LBC-412(도 33e) 및 LBC-413(도 33f)에서 1시간 동안 시험한 후에, Dox(1 ㎍/mL)의 유무에 관계없이 4시간 동안 시험하였다. PCR로부터의 XBP1 cDNA 앰플리콘의 에티듐 브로마이드 염색 아가로스 겔. 스플라이싱된(스플라이싱된 + 스플라이싱되지 않은) 앰플리콘의 비율 - 1S/(1S+2U+3U) - 은 막대 그래프에서 "% 스플라이싱된 XBP1 앰플리콘"으로 나타낸다. 3개의 독립적인 생물학적 샘플이 시험되었다. 데이터는 평균 ± SE로 나타낸다. *p < 0.05 유의성.
도 34a-도 34f. 실시간 PCR. LBC-409, LBC-410, LBC-411, LBC-412 및 LBC-413은 모두 IRE1α를 조건적으로 과발현하는(독시사이클린-Dox 사용) INS-1 세포에서 RIDD(ER 국소성 전사체의 엔도뉴클레아제적 mRNA 분해)를 차단한다. IRE1α(WT)를 발현하는 INS-1 세포의 RIDD mRNA 표적을 표시된 농도(3, 10 μM)의 LBC-390(UC4)(도 34a), LBC-409(도 34b), LBC-410(도 34c), LBC-411(도 34d), LBC-412(도 34e) 및 LBC-413(도 34f)에서 1시간 동안 시험한 후에, Dox(5 ng/mL)의 유무에 관계없이 24시간 동안 시험하였다. 도 34a: 3개의 막대로 된 각 세트에서, 첫 번째 막대는 INS1을 나타내고, 두 번째 막대는 PDIA4를 나타내며, 세 번째 막대는 Blos1을 나타낸다. 도 34b-도 34f: 3개의 막대로 된 각 세트에서, 첫 번째 막대는 Ins1을 나타내고, 두 번째 막대는 Ins2를 나타내며, 세 번째 막대는 Pdia4를 나타낸다. Ins1, PDIA4, Blos1 발현에 대한 정량적 PCR은 세 가지 독립적인 생물학적 실험에 대해 나타나 있다. 데이터는 평균 ± SE로 나타낸다. *p < 0.05 유의성.

I. 정의

본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 제시된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 알려진 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구성된다.

치환기가 좌측에서 우측으로 작성된 이의 통상적인 화학식으로 명시되는 경우, 이는 우측에서 좌측으로 구조를 작성하여 유도되는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 -CH₂O-는 -OCH₂-와 동일하다.

용어 "알킬"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형의 탄소 사슬 (또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미하며, 이는 완전 포화되거나, 단일- 또는 다가 불포화될 수 있고, 1가-, 2가- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 알킬은 지정된 수의 탄소를 포함할 수 있다(예를 들어, C₁-C₁₀은 1 내지 10개의 탄소를 의미함). 구현예에서, 알킬은 완전 포화된다. 구현예에서, 알킬은 단일불포화된다. 구현예에서, 알킬은 다가 불포화된다. 알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체(homolog) 및 이성질체와 같은 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜테닐, 2-(부타다이에닐), 2,4-펜타다이에닐, 3-(1,4-펜타다이에닐), 에티닐, 1-프로피닐 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다. 알킬 모이어티는 알케닐 모이어티일 수 있다. 알킬 모이어티는 알키닐 모이어티일 수 있다. 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH₂CH₂CH₂CH₂-로 예시되지만, 이에 제한되지 않는 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 본원에서는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은, 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 단쇄 알킬기 또는 알킬렌기이다. 용어 "알케닐렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 구현예에서, 알킬렌은 완전 포화된다. 구현예에서, 알킬렌은 단일불포화된다. 구현예에서, 알킬렌은 다가 불포화된다. 알케닐렌은 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 알키닐렌은 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 단독으로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 이의 예에는, 비제한적으로, -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-S-CH₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃, -CH=CH-N(CH₃)-CH₃, -O-CH₃, -O-CH₂-CH₃, 및 -CN이 포함된다. 예를 들어, -CH₂-NH-OCH₃ 및 -CH₂-O-Si(CH₃)₃와 같이 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속될 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 임의로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si, 또는 P)를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 하나 이상의 이중 결합에 더하여 하나 초과의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 임의로 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 하나 이상의 삼중 결합에 더하여 하나 초과의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 포함할 수 있다. 구현예에서, 헤테로알킬은 완전 포화된다. 구현예에서, 헤테로알킬은 단일불포화된다. 구현예에서, 헤테로알킬은 다가 불포화된다.

유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 비제한적으로, -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- 및 -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-로 예시되는, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 중 한쪽 또는 양쪽을 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 작성된 방향이 연결기의 배향을 의미하지는 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)₂R'-는 -C(O)₂R'-와 -R'C(O)₂- 둘 모두를 나타낸다. 본원에 사용된 상기 기재된 바와 같은 헤테로알킬기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 기, 예컨대 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO₂R'를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, 이어서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기가 언급되는 경우, 헤테로알킬 및 -NR'R"라는 용어는 중복되거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 명확성을 부가하기 위해 특정 헤테로알킬기가 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 용어 "헤테로알케닐렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로알키닐렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 헤테로알킨으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 구현예에서, 헤테로알킬렌은 완전 포화된다. 구현예에서, 헤테로알킬렌은 단일불포화된다. 구현예에서, 헤테로알킬렌은 다가 불포화된다. 헤테로알케닐렌은 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 헤테로알키닐렌은 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다.

용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 환식 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 방향족이 아니다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 구현예에서, 사이클로알킬은 완전 포화된다. 구현예에서, 사이클로알킬은 단일불포화된다. 구현예에서, 사이클로알킬은 다가 불포화된다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 완전 포화된다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 단일불포화된다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 다가 불포화된다.

구현예에서, 용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 다환식 사이클로알킬 고리계를 의미한다. 구현예에서, 단환식 고리계는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하며, 포화 또는 불포화될 수 있지만, 방향족은 아닌 환식 탄화수소기이다. 구현예에서, 사이클로알킬기는 완전 포화된다. 이환식 또는 다환식 사이클로알킬 고리계는 함께 융합된 다중 고리 또는 다중 스피로환식 고리를 지칭하며, 상기 융합된 고리 또는 스피로환식 고리 중 적어도 하나는 사이클로알킬 고리이고, 다중 고리는 상기 다중 고리의 사이클로알킬 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모(parent) 분자 모이어티에 부착된다.

구현예에서, 사이클로알킬은 사이클로알케닐이다. 용어 "사이클로알케닐"은 이것의 평범한 일상적인 의미에 따라 사용된다. 구현예에서, 사이클로알케닐은 단환식, 이환식 또는 다환식 사이클로알케닐 고리계이다. 이환식 또는 다환식 사이클로알케닐 고리계는 함께 융합된 다중 고리 또는 다중 스피로환식 고리를 지칭하며, 상기 융합된 고리 또는 스피로환식 고리 중 적어도 하나는 사이클로알케닐 고리이고, 다중 고리는 상기 다중 고리의 사이클로알케닐 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.

구현예에서, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 단환식, 이환식, 또는 다환식 헤테로사이클로알킬 고리계를 의미한다. 구현예에서, 헤테로사이클로알킬기는 완전 포화된다. 이환식 또는 다환식 헤테로사이클로알킬 고리계는 함께 융합된 다중 고리 또는 다중 스피로환식 고리를 지칭하며, 상기 융합된 고리 또는 스피로환식 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클로알킬 고리이고, 다중 고리는 상기 다중 고리의 헤테로사이클로알킬 고리 내에 포함된 임의의 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.

"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬"과 같은 용어는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, "할로(C₁-C₄)알킬"이라는 용어에는, 비제한적으로, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등이 포함된다.

용어 "아실"은 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R을 의미하며, 상기 R은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나(즉, 융합 고리 아릴) 공유결합된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는, 다가 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 지칭하며, 상기 융합된 고리 중 적어도 하나는 아릴 고리이고, 다중 고리는 상기 다중 고리의 아릴 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 적어도 하나 포함하는 아릴기(또는 아릴 고리)를 나타내며, 여기서 질소 원자와 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴기(즉, 함께 융합된 다중 고리로서, 상기 융합된 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족 고리이고, 다중 고리는 상기 다중 고리의 헤테로방향족 고리 내에 포함된 임의의 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착됨)를 포함한다. 5,6-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리가 5원이고, 다른 하나의 고리가 6원이며, 여기서 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 마찬가지로, 6,6-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리가 6원이고, 다른 하나의 고리가 6원이며, 여기서 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 그리고, 6,5-융합 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리가 6원이고, 다른 하나의 고리가 5원이며, 여기서 적어도 하나의 고리가 헤테로아릴 고리인, 함께 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴기와 헤테로아릴기의 비제한적인 예에는, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 트라이아지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티오페닐, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는, 하기 기재되는 허용 가능한 치환기의 군에서 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각, 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기 치환기는 고리 헤테로원자 질소에 -O- 결합될 수 있다.

융합 고리 헤테로사이클로알킬-아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬은 사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬은 또 다른 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로사이클로알킬이다. 융합 고리 헤테로사이클로알킬-아릴, 융합 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로아릴, 융합 고리 헤테로사이클로알킬-사이클로알킬, 또는 융합 고리 헤테로사이클로알킬-헤테로사이클로알킬 각각은 독립적으로, 비치환되거나 본원에 기술된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.

스피로환식 고리는 인접한 고리들이 단일 원자를 통해 부착된 2개 이상의 고리이다. 스피로환식 고리 내 개별 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로환식 고리에서 개별 고리는 치환 또는 비치환될 수 있고, 스피로환식 고리 세트 내 다른 개별 고리와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 스피로환식 고리 내 개별 고리에 대한 가능한 치환기는, 스피로환식 고리의 일부가 아닌 경우 동일한 고리에 대한 가능한 치환기(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환기)이다. 스피로환식 고리는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스피로환식 고리기 내 개별 고리는 모든 고리가 하나의 유형인 것(예를 들어, 모든 고리는, 각각의 고리가 동일하거나 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있는 치환된 헤테로사이클로알킬렌임)을 포함하여, 바로 이전 목록 중 임의의 것일 수 있다. 스피로환식 고리계를 지칭할 때, 헤테로환식 스피로환식 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로환식 고리이고, 각각의 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로환식 고리를 의미한다. 스피로환식 고리계를 지칭할 때, 치환된 스피로환식 고리는 적어도 하나의 고리가 치환된 것이고, 각각의 치환기가 임의로 상이할 수 있는 것을 의미한다.

""이라는 기호는 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 대한 화학적 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O₂)-R'를 갖는 모이어티를 의미하고, 식 중, R'는 상기에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬기이다. R'는 명시된 수의 탄소를 가질 수 있다(예를 들어, "C₁-C₄ 알킬설포닐").

용어 "알킬아릴렌"는 알킬렌 모이어티(본원에서 알킬렌 링커로도 지칭됨)에 공유결합으로 결합된 아릴렌 모이어티를 의미한다. 구현예에서, 알킬아릴렌기는 하기 화학식을 갖는다:

또는 .

알킬아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커 (예를 들어, 탄소 2, 3, 4 또는 6에서) 상에서 (예를 들어 치환기로) 할로겐, 옥소, -N₃, -CF₃, -CCl₃, -CBr₃, -CI₃, -CN, -CHO, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₂CH₃ -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, 치환 또는 비치환된 C₁-C₅ 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 2원 내지 5원 헤테로알킬로 치환될 수 있다. 구현예에서, 알킬아릴렌은 비치환된다.

상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 각각 지시된 라디칼의 치환된 형태와 비치환된 형태를 모두 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.

알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알케닐로서 지칭되는 기들 포함)에 대한 치환기는, 0 내지 (2m'+1) 범위의 수로 (여기서 m'는 라디칼의 총 탄소 원자수임), 비제한적으로, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -NR'SO₂R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택되는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다. R, R', R", R"' 및 R""는, 각각 바람직하게는, 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬기, 알콕시기 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어 하나 초과의 이러한 기가 존재할 때, 각각의 R 기는 독립적으로 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기와 같이 선택된다. R'과 R"가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"에는, 비제한적으로, 1-피롤리디닐과 4-모르폴리닐이 포함된다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자는, 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예를 들어, -CF₃ 및 -CH₂CF₃) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)을 포함하는 것으로 여겨진다는 것을 이해할 것이다.

알킬 라디칼에 대하여 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 0 내지 방향족 고리계 상의 총 개방 원자가 수의 범위로, 예를 들어 -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO₂, -R', -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시 및 플루오로(C₁-C₄)알킬, -NR'SO₂R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''로부터 선택되며, 여기서 R', R'', R''' 및 R''''는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본원에 기재된 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어 하나 초과의 이러한 기가 존재할 때, 각각의 R 기는 독립적으로 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기와 같이 선택된다.

고리(예를 들어, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌)에 대한 치환기는, 고리의 특정 원자가 아닌 고리 상의 치환기로 도시될 수 있다(통상적으로 부유(floating) 치환기로 지칭됨). 이러한 경우, 치환기는 임의의 고리 원자에 부착될 수 있으며(화학 원자가의 규칙을 준수함), 융합 고리 또는 스피로환식 고리의 경우, 융합 고리 또는 스피로환식 고리의 하나의 구성원과 관련된 것으로 도시된 치환기(단일 고리 상의 부유 치환기)는 임의의 융합 고리 또는 스피로환식 고리 상의 치환기(다중 고리 상의 부유 치환기)일 수 있다. 치환기가 특정 원자가 아닌 고리에 부착되어 있고(부유 치환기), 치환기에 대한 아래 첨자가 1 초과의 정수인 경우, 다중 치환기는 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합 고리, 상이한 스피로환식 고리 상에 존재할 수 있으며, 각각의 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 분자의 나머지 부분에 대한 고리의 부착 지점이 단일 원자에 제한되지 않는 경우(부유 치환기), 부착 지점은 고리의 임의의 원자일 수 있고, 융합 고리 또는 스피로환식 고리의 경우, 화학 원자가의 규칙을 준수하면서, 임의의 융합 고리 또는 스피로환식 고리의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합 고리 또는 스피로환식 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리, 융합 고리 또는 스피로환식 고리가 하나 이상의 부유 치환기(비제한적으로, 분자의 나머지에 대한 부착 지점 포함)를 갖는 것으로 제시되는 경우, 부유 치환기는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 부유 치환기를 갖는 구조 또는 화학식에서 하나 이상의 수소에 결합된 것으로 제시되는 경우(예를 들어, 고리 원자에 2개의 결합 및 수소에 제3 결합을 갖는 고리 질소), 헤테로원자가 부유 치환기에 결합될 때, 치환기는 화학 원자가의 규칙을 준수하면서, 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.

2개 이상의 치환기는 임의로 결합되어, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리 형성 치환기는, 반드시는 아니지만 전형적으로, 환식 기본 구조에 부착된 것으로 확인된다. 하나의 구현예에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 환식 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 융합 고리 구조를 생성한다. 또 다른 구현예에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 환식 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리 형성 치환기는 스피로환식 구조를 생성한다. 또 다른 구현예에서, 고리 형성 치환기는 기본 구조의 인접하지 않은 구성원에 부착되어 있다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')_q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 식 중, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH₂)_r-B- (식 중, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 치환기로 대체될 수 있다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 임의로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -(CRR')_s-X'-(C"R"R"')_d-(식 중, s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂NR'-임)의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택된다.

본원에서 사용되는, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하는 의미이다.

본원에 사용된 "치환기"는, 하기 모이어티에서 선택되는 기를 의미한다:

(A) 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴), 및

(B) 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₁-C₄ 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴):

(i) 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴), 및

(ii) 하기 (a) 및 (b)로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된, 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬, 또는 C₁-C₄ 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴):

(a) 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴), 및

(b) 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃,-OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되는, 알킬(예를 들어, C₁-C₈ 알킬, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₄ 알킬), 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원 헤테로알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, 또는 2원 내지 4원 헤테로알킬), 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 C₅-C₆ 사이클로알킬), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬), 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀ 아릴, C₁₀ 아릴 또는 페닐), 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 5원 내지 9원 헤테로아릴, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴).

본원에 사용된 "크기-제한된 치환기(size-limited substituent)" 또는 "크기-제한된 치환기(size-limited substituent group)"는, "치환기"에 대하여 상기 기재된 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.

본원에서 사용되는, "저급 치환기(lower substituent) 또는 "저급 치환기(lower substituent group)"는 "치환기"에 대하여 상기 기재된 모든 치환기로부터 선택되는 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이고, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, 본원의 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 더욱 특히, 일부 구현예에서, 본 명세서의 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이러한 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 다른 구현예에서, 이러한 기 중 적어도 하나 또는 전부는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

본원의 화합물의 다른 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬일 수 있고/있거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 본원의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C₃-C₈ 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 C₆-C₁₀ 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴렌이다.

일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬은 치환 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 각각의 치환 또는 비치환된 알킬렌은 치환 또는 비치환된 C₁-C₈ 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환된 2원 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 C₃-C₇ 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 아릴렌은 치환 또는 비치환된 페닐렌이고/이거나, 각각의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴렌이다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기 실시예 부분, 도면 또는 표에 제시된 화학종이다.

구현예에서, 치환 또는 비치환된 모이어티(예를 들어, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 및/또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌)는 치환되지 않는다(예를 들어, 각각, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 알킬렌, 비치환된 헤테로알킬렌, 비치환된 사이클로알킬렌, 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 비치환된 아릴렌, 및/또는 비치환된 헤테로아릴렌임). 구현예에서, 치환 또는 비치환된 모이어티(예를 들어, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 및/또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌)는 치환된다(예를 들어, 각각, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌임).

구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는, 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 각각의 치환기는 상이하다.

구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 크기-제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기-제한된 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 크기-제한된 치환기로 치환되는 경우, 각각의 크기-제한된 치환기는 상이하다.

구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환되며, 여기서 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 복수의 저급 치환기로 치환되는 경우, 각각의 저급 치환기는 상이하다.

구현예에서, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌)는, 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되며; 여기서, 치환된 모이어티가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 치환된 모이어티가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 상이하다.

본원에서 언급된 청구항 또는 화학식 설명에서, "치환된" 기를 구성하는 임의의 화학적 모이어티의 정체에 관계 없이 "치환된" 것으로 기재된 각각의 R 치환기 또는 L 링커(본원에서 R 치환기 또는 L 링커 상의 "개방 치환" 또는 "개방적으로 치환된" R 치환기 또는 L 링커로도 지칭됨), 언급된 R 치환기 또는 L 링커는 구현예에서 아래 정의된 바와 같이 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있다.

제1 치환기는 상응하는 제1 소수점 번호매기기 시스템(decimal point numbering system)으로 표시되며, 예를 들어, R¹은 R^1.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, R²는 R^2.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, R³은 R^3.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, R⁴는 R^4.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, R⁵는 R^5.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, 유사하게 최대 R¹⁰⁰ 또는 그 초과는 R^100.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있다. 추가 예로서, R^1A는 R^1A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, R^2A는 R^2A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, R^3A는 R^3A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, R^4A는 R^4A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, R^5A는 R^5A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, 유사하게 최대 R^100A 또는 그 초과는 R^100A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있다. 추가 예로서, L¹은 R^L1.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, L²는 R^L2.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, L³은 R^L3.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, L⁴는 R^L4.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있으며, L⁵는 R^L5.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있고, 유사하게 최대 R^L100 또는 그 초과는 R^L100.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있다. 그러므로, 본원에 기재된 각각의 번호매겨진 R 기 또는 L 기(대안적으로 본원에서 R^WW 또는 L^WW로 지칭되며, "WW"는 대상 R 기 또는 L 기의 언급된 위첨자 숫자를 나타냄)는 본원에서 일반적으로 R^WW.1 또는 R^LWW.1로 각각 지칭된 하나 이상의 제1 치환기로 치환될 수 있다. 결과적으로, 각각의 제1 치환기(예를 들어, R^1.1, R^2.1, R^3.1, R^4.1, R^5.1 … R^100.1; R^1A.1, R^2A.1, R^3A.1, R^4A.1, R^5A.1 … R^100A.1; R^L1.1, R^L2.1, R^L3.1, R^L4.1, R^L5.1 … R^L100.1)는 하나 이상의 제2 치환기(예를 들어, 각각, R^1.2, R^2.2, R^3.2, R^4.2, R^5.2… R^100.2; R^1A.2, R^2A.2, R^3A.2, R^4A.2, R^5A.2 … R^100A.2; R^L1.2, R^L2.2, R^L3.2, R^L4.2, R^L5.2 … R^L100.2)로 추가로 치환될 수 있다. 그러므로, 상기 기재된 바와 같이 본원에서 대안적으로 R^WW.1로 나타낼 수 있는 각각 제1 치환기는 본원에서 대안적으로 R^WW.2로 나타낼 수 있는 하나 이상의 제2 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

최종적으로, 각각의 제2 치환기(예를 들어, R^1.2, R^2.2, R^3.2, R^4.2, R^5.2 … R^100.2; R^1A.2, R^2A.2, R^3A.2, R^4A.2, R^5A.2 … R^100A.2; R^L1.2, R^L2.2, R^L3.2, R^L4.2, R^L5.2 … R^L100.2)는 하나 이상의 제3 치환기(예를 들어, 각각, R^1.3, R^2.3, R^3.3, R^4.3, R^5.3 … R^100.3; R^1A.3, R^{2A .3}, R^{3A .3}, R^{4A .3}, R^{5A .3} … R^{100A .3}; R^L1.3, R^L2.3, R^L3.3, R^L4.3, R^L5.3 … R^{L100. 3})로 추가로 치환될 수 있다. 그러므로, 상기 기재된 바와 같이 본원에서 대안적으로 R^{WW .2}로 나타낼 수 있는 각각 제2 치환기는 본원에서 대안적으로 R^WW.3으로 나타낼 수 있는 하나 이상의 제3 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 각각의 제1 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 각각의 제2 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 각각의 제3 치환기는 임의로 상이할 수 있다.

그러므로, 본원에 사용된 R^WW는 개방적으로 치환된 본원의 청구항 또는 화학식 설명에서 언급된 치환기를 나타낸다. "WW"는 대상 R 기의 언급된 위첨자 숫자(1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B 등)를 나타낸다. 마찬가지로, L^WW는 개방적으로 치환된 본원의 청구항 또는 화학식 설명에서 언급된 링커이다. 다시, "WW"는 대상 L 기의 언급된 위첨자 숫자(1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B 등)를 나타낸다. 상술한 바와 같이, 구현예에서, 각각의 R^WW는 비치환되거나 본원에서 R^WW.1로 지칭되는 하나 이상의 제1 치환기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 제1 치환기, R^WW.1은 비치환되거나 본원에서 R^WW.2로 지칭되는 하나 이상의 제2 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 제2 치환기는 비치환되거나 본원에서 R^WW.3으로 지칭되는 하나 이상의 제3 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 유사하게는, 각각의 L^WW 링커는 비치환되거나 본원에서 R^LWW.1로 지칭되는 하나 이상의 제1 치환기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 제1 치환기, R^LWW.1은 비치환되거나 본원에서 R^LWW.2로 지칭되는 하나 이상의 제2 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 제2 치환기는 비치환되거나 본원에서 R^LWW.3으로 지칭되는 하나 이상의 제3 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다. 각각의 제1 치환기는 임의로 상이하다. 각각의 제2 치환기는 임의로 상이하다. 각각의 제3 치환기는 임의로 상이하다. 예를 들어, R^WW가 페닐이면, 상기 페닐기는 본원의 하기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 R^WW.1 기에 의해 임의로 치환되며, 예를 들어, R^WW.1이 R^WW.2-치환 또는 비치환된 알킬일 때, 이렇게 해서 형성된 기의 예는 하나 이상의 R^WW.2에 의해 임의로 치환되는 것을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니고, R^WW.2는 하나 이상의 R^WW.3에 의해 임의로 치환된다. 예로서, R^WW 기가 메틸인 R^WW.1에 의해 치환되는 페닐일 때, 메틸기는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 기를 형성하기 위해 추가로 치환될 수 있다:

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R^WW.1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW.1 ₃, -CHX^WW.1 ₂, -CH₂X^WW.1, -OCX^WW.1 ₃, -OCH₂X^WW.1, -OCHX^WW.1 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, R^WW.2-치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), R^WW.2-치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^WW.2-치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^WW.2-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^WW.2-치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐), 또는 R^WW.2-치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^WW.1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW.1 ₃, -CHX^WW.1 ₂, -CH₂X^WW.1, -OCX^WW.1 ₃, -OCH₂X^WW.1, -OCHX^WW.1 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^WW.1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

R^WW.2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW.2 ₃, -CHX^WW.2 ₂, -CH₂X^WW.2, -OCX^WW.2 ₃, -OCH₂X^WW.2, -OCHX^WW.2 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, R^WW.3-치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), R^WW.3-치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^WW.3-치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^WW.3-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^WW.3-치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐), 또는 R^WW.3-치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^WW.2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW.2 ₃, -CHX^WW.2 ₂, -CH₂X^WW.2, -OCX^WW.2 ₃, -OCH₂X^WW.2, -OCHX^WW.2 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^WW.2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

R^WW.3은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW.3 ₃, -CHX^WW.3 ₂, -CH₂X^WW.3, -OCX^WW.3 ₃, -OCH₂X^WW.3, -OCHX^WW.3 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^WW.3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

2개의 상이한 R^WW 치환기가 함께 결합되어 개방 치환된 고리(예를 들어, 치환된 사이클로 알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴)를 형성하는 경우, 구현예에서 개방 치환된 고리는 본원에서 R^WW.1로 지칭되는 하나 이상의 제1 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 제1 치환기, R^WW.1은 비치환되거나 본원에서 R^WW.2로 지칭되는 하나 이상의 제2 치환기로 독립적으로 치환될 수 있으며; 각각의 제2 치환기, R^WW.2는 비치환되거나 본원에서 R^WW.3으로 지칭되는 하나 이상의 제3 치환기로 독립적으로 치환될 수 있고; 각각의 제3 치환기, R^WW.3은 비치환된다. 각각의 제1 치환기는 임의로 상이하다. 각각의 제2 치환기는 임의로 상이하다. 각각의 제3 치환기는 임의로 상이하다. 2개의 상이한 R^WW 치환기가 함께 결합되어 개방 치환된 고리를 형성하는 것과 관련하여, R^WW.1, R^WW.2 및 R^WW.3의 "WW" 기호는 2개의 상이한 R^WW 치환기 중 하나의 지정된 숫자를 지칭한다. 예를 들어, R^100A와 R^100B가 임의로 함께 결합되어 개방 치환된 고리를 형성하는 구현예에서, R^WW.1은 R^100A.1이며, R^WW.2는 R^100A.2이고, R^WW.3은 R^100A.3이다. 대안적으로, R^100A와 R^100B가 임의로 함께 결합되어 개방 치환된 고리를 형성하는 구현예에서, R^WW.1은 R^100B.1이며, R^WW.2는 R^100B.2이고, R^WW.3은 R^100B.3이다. 이러한 단락에서 R^WW.1, R^WW.2 및 R^WW.3은 선행 단락에서 정의된 바와 같다.

R^LWW.1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^LWW.1 ₃, -CHX^LWW.1 ₂, -CH₂X^LWW.1, -OCX^LWW.1 ₃, -OCH₂X^LWW.1, -OCHX^LWW.1 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, R^LWW.2-치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), R^LWW.2-치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^LWW.2-치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^LWW.2-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^LWW.2-치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 R^LWW.2-치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^LWW.1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^LWW.1 ₃, -CHX^LWW.1 ₂, -CH₂X^LWW.1, -OCX^LWW.1 ₃, -OCH₂X^LWW.1, -OCHX^LWW.1 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^LWW.1은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

R^LWW.2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^LWW.2 ₃, -CHX^LWW.2 ₂, -CH₂X^LWW.2, -OCX^LWW.2 ₃, -OCH₂X^LWW.2, -OCHX^LWW.2 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, R^LWW.3-치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), R^LWW.3-치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^LWW.3-치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^LWW.3-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^LWW.3-치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐), 또는 R^LWW.3-치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^LWW.2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^LWW.2 ₃, -CHX^LWW.2 ₂, -CH₂X^LWW.2, -OCX^LWW.2 ₃, -OCH₂X^LWW.2, -OCHX^LWW.2 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^LWW.2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

R^LWW.3은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^LWW.3 ₃, -CHX^LWW.3 ₂, -CH₂X^LWW.3, -OCX^LWW.3 ₃, -OCH₂X^LWW.3, -OCHX^LWW.3 ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. X^LWW.3은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.

본원에 기재된 청구범위 또는 화학식 설명에 인용된 임의의 R 기(R^WW 치환기)가 본 발명에서 구체적으로 정의되지 않는 경우, 해당 R 기(R^WW 기)는 본원에서 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX^WW ₃, -CHX^WW ₂, -CH₂X^WW, -OCX^WW ₃, -OCH₂X^WW, -OCHX^WW ₂, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -OSO₃H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHC(NH)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -N₃, R^WW.1-치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄ 또는 C₁-C₂), R^WW.1-치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^WW.1-치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^WW.1-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^WW.1-치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 R^WW.1-치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)로 정의된다. X^WW는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 다시, "WW"는 대상 R 기의 언급된 위첨자 숫자(1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B 등)를 나타낸다. R^WW.1, R^WW.2 및 R^WW.3은 상기에 정의된 바와 같다.

본원에 기재된 청구범위 또는 화학식 설명에 인용된 임의의 L 링커 기(즉, L^WW 치환기)가 본 발명에서 명백하게 정의되지 않는 경우, 해당 L 기(L^WW 기)는 본원에서 독립적으로 결합(bond), -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S-, -SO₂-, -SO₂NH-, R^LWW.1-치환 또는 비치환된 알킬렌(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, C₁-C₄, 또는 C₁-C₂), R^LWW.1-치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 4원 내지 6원, 2원 내지 3원, 또는 4원 내지 5원), R^LWW.1-치환 또는 비치환된 사이클로알킬렌(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆, C₄-C₆ 또는 C₅-C₆), R^LWW.1-치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 또는 5원 내지 6원), R^LWW.1-치환 또는 비치환된 아릴렌(예를 들어, C₆-C₁₂, C₆-C₁₀ 또는 페닐) 또는 R^LWW.1-치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌(예를 들어, 5원 내지 12원, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)으로 정의된다. 다시, "WW"는 대상 L 기의 언급된 위첨자 숫자(1, 2, 3, 1A, 2A, 3A, 1B, 2B, 3B 등)를 나타낸다. R^LWW.2 및 R^LWW.3 뿐만 아니라, R^LWW.1도 상기에 정의된 바와 같다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 포함하며; 이의 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대하여 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성질체, 및 개별 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 단리하기에 너무 불안정한 것으로 당업계에 알려진 것들을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는, 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 상기 화합물은 E 기하 이성질체와 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자, 따라서 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 입체배치의 관점에서 상이한 화합물을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하며, 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 나타낸다.

본 개시내용의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 포함된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 수소를 듀테륨 또는 트리튬으로 대체하거나, 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축된 탄소로 대체한 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.

본 개시내용의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 자연적이지 않은 비율의 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 예를 들어 트리튬(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성 여부에 관계없이, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.

본 출원 전반에 걸쳐, 대안들이 마쿠쉬(Markush) 그룹, 예를 들어 하나 초과의 가능한 아미노산을 함유하는 각각의 아미노산 위치로 작성되어 있다는 점에 유의해야 한다. 특히, 마쿠쉬 그룹의 각각의 구성원은 개별적으로 고려되어 또 다른 구현예를 구성해야 하며, 마쿠쉬 그룹은 단일 단위로 이해되지 않아야 한다고 고려된다.

본원에서 사용되는, 용어 "생물접합체" 및 "생물접합체 링커"는 "생물접합체 반응성 기" 또는 "생물접합체 반응성 모이어티"의 원자 또는 분자 사이의 생성된 회합을 지칭한다. 회합은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, -NH₂, -C(O)OH, -N-하이드록시석신이미드 또는 -말레이미드)와 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 설프하이드릴, 황 함유 아미노산, 아민, 아민 측쇄 함유 아미노산 또는 카르복실레이트) 사이의 접합체는 예를 들어, 공유 결합 또는 링커(예를 들어, 제2 링커의 제1 링커)에 의해서 직접적일 수 있거나, 예를 들어, 비공유 결합(예를 들어, 정전기적 상호작용(예를 들어, 이온 결합, 수소 결합, 할로겐 결합), 판데르발스 상호작용(예를 들어, 쌍극자-쌍극자, 쌍극자-유도 쌍극자, 런던 분산(London dispersion)), 고리 적층(파이 효과), 소수성 상호작용 등)에 의해서 간접적일 수 있다. 구현예에서, 생물접합체 또는 생물접합체 링커는 친핵성 치환(예를 들어, 아민 및 알코올과 아실 할라이드, 활성 에스테르의 반응), 친전자성 치환(예를 들어, 엔아민 반응) 및 탄소-탄소 및 탄소-헤테로원자 다중 결합에 대한 첨가(예를 들어, 마이클 반응(Michael reaction), 딜스-알더 첨가(Diels-Alder addition))를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 생물접합체 화학(즉, 2개의 생물접합체 반응성 기의 회합)을 사용하여 형성된다. 이들 및 다른 유용한 반응은 예를 들어, 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1985]; 문헌[Hermanson, BIOCONJUGATE TECHNIQUES, Academic Press, San Diego, 1996]; 및 문헌[Feeney et al., MODIFICATION OF PROTEINS; Advances in Chemistry Series, Vol. 198, American Chemical Society, Washington, D.C., 1982]에 논의되어 있다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 말레이미드 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 설프하이드릴)에 공유 결합된다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 할로아세틸 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 설프하이드릴)에 공유 결합된다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 피리딜 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 설프하이드릴)에 공유 결합된다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, -N-하이드록시석신이미드 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 아민)에 공유 결합된다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 말레이미드 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 설프하이드릴)에 공유 결합된다. 구현예에서, 제1 생물접합체 반응성 기(예를 들어, -설포-N-하이드록시석신이미드 모이어티)는 제2 생물접합체 반응성 기(예를 들어, 아민)에 공유 결합된다.

본원에서 생물접합체 화학을 위해서 사용되는 유용한 생물접합체 반응성 모이어티는 예를 들어, 하기를 포함한다:

(a) N-하이드록시석신이미드 에스테르, N-하이드록시벤즈트라이아졸 에스테르, 산 할라이드, 아실 이미다졸, 티오에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 방향족 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 카르복실기 및 이의 다양한 유도체;

(b) 에스테르, 에테르, 알데히드 등으로 전환될 수 있는 하이드록실기;

(c) 할라이드가 나중에 예를 들어, 아민, 카르복실레이트 음이온, 티올 음이온, 카르바니온 또는 알콕사이드 이온과 같은 친핵성 기로 치환되어 할로겐 원자 부위에 새로운 기의 공유 결합을 형성할 수 있는 할로알킬기;

(d) 딜스-알더 반응에 참여할 수 있는 친다이엔체(dienophile) 기, 예를 들어, 말레이미도 또는 말레이미드기;

(e) 카르보닐 유도체, 예를 들어, 이민, 하이드라존, 세미카르바존 또는 옥심의 형성을 통해서 또는 그리냐르 첨가 또는 알킬리튬 첨가와 같은 메커니즘을 통해서 후속 유도체화가 가능한 알데히드 또는 케톤기;

(f) 예를 들어, 설폰아미드를 형성하기 위해서, 아민과의 후속 반응을 위한 설포닐 할라이드기;

(g) 다이설파이드로 전환되거나, 아실 할라이드와 반응되거나 금속, 예컨대 금에 결합되거나, 말레이미드와 반응할 수 있는 티올기;

(h) 예를 들어, 아실화되거나, 알킬화되거나, 산화될 수 있는 아민 또는 설프하이드릴기(예를 들어, 시스테인에 존재함);

(i) 예를 들어, 고리화첨가, 아실화, 마이클 첨가 등을 겪을 수 있는 알켄;

(j) 예를 들어, 아민 및 하이드록실 화합물과 반응할 수 있는 에폭시드;

(k) 핵산 합성에 유용한 포스포르아미다이트 및 다른 표준 작용기;

(l) 금속 산화규소 결합;

(m) 예를 들어, 포스페이트 다이에스테르 결합을 형성하기 위해서 반응성 인기(예를 들어, 포스핀)에 결합하는 금속;

(n) 구리 촉매화 고리화첨가 클릭 화학을 사용하여 알킨에 커플링된 아지드; 및

(o) 아비딘-비오틴 복합체 또는 스트렙타비딘-비오틴 복합체를 형성하기 위해서 아미딘 또는 스트렙타비딘과 반응할 수 있는 비오틴 접합체.

생물접합체 반응성 기는, 이들이 본 명세서에 기재된 접합체의 화학적 안정성에 참여하지 않거나, 이를 방해하지 않도록 선택될 수 있다. 대안적으로, 반응성 작용기는 보호기의 존재에 의해서 가교 반응의 참여가 방지될 수 있다. 구현예에서, 생물접합체는 불포화 결합의 반응으로부터 유래된 분자 엔티티, 예컨대, 말레이미드 및 설피드릴기를 포함한다.

"유사체(analog 또는 analogue)"는 화학 및 생물학 내에서 이의 보통의 일반적인 의미에 따라 사용되며 이는 또 다른 화합물(즉, 소위 "참조" 화합물)과 구조적으로 유사하지만 조성, 예를 들어 상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 대체, 또는 특정 작용기의 존재, 또는 또 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 대체, 또는 참조 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체 화학이 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 참조 화합물과 유사하거나 이에 필적하지만, 구조 또는 기원은 참조 화합물과 유사하거나 이에 필적하지 않은 화합물이다.

본원에서 사용되는 부정관사("a" 또는 "an")는 하나 이상을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는, 구절 "n개로 치환된"은, 명시된 기가 명명된 치환기 중 임의의 하나 이상 또는 전부로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 기, 예컨대, 알킬 또는 헤테로아릴기가 "비치환된 C₁-C₂₀ 알킬, 또는 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬로 치환"되는 경우, 기는 하나 이상의 비치환된 C₁-C₂₀ 알킬 및/또는 하나 이상의 비치환된 2원 내지 20원 헤테로알킬을 포함할 수 있다.

더욱이, 특정 모이어티가 R 치환기로 치환되는 경우 또한, 상기 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 상기 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 임의로 상이하다. 특정한 R기가 화학 속(예컨대 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 특정한 R기의 각각의 외관을 구별하기 위해 로마자 알파벳 부호가 사용될 수 있다. 예를 들어, 다수의 R¹³ 치환기가 존재하는 경우, 각각의 R¹³ 치환기는 R^13.A, R^13.B, R^13.C, R^13.D 등으로 구별될 수 있으며, 여기서 R^13.A, R^13.B, R^13.C, R^13.D 등은 각각 R¹³의 정의의 범위 내에서 정의되며, 임의로 상이하다.

"검출가능한 제제" 또는 "검출가능한 모이어티"는 분광, 광화학, 생화학, 면역화학, 화학, 자기공명 영상 또는 기타 물리적 수단과 같은 적절한 수단에 의해 검출가능한 조성물, 물질, 요소 또는 화합물, 또는 이의 모이어티이다. 예를 들어, 유용한 검출가능한 제제는 ¹⁸F, ³²P, ³³P, ⁴⁵Ti, ⁴⁷Sc, ⁵²Fe, ⁵⁹Fe, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁷As, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ⁸⁹Zr, ⁹⁴Tc, ⁹⁴Tc, ^99mTc, ⁹⁹Mo, ¹⁰⁵Pd, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ^154-1581Gd, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Er, ¹⁷⁵Lu, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁹Re, ¹⁹⁴Ir, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹¹Pb, ²¹²Bi, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²²³Ra, ²²⁵Ac, Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, ³²P, 형광단(예를 들어, 형광 염료), 고 전자 밀도 시약, 효소(예를 들어, ELISA에 통상 사용), 비오틴, 디곡시게닌, 상자성 분자, 상자성 나노입자, 초소형 초상자성 산화철("USPIO") 나노입자, USPIO 나노입자 응집체, 초상자성 산화철("SPIO") 나노입자, SPIO 나노입자 응집체, 단결정질 산화철 나노입자, 단결정질 산화철, 나노입자 조영제, 가돌리늄 킬레이트("Gd-킬레이트") 분자를 함유하는 리포솜 또는 기타 전달 비히클, 가돌리늄, 방사성 동위원소, 방사성 핵종(예를 들어, 탄소-11, 질소-13, 산소-15, 불소-18, 루비듐-82), 플루오로데옥시글루코스(예를 들어, 불소-18 표지됨), 임의의 감마선 방출 방사성 핵종, 양전자 방출 방사성 핵종, 방사성 표지된 글루코스, 방사성 표지된 물, 방사성 표지된 암모니아, 생체 콜로이드, 미세기포(예를 들어, 알부민, 갈락토스, 지질 및/또는 중합체를 포함하는 미세기포 쉘; 공기, 중질 기체(들), 퍼플루오로카본, 질소, 옥타플루오로프로판, 퍼플렉산 지질 미소구, 퍼플루트렌 등을 포함하는 미세기포 기체 코어를 포함함); 요오드 조영제 (예를 들어, 아이오헥솔, 요오디자놀, 아이오버솔, 아이오파미돌, 아이옥실란, 아이오프로미드, 다이아트라이조에이트, 메트리조에이트, 아이옥사글레이트), 바륨 설페이트, 토륨 다이옥사이드, 금, 금 나노입자, 금 나노입자 응집체, 형광단, 2광자 형광단, 또는 합텐 및 단백질 또는 예를 들어, 방사성 표지를 표적 펩티드와의 특이적 반응성 항체 또는 펩티드에 혼입시킴으로써 검출가능하게 만들 수 있는 기타 엔티티를 포함한다. 검출가능한 모이어티는 1가 검출가능한 제제 또는 또 다른 조성물과 결합을 형성할 수 있는 검출가능한 제제이다.

본 발명의 구현예에 따른 조영제 및/또는 표지제로서 사용될 수 있는 방사성 물질(예를 들어, 방사성 동위원소)은 ¹⁸F, ³²P, ³³P, ⁴⁵Ti, ⁴⁷Sc, ⁵²Fe, ⁵⁹Fe, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁷As, ⁸⁶Y, ⁹⁰Y. ⁸⁹Sr, ⁸⁹Zr, ⁹⁴Tc, ⁹⁴Tc, ^99mTc, ⁹⁹Mo, ¹⁰⁵Pd, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵³Sm, ^154-1581Gd, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Er, ¹⁷⁵Lu, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁹Re, ¹⁹⁴Ir, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹¹Pb, ²¹²Bi, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²²³Ra 및 ²²⁵Ac를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 구현예에 따른 추가적인 조영제로서 이용될 수 있는 상자성 이온은 전이 이온 및 란탄족 금속(예를 들어, 원자 번호 21-29, 42, 43, 44, 또는 57-71의 금속) 이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 금속은 Cr, V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및 Lu의 이온을 포함한다.

본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 알려진 화학 결합의 원리로 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환은 화학 결합의 원리를 따르고, 본질적으로 불안정하지 않고/않거나, 수성, 중성 및 몇몇 알려진 생리적 조건과 같은 주위 조건 하에서 불안정할 가능성이 있는 것으로 당업자에게 알려진 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려진 화학 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어, 본질적으로 불안정한 화합물을 회피한다.

당업자는 화합물 또는 화합물 속(예를 들어, 본원에 기재된 속)의 변수(예를 들어, 모이어티 또는 링커)가 모든 원자가가 채워진 독립형 화합물의 명칭 또는 화학식으로 기술되는 경우, 변수의 채워지지 않은 원자가(들)는 변수가 사용되는 문맥에 의해 지시될 것임을 이해할 것이다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 변수가 단일 결합을 통해 화합물의 잔부에 연결(예를 들어, 결합)되는 경우, 해당 변수는 1가 형태(즉, 채워지지 않은 원자가로 인해 단일 결합을 형성할 수 있음)의 독립형 화합물을 나타내는 것으로 이해된다(예를 들어, 변수가 구현예에서 "메탄"으로 명명되었지만, 변수가 화합물의 잔부에 단일 결합에 의해 부착되는 것으로 알려진 경우, 당업자는 변수가 실제로 1가 형태의 메탄, 즉, 메틸 또는 -CH ₃ 인 것으로 이해할 것임). 마찬가지로, 링커 변수(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 L¹, L², 또는 L³)의 경우, 당업자는 변수가 2가 형태의 독립형 화합물인 것을 이해할 것이다(예를 들어, 변수가 구현예에서 "PEG" 또는 "폴리에틸렌 글리콜"로 지정되지만 변수가 화합물의 잔부에 2개의 개별 결합에 의해 연결된다면, 당업자는 변수가 PEG의 독립형 화합물 대신 2가(즉, 2개의 채워지지 않은 원자가를 통해 2개의 결합을 형성할 수 있음) 형태의 PEG인 것을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "결합하다" 및 "결합된"은 이의 평범하고 통상적인 의미에 따라 사용되고, 원자 또는 분자들 사이의 회합을 지칭한다. 회합은 직접적이거나 간접적일 수 있다. 예를 들어, 결합된 원자 또는 분자는 예를 들어 공유 결합, 링커(예를 들어, 제1 링커 또는 제2 링커)에 의해서, 또는 비공유 결합(예를 들어, 정전기적 상호작용(예를 들어, 이온 결합, 수소 결합, 할로겐 결합), 판데르 발스 상호작용(예를 들어, 쌍극자-쌍극자, 쌍극자-유도 쌍극자, 런던 분산), 고리 적층(파이 효과), 소수성 상호작용 등)에 의해서 결합될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "결합할 수 있는"은 표적에 측정가능하게 결합할 수 있는 모이어티(예를 들어, 본원에 기재된 화합물)를 지칭한다. 구현예에서, 모이어티가 표적에 결합할 수 있는 경우, 모이어티는 약 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM, 250 nM, 100 nM, 75 nM, 50 nM, 25 nM, 15 nM, 10 nM, 5 nM, 1 nM, 또는 약 0.1 nM 미만의 Kd로 결합할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "염"은 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 허용가능한 염의 예시적인 예는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 사차 암모늄(요오드화메틸, 요오드화에틸 등) 염이다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 상대적으로 무독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성의 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성의 작용기를 포함하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기 산으로부터 유도된 염이 포함된다. 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 개시내용의 일부 특정 화합물은, 상기 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산을 갖는 것과 같은 염으로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 비제한적인 예에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트(예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 석시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산을 갖는 염, 및 사차 암모늄 염(예를 들어 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등)이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 화합물의 중성 형태는 바람직하게는, 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이할 수 있다.

염 형태 이외에, 본 개시내용은 전구약물 형태로 존재하는 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 개시내용의 화합물을 제공하는 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 투여 후 생체내에서 전환될 수 있다. 또한, 전구약물은, 예를 들어 적합한 효소 또는 화학적 시약과 접촉시키는 경우와 같은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시내용의 화합물로 전환될 수 있다.

본 개시내용의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 용도에 상응하며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

"약제학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 환자에게 유의한 유해 독물학적 영향을 유발하지 않으면서, 대상에 대한 활성제의 투여 및 대상에 의한 흡수를 돕고, 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 물, NaCl, 정상 식염수 용액, 락테이트화 링거, 정상 슈크로스, 정상 포도당, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 염 용액(예컨대, 링거 용액), 알코올, 오일, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 착색제 등을 포함한다. 이러한 제제는 멸균될 수 있으며, 원하는 경우, 보조제, 예컨대, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액, 착색제 및/또는 본 개시내용의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 기타 약제학적 부형제도 본 개시내용에 유용하다는 것을 인식할 것이다.

용어 "제제"는 다른 담체의 존재 여부에 관계없이, 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 이와 회합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 재료를 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는 카세제와 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "약(about)"은, 당업자가 명시된 값과 합리적으로 유사한 것으로 간주할 상기 명시된 값을 포함한 값들의 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 당업계에서 일반적으로 허용 가능한 측정법을 사용한 표준 편차 이내를 의미한다. 구현예에서, "약"은 명시된 값의 +/- 10%까지 확장되는 범위를 의미한다. 구현예에서, 약은 명시된 값을 포함한다.

"접촉"은 이의 보통의 통상적 의미에 따라 사용되며, 적어도 2개의 별개의 종 (예컨대, 생체분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉할 수 있도록 충분히 근접하게 만드는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접 생산될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

"접촉"이라는 용어는, 2개의 종이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉할 수 있도록 하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 종은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 단백질 또는 효소일 수 있다. 일부 구현예에서, 접촉시키는 것은 본원에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호작용할 수 있도록 하는 것을 포함한다.

본원에 정의된 바, 단백질-억제제 상호작용과 관련하여 용어 "활성화", "활성화시키다", "활성화시키는", "활성화제" 등은, 활성화제의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 긍정적으로 영향을 미치는 (예를 들어 증가시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 활성화는 활성화제의 부재 하에서의 단백질의 농도 또는 수준에 비해 단백질의 농도 또는 수준에 긍정적으로 영향을 미치는 (예를 들어 증가시키는) 것을 의미한다. 상기 용어는 활성화, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 질환에서 감소된 단백질의 양을 활성화, 감작화 또는 상향 조절하는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 활성화는, 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체적으로, 자극을 증가시키거나, 활성화를 증가 또는 가능하게 하거나, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 질환과 관련된 단백질의 양 (예를 들어, 질환에 걸리지 않은 대조군에 비해 질환에서 감소된 단백질)을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 것을 포함할 수 있다. 활성화는, 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 증가시키거나, 활성화를 증가 또는 가능하게 하거나, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 것을 포함할 수 있다.

용어 "작용제(agonist)", "활성화제(activator)", "상향조절자(upregulator)" 등은 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출 가능하게 증가시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 작용제는 작용제의 부재 하에서의 대조군과 비교하여, 발현 또는 활성을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 증가시킬 수 있다. 특정한 경우, 발현 또는 활성은 작용제의 부재 하에서의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 이상 높다.

본원에 정의된 바, 단백질-억제제 상호작용과 관련하여 용어 "억제", "억제하다", "억제하는" 등은, 억제제의 부재 하에서의 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 미치는 (예를 들어 감소시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 억제는 억제제 부재 하의 단백질의 농도 또는 수준에 비해, 단백질의 농도 또는 수준에 부정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 감소시키는) 것을 의미한다. 구현예에서, 억제는 질환 또는 질환 증상의 감소를 나타낸다. 구현예에서, 억제는 특정 단백질 표적의 활성 감소를 나타낸다. 따라서, 억제는, 자극을 적어도 부분적으로, 부분적 또는 전체적으로 차단하는 것, 활성화를 감소시키거나, 방지하거나 또는 지연시키는 것, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나 또는 하향조절하는 것이 포함된다. 구현예에서, 억제는 직접 상호작용(예를 들어, 억제제가 표적 단백질에 결합함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 나타낸다. 구현예에서, 억제는 간접 상호작용(예를 들어, 억제제가 표적 단백질을 활성화시키는 단백질에 결합하여, 표적 단백질 활성화를 방지함)으로 인한 표적 단백질의 활성 감소를 나타낸다.

용어 "억제제", "리프레서" 또는 "길항제" 또는 "하향조절제"는 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출가능하게 감소시킬 수 있는 물질을 상호교환적으로 지칭한다. 길항제는 발현 또는 활성을, 길항제 부재 하의 대조군과 비교하여, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 감소시킬 수 있다. 경우에 따라서는, 발현 또는 활성은 길항제 부재 하의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 더 낮다.

용어 "발현"은, 비제한적으로, 전사, 전사후 변형, 번역, 번역후 변형 및 분비를 포함하는 폴리펩티드의 생산과 관련된 임의의 단계를 포함한다. 발현은 통상적인 단백질 검출 기술(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블로팅, 유세포분석, 면역형광법, 면역조직화학 등)을 사용하여 검출될 수 있다.

용어 "조절제"는, 조절제의 부재와 비교하여 표적 분자의 수준, 표적 분자의 기능 또는 분자 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시키는 조성물을 말한다.

"조절하다"라는 용어는, 이의 통상의 일반적 의미에 따라 사용되며, 하나 이상의 특성을 변화 또는 변경시키는 작용을 나타낸다. "조절"은 하나 이상의 특성을 변화 또는 변경하는 과정을 말한다. 예를 들어, 조절제가 표적 단백질에 미치는 영향에 적용될 때, 조절한다는 것은 표적 분자의 특성이나 기능 또는 표적 분자의 양을 늘리거나 줄임으로써 변화하는 것을 의미한다.

물질 또는 질환과 관련된 물질 활성 또는 기능과 관련하여 용어 "관련된(associated)" 또는 "~와 관련된(associated with)"은 질환(예를 들어, 암, 세포변성 질환)이 (전체적으로 또는 부분적으로) 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되거나 질환의 증상이 (전체적으로 또는 부분적으로) 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "비정상"은 정상과 다른 것을 나타낸다. 효소적 활성 또는 단백질 기능을 설명하는데 사용될 때, 비정상은 정상 대조군 또는 정상적인 질환에 걸리지 않은 대조군 시료의 평균보다 크거나 작은 활성 또는 기능을 말한다. 비정상 활성은 질환을 생성하는 활성의 양을 말할 수 있으며, 여기서 비정상 활성을 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하거나 방법을 사용하여) 정상 또는 질환에 걸리지 않은 관련 양으로 되돌리면, 질환 또는 하나 이상의 질환 증상이 감소된다.

본원에 사용되는 용어 "신호전달 경로"는, 하나의 성분에서의 변화를 하나 이상의 다른 성분으로 전달하여, 차례로 추가적인 성분으로 변화를 전달할 수 있고, 임의로 다른 신호전달 경로 성분으로 전파시키는, 세포 성분과 임의로 세포외 성분(예컨대, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 지칭한다.

본 발명에서, "포함하다(comprise)", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 이들에 부여된 의미를 가질 수 있으며, "포함되다(include)", "포함되는" 등을 의미할 수 있다. 마찬가지로 "본질적으로 ~로 이루어진" 또는 "본질적으로 ~로 이루어진다"는 미국 특허법에서 부여된 의미를 갖고, 이러한 용어는 제약을 두지 않으며, 인용된 것의 기본적인 또는 신규한 특징이 인용된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용하지만, 선행기술의 구현예는 배제한다.

"질환" 또는 "병태"라는 용어는, 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 나타낸다. 질환은 암일 수 있다. 일부 추가 예에서, "암"은, 고형 및 림프 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암(간세포암 포함), 림프종(B 세포 급성 림프아구성 림프종, 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(예를 들어, 버킷(Burkitt), 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종 포함), 백혈병(AML, ALL 및 CML 포함) 또는 다발성 골수종을 포함하는, 인간 암 및 암종, 육종, 선암, 림프종, 백혈병 등을 나타낸다. 구현예에서, 상기 질환은 세포변성 질환이다.

본원에서 사용되는 "암"이라는 용어는, 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여, 포유류(예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 신경아세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 수모세포종, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암, 머리의 암, 호지킨병(Hodgkin's Disease) 및 비호지킨 림프종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 위암 및 자궁암을 포함한다. 추가적인 예는 갑상선 암종, 담관암종, 췌장 선암종, 피부 흑색종, 결장 선암종, 직장 선암종, 위 선암종, 식도 암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐 선암종, 폐 편평세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 중피종, 다발골수종, 신경아세포종, 신경교종, 다형교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 요로방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 갑상선암, 신경아세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종 또는 전립선암을 포함한다.

"백혈병"이라는 용어는, 광범위하게 혈액 형성 기관의 진행성 악성 질환을 나타내며, 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 다음을 기준으로 임상적으로 분류된다: (1) 질병의 지속 기간 및 특성-급성 또는 만성; (2) 관련된 세포 유형; 골수성(myelogenous), 림프성(lymphogenous) 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액 백혈병성 또는 무백혈병성(아백혈병성(subleukemic))에서 비정상 세포 수의 증가 또는 비증가. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 피부 백혈병, 태아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병(Gross' leukemia), 모발상세포 백혈병, 조혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프육종세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수이형성 증후군(MDS), 골수 과립구성 백혈병, 골수 단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병(Naegeli leukemia), 형질세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 리더세포(Rieder cell) 백혈병, 실링 백혈병(Schilling's leukemia), 줄기세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병 또는 미분화세포 백혈병을 포함한다.

본원에 사용된 용어 " 림프종"은 조혈 및 림프 조직에 영향을 미치는 암의 군을 나타낸다. 림프종은 림프절, 비장, 흉선 및 골수에서 주로 발견되는 혈액 세포인 림프구에서 시작된다. 림프종의 2가지 주요 유형은 비호지킨 림프종과 호지킨병이다. 호지킨병은 모든 진단된 림프종의 대략 15%에 해당한다. 이는 리드-슈테른베르크(Reed-Sternberg) 악성 B 림프구와 관련된 암이다. 비호지킨 림프종(NHL)은 암이 성장하는 속도와 관여된 세포 유형을 기반으로 하여 분류될 수 있다. 공격성(고등급) 및 무통성(저등급) 유형의 NHL이 있다. 관여된 세포 유형을 기반으로 하여, B 세포 NHL 및 T 세포 NHL이 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 B 세포 림프종은 소림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, 변연부 B 세포 림프종(MZL), 점막 관련 림프조직 림프종(MALT), 림프절외 림프종, 결절성(단핵구 B세포) 림프종, 비장 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 활성화 B 세포 아형 미만성 대세포형 B 세포 림프종(ABC-DBLCL), 배아 중심 B 세포 유사 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프모구성 림프종, 면역모구성 대세포형 림프종 또는 전구 B 세포 림프모구성 림프종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 T 세포 림프종은 피부 T 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 역형성 대세포형 림프종, 균상식육종 및 전구 T 세포 림프모구성 림프종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"육종"이라는 용어는, 일반적으로 배아 결합조직과 같은 물질로 이루어지고, 일반적으로 섬유상 또는 균일한 물질에 포매된 조밀하게 패킹된 세포로 구성된 종양을 나타낸다. 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골 육종, 섬유 육종, 림프 육종, 흑색 육종, 점액 육종, 골육종, 아베메티 육종(Abemethy's sarcoma), 지방성 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 폐포 연부 육종, 법랑모구성 육종, 보트리오이드 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발색소 출혈성 육종, B 세포의 면역모구성 육종, 림프종, T 세포의 면역모구성 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관 육종, 백혈구 육종, 악성 중간엽종 육종, 골주변 육종, 망상구성 육종, 라우 육종, 장액낭 육종, 활막 육종 또는 혈관확장성 육종을 포함한다.

"흑색종"이라는 용어는, 피부 및 다른 기관의 멜라닌생성 시스템에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 본원에 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들어, 말단성 흑자성 흑색종, 멜라닌 결핍성 흑색종, 양성 연소성 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종(Harding-Passey melanoma), 연소성 흑색종, 악성 흑자형 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종(subungal melanoma) 또는 표재 확대형 흑색종을 포함한다.

"암종"이라는 용어는, 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피세포로 이루어진 악성의 새로운 성장을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종은 예를 들어 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 소엽 암종, 세엽세포 암종, 선양낭성 암종, 선낭 암종, 선암종, 부신피질 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저세포 암종, 바닥세포 암종, 기저세포상 암종, 바닥편평세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지성 암종, 대뇌상 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피부 암종, 원주형 암종, 원주세포 암종, 관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 뇌질상 암종, 표피상 암종, 아데노이드 상피 암종, 외성장 암종, 궤양전 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포성 암종, 선상 암종, 과립막세포 암종, 모기질 암종, 혈액 암종, 간세포 암종, 허들세포(Hurthle cell) 암종, 유리질 암종, 부신유사 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's calcinoma), 쿨키츠키세포(Kulchitzky cell) 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체상 암종, 지방종성 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 흑색종 암종, 무른 암종, 점액성 암종, 점막 암종, 점액세포성 암종, 점막표피성 암종, 점막성 암종, 점막 암종, 점액상 암종, 비인두 암종, 연맥세포 암종, 화골성 암종, 골암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신세포 암종, 저장세포 암종, 육종성 암종, 슈나이너 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 회전타원체세포 암종, 방추세포 암종, 해면상 암종, 편평 암종, 편평세포 암종, 스트링 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 전이세포 암종, 결절성 암종, 결절상 암종, 사마귀모양 암종 또는 융모기질 암종을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "전이", "전이성" 및 "전이성 암"은 상호 교환 가능하게 사용할 수 있고 하나의 장기 또는 다른 비인접 장기 또는 신체 부분으로부터, 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 확산을 의미한다. "전이암"은 "4기 암"으로도 불린다. 암은 발원 부위, 예를 들어, 유방에서 일어나고, 그 부위를 원발성 종양, 예를 들어, 원발성 유방암이라고 한다. 원발성 종양 또는 기원한 부위에서 일부 암 세포는 국소 영역의 주변 정상 조직에 침투 및 침윤하는 능력, 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽을 투과하여 신체 다른 부위 및 조직으로 시스템을 순환하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암 세포로부터 형성된 제 2 임상적으로 검출가능한 종양은 전이성 또는 이차 종양으로 지칭된다. 암 세포가 전이될 때, 전이성 종양 및 이의 세포는 원래 종양의 세포와 유사한 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이되면, 유방 부위에서의 이차 종양은 비정상적 폐 세포로 구성되고, 비정상적 유방 세포는 아니다. 이러한 유방에서의 이차 종양은 전이성 폐암으로 지칭된다. 따라서, 용어 전이성 암은 대상이 원발성 종양에 걸리거나 걸렸고, 하나 이상의 이차성 종양을 갖는 질환을 말한다. 비전이성 암 또는 전이성이 아닌 암에 걸린 대상이라는 어구는 대상에게 원발성 종양이 있지만 하나 이상의 이차성 종양이 없는 질환을 말한다. 예를 들어, 전이성 폐암은 원발성 폐 종양을 갖거나 또는 이러한 이력을 갖고, 제 2 부위 또는 다수의 부위, 예로 유방에 하나 이상의 이차 종양을 갖는 대상의 질환을 말한다.

"피부 전이(cutaneous metastasis)" 및 "피부 전이(skin metastasis)"라는 용어는, 피부에서의 속발성 악성세포 성장을 나타내며, 여기서 악성세포는 원발성 암 부위(예를 들어, 유방)에서 유래한 것이다. 피부 전이에서, 원발성 암 부위의 암성세포는 피부로 이동하며, 여기서 분할되어 병변을 야기할 수 있다. 피부 전이는 유방암 종양에서 피부로의 암세포 이동으로 인해 발생할 수 있다.

"내장 전이"라는 용어는, 내부기관(예를 들어, 심장, 폐, 간, 췌장, 장) 또는 체강(예를 들어, 흉막, 복막)에서의 속발성 악성세포 성장을 나타내며, 여기서 악성세포는 원발성 암 부위(예를 들어, 두경부, 간, 유방)에서 유래한 것이다. 내장 전이에서, 원발성 암 부위의 암성세포는 내부기관으로 이동하며, 여기서 분할되어 병변을 야기할 수 있다. 내장 전이는 간암 종양 또는 두경부 종양에서 내부기관으로의 암세포 이동으로 인해 발생할 수 있다.

"치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 부상, 병리 또는 병태의 완화; 관해; 증상 경감 또는 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴행 또는 저하 속도의 둔화; 퇴행의 최종 지점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙 개선과 같은 객관적 또는 주관적 매개 변수를 포함하여, 부상, 질환, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서의 모든 성공 지표를 말한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신 감정의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 매개 변수에 근거할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용형은 손상, 병리학, 병태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것이다. 구현예에서, 치료하는 것은 예방하는 것을 포함하지 않는다.

본원에서 사용되는(그리고 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이), "치료하는" 또는 "치료"는 또한 광범위하게는, 임상 결과를 포함하여 대상체의 병태에서 유익하거나 요망되는 결과를 수득하기 위한 임의의 접근법을 포함한다. 유익하거나 요망되는 임상 결과는 부분적이든 전체적이든지 간에 그리고 검출 가능하거나 검출 불가능하든 간에, 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 질환의 정도의 약화, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환의 전염 또는 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 질환 재발의 감소, 및 관해를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 즉, 본원에서 사용되는 "치료"는 질환의 임의의 치유, 호전 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 질환의 만연을 억제하는 것; 질환의 증상(예를 들어, 눈 통증, 광 주변의 헤일로(halo)의 관찰, 안구 충혈, 매우 높은 안압)을 경감시키는 것, 질환의 기저 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것, 질환 기간을 단축시키는 것, 또는 이들의 조합을 수행하는 것일 수 있다.

본원에서 사용되는 "치료하는" 및 "치료"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 활성 제제의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나, 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 병태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 또한, 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 치료 계획의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다고 인식될 것이다. 투여량의 변경은 당업계에 알려진 표준 진단 검정에 따라 이루어지며, 이에 의해 명백해질 수 있다. 일부 예에서, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 및 지속기간 동안 대상에게 투여된다. 구현예에서, 치료하는 또는 치료는 예방적인 치료가 아니다(예를 들어, 환자는 질환을 갖고, 환자는 질환을 앓고 있다).

용어 "예방하다"는 환자에서 질환 증상 또는 질환의 발생의 감소를 말한다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 예방은 완전하거나 (검출가능한 증상이 없음) 부분적일 수 있어, 치료가 없을 때보다 적은 증상이 관찰된다.

"환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상"은 본원에 제공된 바와 같은 약학 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴 및 다른 비포유류 동물을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.

"유효량"은, 화합물의 부재와 비교하여 명시된 목적을 달성하기에 (예로, 화합물이 투여되는 효과를 달성하거나, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호전달 경로를 저감시키거나, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키기에) 충분한 화합물의 양이다. "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양으로, 이는 또한 "치료적 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "저감" (및 이러한 문구의 문법적 등가물)은 증상(들)의 중증도 또는 빈도를 감소시키는 것, 또는 증상(들)을 제거하는 것을 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은 대상에게 투여될 때, 의도된 예방적 효과를 갖을, 예로 손상, 질환, 병리학 또는 병태의 발병 (또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 손상, 질환, 병리학 또는 병태, 또는 이들의 증상의 발병 (또는 재발)의 가능성을 감소시킬 약물의 양이다. 완전한 예방적 효과는 1회 용량의 투여에 의해 반드시 일어나는 것이 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "활성 감소량"은 길항제의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키는 데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본원에 사용된 "기능 방해량"은 길항제의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 방해하는 데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라지며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 것이다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; 문헌[Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; 문헌[Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins]).

본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 검정법으로부터 초기에 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 방법을 사용하여 측정된 바, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 이들 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.

당업계에 널리 알려진 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에게 효과적인 것으로 확인된 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 용량은 상기 기재된 바와 같이, 화합물 효과를 모니터링하고, 용량을 상향 또는 하향 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법을 기반으로 하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 역량에 속한다.

본원에서 사용되는, 용어 "치료적 유효량"은 위에 기재된 바와 같이 장애를 호전시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 소정의 매개변수에 대해, 치료적 유효량은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료적 효능은 또한 "-배" 증가 또는 감소로서 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군과 비교하여 적어도 1.2배, 1.5배, 2배 또는 5배 이상의 효과를 가질 수 있다.

투여량은 환자의 요구 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간의 경과 시 환자에서 유익한 치료적 반응을 수행하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 유해한 부작용의 존재, 특성 또는 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 능력에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증분씩 증가된다. 투여량 및 투여 간격은 투여되는 화합물을 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 수준으로 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.

본원에서 사용되는, 용어 "투여하는"은 대상에 대한, 경구 투여, 좌제, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방형 장치, 예컨대, 소형-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 구강, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는 예로 정맥내, 근육내, 동맥내, 피부내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제, 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구현예에서, 투여는 언급된 활성제 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다.

"병용투여"는, 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가적인 요법의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본원에 제공된 화합물은 환자에 단독으로 투여되거나 병용투여될 수 있다. 병용투여는 화합물을 개별적으로 또는 (하나 초과의 화합물을) 조합으로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 제제는 또한 원하는 경우 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키도록) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 국소 경로를 통해 경피로 전달되거나, 도포용 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "세포"는 이의 게놈 DNA를 보존하거나 또는 복제하기에 충분한 물질대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 지칭한다. 세포는, 예를 들어 온전한 막의 존재, 특정한 염료에 의한 염색, 자손을 생산하는 능력, 또는 생식세포의 경우에 생존가능한 자손을 생산하도록 제2 생식세포와 조합하는 능력을 포함하는 당업계에 널리 알려진 방법에 의해 확인될 수 있다. 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포를 포함할 수 있다. 원핵 세포는 세균을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 진핵 세포는 효모 세포, 및 식물 및 동물, 예를 들어 포유류, 곤충(예를 들어, 스포도프테라(spodoptera)) 및 인간 세포로부터 유래한 세포를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 세포는 자연적으로 비-부착성이거나, 예를 들어 트립신처리에 의해 표면에 부착되지 않도록 처리될 때 유용할 수 있다.

"대조군" 또는 "대조군 실험"은 이의 통상의 의미에 따라 사용되며, 실험의 대상 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고는 병행 실험으로 처리되는 실험을 나타낸다. 일부 예에서, 대조군은 실험 효과를 평가할 때 비교 기준으로 사용된다. 일부 구현예에서, 대조군은 본원(구현예 및 실시예 포함)에 기재된 바와 같은 화합물의 부재 하에서의 단백질 활성의 측정치이다.

용어 "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"은 "소포체-핵 신호전달 1"이라고도 알려진 단백질 "세린/트레오닌-단백질 키나제/엔도리보뉴클레아제 IRE1"을 지칭한다. 구현예에서, "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"은 인간 단백질을 말한다. 용어 "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"에는 단백질의 야생형 및 돌연변이형이 포함된다. 구현예에서, "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"은 Entrez Gene 2081, OMIM 604033, UniProt O75460 및/또는 RefSeq(단백질) NM_001433과 관련된 단백질을 지칭한다. 구현예에서, 바로 위의 참조 번호는 본 출원의 출원일로부터 알려진 단백질 및 관련 핵산을 나타낸다. 구현예에서, "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"은 야생형 인간 단백질을 말한다. 구현예에서, "Ire1" 또는 "Ire1α" 또는 "ERN1"은 야생형 인간 핵산을 말한다.

본원에 기재된 화합물은 서로, 질환 관련 세포성 구성요소를 발현하는 세포와 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 활성제와 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 병용투여는 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24시간 이내에 하나의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 병용투여는 2개의 활성제를 동시에, 거의 동시에(예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 병용투여는 병용 제제화, 즉 두 가지 활성제를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함으로써 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, 활성제는 별도로 제제화될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다.

비제한적인 예로서, 본원에 기재된 화합물은 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류코보린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드 등), 식물성 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카보플라틴 등) 등을 포함하는 항암제 또는 통상적인 화학요법제와 병용투여될 수 있다.

질환의 치료를 위한 치료적 용도에서, 본 발명의 약제학적 조성물에 활용되는 화합물은 일일 약 0.001 mg/㎏ 내지 약 1000 mg/㎏의 초기 투여량에서 투여될 수 있다. 약 0.01 mg/㎏ 내지 약 500 mg/㎏, 또는 약 0.1 mg/㎏ 내지 약 200 mg/㎏, 또는 약 1 mg/㎏ 내지 약 100 mg/㎏, 또는 약 10 mg/㎏ 내지 약 50 mg/㎏의 일일 용량 범위가 사용될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 이용되는 화합물 또는 약물에 따라 다양해질 수 있다. 예를 들어, 투여량은 특정 환자에서 진단되는 암의 유형 및 병기를 고려하여 경험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에 투여되는 용량은 시간의 경과에 따라 환자에서의 유익한 치료적 반응에 영향을 미치기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 특정 환자에서 화합물의 투여에 수반되는 임의의 유해 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 능력에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황 하에 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증분씩 증가된다. 편의상, 총 일일 투여량은 원한다면 나누어지고 하루 동안 나뉘어서 투여될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 서로, 암 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 활성제와 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있으나 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.

"항암제"는 이의 평이한 통상적 의미에 따라 사용되며, 항종양 활성 또는 세포의 성장 또는 증식을 저해하는 능력을 갖는 조성물(예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항암제는 화학요법제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에 유용성을 갖는 본원에서 확인된 약제이다. 일부 구현예에서, 항암제는 암 치료를 위해, FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제이다. 구현예에서, 항암제는 암을 치료하기 위해 FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해(예를 들어 아직까지) 승인되지 않은 항종양 활성을 갖는 제제이다. 구현예에서, 항암제는 K-Ras, RAF, MEK, Erk, PI3K, Akt, RTK 또는 mTOR의 억제제이다. 구현예에서, 항암제는 MDM2 억제제 또는 유전독성 항암제이다. 구현예에서, 항암제는 뉴틀린-1(nutlin-1), 뉴틀린-2, 뉴틀린-3, 뉴틀린-3a, 뉴틀린-3b, YH239-EE, MI-219, MI-773, MI-77301, MI-888, MX69, RG7112, RG7388, RITA, 이다사뉴틀린, DS-3032b 또는 AMG232이다. 구현예에서, 항암제는 알킬화제, 삽입제 또는 DNA 복제 억제제이다. 항암제의 예로는 MEK(예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제(예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스터드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트라이아젠(데카르바진)), 항대사물질(예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 폴산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물성 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드 포스페이트, 테니포시드 등), 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센다이온(예를 들어, 미톡산트론), 치환 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호 전달 억제제(예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin), 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체(예를 들어, 리툭산), 고시폴(gossyphol), 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양괴사인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙(Gleevec. RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 다이하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 배측화 방지 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절인자; 아푸린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브리플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트라이아졸; 카르복시아미도트라이아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 다이아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스페르민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 9-다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레메네; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 세포 용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A + 미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다제 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제 유전자 1 기반 요법; 머스터드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트라이아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퍼퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네센스 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 변환 조절제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 페닐아세트산나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장관 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 탑센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트라이시리빈; 트라이메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터계, 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펠린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 I1(재조합 인터류킨 II 또는 rlL₂를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 마이토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트라이시리빈 포스페이트; 트라이메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스터드; 우레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포를 정지시키고/시키거나 미소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제(예를 들어, 탁솔(Taxol)^TM(즉, 파클리탁셀), 탁소티어(Taxotere)™, 탁산 골격을 구성하는 화합물, 에불로졸(즉, R-55104), 돌라스타틴 10(즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트(즉, CI-980로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰라이드(즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751(Abbott, 즉, E-7010), 알토르히르틴(예를 들어, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴(예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉, 데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉, NSC-654663), 소블리도틴(즉, TZT-1027), LS-4559-P(Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578(Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, 즉, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, 즉, ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(즉, LY-355703), AC-7739(Ajinomoto, 즉, AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700(Ajinomoto, 즉, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(즉, NSC-106969), T-138067(Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1(Parker Hughes Institute, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘 A1(즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, i.e., SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉, MF-569), 나르코신(NSC-5366이라고도 함), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스테린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, 즉, MF-191), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 엘나노신(즉, NSC-698666), 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, 즉, T-900607), RPR-115781(Aventis), 엘레우테로빈(데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 엘소엘레우테로빈 A 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 다이아조나미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로놀라이드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 다이오조스타틴, (-)-페닐아히스틴(즉, NSCL-96F037), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미요세베린 B, D-43411(Zentaris, 즉, D-81862), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(즉, SPA-110, 트라이플루오로아세테이트염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR-250411(Sanofi)), 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제(GnRH), 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드, 부신피질스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 다이에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 면역자극제(예를 들어, 바실루스 칼메트-케랭 간균(Bacillus Calmette-Guerin(BCG)), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로날 항체(예를 들어, 항 CD20, 항 HER2, 항 CD52, 항 HLA-DR 및 항 VEGF 모노클로날 항체), 면역독소(예를 들어, 항 CD33 모노클로날 항체-칼리케아마이신 컨쥬게이트, 항 CD22 모노클로날 항체-슈도모나스 외독소 컨쥬게이트 등), 방사면역요법(예를 들어, ¹¹¹In, ⁹⁰Y 또는 ¹³¹I에 컨쥬게이션된 항 CD20 모노클로날 항체 등), 트립톨리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타파스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 표적 요법 또는 치료법(예를 들어, 게피티닙 (이레사(Iressa)™), 에를로티닙(타르세바(Tarceva)™), 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)™), 라파티닙(티케르브(Tykerb)™), 파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)™), 반데타닙(카프렐사(Caprelsa)™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙 또는 다사티닙 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항암제의 모이어티는 1가 항암제(예를 들어, 상기 나열된 제제의 1가 형태)이다.

"화학요법" 또는 "화학요법제"는 통상적인 의미로 사용되며, 항종양 활성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학 조성물 또는 화합물을 지칭한다.

"항당뇨병제"는 이의 평이한 통상적 의미에 따라 사용되며, 대상에서의 혈당치를 저하시키는 능력을 갖는 조성물(예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항당뇨병제는 당뇨병을 치료하는 방법에 유용성이 있는 것으로 본원에서 확인된 약제이다. 일부 구현예에서, 항당뇨병제는 당뇨병 치료를 위해, FDA 또는 미국 이외의 국가의 유사한 규제 기관에 의해 승인된 약제이다. 항당뇨병제의 예는 인슐린, 인슐린 증감제(예를 들어, 비구아니드(예를 들어, 메트포르민, 펜포르민 또는 부포르민), 티아졸리딘디온(예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존)), 분비촉진제(예를 들어, 설포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리코피라미드, 글리퀴돈), 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드, 나테글리니드)), 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 미글리톨, 아카보스, 보글리보스), 펩티드 유사체 항당뇨병제(예를 들어, 인크레틴(글루카곤 유사 펩티드-1, 위 억제 펩티드), 글루카곤 유사 펩티드 작용제(예를 들어, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드), 위 억제 펩티드 유사체 또는 다이펩티딜 펩티다제-4 억제제(예를 들어, 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 셉타글립틴), 아밀린 작용제 유사체(예를 들어, 프람린타이드)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "신경변성 장애" 또는 "신경변성 질환"은 대상체의 신경계 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 신경변성질환의 예에는, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭경화증, 모세혈관확장성 운동실조증, 바텐병(Batten disease)(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려짐), 광우병(BSE), 카나반병(Canavan disease), 만성피로증후군, 코케인증후군, 피질기저핵변성, 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽치매, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 증후군

, 헌팅턴병(Huntington's disease), HIV-관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크랩병(Krabbe's disease), 쿠루, 루이소체치매, 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌성 실조증 제3형), 다발경화증, 다계통위축증, 근통성 뇌척수염, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증, 프리온병(Prion disease), 레프숨병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff's disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성빈혈에 이차적인 척수의 아급성 연합변성, 조현병, 척수소뇌실조증(다양한 특징을 갖는 여러 유형), 척수성 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 진행성 핵상마비 또는 척수매독이 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "세포변성 장애" 또는 "세포변성 질환"은 대상의 세포(예를 들어, 특정 아형의 세포)가 손상되거나(예를 들어, 세포의 기능이 손상되거나 비정상적으로 변형됨), 세포변성 장애 또는 질환을 앓고 있지 않은 대상에 비해 더 많은 수 또는 증가된 속도로 세포가 사멸하거나 더 큰 속도로 또는 더 적은 양으로 세포 수가 감소하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 세포변성 질환 또는 장애의 예는 신경변성 질환, 당뇨병(1형 또는 2형), 망막 변성 또는 폐섬유증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

II. 화합물

일 양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(I); 상기 식에서, L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며; R¹은 -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이고; R²는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R³는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R⁸은 -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며; z7a는 0 내지 2의 정수이다.

구현예에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(I); 상기 식에서, L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며; R¹은 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이고; R²는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R³는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며; z7a는 0 내지 2의 정수이다.

일 양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(I); 상기 식에서, L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며; R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고; R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며; R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R⁸은 -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며; z7a는 0 내지 2의 정수이다.

구현예에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(I); 상기 식에서, L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며; R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고; R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며; R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며; z7a는 0 내지 2의 정수이다.

구현예에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염이 제공된다:

(Ia); 상기 식에서,

L²는 또는 이고; L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH- 또는 -CO-이며; R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고; R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며; R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; z7a는 0 내지 2의 정수이며; 고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R⁴는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX⁴ ₃, -CHX⁴ ₂, -CH₂X⁴, -OCX⁴ ₃, -OCH₂X⁴, -OCHX⁴ ₂, -CN, -SO_n4R^4D, -SO_v4NR^4AR^4B, -NR^4CNR^4AR^4B, -ONR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4CNR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4AR^4B, -N(O)_m4, -NR^4AR^4B, -C(O)R^4C, -C(O)-OR^4C, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4D, -NR^4ASO₂R^4D, -NR^4AC(O)R^4C, -NR^4AC(O)OR^4C, -NR^4AOR^4C, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; 2개의 R⁴ 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; z4는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며; R^4A, R^4B, R^4C 및 R^4D는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며; X⁴는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고; n4는 0 내지 4의 정수이고; m4 및 v4는 독립적으로 1 또는 2이다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(II). 고리 B, L¹, R¹, R², R³, R⁴, z4, R⁵, z5, R⁶, z6, R⁷ 및 z7은 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(III). L¹, R¹, R², R³, R⁴ 및 z4는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(IIIa). L¹, R¹, R², R³, R⁴ 및 z4는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(IV). R¹ 및 R²는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(V). R¹ 및 R²는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(IIa). 고리 B, L¹, R¹, R², R³, R⁴, z4, R⁵, z5, R⁶, z6, R⁷ 및 z7a는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(VI). L¹, R¹, R² 및 R⁴는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(VIa). L¹, R¹, R² 및 R⁴는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(VII). R¹ 및 R²는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

(VIIa). R¹ 및 R²는 구현예를 포함하여 본원에서 설명된 바와 같다.

구현예에서, L¹은 -SO₂-, -SO- 또는 -CO-이다. 구현예에서, L¹은 -SO₂-이다. 구현예에서, L¹은 -SO-이다. 구현예에서, L¹은 -CONH-이다. 구현예에서, L¹은 -NHCO-이다. 구현예에서, L¹은 -CO-이다.

구현예에서, L²는 이다. 구현예에서, L²는 이다.

구현예에서, R¹은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₄, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다.

구현예에서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂CF₃이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂CH₂CF₃이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂CH₂CH₂CF₃이다.

구현예에서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂CF₃이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 사이클로프로필이다.

구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 C₁-C₂ 알킬 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이다.

구현예에서, R¹은 -CCl₃이다. 구현예에서, R¹은 -CBr₃이다. 구현예에서, R¹은 -CF₃이다. 구현예에서, R¹은 -CI₃이다. 구현예에서, R¹은 -CHCl₂이다. 구현예에서, R¹은 -CHBr₂이다. 구현예에서, R¹은 -CHF₂이다. 구현예에서, R¹은 -CHI₂이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂Br이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂F이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂I이다. 구현예에서, R¹은 -CH₃이다. 구현예에서, R¹은 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 C₁-C₄ 알킬로 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 C₁-C₄ 알킬로 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 메틸 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 메틸 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 에틸 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 에틸 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 프로필 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 프로필 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 부틸 치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R¹은 부틸 치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 메틸이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 에틸이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 프로필이다. 구현예에서, R¹은 할로 치환된 부틸이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 메틸이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 에틸이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 프로필이다. 구현예에서, R¹은 플루오로 치환된 부틸이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 메틸이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 에틸이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 프로필이다. 구현예에서, R¹은 Cl 치환된 부틸이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 메틸이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 에틸이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 프로필이다. 구현예에서, R¹은 Br 치환된 부틸이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 메틸이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 에틸이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 프로필이다. 구현예에서, R¹은 I 치환된 부틸이다. 구현예에서, R¹은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₄, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R¹은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R¹은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₄, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R¹은 치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R¹은 치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₄, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₄, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다.

구현예에서, R¹은 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R¹은 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다. 구현예에서, R¹은 이다.

구현예에서, R¹은 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)로 치환된다. 구현예에서, R¹은 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐) 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)로 치환된다.

구현예에서, R² is 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R²는 할로겐이다. 구현예에서, R²는 -F이다. 구현예에서, R²는 수소이다. 구현예에서, R²는 비치환된 메틸이다.

구현예에서, R²는 할로겐이다. 구현예에서, R²는 -F이다. 구현예에서, R²는 수소이다. 구현예에서, R³는 비치환된 메틸이다.

구현예에서, R²는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다.

구현예에서, R²는 -F이다. 구현예에서, R²는 -Cl이다. 구현예에서, R²는 -Br이다. 구현예에서, R²는 -I이다. 구현예에서, R²는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R²는 수소이다. 구현예에서, R²는 -CCl₃이다. 구현예에서, R²는 -CBr₃이다. 구현예에서, R²는 -CF₃이다. 구현예에서, R²는 -CI₃이다. 구현예에서, R²는 -CHCl₂이다. 구현예에서, R²는 -CHBr₂이다. 구현예에서, R²는 -CHF₂이다. 구현예에서, R²는 -CHI₂이다. 구현예에서, R²는 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R²는 -CH₂Br이다. 구현예에서, R²는 -CH₂F이다. 구현예에서, R²는 -CH₂I이다. 구현예에서, R²는 -CH₃이다. 구현예에서, R²은 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R²는 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R²는 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R²는 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R²는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다.

구현예에서, R³는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆, or C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R³는 수소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 또는 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다.

구현예에서, R³는 -F이다. 구현예에서, R³는 -Cl이다. 구현예에서, R³는 -Br이다. 구현예에서, R³는 -I이다. 구현예에서, R³는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R³는 수소이다. 구현예에서, R³는 -CCl₃이다. 구현예에서, R³는 -CBr₃이다. 구현예에서, R³는 -CF₃이다. 구현예에서, R³는 -CI₃이다. 구현예에서, R³는 -CHCl₂이다. 구현예에서, R³는 -CHBr₂이다. 구현예에서, R³는 -CHF₂이다. 구현예에서, R³는 -CHI₂이다. 구현예에서, R³는 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R³는 -CH₂Br이다. 구현예에서, R³는 -CH₂F이다. 구현예에서, R³는 -CH₂I이다. 구현예에서, R³는 -CH₃이다. 구현예에서, R³는 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R³는 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R³는 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R³는 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R³는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₂, C₁-C₃ 또는 C₁-C₄)이다.

구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NR^4AR^4B이고; R^4A 및 R^4B는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다.

구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NH₂이다.

구현예에서, R⁴는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이고; 2개의 인접한 R⁴ 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)을 형성할 수 있다.

구현예에서, z4는 0 내지 4의 정수이다.

구현예에서, R⁴는 독립적으로 옥소이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CF₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CCl₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CBr₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CF₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CI₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CHCl₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CHBr₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CHF₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CHI₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂Br이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂F이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂I이다. 구현태에서, R⁴는 독립적으로 -CN이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OH이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NH₂이다. 구현태에서, R⁴는 독립적으로 -COOH이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CONH₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NO₂이다. 구현태에서, R⁴는 독립적으로 -SH이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -SO₃H이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -SO₄H이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -SO₂NH₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHNH₂, -ONH₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHC(O)NHNH₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHC(O)NH₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHSO₂H이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHC(O)H이다.

구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -NHOH이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCCl₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCF₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCBr₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCI₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCHCl₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCHBr₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCHI₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCHF₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂Cl이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂Br이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂I이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂F이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -SF₅이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -N₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂OCH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -SCH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂CH₂OCH₃이다. 구현예에서, R⁴은 독립적으로 -SCH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂OCH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OCH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -OC(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁴는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, z4는 0이다. 구현예에서, z4는 1이다. 구현예에서, z4는 2이다. 구현예에서, z4는 3이다. 구현예에서, z4는 4이다. 구현예에서, X⁴는 독립적으로 -F이다. 구현예에서, X⁴는 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, X⁴는 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, X⁴는 독립적으로 -I이다. 구현예에서, n4는 0이다. 구현예에서, n4는 1이다. 구현예에서, n4는 2이다. 구현예에서, n4는 3이다. 구현예에서, n4는 4이다. 구현예에서, m4는 1이다. 구현예에서, m4는 2이다. 구현예에서, v4는 1이다. 구현예에서, v4는 2이다.

구현예에서, R^4A, R^4B, R^4C 및 R^4D는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원) 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)을 형성할 수 있다.

구현예에서, R^4A는 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4A는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R^4B는 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4B는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)을 형성한다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 결합되어, 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)을 형성헌더.

구현예에서, R^4C는 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4C는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R^4D는 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R^4D는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁵는 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, z5는 0 내지 4의 정수이다. 구현예에서, z5는 0이다. 구현예에서, z5는 1이다. 구현예에서, z5는 2이다. 구현예에서, z5는 3이다. 구현예에서, z5는 4이다.

구현예에서, R⁵는 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CCl₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CBr₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CF₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CI₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CHCl₂이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CHBr₂이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CHF₂이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CHI₂이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₂Br이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₂F이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₂I이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁵는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁶는 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, z6는 0 내지 4의 정수이다. 구현예에서, z6는 0이다. 구현예에서, z6는 1이다. 구현예에서, z6는 2이다. 구현예에서, z6는 3이다. 구현예에서, z6는 4이다.

구현예에서, R⁶는 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CCl₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CBr₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CF₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CI₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CHCl₂이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CHBr₂이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CHF₂이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CHI₂이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₂Br이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₂F이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₂I이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁶는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, z7은 0 내지 4의 정수이다. 구현예에서, z7은 0이다. 구현예에서, z7은 1이다. 구현예에서, z7은 2이다. 구현예에서, z7은 3이다. 구현예에서, z7은 4이다. 구현예에서, z7a는 0 내지 2의 정수이다. 구현예에서, z7a는 0이다. 구현예에서, z7a은 1이다. 구현예에서, z7a는 2이다.

구현예에서, R⁷은 독립적으로 할로겐이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -F이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -Cl이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -Br이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -I이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CCl₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CBr₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CF₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CI₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CHCl₂이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CHBr₂이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CHF₂이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CHI₂이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₂Br이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₂F이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₂I이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁷은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁸은 -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.

구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄), 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐), 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, R⁸은 -CCl₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CBr₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CF₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CI₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CHCl₂이다. 구현예에서, R⁸은 -CHBr₂이다. 구현예에서, R⁸은 -CHF₂이다. 구현예에서, R⁸은 -CHI₂이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₂Cl이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₂Br이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₂F이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₂I이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 C₁-C₄ 알킬이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CH₂CH₃이다. 구현예에서, R⁸은 -CH(CH₃)₂이다. 구현예에서, R⁸은 -C(CH₃)₃이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로프로필이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로부틸이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로펜틸이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로헥실이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁸은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 알킬(예를 들어, C₁-C₈, C₁-C₆ 또는 C₁-C₄)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 헤테로알킬(예를 들어, 2원 내지 8원, 2원 내지 6원, 또는 2원 내지 4원)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐)이다. 구현예에서, R⁸은 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, 고리 B는 사이클로알킬(예를 들어, C₃-C₈, C₃-C₆ 또는 C₅-C₆), 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 또는 5원 내지 6원), 아릴(예를 들어, C₆-C₁₀, C₁₀ 또는 페닐) 또는 헤테로아릴(예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 또는 5원 내지 6원)이다.

구현예에서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

구현예에서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.

구현예에서, 고리 B는 C₅-C₆ 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

구현예에서, 고리 B는 C₅-C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 페닐이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

구현예에서, 고리 B는 5원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 B는 트라이아졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 1,2,4-트라이아졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 피롤릴이다. 구현예에서, 고리 B는 피라졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 이미다졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 테트라졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 푸라닐이다. 구현예에서, 고리 B는 티에닐이다. 구현예에서, 고리 B는 옥사졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 아이속사졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 티아졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 아이소티아졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 옥사다이아졸릴이다. 구현예에서, 고리 B는 티아다이아졸릴이다.

구현예에서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₄-C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₅-C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₃ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₄ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₅ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₆ 사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 C₃ 사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 C₄ 사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 C₅ 사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 C₆ 사이클로알케닐이다.

구현예에서, 고리 B는 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 3원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 4원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구현예에서, 고리 B는 3원 헤테로사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 4원 헤테로사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 헤테로사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 6원 헤테로사이클로알케닐이다. 구현예에서, 고리 B는 피페리디닐이다. 구현예에서, 고리 B는 1-피페리디닐이다. 구현예에서, 고리 B는 2-피페리디닐이다. 구현예에서, 고리 B는 3-피페리디닐이다. 구현예에서, 고리 B는 4-모르폴리닐이다. 구현예에서, 고리 B는 3-모르폴리닐이다. 구현예에서, 고리 B는 테트라하이드로푸란-2-일이다. 구현예에서, 고리 B는 테트라하이드로푸란-3-일이다. 구현예에서, 고리 B는 테트라하이드로티엔-2-일이다. 구현예에서, 고리 B는 테트라하이드로티엔-3-일이다. 구현예에서, 고리 B는 피페라지닐이다. 구현예에서, 고리 B는 1-피페라지닐이다. 구현예에서, 고리 B는 2-피페라지닐이다.

구현예에서, 고리 B는 페닐이다. 구현예에서, 고리 B는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 구현예에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴이다.

구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다:

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구현예에서, 치환된 R¹(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R¹이 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R¹이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R¹이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R¹이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R²(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R²가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R²가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R²가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R²가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R³(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R³가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R³가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R³가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R³가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R⁴(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R⁴가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R⁴가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁴가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁴가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 2개의 R⁴ 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리(예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 2개의 R⁴ 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 2개의 R⁴ 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, 2개의 R⁴ 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, 2개의 R⁴ 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R^4A(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R^4A가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R^4A가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4A가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4A가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R^4B(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R^4B가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R^4B가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리(예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 결합될 때 형성되는 치환된 고리가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R^4C(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R^4C가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R^4C가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4C가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4C가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R^4D(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R^4D가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R^4D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4D가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R⁵(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R⁵가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R⁵가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁵가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁵가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R⁶(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)는 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R⁶가 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R⁶가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁶가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁶가 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R⁷(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R⁷이 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R⁷이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁷이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁷이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, 치환된 R⁸(예를 들어, 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및/또는 치환된 헤테로아릴)은 적어도 하나의 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환되고; 치환된 R⁸이 치환기, 크기-제한된 치환기 및 저급 치환기로부터 선택된 복수의 기로 치환되는 경우, 각각의 치환기, 크기-제한된 치환기 및/또는 저급 치환기는 임의로 상이할 수 있다. 구현예에서, R⁸이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁸이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 구현예에서, R⁸이 치환되는 경우, 이는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.

구현예에서, R¹이 치환될 때, R¹은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^1.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^1.1 치환기가 치환될 때, R^1.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^1.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^1.2 치환기가 치환될 때, R^1.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^1.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R¹, R^1.1, R^1.2, 및 R^1.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R¹, R^1.1, R^1.2, 및 R^1.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R²가 치환될 때, R²는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^2.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^2.1 치환기가 치환될 때, R^2.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^2.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^2.2 치환기가 치환될 때, R^2.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^2.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R², R^2.1, R^2.2, 및 R^2.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R², R^2.1, R^2.2, 및 R^2.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R³가 치환될 때, R³는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^3.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^3.1 치환기가 치환될 때, R^3.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^3.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^3.2 치환기가 치환될 때, R^3.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^3.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R³, R^3.1, R^3.2, 및 R^3.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R³, R^3.1, R^3.2, 및 R^3.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R⁴가 치환될 때, R⁴는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4.1 치환기가 치환될 때, R^4.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4.2 치환기가 치환될 때, R^4.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁴, R^4.1, R^4.2, 및 R^4.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁴, R^4.1, R^4.2, 및 R^4.3에 각각 상응한다.

구현예에서, 2개의 R⁴ 치환기가 임의로 결합되어, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴)를 형성하는 경우, 모이어티는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에서 설명된 바와 같이 R^4.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4.1 치환기가 치환될 때, R^4.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4.2 치환기가 치환될 때, R^4.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁴, R^4.1, R^4.2, 및 R^4.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁴, R^4.1, R^4.2, 및 R^4.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R^4A가 치환될 때, R^4A는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4A.1 치환기가 치환될 때, R^4A.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4A.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4A.2 치환기가 치환될 때, R^4A.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4A.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^4A, R^4A.1, R^4A.2, 및 R^4A.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4A, R^4A.1, R^4A.2, 및 R^4A.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R^4B가 치환될 때, R^4B는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4B.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B.1 치환기가 치환될 때, R^4B.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4B.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B.2 치환기가 치환될 때, R^4B.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4B.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^4B, R^4B.1, R^4B.2, 및 R^4B.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4B, R^4B.1, R^4B.2, 및 R^4B.3에 각각 상응한다.

구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 임의로 결합되어, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴)를 형성할 때, 모이어티는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4A.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4A.1 치환기가 치환될 때, R^4A.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^{4A .2}로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^{4A .2} 치환기가 치환될 때, R^{4A .2} 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4A.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^4A.1, R^4A.2, 및 R^4A.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4A.1, R^4A.2, 및 R^4A.3에 각각 상응한다.

구현예에서, 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기가 임의로 결합되어, 치환된 모이어티(예를 들어, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴)를 형성할 때, 모이어티는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4B.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B.1 치환기가 치환될 때, R^4B.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4B.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4B.2 치환기가 치환될 때, R^4B.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^{4B .3}으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^{4B .1}, R^{4B .2}, 및 R^{4B .3}은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4B.1, R^4B.2, 및 R^4B.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R^4C가 치환될 때, R^4C는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4C.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^{4C .1} 치환기가 치환될 때, R^{4C .1} 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^{4C .2}로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4C.2 치환기가 치환될 때, R^4C.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4C.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^4C, R^4C.1, R^4C.2, 및 R^4C.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4C, R^4C.1, R^4C.2, 및 R^4C.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R^4D가 치환될 때, R^4D는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4D.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4D.1 치환기가 치환될 때, R^4D.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4D.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^4D.2 치환기가 치환될 때, R^4D.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^4D.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R^4D, R^4D.1, R^4D.2, 및 R^4D.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R^4D, R^4D.1, R^4D.2, 및 R^4D.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R⁵가 치환될 때, R⁵는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^5.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^5.1 치환기가 치환될 때, R^5.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^5.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^5.2 치환기가 치환될 때, R^5.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^5.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁵, R^5.1, R^5.2, 및 R^5.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁵, R^5.1, R^5.2, 및 R^5.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R⁶가 치환될 때, R⁶는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^6.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^6.1 치환기가 치환될 때, R^6.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^6.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^6.2 치환기가 치환될 때, R^6.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^6.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁶, R^6.1, R^6.2, 및 R^6.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁶, R^6.1, R^6.2, 및 R^6.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R⁷이 치환될 때, R⁷은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^7.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^7.1 치환기가 치환될 때, R^7.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^7.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^7.2 치환기가 치환될 때, R^7.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^7.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁷, R^7.1, R^7.2, 및 R^7.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁷, R^7.1, R^7.2, 및 R^7.3에 각각 상응한다.

구현예에서, R⁸이 치환될 때, R⁸은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^8.1로 표시된 하나 이상의 제1 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^8.1 치환기가 치환될 때, R^8.1 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^8.2로 표시된 하나 이상의 제2 치환기로 치환된다. 구현예에서, R^8.2 치환기가 치환될 때, R^8.2 치환기는 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^8.3으로 표시된 하나 이상의 제3 치환기로 치환된다. 상기 구현예에서, R⁸, R^8.1, R^8.2, 및 R^8.3은 "제1 치환기(들)"의 설명에서 상기 정의 섹션에 설명된 바와 같이 R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3의 값에 상응하는 값을 각각 갖고, R^WW, R^WW.1, R^WW.2, 및 R^WW.3은 R⁸, R^8.1, R^8.2, 및 R^8.3에 각각 상응한다.

구현예에서, 상기 화합물은 본원에 기재된 화합물이다. 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이 화합물이다. 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이 화합물의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이다. 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 구현예에서, 화합물의 적어도 하나의 원자가 해당 원자의 가장 일반적인 동위원소 이외의 동위원소이다(예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치에 수소를 포함하는 경우, 그 수소는 듀테륨이고, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치에 수소를 포함하는 경우, 그 수소는 트리튬이며, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치에 탄소를 포함하는 경우, 그 탄소는 탄소 -14임). 구현예에서, 화합물의 원자가 해당 원자의 가장 흔한 동위원소 이외의 동위원소이다(예를 들어, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치의 수소를 포함하는 경우, 그 수소는 듀테륨이고, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치의 수소를 포함하는 경우, 그 수소는 트리튬이며, 본원에 기재된 화합물이 특정 위치의 탄소를 포함하는 경우, 그 탄소는 탄소 -14임). 구현예에서, 본원에 기재된 화합물이 해당 원자의 가장 흔한 동위원소가 아닌 특정 원자 위치의 동위원소를 포함하는 경우, 특정 원자는 화합물의 적어도 50%(예를 들어, 적어도 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%)에서 가장 흔한 동위원소(예를 들어, 프로튬 대신에 듀테륨)가 아니다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물이 해당 원자의 가장 흔한 동위원소가 아닌 특정 원자 위치의 동위원소를 포함하는 경우, 특정 원자는 화합물의 적어도 50%(예를 들어, 약 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%)에서 가장 흔한 동위원소(예를 들어, 프로튬 대신에 듀테륨)가 아니다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물이 해당 원자의 가장 흔한 동위원소가 아닌 특정 원자 위치의 동위원소를 포함하는 경우, 특정 원자는 화합물의 적어도 50%(예를 들어, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100%)에서 가장 흔한 동위원소(예를 들어, 프로튬 대신에 듀테륨)가 아니다.

III. 약제학적 조성물

일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 치료적 유효량으로 포함된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다.

약제학적 조성물의 구현예에서, 상기 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)은 치료적 유효량으로 포함된다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)은 화합물이다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이 화합물의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)이다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)은 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

약제학적 조성물의 구현예에서, 약제학적 조성물은 제2 약제(예를 들어, 치료제)를 포함한다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 약제학적 조성물은 제2 약제(예를 들어 치료제)를 치료적 유효량으로 포함한다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 제2 약제는 암 치료제이다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 제2 약제는 세포변성 질환 치료제이다. 약제학적 조성물의 구현예에서, 제2 약제는 신경변성 질환 치료제이다. 구현예에서, 투여는 언급된 활성제(예를 들어, 본원에 기재된 화합물) 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다. 구현예에서, 제2 약제는 유효량으로 포함된다.

IV. 사용 방법

일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 Ire1α 단백질 활성의 레벨을 감소시키는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다. 구현예에서, 상기 활성은 키나제 활성이다. 구현예에서, 상기 활성은 RNase 활성이다.

일 양태에서, 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 세포변성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

구현예에서, 세포변성 질환은 신경변성 질환이다.

구현예에서, 세포변성 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병(Mature Onset diabetes of the Young, MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(Mutant INS-gene-induced Diabetes of the young, MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병(Immune Checkpoint-induced Diabetes Mellitus), 볼프람 증후군(Wolfram's Syndrome), 월콧-랄리슨 증후군(Wolcott-Rallison Syndrome), 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 천식, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군(degenerative Leigh syndrome), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia), 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군(Marfan's syndrome), 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병(Sandhoff disease), 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병(Tay-Sachs disease) 또는 혈관성 치매이다.

구현예에서, 상기 방법은 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 세포변성 질환 치료제를 병용투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일 양태에서, 암 증식의 억제를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 암 증식을 억제하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다.

일 양태에서, 암 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다.

일 양태에서, 증식성 질환(예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다.

구현예에서, 상기 암은 고형암 또는 혈액암이다. 구현예에서, 상기 암은 난소암, 결장암, 방광암, 간세포암, 유방암, 췌장 선암, 전립선암, 교모세포종 또는 폐암이다. 구현예에서, 유방암은 삼중음성 유방암(TNBC)이다. 구현예에서, 상기 암은 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다. 구현예에서, 화합물은 대상에게 정맥내 또는 경구로 투여된다. 구현예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 편평상피암, 대세포암, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암, 골육종, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장 질환, 골수 질환, 림프종, 유모 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암(mouth cancer), 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌종양 및 중추 신경계암, 호지킨 백혈병(Hodgkin's leukemia), 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 구강인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종 및 융모성 결장 선종이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 편평상피암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐 선암 및 폐 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위암, 소화관암, 식도암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암, 항문암, 음경암 또는 두경부암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 림프종, 림프구성 백혈병, 골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액 악성 종양이다. 구현예에서, 상기 암은 편평상피암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐 선암 및 폐 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위암, 소화관암, 식도암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암, 항문암, 음경암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 상기 암은 림프종, 림프구성 백혈병, 골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 혈액 악성 종양이다. 구현예에서, 상기 암은 다발성 골수종이다. 구현예에서, 상기 암은 삼중음성 유방암("TNBC")이다.

구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 변경된 IRE1α 경로 신호전달과 관련된 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여될 때 변경된 IRE1α 경로 신호전달과 관련된 질환을 치료 또는 개선하는데 사용된다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 변경된 IRE1α 경로 신호전달과 관련된 질환의 영향을 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여될 때 변경된 IRE1α 경로 신호전달과 관련된 질환의 영향을 치료 또는 개선하는데 사용된다. 구현예에서, 변경된 IRElα 신호전달과 관련된 질환은 암이다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 암의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여될 때 암을 치료 또는 개선하는데 사용된다. 구현예에서, 암에는 종양, 고형암 또는 혈액암이 포함된다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 세포증식성 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여될 때 세포증식성 질환을 치료 또는 개선하는데 사용된다. 구현예에서, 세포증식성 질환은 암이다. 구현예에서, 고형암은 난소암, 폐암, 유방암, 방광암 또는 삼중음성 유방암(TNBC)이다. 구현예에서, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.

구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 종양 세포의 인식 및 표적화에서 자연 면역계(예를 들어, 수지상 세포) 및 적응 면역계(T 세포 및/또는 B 세포)의 자극을 통해 항종양 메커니즘을 강화하는데 사용된다. 구현예에서, 항종양 메커니즘에는 종양 성장의 직접 억제가 포함된다. 구현예에서, 항종양 메커니즘에는 항종양 면역 유도가 포함된다. 구현예에서, 화합물은 면역 세포(예를 들어, 자연 면역계 또는 적응 면역계)의 분화 상태 및/또는 건강을 보존한다. 구현예에서, 화합물은 화합물이 없는 경우(예를 들어, 대상에서)의 세포의 생산과 비교하여 세포에 의한 항체의 생산을 증가시킨다. 구현예에서, 항종양 메커니즘에는 종양 성장의 직접 억제와 항종양 면역의 동시 유도가 포함되며, 이러한 경우 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 IRE1α 억제제와 병용하여 사용할 수 있다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 난소암 유래 복수 상청액에 노출된 골수성 세포에서 지질 축적을 방지할 수 있다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 종양 관련 인자에 의해 매개되는 골수성 세포 면역 억제를 차단할 수 있다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 수지상 세포 및 T 세포 항종양 활성을 향상시키는 치료 화합물로서 사용될 수 있다. 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 뮤린 및/또는 인간 난소암을 치료하는데 사용될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 암세포의 인식 및 표적화에서 자연 면역계(예를 들어, 수지상 세포) 및 적응 면역계(T 세포 및/또는 B 세포)의 자극을 통해 항암 메커니즘을 강화하며, 여기서 암은 본원에 기재된 암(예를 들어, 고형암, 혈액암, 난소암, 결장암, 방광암, 간세포암, 유방암, 췌장 선암, 전립선암, 교모세포종, 폐암, 삼중음성 유방암(TNBC), 백혈병, 림프종, 다발성 골수종; 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 편평상피암, 대세포암, 비소세포폐암(NSCLC), 소세포암, 폐 선암, 골육종, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담도암, 신장암, 췌장암, 골수 질환, 림프종, 유모 세포암, 구강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구강암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌종양 및 중추 신경계암, 호지킨 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁경부암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 골수성 백혈병, 구강인두암, 비호지킨 림프종, 흑색종, 융모성 결장 선종, 편평상피암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐 선암, 폐 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위암, 소화관암, 식도암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암, 항문암, 음경암, 두경부암, 림프종, 림프구성 백혈병, 골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 편평상피암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐 선암, 폐 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위암, 소화관암, 식도암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암, 항문암, 음경암, 두경부암, 혈액 악성 종양, 림프종, 림프구성 백혈병, 골수종, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수증식성 질환, 다발성 골수종 또는 삼중음성 유방암("TNBC"))이다.

일 양태에서, 비정상 IRE1α 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 비정상 IRE1α 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다.

구현예에서, 상기 방법은 항암제를 필요로 하는 대상에게 병용투여하는 단계를 추가로 포함한다. 구현예에서, 항암제는 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 항암제는 체크포인트 억제제이다.

일 양태에서, IRE1α 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 IRE1α 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다. 구현예에서, 상기 질환은 신경변성 질환(ND)(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병(예를 들어, BSE), 전두측두엽 치매), 후안부 증상(예를 들어, 망막 변성(예를 들어, ND의 서브세트): 망막색소변성증(ADRP), 스타르가르트병(Stargardt's disease), 습성 AMD(맥락막 혈관신생-CNV), 건성 AMD), 전안부 증상(예를 들어, 녹내장, 푹스 디스트로피(Fuch's dystrophy)), 당뇨병(예를 들어, 1형(자가면역), 2형(예를 들어, 비만에 의한/인슐린 저항성), 단일유전자(예를 들어, MODY 증후군, 예를 들어, 프로인슐린 돌연변이), 당뇨병이 두드러진 구성 요소인 열성 유전성 질환(예를 들어, 월콧 랄리슨 증후군(예를 들어, Perk 유전적 결손과 관련됨), 볼프람 증후군(WFS1 또는 WFS2 결손)), 섬유화 장애 또는 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 경피증(전신성 경화증), 신장 섬유증, 간섬유증), 탈수초성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 길랑-바레(Guillan-Barre), 부신백질디스트로피, 부신척수신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염), 말초신경장애(예를 들어, 샤르코-마리-투스(CMT)와 같은 원발성 또는 당뇨병으로 인한 이차성), 피부 질환(예를 들어, 건선), 류머티스성 질환 또는 자가면역질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's Disease), 애디슨병(Addison's disease), 루푸스, 강직성 척추염, 사르코이드증)이다. 구현예에서, 상기 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병, 볼프람 증후군, 월콧-랄리슨 증후군, 특발성 폐섬유증 (IPF), 가족성 폐섬유증 (FPF), 천식, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매이다. 일 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 질환은 신경변성 질환(ND)(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병(예를 들어, BSE), 전두측두엽 치매), 후안부 증상(예를 들어, 망막 변성(예를 들어, ND의 서브세트): 망막색소변성증(ADRP), 스타르가르트병, 습성 AMD(맥락막 혈관신생-CNV), 건성 AMD), 전안부 증상(예를 들어, 녹내장, 푹스 디스트로피), 당뇨병(예를 들어, 1형(자가면역), 2형(예를 들어, 비만에 의한/인슐린 저항성), 단일유전자(예를 들어, MODY 증후군, 예를 들어, 프로인슐린 돌연변이), 당뇨병이 두드러진 구성 요소인 열성 유전성 질환(예를 들어, 월콧 랄리슨 증후군(예를 들어, Perk 유전적 결손과 관련됨), 볼프람 증후군(WFS1 또는 WFS2 결손)), 섬유화 장애 또는 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 경피증(전신성 경화증), 신장 섬유증, 간섬유증), 탈수초성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 길랑-바레, 부신백질디스트로피, 부신척수신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염), 말초신경장애(예를 들어, 샤르코-마리-투스(CMT)와 같은 원발성 또는 당뇨병으로 인한 이차성), 피부 질환(예를 들어, 건선), 류머티스성 질환 또는 자가면역질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 그레이브스병, 하시모토병, 애디슨병, 루푸스, 강직성 척추염, 사르코이드증)이다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다. 구현예에서, 상기 질환은 신경변성 질환(ND)(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병(예를 들어, BSE), 전두측두엽 치매)이다. 구현예에서, 상기 질환은 후안부 증상(예를 들어, 망막 변성(예를 들어, ND의 서브세트): 망막색소변성증(ADRP), 스타르가르트병, 습성 AMD(맥락막 혈관신생-CNV), 건성 AMD)이다. 구현예에서, 상기 질환은 전안부 증상(예를 들어, 녹내장, 푹스 디스트로피)이다. 구현예에서, 상기 질환은 당뇨병(예를 들어, 1형(자가면역), 2형(예를 들어, 비만에 의한/인슐린 저항성), 단일유전자(예를 들어, MODY 증후군, 예를 들어, 프로인슐린 돌연변이), 당뇨병이 두드러진 구성 요소인 열성 유전성 질환(예를 들어, 월콧 랄리슨 증후군(예를 들어, Perk 유전적 결손과 관련됨), 볼프람 증후군(WFS1 또는 WFS2 결손))이다. 구현예에서, 상기 질환은 섬유화 장애 또는 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 경피증(전신성 경화증), 신장 섬유증, 간섬유증)이다. 구현예에서, 상기 질환은 탈수초성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 길랑-바레, 부신백질디스트로피, 부신척수신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염)이다. 구현예에서, 상기 질환은 말초신경장애(예를 들어, 샤르코-마리-투스(CMT)와 같은 원발성 또는 당뇨병으로 인한 이차성)이다. 구현예에서, 상기 질환은 피부 질환(예를 들어, 건선)이다. 구현예에서, 상기 질환은 류머티스성 질환이다. 구현예에서, 상기 질환은 자가면역질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 그레이브스병, 하시모토병, 애디슨병, 루푸스, 강직성 척추염, 사르코이드증)이다. 구현예에서, 화합물은 체크포인트 억제제 치료(예를 들어, 암 치료)와 관련된 자가면역질환을 치료한다. 구현예에서, 화합물은 체크포인트 억제제 치료(예를 들어, 암 치료)와 관련된 질환(예를 들어, 당뇨병)을 치료한다. 일 양태에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병, 볼프람 증후군, 월콧-랄리슨 증후군, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 천식, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매이다.

구현예에서, 상기 방법은 질환을 치료하는데 유용한 제2 약제를 병용투여하는 것(예를 들어, 유효량으로, 치료적 유효량으로)을 포함한다. 구현예에서, 상기 질환은 신경변성 질환(ND)(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 알츠하이머병, 프리온병(예를 들어, BSE), 전두측두엽 치매), 후안부 증상(예를 들어, 망막 변성(예를 들어, ND의 서브세트): 망막색소변성증(ADRP), 스타르가르트병, 습성 AMD(맥락막 혈관신생-CNV), 건성 AMD), 전안부 증상(예를 들어, 녹내장, 푹스 디스트로피), 당뇨병(예를 들어, 1형(자가면역), 2형(예를 들어, 비만에 의한/인슐린 저항성), 단일유전자(예를 들어, MODY 증후군, 예를 들어, 프로인슐린 돌연변이), 당뇨병이 두드러진 구성 요소인 열성 유전성 질환(예를 들어, 월콧 랄리슨 증후군(예를 들어, Perk 유전적 결손과 관련됨), 볼프람 증후군(WFS1 또는 WFS2 결손)), 섬유화 장애 또는 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증(IPF)(예를 들어, 피르페니돈(pirfenidone), 닌테다닙(nintedanib)), 가족성 폐섬유증(FPF), 경피증(전신성 경화증), 신장 섬유증, 간섬유증), 탈수초성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 길랑-바레, 부신백질디스트로피, 부신척수신경병증, 시신경염, 횡단성 척수염), 말초신경장애(예를 들어, 샤르코-마리-투스(CMT)와 같은 원발성 또는 당뇨병으로 인한 이차성), 피부 질환(예를 들어, 건선), 류머티스성 질환 또는 자가면역질환(예를 들어, 류머티스성 관절염, 그레이브스병, 하시모토병, 애디슨병, 루푸스, 강직성 척추염, 사르코이드증)이다.

바이러스는 복제를 위해 세포 합성 기능을 탈취하고 빼앗는 진정 세포내 기생충이다. 초기 분비 경로(특히, ER)는 시토졸로 진입하는 부위이자 패키징 및 방출을 위한 초기 부위일 수 있다. 콕사키바이러스, 로타바이러스 또는 폴리오바이러스와 같은 비엔벨로프 바이러스(non-enveloped virus), 또는 인플루엔자 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 SARS CoV-2(COVID-19를 유발하는 코로나바이러스)와 같은 엔벨로프 바이러스는 모두 높은 ER 스트레스를 나타내는 것으로 보고되어 있다. SARS CoV-2의 경우, 바이러스 복제 주기와 구조 및 비구조 단백질의 성숙은 ER 스트레스 신호전달 성분의 상향조절로 이어진다(PMCID: PMC7431030). 최초의 SARS(CoV-1)와 MERS는 모두 UPR 상향조절으로 이어졌다(PMCID: PMC1563899). 따라서, ER 스트레스를 유발하는데 있어서의 코로나바이러스의 역할이 확립된다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 항바이러스 활성을 생성하기 위해 숙주 세포 IRE1α를 조절한다(PMCID: PMC7480111). 또한, IRE1α 억제제에 의한 미접힘 단백질 반응(UPR) 억제를 통한 항염증 활성은 임상적 이점을 제공할 수 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 SARS CoV-2 감염에 대하여 임상적 이점을 제공할 수 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, IRE1α 억제제)은 상술한 바이러스와 관련된 감염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 바이러스 감염에서 임상적 이점을 제공할 수 있다.

일 양태에서, 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 대상에게 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 바이러스 감염은 비엔벨로프 바이러스와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 콕사키바이러스, 로타바이러스 또는 폴리오바이러스와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 엔벨로프 바이러스와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 인플루엔자 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 SARS CoV-2(COVID-19를 유발하는 코로나바이러스)와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 높은 ER 스트레스와 관련된 바이러스와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS(CoV-1)와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 MERS와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 UPR 상향조절과 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스와 관련이 있다. 구현예에서, 바이러스 감염은 ER 스트레스와 관련이 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 항바이러스 활성을 생성하기 위해 숙주 세포 IRE1α를 조절한다. 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS CoV-2와 관련이 있다. 구현예에서, 상기 방법은 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 제2 약제를 병용투여하는 것(예를 들어, 유효량으로, 치료적 유효량으로)을 포함한다.

본원에 개시된 화합물은 단백질 생산을 위한 시험관내 무세포계와 같이, 단백질 생산량을 증가시키는 것이 바람직한 응용 분야에 유용하다는 것을 알 수 있다. 유사하게, 하이브리도마에 의한 항체 생산은 또한 본원에 개시된 화합물의 첨가에 의해 개선될 수 있다.

일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 유효량을 세포 또는 시험관내 발현계에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 또는 시험관내 발현계의 단백질 발현을 증가시키는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 방법은 세포에 의한 단백질 발현을 증가시키는 방법이다. 구현예에서, 상기 방법은 시험관내 단백질 발현계에 의한 단백질 발현을 증가시키는 방법이다.

구현예에서, 상기 화합물은 비교 화합물로서 유용하다. 구현예에서, 비교 화합물은 분석(예를 들어, 본원, 예를 들어 실시예 섹션, 도면 또는 표에 기재된 분석)에서 시험 화합물의 활성을 평가하는 데 사용될 수 있다.

V. 구현예

구현예 P1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:

(I)

상기 식에서,

L²는 또는 이고;

L¹은 독립적으로 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며;

R¹은 독립적으로 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고;

R²는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며;

R³는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;

R⁸은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;

z7a는 독립적으로 0 내지 2의 정수이다.

구현예 P2. 구현예 P1에 있어서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.

구현예 P3. 구현예 P1 또는 구현예 P2에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:

(I)

상기 식에서,

고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁴는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX⁴ ₃, -CHX⁴ ₂, -CH₂X⁴, -OCX⁴ ₃, -OCH₂X⁴, -OCHX⁴ ₂, -CN, -SO_n4R^4D, -SO_v4NR^4AR^4B, -NR^4CNR^4AR^4B, -ONR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4CNR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4AR^4B, -N(O)_m4, -NR^4AR^4B, -C(O)R^4C, -C(O)-OR^4C, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4D, -NR^4ASO₂R^4D, -NR^4AC(O)R^4C, -NR^4AC(O)OR^4C, -NR^4AOR^4C, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; 2개의 R⁴ 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

z4는 독립적으로 0 내지 5의 정수이며;

R^4A, R^4B, R^4C 및 R^4D는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^2A 및 R^2B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며; 동일한 질소 원자에 결합된 R^3A 및 R^3B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

X⁴는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n4는 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;

m4 및 v4는 독립적으로 1 또는 2이다.

구현예 P4. 구현예 P3에 있어서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.

구현예 P5. 구현예 P1 내지 구현예 P4 중 어느 하나에 있어서, L¹은 독립적으로 -SO₂-, -SO- 또는 -CO-인 화합물.

구현예 P6. 구현예 P1 내지 구현예 P5 중 어느 하나에 있어서, R²는 독립적으로 할로겐인 화합물.

구현예 P7. 구현예 P1 내지 구현예 P5 중 어느 하나에 있어서, R²는 독립적으로 -F인 화합물.

구현예 P8. 구현예 P1 내지 구현예 P5 중 어느 하나에 있어서, R²는 독립적으로 수소인 화합물.

구현예 P9. 구현예 P1 내지 구현예 P8 중 어느 하나에 있어서, R³는 독립적으로 비치환된 메틸인 화합물.

구현예 P10. 구현예 P3 내지 구현예 P9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(II).

구현예 P11. 구현예 P3 내지 구현예 P9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(III).

구현예 P12. 구현예 P1 내지 구현예 P9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(IV).

구현예 P13. 구현예 P1 내지 구현예 P9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(V).

구현예 P14. 구현예 P3 내지 구현예 P9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(II).

구현예 P15. 구현예 P3 내지 구현예 P8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(V).

구현예 P16. 구현예 P1 내지 구현예 P8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(V).

구현예 P17. 구현예 P1 내지 구현예 P8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(V).

구현예 P18. 현예 P1 내지 구현예 P17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 독립적으로 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬인 화합물.

구현예 P19. 현예 P1 내지 구현예 P17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 독립적으로 -CH₂CF₃인 화합물.

구현예 P20. 현예 P1 내지 구현예 P17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 독립적으로 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬인 화합물.

구현예 P21. 현예 P1 내지 구현예 P17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 독립적으로 비치환된 사이클로프로필인 화합물.

구현예 P22. 구현예 P1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

.

구현예 P23. 구현예 P1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

.

구현예 P24. 구현예 P1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

.

구현예 P25. 구현예 P1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

.

구현예 P26. 구현예 P1 내지 구현예 P25 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

구현예 P27. 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 구현예 P1 내지 구현예 P25 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 세포변성 질환을 치료하는 방법.

구현예 P28. 구현예 P27에 있어서, 상기 세포변성 질환은 신경변성 질환인 방법.

구현예 P29. 구현예 P27에 있어서, 상기 세포변성 질환은 당뇨병, 폐섬유증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매인 방법.

구현예 P30. 구현예 P27 내지 구현예 P29 중 어느 하나에 있어서, 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 세포변성 질환 치료제를 병용투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구현예 P31. 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 구현예 P1 내지 구현예 P25 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병, 볼프람 증후군, 월콧-랄리슨 증후군, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 천식, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매 또는 암인 방법.

VI. 추가의 구현예

구현예 1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:

(I)

상기 식에서,

L²는 또는 이고;

L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며;

R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고;

R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며;

R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;

R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;

z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;

z7a는 0 내지 2의 정수이다.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.

구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:

(Ia)

상기 식에서,

고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁴는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX⁴ ₃, -CHX⁴ ₂, -CH₂X⁴, -OCX⁴ ₃, -OCH₂X⁴, -OCHX⁴ ₂, -CN, -SO_n4R^4D, -SO_v4NR^4AR^4B, -NR^4CNR^4AR^4B, -ONR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4CNR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4AR^4B, -N(O)_m4, -NR^4AR^4B, -C(O)R^4C, -C(O)-OR^4C, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4D, -NR^4ASO₂R^4D, -NR^4AC(O)R^4C, -NR^4AC(O)OR^4C, -NR^4AOR^4C, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; 2개의 R⁴ 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

z4는 0 내지 5의 정수이며;

R^4A, R^4B, R^4C 및 R^4D는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;

X⁴는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;

n4는 0 내지 4의 정수이며;

m4 및 v4는 독립적으로 1 또는 2이다.

구현예 4. 구현예 3에 있어서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.

구현예 5. 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, L¹은 -SO₂-, -SO- 또는 -CO-인 화합물.

구현예 6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, R²는 할로겐인 화합물.

구현예 7. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, R²는 -F인 화합물.

구현예 8. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소인 화합물.

구현예 9. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, R³는 비치환된 메틸인 화합물.

구현예 10. 구현예 3 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(II).

구현예 11. 구현예 3 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(III).

구현예 12. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(IV).

구현예 13. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(V).

구현예 14. 구현예 3 내지 구현예 9 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(IIa).

구현예 15. 구현예 3 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(VI).

구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(VII).

구현예 17. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

(VIII).

구현예 18. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬인 화합물.

구현예 19. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 -CH₂CF₃인 화합물.

구현예 20. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 -CH₂CH₂CF₃인 화합물.

구현예 21. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬인 화합물.

구현예 22. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 비치환된 사이클로프로필인 화합물.

구현예 23. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 비치환된 사이클로부틸인 화합물.

구현예 24. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 인 화합물.

구현예 25. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 인 화합물.

구현예 26. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, R¹은 인 화합물.

구현예 27. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 28. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 29. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 30. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 31. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 32. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 33. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 34. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 35. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 36. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 37. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 38. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 39. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 40. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 41. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 42. 구현예 1에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:

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구현예 43. 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

구현예 44. 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 세포변성 질환을 치료하는 방법.

구현예 45. 구현예 44에 있어서, 상기 세포변성 질환은 신경변성 질환인 방법.

구현예 46. 구현예 44에 있어서, 상기 세포변성 질환은 당뇨병, 폐섬유증, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매인 방법.

구현예 47. 구현예 44 내지 구현예 46 중 어느 하나에 있어서, 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 세포변성 질환 치료제를 대상에게 병용투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

구현예 48. 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병, 볼프람 증후군, 월콧-랄리슨 증후군, 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 천식, 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병, 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군, 엘러스-단로스 증후군, 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조, 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병, 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병, 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병, 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병, 혈관성 치매 또는 암인 방법.

실시예

키나제 도메인의 완전 점유 시에 RNase의 부분적 길항작용을 일으키는 신규 IRE1α 키나제 억제제가 본원에 기재되어 있다.

원자 레벨 분해능 공결정 구조는 'PAIR'(Partial A ntagonists of I RE1α R Nase; IRE1α RNase의 부분 길항제)이라고 명명한 이러한 소분자 키나제 억제제가 키나제에서 ATP와 경쟁적으로 결합하여 IRE1α 키나제 헬릭스 αC를 부분적으로 변위시켜, 이량체 IRE1α 종의 안정화를 유도하는 것을 보여준다. 인슐린을 생성하는 베타 세포에서, PAIR은 적응성 XBP1 mRNA 스플라이싱을 허용하지만, 여분의 XBP1 mRNA 엔도뉴클레아제적 분해(endonucleolytic decay)로 인한 파괴적/말단 출력을 억제하여, 아폽토시스를 방지한다. PAIR에 의한 XBP1 스플라이싱의 보존은 B 세포가 면역글로불린 생성 형질 세포로 분화되게 한다.

요약하면, PAIR 결합 IRE1α에 의해 달성된 중간 RNAse 억제 "스위트 스폿"은 IRE1α가 자연적으로 이용가능한 구조적 형태를 캡처할 수 있으며, 이는 이러한 마스터 UPR 센서/이펙터를 약물화(drugging)하기 위한 바람직한 치료 상태를 나타낼 수 있다.

여기에서, IRE1α의 키나제 도메인과 완전히 결합하지만 RNase 활성을 부분적으로만 억제하는 I RE1α R Nase의 부분 길항제(PAIR)라고 하는 ATP 경쟁 억제제를 설계할 수 있음을 보여준다. 이 "중간" 활성화 모드에서 IRE1α의 키나제 도메인의 안정화로 이어지는 PAIR의 구조적 특징을 체계적으로 정의함으로써, PAIR의 구조-활성 관계에 대한 새로운 이해를 강조하면서 이를 이전의 활성화제 및 IRE1α의 완전 억제제와 비교한다.

원자 분해능, 공결정 구조를 통해, 이 중간 활성화 형태 상태의 기초에 적용되는 구조적 규칙을 해독한다. IRE1α의 키나제 도메인에서 헬릭스 αC의 외부 변위 정도는 이러한 차등 RNase 활성화 상태의 주된 결정 요인임을 보여준다. 또한, 세포에서 이러한 최적의 IRE1α RNase 활성화 상태를 실시하면, RNase가 부분적으로 활성화되어 XBP1 mRNA를 대부분 스플라이싱하기에 충분하며, 대부분 RIDD를 억제할 수 있음을 보여준다. 최종적으로, PAIR은 세포계에서 적응적(XBP1 스플라이싱 의존적) 출력으로부터 파괴적(RIDD 의존적) 세포 운명 출력을 분리하여, IRE1α의 개별 생물학적 출력을 분별하는 독특한 능력을 가지고 있다. 이와 관련하여, PAIR은 세포 변성을 해결하기 위한 새로운 약리학적 방식, 즉, 말단 UPR을 약화시키면서도 적응성을 보존하는 새로운 약리학적 방식을 나타낼 수 있다.

실시예 1: 활성화 루프 인산화 및 ATP 결합 부위 리간드가 IRE1α의 이량체화 친화성을 가감 저항적으로 조정함

IRE1α의 키나제 도메인의 결합을 통해 최적의 중간 RNase 활성화 상태를 달성하는 방법을 더 잘 이해하기 위해, 먼저 ATP 결합 부위 점유율이 RNase 활성에 어떻게 영향을 미치는지 특성화하기 위한 정량적 시험관내 프레임워크를 확립하였다. IRE1α가 이의 RNase 도메인이 촉매적으로 활성이 되기 위해서는 이량체를 형성해야 한다는 것이 입증되었다(도 1a). 일반적으로 "백투백(back-to-back)" 이량체라고 하는 이러한 이량체 상태는 각 IRE1α 프로토머의 키나제와 RNase 도메인 사이의 광범위한 계면을 특징으로 하며; 이러한 이량체 상태는 IRE1α 농도가 증가함에 따라 질량 작용을 통해 촉진될 수 있다. IRE1α의 활성화 루프의 인산화는 이량체 형성을 촉진하여 IRE1α의 RNase 활성을 촉진하는 것으로 입증되었다. 또한, 키나제 도메인의 ATP 결합 부위를 점유하는 리간드는 이량체 형성을 촉진하여 IRE1α의 RNase 활성을 자극할 수도 있다. IRE1α의 이량체 친화성(K_이량체)의 정량적 측정기준(quantitative metric)을 제공하기 위해, IRE1α*라고 하는 IRE1α의 정제된 재조합 키나제/RNase 도메인 작제물이 IRE1α* 농도의 함수로서 FRET 켄칭된(FRET-quenched) XBP1 RNA 미니 기질을 절단하는 능력을 측정하였다(도 1b).

본 분석을 사용하여, 기본적으로 활성화 루프에서 자가 인산화되는 IRE1α*가 높은 나노몰 범위(K_이량체 = 140 nM)에서 이량체화 친화성을 보인다는 것을 알아냈다. 정량적으로 탈인산화된 IRE1α* 작제물(dpIRE1α*)(도 8)도 RNase 활성 이량체를 형성할 수 있지만, 훨씬 더 낮은 이량체화 친화성(K_이량체 >4 μM)을 가지며, 이는 활성화 루프 인산화가 백투백 이량체 형성을 25배 이상 향상시킨다는 것을 보여주었다(도 1c). IRE1α의 RNase 활성을 알로스테릭하게 촉진하는 ATP 경쟁 리간드는 또한 IRE1α의 키나제/RNase 도메인의 이량체화 친화성을 증가시킨다. dpIRE1α*의 K_이량체가 이의 키나제 도메인이 ATP 경쟁 리간드 AT9283 또는 AZD7762와 복합체화되었을 때 80배 이상 낮다는 것을 알아냈다(도 1d, 도 9). AT9283 및 AZD7762는 또한 IRE1α*의 이량체화 친화성에서 유사한 배수 증가를 유도하였는데, 이는 ATP 결합 리간드가 이미 강화된 활성화 루프 인산화 IRE1α의 이량체 형성 능력을 더욱 증가시킬 수 있음을 보여주었다(도 1e, 도 10).

다음으로, 키나제 도메인을 통해 IRE1α의 RNase 활성을 불활성화하는 키나제 억제 RNase 감쇠기(KIRA)라고 하는 ATP 결합 부위 리간드 클래스가 이량체화 친화성에 어떤 영향을 미치는지를 테스트하였다. IRE1α*가 매우 강력한 KIRA, KIRA8에 결합하거나 심지어 더 낮은 친화성의 KIRA에 결합할 때 테스트된 모든 농도에서 RNase 활성 이량체를 형성할 수 없음을 알아냈다(도 1e, 도 11a-도 11c). 따라서, KIRA는 IRE1α의 백투백 이량체 계면을 완전히 파괴하는 ATP 결합 부위 형태를 안정화시키는 것으로 보인다. 이러한 결과는 이들 조건에서 루멘 도메인 올리고머화를 촉진하는 미접힘 단백질의 축적에도 불구하고, XBP1의 전장 IRE1α 매개 스플라이싱이 KIRA8으로 처리된 ER 스트레스 세포에서 거의 완전히 억제되었던 관찰과 일치한다(도 12a-도 12d). 따라서, KIRA 결합 IRE1α는 시험관내 및 세포에서 RNase 불활성 단량체 상태로 잠겨 있는 것으로 보인다.

실시예 2: IRE1α의 RNase 활성의 부분 길항제

KIRA처럼 RNase 활성이 완전히 손상된 완전한 단량체 상태를 실시하는 대신에, IRE1α의 이량체화 친화성을 중간적으로만 약화시켜 일부 RNase 출력을 보존하는 ATP 경쟁 리간드를 식별할 수 있어야 한다고 추측하였다.

IRE1α의 RNase 활성에 대한 이러한 부분 길항제를 설계하는 방법을 더 잘 이해하기 위해, KIRA8의 피리딘-피리미딘 스캐폴드를 기반으로 하는 ATP 결합 부위 리간드를 조사하였다(도 2a-도 2b). KIRA8의 피리딘-피리미딘 스캐폴드는 이량체화 시에 주요 형태 변화를 겪는 영역의 원위측에 있는 IRE1α의 ATP 결합 부위와 광범위하게 접촉하여 적정한 효능을 유지하면서 이량체 친화성을 별개로 조절할 가능성이 있는 치환기를 도입할 수 있다. 먼저, 피리딘-피리미딘 스캐폴드의 R₁ 및 R₂ 위치(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₁ 및 R₂는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R¹ 및 R²와 반드시 동일하지는 않음)에 각각, 트랜스-헥산다이아민과 4-아미노-3-플루오로페놀을 포함하는 화합물 2를 생성하여, 테스트하였다. 키나제 활성 분석으로, 화합물 2는 IRE1α의 ATP 결합 부위를 용량 의존적으로 점유하는 것을 확인하였으며(도 13a-도 13b), 이러한 리간드가 KIRA8과 동일한 스캐폴드를 기반으로 함에도 불구하고 IRE1α*의 RNase 활성을 활성화하는 것을 알아냈다(도 2c, 도 14). 대조적으로, R₃(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₃는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R³와 반드시 동일하지는 않음) 위치에 3-트라이플루오로프로필설폰아미드기를 포함하지만 그 외에는 화합물 2와 동일한 화합물 3이 IRE1α*의 키나제 및 RNase 활성을 용량 의존적으로 억제하고(도 2a, 도 2c), KIRA8과 마찬가지로 RNase 활성 이량체의 형성을 완전히 억제하는(도 2d) 것을 관찰하였다.

IRE1α의 RNase 활성을 부분적으로 길항할 수 있는 ATP 결합 부위 리간드가 R₃(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₃는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R³와 반드시 동일하지는 않음) 위치에 화합물 2의 3-트라이플루오로프로필설폰아미드기보다 작은 치환기를 포함할 가능성이 있다고 추론하였다. 실제로, R₃(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₃는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R³와 반드시 동일하지는 않음) 위치에 2-트라이플루오로에틸설폰아미드기를 포함하는 화합물 4가 IRE1α*의 키나제 활성을 정량적으로 억제할 수 있지만 RNase 활성을 부분적으로만(약 80%) 억제할 수 있음을 알아냈다(도 2e). 따라서, R₃(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₃는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R³와 반드시 동일하지는 않음) 위치에 있는 치환기의 크기의 작은 차이만으로도 IRE1α*의 RNase 활성을 부분적으로 억제하거나 완전히 억제할 수 있음을 관찰하였다. 이러한 관찰에 기초하여, 키나제 활성을 정량적으로 억제함에도 불구하고 IRE1α의 RNase 활성을 부분적으로만 억제하는 몇 가지 추가의 ATP 결합 부위 리간드를 생성하였으며(도 2f, 도 15a-도 15d); 이러한 화합물을 I RE1α R Nase의 부분 길항제로서 PAIR이라고 명명하였다. 이러한 PAIR은 모두 제한된 크기의 R₃ 치환기를 포함한다(도 2g). 예측된 바와 같이, RNase 활성의 이러한 부분적 길항작용이 단량체 상태의 강화보다는 약화된 이량체화 계면의 결과라는 것을 알아냈다(도 16). 따라서, R₃(도면에 도시되고, 도면 설명에 기재된 R₃는 본원의 다른 곳, 예를 들어 양태, 실시예 및/또는 청구범위에 기재된 R³와 반드시 동일하지는 않음) 치환기의 크기를 제한함으로써, 처음으로 IRE1α의 ATP 결합 부위를 완전히 점유하면서 RNase 활성을 부분적으로만 길항하는 억제제를 합리적으로 설계할 수 있었다.

실시예 3: PAIR은 부분 변위된 헬릭스 αC를 안정화시켜 IRE1α의 이량체화 친화성을 중간 정도로 감소시킴

IRE1α*에 결합된 7(PAIR1)의 1.85 Å 분해능 공결정 구조를 얻어, PAIR의 부분 RNase 길항작용에 대한 메커니즘적 통찰력을 제공하였다. 예상대로, PAIR1은 IRE1α*의 ATP 결합 부위를 차지하며, 피리미딘-피리딘 스캐폴드는 힌지 영역과 2개의 수소 결합 상호작용을 형성한다. 추가의 상호작용으로는 나프틸 설폰아미드기와 DFG-모티프의 골격 사이의 수소결합 상호작용과 α-H 헬릭스에서의 PAIR1의 피페리딘 치환기와 Glu651 사이의 염다리를 포함한다(도 3a, 표 1). 이러한 전술한 상호작용은 KIRA AMG-16(PDB: 4U6R) 및 KIRA8(PDB: 6URC)에 의해 이루어진 것과 매우 유사하며, 이들은 결정 구조에서 IRE1α*를 갖는 PAIR1과 동일한 피리미딘-피리딘 스캐폴드를 공유한다(도 17a-도 17b). 따라서, PAIR와 KIRA의 전반적인 결합 포즈의 차이는 부분 대 완전 RNase 길항작용을 설명하지 못하는 것으로 보인다.

PAIR과 KIRA가 IRE1α*의 ATP 결합 포켓을 감싸고 있는 동적 조절 요소인 αC-헬릭스의 형태에 영향을 미치는 방식의 차이가 이량체화 친화성에 미치는 다양한 효과를 설명할 수 있을 것으로 추측하였다. IRE1α의 αC-헬릭스가 활성 형태일 때 RNase 활성 백투백 이량체 계면의 상당 부분을 형성한다는 것이 이전에 입증되었다. IRE1α*의 RNase 활성을 부분적으로 억제하는 PAIR1의 능력과 일치하여, PAIR1-IRE1α* 복합체의 αC-헬릭스는 회전되어 활성 형태로부터 변위된다(도 3b). 그러나, KIRA AMG-16 또는 KIRA8에 결합된 IRE1α와 PAIR1-IRE1α* 구조의 중첩은 PAIR1의 더욱 콤팩트한 2-트라이플루오로에탄설폰아미드 R₃ 치환기가 KIRA에 비해 활성 형태에서 αC-헬릭스의 더 작은 변위를 유도함을 보여준다(도 3c, 도 18). 따라서, 활성 형태에서 αC-헬릭스를 변위시키는 PAIR의 능력 감소는 완전한 단량체화로 이어지지 않고, IRE1α*의 이량체화 친화성을 부분적으로만 감소시키는 이유를 가장 잘 설명한다.

용액 중에서의 IRE1α*의 이량체화 친화성을 조절하는데 있어서의 PAIR과 KIRA 사이에 관찰되는 차이는 결정 구조에서 PAIR1-IRE1α 및 AMG-16-IRE1α 복합체의 올리고머 상태에 반영되어 있다. PAIR1 결합된 IRE1α가 백투백 이량체로 결정화되는 반면에, AMG-16 결합된 IRE1α의 구조는 단량체임을 관찰하였다(도 3d). 그러나, PAIR1-IRE1α 이량체의 구조는 RNase 활성 이량체와 동일하지 않다. RNase 활성 이량체가 형성하는 대부분의 계면 접촉은 PAIR1-IRE1α* 구조에서 보존되지만, RNase 활성 이량체의 결정 구조에서 관찰된 Asp620과 Arg594/Arg627 사이의 이량체간 염다리는 부분적으로 파괴된다(도 19a-도 19e). 따라서, PAIR 결합은 KIRA와 같은 완전한 파괴보다는 IRE1α*의 이량체 계면의 제한된 교란으로만 이어지는 것으로 보인다.

실시예 4: PAIR1은 XBP1 스플라이싱을 보존하지만 RIDD를 차단함.

PAIR에 의한 세포 연구를 수행하기 전에, 먼저 화학 프로테오믹 방법(chemical proteomic method)을 사용하여 포괄적인 키놈 선택성 프로파일링을 수행하였다(도 4a).^41-43 이를 위해 1, 2, 5, 6, PAIR1 및 KIRA9이 비드 고정 비선택적 키나제 억제제(키노비드)의 혼합물에 결합하기 위해 용해물 키나제와 경쟁하는 능력을 측정하였다. 각 화합물(10 μM)을 표준 키노비드 매트릭스 및 HEK293/HCT116 용해물 혼합물과 함께 배양하여, 경쟁 키나제를 질량 분석을 사용하여 정량화하였다. 4개의 모든 PAIR이 IRE1α에 대해 높은 선택성을 나타내고, 단지 몇 개의 비표적 키나제만이 관찰되었음을 알아냈다(도 4a, 도 20). IRE1α에 대한 높은 선택성과, 동등한 효능 및 선택성을 갖는 거의 구조적으로 동일한 KIRA(KIRA9)를 사용할 수 있기 때문에 추가 연구를 위해 PAIR1을 선택하였다.

다음으로, 마우스 IRE1α 트랜스유전자의 조건부 과발현을 통해 IRE1α 활성화를 달성할 수 있는 INS-1 래트 인슐린종 안정 세포주에서 PAIR1과 KIRA9을 테스트하였다(문헌[Han et al., 2009]). 이전에 이러한 조작이 IRE1α가 자가 결합, 트랜스-자가인산화를 일으키고, 다형질발현성 ER 스트레스 유도제 없이도 XBP1 mRNA 스플라이싱 및 여분의 XBP1 mRNA 엔도뉴클레아제적 분해(RIDD)를 유발한다는 것을 입증하였다. phostag-아크릴아미드 겔을 사용하여, PAIR1 및 KIRA9은 모두 거의 동일한 농도에서 IRE1α의 조건부 과발현에 의해 유도된 자가인산화를 동등하게 차단할 수 있음을 알아냈다(도 4b). 따라서, 정제된 IRE1α*와 마찬가지로, PAIR1과 KIRA9은 전체 길이의 세포 IRE1α의 ATP 결합 부위를 비슷한 수준으로 완전히 결합할 수 있다.

대조적으로, PAIR1은 이러한 시스템에서 XBP1 mRNA 스플라이싱 및 프레임 시프트된 Xbp1 전사인자의 발현을 대부분 보존하는 반면에, KIRA9은 테스트된 농도에서 두 화합물 간에 키나제 도메인 결합이 동일하다는 관찰에도 불구하고, 이러한 출력을 더욱 강력하게 억제하는 것을 관찰하였다(도 4c-도 4d, 도 22). 또한, PAIR1은 ER 스트레스를 받은 인간 췌도 및 INS-1 세포에서 XBP1 mRNA 스플라이싱을 약하게만 억제하였다(도 4e-도 4f). 그러나, mRNA의 하류 조절된 IRE1α 의존적 분해(RIDD)가 PAIR 및 KIRA에 의해 동등하게 약화되어야 한다는 개념과 일치하여, mRNA 분해 기질인 Blos1과 프로인슐린(설치류의 Ins1 및 Ins2)을 인코딩하는 mRNA가 IRE1α를 과발현하는 INS-1 세포에서 PAIR1 또는 KIRA9에 의해 구제되는 것을 알아냈다(PMCID 4244221)(도 4g-도 4i). 이러한 Ins1/Ins2 mRNA의 회수는 프로인슐린 레벨의 증가로 이어졌다(도 4j). PAIR1 및 KIRA9은 모두 ER 스트레스를 받은 INS-1 세포에서 동등하게 RIDD를 약화시킬 수도 있었다(도 4k).

실시예 5: PAIR 및 KIRA는 ER 국소화된 mRNA 분해를 동등하게 감소시키고 아폽토시스를 방지함

다음으로, PAIR1과 KIRA9의 트랜스크립톰(transcriptome) 효과를 체계적으로 비교하기 위해, RNA Seq에 의해 IRE1α를 조건부로 과발현하는 INS-1 세포를 프로파일링하였다. 상기(도 4a-도 4k)와 같이, IRE1α 과발현을 독시사이클린(Dox)으로 유도하고, 세포를 DMSO 또는 동등한 농도의 PAIR1 또는 KIRA9으로 처리하였다. 전체 전사체에 걸쳐 시퀀싱을 위해 총 RNA를 제출하였다. 이러한 데이터 세트의 고밀도 커버리지에 의해, 내인성 래트 IRE1α 발현과 유도된 마우스 IRE1α 트랜스 유전자를 구별할 수 있으며; 독시사이클린으로 10배 이상의 트랜스 유전자 발현을 유도한 것으로 나타났다(도 22). 또한, Xbp1 유전자좌에 걸친 고밀도 커버리지를 통해, 비표준 XBP1 인트론에 매핑되는 리딩 밀도 감소를 기반으로 XBP1 스플라이싱을 정량화할 수 있었다. 아이소형 특이적 PCR에 의한 XBP1 스플라이싱의 측정과 일치하게(도 4c), 과발현 유도된 XBP1 스플라이싱은 DMSO 및 PAIR1 처리된 세포 모두에서 보존되었지만, KIRA9 처리된 세포에서는 4시간에 차단되었다(도 23a-도 23b). XBP1 스플라이싱이 포화 상태인 24시간에서, 스플라이싱 레벨은 KIRA9 처리 시에 여전히 부분적으로 감소되었지만, PAIR1의 존재 하에서는 보존되었다(도 23a-도 23b).

다음으로, 이들 세포에서 RIDD 표적 유전자 발현을 조사하였다(도 5a). 이전에, IRE1α의 과발현이 ER 레지던트(ER resident) 단백질 또는 ER 카고 단백질을 인코딩하는 것과 같이, ER 국소화될 것으로 예상되는 mRNA에 대해 풍부한 mRNA 집단의 분해를 유도한다는 것을 보여주었다(Han 2009). 이 모델에서 이전에 정의한 RIDD 시그니처를 요약할 수 있고; RIDD 유전자의 하향조절은 PAIR1 및 KIRA9 모두에 의해 유사한 정도로 길항되었으며(도 5a), 이는 RIDD가 PAIR1 및 KIRA9 모두에 의해 차단됨을 확인시켜준다. 실제로, "분비단백체" 전사체(PMID: 25378630)는 대조군과 비교했을 때 IRE1α 과발현에 의해 전반적으로 감소되며, 이 효과는 PAIR1과 KIRA9 모두에 의해 차단되고(도 5b), 이는 IRE1α가 트랜스로콘에 도킹하고, 과활성화 및 올리고머화 시에 인접하는 mRNA를 분해하는 모델과 일치한다(PMID: 25993558).

선험적으로, XBP1 mRNA 스플라이싱 억제가 IRE1α 매개 RNase 과활성화에 의한 세포의 아폽토시스 진입과 무관하다면, PAIR1과 KIRA9은 XBP1 mRNA 스플라이싱 억제라는 엔드포인트에 대해 서로 다르지만, 여분의 XBP1 ER 국소화 mRNA 엔도뉴클레아제적 분해를 동등하게 구제한다는 공통 기능을 가지고 있기 때문에, 세포 보호 분석에서 서로 동등하게 수행되어야 한다. 이러한 개념과 일치하게, PAIR1 및 KIRA9은 모두 절단된 카스파제 3의 생성을 현저하게 감소시키고, 미토콘드리아 아폽토시스 분석(아넥신-V 양성)에서 상당한 세포 보호 효능을 나타냄을 관찰하였다(도 5c-도 5d).

이전에 IRE1α RIDD 활성이 IRE1α를 과발현하는 INS-1 세포에서 TXNIP를 상향 조절함으로써 아폽토시스를 촉진한다는 것을 보여주었다(PMCID 4014071, 4244221). TXNIP 상향조절은 PAIR1 및 KIRA9 둘 다에 의해 차단되었다(도 5e, 상부 라인). 아폽토시스 유전자(Gene Ontology 용어 GO004065: 아폽토시스 과정의 양성 조절)가 IRE1α 과발현에 의해 상향조절되는 정도까지, 이러한 변화는 PAIR1 및 KIRA9 모두에 의해 크게 약화되었다(도 5e). 종합적으로 볼 때, 이러한 결과로부터, IRE1α의 부분 길항작용이 XBP1 스플라이싱을 보존하면서 RIDD를 KIRA와 유사한 수준으로 억제하는 것으로 확인된다.

실시예 6: PAIR은 B 세포의 형질 세포로의 신생 분화 및 항체 분비를 허용하는 반면, KIRA는 억제함

이전의 연구에 따르면, 형질 세포 분화 및 기능은 스플라이싱된 XBP1 전사인자 기능에 크게 의존하는 것으로 나타났다. 따라서, 이 프로세스 감도를 KIRA와 PAIR 모두에 대해 비교하고자 하였다. 이를 위해, KIRA8, KIRA9 및 PAIR1이 리포다당류(LPS) 처리된 마우스 비장 세포의 항체 분비 형질 세포로의 분화에 어떤 영향을 미치는지 평가하였다. CD19+ B 세포의 총 생존 수를 평가하고, 유세포 측정법에 의한 B220 하향조절 및 CD138 발현에 기초하여 형질 세포를 정량화하였다(도 6a-도 6c, 도 24). 동시에, 분비된 IgM을 ELISA에 의해 세포 배양 상청액에서 측정하였다(도 6c). 예상대로, LPS 처리는 살아있는 B 세포 수를 소폭 증가시켰으며(도 6a, 도 24), 형질 세포 분화(도 6b, 도 24) 및 IgM 분비(도 6c, 도 24)를 모두 미처리 비장 세포에 비해 매우 강력하게 증가시켰다. LPS 처리 전에 KIRA8 또는 KIRA9으로 배양된 비장 세포는 용량 의존적으로 혈장 세포 분화 및 IgM 분비가 모두 감소하였으며, 이는 상대적인 시험관내 효능과 일치하였다(도 6b-도 6c, 도 25a-도 25c). 대조적으로, PAIR1은 형질 세포 생성 및 IgM 생성을 더욱 완만하게 억제하는 것으로 나타났으며, 테스트된 최고 농도에서 두 과정 모두에 매우 허용적인 것으로 나타났다(도 6b-도 6c). 중요한 것은 PAIR1도 KIRA9도 분석에서 전체 B 세포 수를 감소시키지 않았기 때문에, 관찰된 형질 세포 수의 감소는 일반 독성으로 인한 것이 아니라는 것이다(도 6a).

최종적으로, 비장 세포의 LPS 처리가 XBP1 mRNA 스플라이싱의 상승을 촉발시켰고, 이는 이전에 나타낸 INS-1 및 췌도 실험에서와 같이, KIRA9에서는 역전되었지만 PAIR1에서는 그렇지 않음을 확인하였다(도 26a-도 26b). ER 스트레스로 처리된 INS-1 세포 및 인간 췌도와 마찬가지로, IRE1α를 과발현하는 INS-1에서 LPS 처리는 Blos1 mRNA의 분해를 일으켰으며, 이는 PAIR1 또는 KIRA9으로 상당히 구제되었다(도 26a-도 26b).

실시예 7:

Ire1은 사카로마이세스 세레비시에(S. cerevisiae) PMID: 9348528, PMID: 8898193에서 Hac1 mRNA의 스플라이싱을 통해 단순한 선형 UPR 경로를 매개하고, 시조사카로마이세스 폼베(S. pombe)PMID: 23066505에서 RIDD를 독점적으로 촉진하는 것으로 보인다. 충분히 연구된 이들 두 가지 모델에서, Ire1 출력은 ER 분비 항상성을 회복시킨다. 이러한 하등 진핵생물과 대조적으로, 다세포 진핵생물, 특히 포유동물은 UPR 출력 및 기타 UPR 센서/이펙터의 수를 확장하여 진화해왔으며; 그러나, 광범위하게 발현된 IRE1α 오르토로그(ortholog)는 (XBP1 mRNA의 프레임시프트 스플라이싱을 통해) 비통상적인 스플라이싱 특징과 RIDD PMID: 19651891, PMID: 19665977을 모두 보존해왔다. 효모 Ire1 PMID: 14564015와 마찬가지로 디자이너 키나제 억제제(1NM-PP1)의 제공을 통해 활성화될 수 있는 IRE1α의 대립유전자로 감작된 버전을 사용하여 이들 두 출력을 분기하는 첫 번째 연구는 확대된 키나제 도메인 뉴클레오티드 결합 포켓(I642G)에서 "보조 인자" 요건을 충족하여, RNase의 XBP1 mRNA 스플라이싱 기능을 멀리서(알로스테릭하게) 활성화하면서, RIDD PMID: 18035051, 19651891, 19665977을 방지한다.

또한, XBP1 mRNA 및 RIDD의 생물학적 출력 범위는 광범위하게 연구되었지만, 여전히 많은 논란이 있다. 전구세포에서 성숙한 프로페셔널 최종 분화 세포로의 신생 분화에서 XBP1 전사인자의 요건은 B 세포에서 형질 세포로의 전이 PMID: 11460154에서 처음 발견되었으며; XBP1 mRNA의 IRE1α 매개 스플라이싱은 이러한 전이 및 개체 발생 PMID: 11780124의 다른 예에 중요하다. RIDD의 역할은 여러 맥락에서 연구되어 왔다. 이전 연구에서, KIRA를 사용한 RIDD의 약리학적 억제는 아폽토시스를 방지한다. 최대 점유율에서, KIRA는 IRE1α를 단량체화하여 XBP1 스플라이싱을 억제한다. 본원에서, XBP1 mRNA 스플라이싱을 보존하면서 RIDD를 억제할 수 있는 IRE1α의 키나제/RNase 도메인의 중간 이량체화 상태를 달성하는 ATP 경쟁 리간드(PAIR)를 개발하였다. 활성 형태로부터 IRE1α의 헬릭스 αC를 부분적으로만 변위시키는 치환기를 PAIR에 도입하여 이러한 중간 이량체화 상태를 달성할 수 있었다. 단백질 키나제의 헬릭스 αC는 종종 원위 결합 계면에 알로스테릭하게 결합하는 동적 구조 특성이다. 대부분의 경우, 헬릭스 αC의 형태는 활성 "인" 형태 또는 불활성 "아웃" 형태의 두 가지 형태적 극단으로 정의되어 있다. PAIR은 PAIR 결합 IRE1α와 비인산화 apo IRE1α의 유사한 K_이량체를 기반으로 비인산화 apo IRE1α를 모방하는 것으로 보이는 이들 두 극단 사이의 중간 형태 상태를 안정화한다. 많은 키나제의 헬릭스 αC가 결합 계면의 구성 요소이기 때문에, 유사한 저항 제어가 다른 키나제를 표적으로 하는 ATP 경쟁 억제제로 조작될 수 있을 것으로 보인다.

IRE1α의 두 가지 다른 세포질 RNase 출력을 소분자로 분기하는 기능은 보다 미묘한 방식으로 UPR에 약물을 투여할 수 있는 가능성을 열어준다. 따라서, 본원에서 KIRA와 PAIR을 별개의(심지어는 반대인) 두 가지 세포 운명 결과 설정으로 비교하였다: 하나는 파괴적(IRE1α 과발현이 아폽토시스로 이어짐), 다른 하나는 건설적(B세포 분화)임. 미토콘드리아 아폽토시스에 들어가기 위해 노력하는 동안 ER 스트레스를 받은 세포의 해체는 본 발명자들과 다른 연구자들에 의해 연구되었다. IRE1α RNase의 과활성화와 많은 ER 국소화된 mRNA의 감소가 이러한 세포사 진입 단계의 씨네쿼넌(sine quo none)이라고 제안하였다. 많은 생물학적 맥락에서 아폽토시스에 들어가기 전에 이러한 RIDD 시그니처가 보고되었으며; 이러한 일련의 이벤트는 INS-1 인슐린종 세포주(인슐린 생성β 세포 종양에서 유래)에서 촉진되는데, 이 세포주는 단순히 IRE1α의 과발현을 통해 (XBP1 mRNA 스플라이싱 위에) RIDD를 입증한다. RIDD가 결정적으로 아폽토시스를 유도하는 경우, XBP1 출력과 관계없이, PAIR은 이러한 세포계에서 KIRA보다 열등하지 않아야 한다.

실제로, PAIR1으로 XBP1 mRNA 스플라이싱을 대부분 보존할 수 있으면서도 KIRA9으로 이를 소멸시킬 수 있는 이러한 시스템을 사용하여, PAIR이 KIRA와 동등하게 수행한다는 것을 알아냈다. 하향조절된 메시지의 트랜스크립톰은 아폽토시스 유전자 상향조절이 이러한 세포 파괴 시스템에서 동등하게 억제되기 때문에, INS-1 세포에서 PAIR1과 KIRA9 처리 사이에 대부분 중첩될 수 있다.

이에 비해, B 세포가 면역글로불린을 생성하는 형질 세포로의 신생-구성적-분화 모델(LPS에 의해 유도됨)에서, PAIR1과 KIRA9 사이의 차별적 효과를 관찰하였다. XBP1 mRNA 스플라이싱(말단 분화 시에 ER을 물리적, 기능적으로 구축하고 확장하는데 필요한 것으로 밝혀진 이벤트)을 억제함으로써, KIRA9은 CD-138+ 형질 세포의 생성에 강력한 용량 의존적 억제 효과를 나타내었다. 그러나, PAIR1은 XBP1 mRNA 스플라이싱을 유지하면서, 최대 키나제 점유율에서도 형질 세포 분화를 크게 허용하였다. 그리고, β-세포 모델에서와 같이, Blos1 mRNA(RIDD 표적)의 감소는 어느 화합물로도 구제되었다.

요약하면, KIRA를 단량체화하는 것에 대한 비교 대상으로 PAIR을 적용하여 IRE1α의 합성 UPR 출력(즉, XBP1 전사인자 주도)을 파괴적인 RIDD 출력으로부터 분리하는 능력이 별개의 UPR 생물학적 출력의 범위와 다양성을 보여줄 것이라고 제안한다. 최종적으로, 이러한 화합물은 기존 IRE1α 키나제 억제제(예컨대, KIRA 또는 공유결합 변형을 통해 작용하는 덜 선택적인 RNase 억제제)보다 더 넓은 치료 범위를 탐색하는 이점이 있을 수 있다. 완전한 표적 결합에서 적응성 XBP1 스플라이싱을 보존하는 PAIR의 고유한 능력은 이에 의해 ER 스트레스 유도 조기 세포사로 인한 무수한 질환에서 IRE1α의 보다 바람직한 치료 조절을 달성할 수 있다.

실시예 8: 화학 방법

합성 시약은 이하에 기재된 공급업체로부터 시판 중이며, 추가의 정제 없이 사용되었다. 실온에서 Bruker AV-300 또는 500 ㎒ 기기를 사용하여, 양성자 및 탄소 NMR 특성화를 얻었다. 화학 시프트는 ppm으로 보고되어 있고, 커플링 상수(J)는 ㎐로 보고되어 있다. Bruker Esquire Ion Trap을 사용하여, 소분자에 대한 질량 분석을 행하였다.

HPLC 예비 정제 조건:

샘플을 메탄올에 현탁시키고, 예비 역상 C18 컬럼(250 × 21mm)에 주입하여, 8 mL/min의 유량으로 60분간에 걸쳐 1% 메탄올 + 0.1% TFA에서 100% 메탄올 + 0.1% TFA까지의 메탄올 + 0.1% TFA: 물 + 0.1% TFA 용매계를 사용하여 Varian ProStar 210/325 HPLC 기기를 사용하여 분리하였다. 흡광도는 220 nm 및 254n m에서 자외선 흡수를 통해 검출되었다.

HPLC 분석 조건:

예비 정제 후에, 분획을 분석용 역상 C18 컬럼에 주입하고, 1 mL/min(아세토니트릴/물-0.05% TFA 구배 1%-100% B상)으로 30분간에 걸쳐서 Varian Pro-Star 210 HPLC 기기를 사용하여 분리하였다. 생성물의 순도를 254 nm 및 220 nm에서 자외선 흡수를 사용하여 측정하였다. 순도는 생성물 피크를 통합하고, 백그라운드에서 총 면적을 뺀 백분율로 순도를 계산하여 측정되었다.

합성 시약 목록:

중간체 및 최종 화합물의 합성에 사용되는 합성 물질의 시약명, CAS 번호, 공급업체 및 제품 번호.

중간체의 합성 및 특성화

tert-부틸(1s,4s)-4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥실카르바메이트 (화합물 A)

2-클로로-4-(2-플루오로-3-피리디닐)피리미딘 (1 mmol, 1 eq., CAS#: 954216-54-7)을 2 mL DMSO 중의 트라이에틸아민 (1.5 mmol, 1.5 eq.)과 함께 N-Boc-트랜스-1,4-사이클로헥산다이아민 (1 mmol, 1 eq., CAS #: 177906-48-8)에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하여, 4시간 동안 교반하였다. 4시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 30 mL EtOAc로 희석하였다. 그 다음에, 희석된 반응 혼합물을 물 25 mL, 이어서 염수 25 mL로 세정하였다. 추출 후에, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공을 통해 농축시켰다. 조물질을 60분간에 걸쳐서 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.50 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.05 ― 4.96 (m, 1H), 4.42 ― 4.30 (m, 1H), 3.83 ― 3.72 (m, 1H), 2.12 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 2.02 (t, J = 12.0 ㎐, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.32 ― 1.18 (m, 5H). 정확한 질량: 387.21, 검출된 [M+H]⁺: 388.8 m/z.

화합물 B: (3R)-tert-부틸-3-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트

(S)-tert-부틸 3-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 mmol, 1 eq., CAS# 1630086-25-7)를 마이크로파 반응 바이알에서 5 mL DMF 중의 K₂CO₃ (1.5 mmol, 1.5 eq.)에 첨가하여, 5분간 N₂로 퍼징하였다. 4-아미노-나프탈렌-1-올 (1 mmol, 1 eq., CAS #: 2834-90-4)을 반응 혼합물에 첨가하여, 추가로 3분간 N₂로 퍼징하였다. 그 후에, 반응 용기를 캡핑하여, 155℃에서 2시간 동안 미세조사(microirradiation)하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공을 통해 농축시켰다. 조물질을 60분간에 걸쳐서 헥산 중의 0 내지 75% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.29 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 8.09 ― 8.02 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.03 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 4.11 ― 4.00 (m, 2H), 3.58 ― 3.45 (m, 1H), 1.97 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 1.74 (dd, J = 13.3, 7.9 ㎐, 1H), 1.62 ― 1.49 (m, 7H), 1.35 (s, 9H). 정확한 질량: 512.25, 검출된 [M+H]⁺: 513.8 m/z.

화합물 C: tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트

tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (1 mmol, 1 eq.)를 마이크로파 반응 바이알에서 5 mL DMF 중의 K₂CO₃ (1.5 mmol, 1.5 eq.)에 첨가하여, 5분간 N₂로 퍼징하였다. 4-아미노-나프탈렌-1-올 (1 mmol, 1eq., CAS #: 2834-90-4)을 반응 혼합물에 첨가하여, 추가로 3분간 N₂로 퍼징하였다. 그 후에, 반응 용기를 캡핑하여, 155℃에서 2시간 동안 미세조사하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공을 통해 농축시켰다. 조물질을 60분간에 걸쳐서 헥산 중의 0 내지 75% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.49 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.84 (dd, J = 17.3, 8.4 ㎐, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.79 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.07 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 ― 1.28 (m, 4H). 정확한 질량: 526.27, 검출된 [M+H]⁺: 527.5 m/z.

화합물 D: tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-(5-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트

tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (1 mmol, 1 eq.)를 마이크로파 반응 바이알에서 5 mL DMF 중의 K₂CO₃ (1.5 mmol, 1.5 eq.)에 첨가하여, 5분간 N₂로 퍼징하였다. 5-아미노-나프탈렌-1-올 (1 mmol, 1 eq., CAS #: 83-55-6)을 반응 혼합물에 첨가하여, 추가로 3분간 N₂로 퍼징하였다. 그 후에, 반응 용기를 캡핑하여, 155℃에서 2시간 동안 미세조사하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공을 통해 농축시켰다. 조물질을 60분간에 걸쳐서 헥산 중의 0 내지 75% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.42 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 ― 7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.16 ― 7.05 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.11 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 1.97 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 1.38 (s, 10H), 1.36 ― 1.15 (m, 5H). 정확한 질량: 526.27, 검출된 [M+H]⁺: 527.6 m/z.

화합물 E: tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트

tert-부틸 (1s,4s)-4-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (1 mmol, 1eq.)를 마이크로파 반응 바이알에서 5 mL DMF 중의 K₂CO₃ (1.5 mmol, 1.5 eq.)에 첨가하여, 5분간 N₂로 퍼징하였다. 4-아미노-3-플루오로페놀 (1 mmol, 1eq., CAS #: 399-95-1)을 반응 혼합물에 첨가하여, 추가로 3분간 N₂로 퍼징하였다. 그 후에, 반응 용기를 캡핑하여, 155℃에서 2시간 동안 미세조사하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 이어서 염수 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공을 통해 농축시켰다. 조물질을 60분간에 걸쳐서 헥산 중의 0 내지 75% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.27 ― 7.06 (m, 3H), 4.78 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.56 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 2.43 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 1.81 (s, 9H), 1.67 (dt, J = 26.6, 13.3 ㎐, 5H). 정확한 질량: 494.24, 검출된 [M+H]⁺: 495.2 m/z.

최종 화합물의 합성 및 특성화

화합물 1: (1r,4r)-N1-(4-(2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일) 사이클로헥산-1,4-다이아민

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (0.08 mmol, 1 eq.)를 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (700 ㎒, MeOD) δ 8.51 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.8 ㎐, 1H), 7.11 ― 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 11.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.7, 2.5, 1.1 ㎐, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.21 ― 3.15 (m, 1H), 2.25 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 2.14 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.63 ― 1.51 (m, 4H). ¹³C NMR (176 ㎒, MeOD) δ 161.52, 161.31, 161.07, 153.30, 151.93, 149.53, 147.15, 140.74, 120.92, 119.28, 119.04, 117.42, 109.79, 109.42, 109.30, 49.21, 48.98, 29.69, 29.09. 정확한 질량: 394.19, 검출된 [M+H]⁺: 395.3 m/z. 체류 시간: 10.7분 순도: >99%.

화합물 2: N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-2,2,2-트라이플루오로에탄설폰아미드

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥실카르바메이트 (0.04 mmol, 1 eq.)를 1 mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.12 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로에탄설포닐 클로라이드 (0.06 mmol, 1.5 eq., CAS #: 1648-99-3)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (700 ㎒, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 8.36 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 8.28 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 7.56 (t, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 4.9 ㎐, 2H), 7.16 (dd, J = 10.9, 2.5 ㎐, 2H), 7.04 (dd, J = 8.8, 1.6 ㎐, 2H), 4.22 (q, J = 9.4 ㎐, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 3.3, 1.6 ㎐, 3H), 3.18 (dd, J = 13.3, 9.5 ㎐, 2H), 2.25 (d, J = 11.3 ㎐, 4H), 2.14 (d, J = 11.9 ㎐, 4H), 1.67 ― 1.47 (m, 8H). ¹³C NMR (176 ㎒, MeOD) δ 161.19, 160.99, 160.53, 157.07, 155.66, 152.52, 149.53, 140.95, 127.46, 121.27, 120.72, 119.80, 117.52, 117.25, 115.59, 109.83, 109.73, 53.26, 53.09, 49.22, 48.99, 29.68, 29.10. 정확한 질량: 540.16, 검출된 [M+H]⁺: 541.3 m/z. 체류 시간: 12.2분 순도: >99%

화합물 3: N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판-1-설폰아미드

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥실카르바메이트 (0.03 mmol, 1 eq.)를 1 mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.09 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.045 mmol, 1.5 eq., CAS #: 845866-80-0)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.30 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.44 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.14 (m, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J = 21.2, 9.9 ㎐, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.23 ― 3.18 (m, 2H), 2.77 ― 2.58 (m, 3H), 2.06 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 1.85 (d, J = 9.6 ㎐, 2H), 1.28 ― 1.17 (m, 5H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 150.83, 142.23, 132.96, 130.63, 129.52, 128.42, 126.23, 125.39, 124.48, 123.39, 정확한 질량: 554.17. 검출된 [M+H]⁺ : 555.6 m/z. 체류 시간: 12.7분 순도: >99%

화합물 4: 1-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시) 나프탈렌-1-일)-3-사이클로프로필우레아

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (0.03 mmol, 1 eq.)를 1 mL THF에 용해시켜, 0℃에서 1분간 교반한 후에, 트라이에틸아민 (0.09 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 사이클로프로필 아이소시아네이트 (0.06 mmol, 2.0 eq., CAS #: 4747-72-2)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 되게 하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.34 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.34 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.18 ― 7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 3.65 (t, J = 11.0 ㎐, 1H), 3.14 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.52 ― 2.45 (m, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.19 (dd, J = 56.5, 15.7 ㎐, 4H), 0.60 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 0.41 (s, 2H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 164.87, 162.74, 160.72, 150.29, 142.01, 132.19, 131.89, 129.06, 127.79, 127.42, 123.73, 123.28, 120.88, 119.31, 111.02, 50.81, 49.98, 31.27, 30.46, 23.56, 7.31. 정확한 질량: 509.25. 검출된 [M+H]⁺ : 510.6 m/z. 체류 시간: 11.9분 순도: >99%.

화합물 5: N-(4-(3-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)나프탈렌-1-일)사이클로프로판설폰아미드

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실카르바메이트 (0.1 mmol, 1 eq.)를 1 mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.3 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.15 mmol, 1.5 eq., CAS #: 139631-62-2)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1.5 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 8.41 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 12.3, 6.9 ㎐, 2H), 8.08 ― 8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 12.1, 8.0 ㎐, 2H), 7.45 ― 7.32 (m, 3H), 7.17 ― 7.09 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.85 ― 3.70 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.50 ― 2.38 (m, 1H), 2.10 (s, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.26 (dd, J = 26.7, 16.7 ㎐, 5H), 1.08 ― 1.00 (m, 2H), 0.88 ― 0.80 (m, 2H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 161.59, 149.72, 149.01, 141.04, 132.06, 130.10, 128.16, 126.88, 126.60, 124.82, 123.79, 121.93, 119.70, 116.75, 110.00, 49.54, 49.16, 29.99, 29.81, 29.37, 5.02. 정확한 질량: 530.21. 검출된 [M+H]⁺ : 531.3 m/z. 체류 시간: 12.6분 순도: >99%.

화합물 6: N-(5-(3-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)나프탈렌-1-일) 사이클로부탄설폰아미드

tert-부틸-(1s,4s)-4-(4-(2-(5-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노) 사이클로헥실카르바메이트 (0.09 mmol, 1 eq.)를 1mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.27 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 사이클로부탄설포닐 클로라이드 (0.14 mmol, 1.5 eq., CAS #: 338453-16-0)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1.5 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (300 ㎒, MeOD) δ 8.53 (dd, J = 7.9, 1.5 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.18 ― 8.09 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 11.6, 6.5 ㎐, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.95 (dt, J = 14.9, 7.5 ㎐, 2H), 3.21 ― 3.08 (m, 1H), 2.61 ― 2.41 (m, 2H), 2.35 ― 2.17 (m, 4H), 2.04 (dt, J = 17.5, 9.9 ㎐, 4H), 1.51 (dd, J = 21.2, 10.7 ㎐, 4H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 163.02, 151.41, 151.16, 142.38, 134.47, 132.99, 129.91, 127.48, 127.24, 125.46, 121.83, 121.48, 120.92, 119.17, 111.26, 55.70, 50.78, 50.50, 31.24, 30.64, 25.15, 17.75. 정확한 질량: 544.23. 검출된 [M+H]⁺ : 545.4 m/z. 체류 시간: 11.8분 순도: >99%.

PAIR1: 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(3-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)나프탈렌-1-일)에탄설폰아미드

(3R)-tert-부틸-3-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.03 mmol, 1 eq., CAS# 1630086-25-7)를 1 mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.09 mmol, 3 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 2,2,2-트라이플루오로에탄설포닐 클로라이드 (0.045 mmol, 1.5 eq., CAS #: 1648-99-3)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.53 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.49 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.10 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.90 (q, J = 9.0 ㎐, 2H), 3.48 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 2.93 (dd, J = 20.1, 8.3 ㎐, 2H), 2.06 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 2.03 ― 1.95 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 14.2, 10.3 ㎐, 1H), 1.67 (q, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.18 (s, 1H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 163.07, 162.57, 159.83, 150.78, 149.87, 142.09, 133.02, 129.98, 129.51, 128.43, 127.98, 126.98, 125.60, 124.78, 124.59, 123.58, 123.26, 122.57, 120.94, 117.93, 112.40, 101.41, 49.56, 49.39, 49.22, 49.05, 48.88, 48.71, 48.54, 48.37, 46.60, 45.08, 29.28, 22.05. 정확한 질량: 558.17. 검출된 [M+H]⁺: 559.4 m/z. 체류 시간: 13.6분 순도: >99%.

KIRA9: 3,3,3-트라이플루오로-N-(4-(3-(2-(피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일옥시)나프탈렌-1-일)프로판-1-설폰아미드

(3R)-tert-부틸-3-(4-(2-(4-아미노나프탈렌-1-일옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.03 mmol, 1 eq.)를 1 mL THF에 용해시켜, 1분간 교반한 후에, 피리딘 (0.09 mmol, 3 eq., CAS# 1630086-25-7)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 교반한 다음에, 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.045 mmol, 1.5 eq., CAS #: 845866-80-0)를 적가하였다. 그 다음에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 이어서, 생성물을 1 mL TFA:DCM (1:3)으로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 조반응 혼합물을 메탄올 및 물 용매계에서 HPLC를 사용하여 추가 정제를 위해 MeOH에 재현탁시켰다. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.50 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 8.23 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 8.18 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 8.03 (d, J = 3.6 ㎐, 2H), 7.88 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.59 ― 7.49 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 13.7, 6.5 ㎐, 4H), 7.19 ― 7.10 (m, 4H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (q, J = 9.1 ㎐, 1H), 3.39 ― 3.32 (m, 2H), 3.27 (t, J = 8.1 ㎐, 5H), 3.06 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 2.83 ― 2.69 (m, 4H), 2.69 ― 2.57 (m, 3H), 2.05 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.96 ― 1.84 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 13.6, 10.4 ㎐, 2H), 1.60 (dd, J = 20.0, 9.8 ㎐, 2H), 1.18 (s, 2H). ¹³C NMR (126 ㎒, MeOD) δ 162.69, 150.48, 150.42, 142.31, 132.95, 132.95, 130.56, 129.51, 128.41, 127.99, 126.23, 125.40, 124.48, 123.32, 120.98, 118.02, 112.30, 101.41, 48.20, 46.72, 46.39, 45.04, 29.98, 29.18, 21.98, 9.07. 정확한 질량: 572.18. 검출된 [M+H]⁺: 573.3 m/z. 체류 시간: 14.6분 순도: >99%.

일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염)을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 Ire1α 단백질 활성의 레벨을 감소시키는 방법이 제공된다. 구현예에서, 상기 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 유효량으로 포함된다. 구현예에서, 상기 활성은 키나제 활성이다. 구현예에서, 상기 활성은 RNase 활성이다.

목표 UC-4의 합성 반응도식:

단계-1: 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-3-일) 피리미딘 (3)의 합성:

1,4-다이옥산 (160 mL): 물 (44 mL) 용액 중의 화합물-1 (11.2 g, 0.080 mol), 화합물-2 (10 g, 0.066 mol) 및 탄산칼륨 (19.7 g, 0.143 mol)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl₂ (2.4 g, 0.002 mol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 탈가스하여, 질소로 다시 채우고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시키고, 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (10:90)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-3을 백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.47%, 질량 (m/z): 210.0 [M+H] ⁺; % 수율: 8.5 g (60.7%); TLC계: EtOAc: 헥산 [30:70]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.79-8.73 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6, 5.2 ㎐, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H).

단계-2: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-플루오로피리딘-3-일) 피리미딘-2-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성:

실온에서 15분간에 걸쳐서 DMSO (100 mL) 중의 화합물-3 (10 g, 0.04807 mol) 및 화합물-4 (9.6 g, 0.04807 mol)의 교반 용액에, Et₃N (10.3 mL, 0.07163 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하여, 질소 분위기로 다시 채우고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2*250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (25 mL)로 세정하여, 여과하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-5를 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.29%; 질량 (m/z): 374.1 [M+H] ⁺; %수율: 7.2 g (61%); TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.54 (brs, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.38-8.36 (m, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (brs, 1H), 3.78 (brs, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 1.97-1.90 (m,1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.49-1.24 (m, 11H).

단계-3: tert-부틸 (S)-3-((4-(2-((4-아미노-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:

N-메틸 피롤리디논 (30 mL) 중의 화합물-5 (7.8 g, 0.021 mol), 화합물-6 (5.2 g, 0.021 mol) 및 Cs₂CO₃ (27.4 g, 0.0842 mol)의 교반 용액을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 교반하면서 2 내지 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2*150 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (25 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-7을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.33%; 질량 (m/z): 527 [M+H]⁺; %수율: 5.8 g (52.7%); TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.63 (brs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.07 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 4H), 7.80 (dd, J = 1.2 ㎐, 7.2 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.07 (q, J = 4.8 ㎐, 7.6 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.37 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).

단계-4: tert-부틸 (S)-3-((4-(2-((4-아미노-3-플루오로-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성:

에탄올 (20 mL) 중의 화합물-7 (1.0 g, 0.0019 mol) 및 트라이에틸아민 (0.70 mL, 0.0049 mol)의 교반 용액을 15℃로 냉각시키고, 셀렉트 플루오르(Selectfluor)(1.7 g, 0.0049 mol)를 15분간 조금씩 첨가하여, 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (40:60) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 콤비-플래시(Combi-flash) 정제기(역상)로 정제하여, 화합물-8을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 89.98%; 질량 (m/z): 545.3 [M+H] ⁺; %수율: 220 mg (21.3%); TLC계: MeOH: DCM [5:95]; R_f: 0.5.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 3.85 (brs, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).

단계-5: tert-부틸 (S)-3-((4-(2-((3-플루오로-2-메틸-4-((2,2,2-트라이플루오로에틸) 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성:

피리딘 (5 mL) 중의 화합물-8 (1 g, 0.0018 mol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (0.24 mL, 0.0022 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 MeOH/DCM (5:95)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-9를 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 90.49%; 질량 (m/z): 691.5 [M+H] ⁺; %수율: 1.1g (87.3%); TLC계: MeOH: DCM [5:95]; R_f: 0.5.

단계-6: (S)-2,2,2-트라이플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-(2-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 에탄-1-설폰아미드 (UC-4)의 합성:

1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 화합물-9 (1 g, 0.0014 mol)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4 M, 5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (40:60) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, UC-4를 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.54%; 질량 (m/z): 591.1 [M+H]; %수율: 450 mg (52.6%)⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.5.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.57 (brs,2H), 8.47 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6 ㎐, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.31 (q, J = 4.8 ㎐, 7.6 ㎐, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.16 (d, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H),1.75-1.60 (m, 2H).

목표-1의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (S)-3-((4-(2-((3-플루오로-2-메틸-4-(메틸 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성:

DCM (3 mL) 중의 화합물-8 (100 mg, 0.183 mmol)의 교반 용액에, Et₃N (55.6 mg, 0.551 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (25.3 mg, 0.918 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켜, 화합물-9를 갈색 고체로서 얻어, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

LC-MS 순도: 41.62%; 질량 (m/z): 623.1 [M+H] ⁺; %수율: 100 mg; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.5.

단계-2: (S)-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-(2-(피페리딘-3-일 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 메탄 설폰아미드 (목표-1)의 합성:

1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 화합물-9 (100 mg, 0.160 mmol)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4 M, 1 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 조잔류물을 PREP HPLC로 정제하여, 목표-1을 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 97.78%; 질량 (m/z): 523.4 [M+H] ⁺; %수율: 35 mg (43.2%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.5.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.51 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.07 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 8 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (q, J = 4.8 ㎐, 7.6 ㎐, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.91 (brs, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.82 (d, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H).

목표 UC-2의 합성 반응도식:

단계-1: (S)-tert-부틸 3-(4-(2-(1-아미노나프탈렌-4-일옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1)의 합성:

N-메틸 피롤리디논 (2.5 mL) 중의 화합물-6A (288 mg, 1.47 mmol)와 Cs₂CO₃ (1.4 g, 4.42 mmol)의 혼합물에, Int#5 (500 mg, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-1을 담갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 99.13%; %수율: 370 mg (58%); 질량 (m/z): 513.3 [M+H] ⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [30:70]; R_f: 0.4.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.41 (d, 2H), 8.11(d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.67-7.46-7.34 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.38-2.52 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H)1.23 (s, 9H).

단계-2: (S)-tert-부틸 3-((4-(2-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰아미도) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (2):

실온에서 피리딘 (2 mL) 중의 화합물-1 (300 mg, 0.592 mmol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (129 mg, 0.708 mmol)를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H₂O (5 mL)로 희석하여, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-2를 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 97.38%; %수율: 100 mg (26%); 질량 (m/z): 659.3 [M+H] ⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.4.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 10.41 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 4.60 (q, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H),1.50-1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).

단계 3: (S)-2,2,2-트라이플루오로-N-(4-((3-(2-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 에탄 설폰아미드(UC-2)의 합성:

5분간에 걸쳐서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-2 (120 mg)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4M 용액, 5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션(trituration)하여, UC-2를 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.81%; %수율: 80 mg (60%); 질량 (m/z): 559.3 [M+H]⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 10.48 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.26 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.15 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 5H), 7.38 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.61 (q, J = 9.6 ㎐, 19.6 ㎐, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 2H).

목표 UC-3의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (S)-3-((4-(2-((4-아미노-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1)의 합성:

N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중의 화합물-6B (300 mg, 0.014 mmol)와 Cs₂CO₃ (1.86 g, 0.057 mmol)의 혼합물에, Int#5 (533 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 교반하면서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-1을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 96.31%; %수율: 110 mg (15%); 질량 (m/z): 527.4 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ8.56 (brs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.65-1.55 (m,1H), 1.50-1.35 (m, 5H), 1.23 (s, 9H).

단계-2: (S)-tert-부틸 3-((4-(2-((2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸설폰아미도) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (2)의 합성:

실온에서 5분간에 걸쳐서 피리딘 (2 mL) 중의 화합물-1 (300 mg, 0.0005 mol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (0.1 mL, 0.0006 mol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하여, 농축시키고, H₂O (5 mL)로 희석하여, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 실리카 겔(염기성) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 2를 황색 고체로서 얻었다.

단계-3: (S)-2,2,2-트라이플루오로-N-(3-메틸-4-((3-(2-(피페리딘-3-일아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 에탄 설폰아미드 (UC-3)의 합성:

실온에서 5분간에 걸쳐서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-2 (300 mg, 0.44 mmol)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4M 용액, 1.5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여, 농축시켰다. 조잔류물을 아세토니트릴 중의 10% H₂O를 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, UC-3를 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 98.6%; %수율: 150mg (60%); 질량 (m/z): 573.3 [M+H] ⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.56 (brs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.31 (dd, J = 2 ㎐, 6.4 ㎐, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.06 (dd, J = 2 ㎐, 4.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (dd, J = 2.8 ㎐, 7.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (q, J = 4.8 ㎐, 7.6 ㎐, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.12 (q, J = 10 ㎐, 20.4 ㎐, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.81 (q, J = 13.6 ㎐, 24.4 ㎐, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02-2.0 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.72-1.61 (m, 2H).

목표 UC-14의 합성 반응도식:

단계-2: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-플루오로피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (Int#5A)의 합성:

실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 중의 Int#3 (200 mg, 0.917 mmol) 및 화합물-4A (383 mg, 1.83 mmol)의 교반 용액에, Cs₂CO₃ (595 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 교반하면서 48시간 동안 80℃로 가열하였다. TLC에 의한 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, Int#5A를 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 78%; %수율: 130 mg (36%); 질량 (m/z): 392.3 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.4.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.49 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.09 (brs, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).

단계-3: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-아미노나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:

N-메틸 피롤리디논 (2 mL) 중의 화합물-6 (65 mg, 0.332 mmol)과 Cs₂CO₃ (432 mg, 1.32 mmol)의 혼합물에, Int#5A (130 mg, 0.332 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 교반하면서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC에 의한 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 (5 ml)로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 진공 하에 건조시켜, 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-7을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 79.03%; %수율: 90 mg (47%); 질량 (m/z): 531.2 [M+H] ⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.43 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.20 (brs, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.10-4.90 (m,1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).

단계-4: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-((4-((2,2,2-트라이플루오로에틸) 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성:

피리딘 (1 mL) 중의 화합물-7 (180 mg, 0.339 mmol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (75 mg, 0.41 mmol)를 적가하여, 실온에서 1시간 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조물질을 H₂O (5 mL)로 희석하여, EtOAc (2*25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 실리카 겔(염기성) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-8을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 65.9%; % 수율: 100 mg (43%); 질량 (m/z): 677.3[M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.7.

단계-5: 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일) 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 에탄-1-설폰아미드 (UC-14)의 합성:

실온에서 5분간에 걸쳐서 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 화합물-8 (180 mg)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4M) (2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 조잔류물을 PREP-HPLC로 정제하여, UC-14를 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 93.06%; %수율: 50 mg (32%); 질량 (m/z): 577 [M+H]⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 10.65 (brs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H),7.33-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 5.29-5.18 (m,1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.85 (t, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 2H).

목표 UC-16의 합성 반응도식:

단계-9: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-아미노-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (11)의 합성:

실온에서 NMP (1 mL) 중의 화합물-6A (180 mg, 0.86 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.35 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에, Int#5A (200 mg, 0.511 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (5 mL)로 희석하고, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 MeOH/DCM (02:98)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-11을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 72.6%; %수율: 200 mg (72%); 질량 (m/z): 545.4 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.44 (d, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.59-7.32 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H) 2.69 (s, 2H), 2.19-2.17 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

단계-10: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-아미노-3-플루오로-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (12)의 합성:

15℃에서 에탄올 (1 mL) 중의 화합물-11 (150 mg, 0.275 mmol) 및 트라이에틸아민 (72 mg, 0.712 mmol)의 교반 용액에, 셀렉트플루오르 (146 mg, 0.412 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (80:20)을 사용하여 실리카 겔(염기성) 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-12을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 71.2%; % 수율: 80 g (36%); 질량 (m/z): 563.4[M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.6.

단계-11: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-((3-플루오로-2-메틸-4-((2,2,2-트라이플루오로에틸) 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (13)의 합성:

피리딘 (1 mL) 중의 화합물-12 (200 mg, 0.355 mmol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (77 mg, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염기성)로 정제하여, 화합물-13을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 15.5%; %수율: 105 mg (42%); 질량 (m/z): 709.3 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.5.

단계-12: 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-플루오로-4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일) 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일) 에탄-1-설폰아미드 (UC-16)의 합성:

1,4-다이옥산 (0.5 mL) 중의 화합물-13 (200 mg)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4M 용액, 1 mL)을 약 2분간 적가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조잔류물을 PREP-HPLC로 정제하여, UC-16을 황백색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 95.4%; %수율: 12 mg (7%); 질량 (m/z): 609.3 [M+H]⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.2.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ8.57 (brs, 1H), 8.45 (d,1H), 8.34-8.26 (m, 1H), 8.18-8.17 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 5.05-4.89 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.74 (s, 3H).

목표 UC-20의 합성 반응도식:

단계-2: tert-부틸 (3S,5R)-3-((4-(2-플루오로피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성:

실온에서 NMP (3 mL) 중의 Int #3 (500 mg, 2.39 mol) 및 화합물-4 (337 mg, 1.57 mol)의 교반 용액에, Cs₂CO₃ (1.54 g, 4.73 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (10 mL)로 희석하여, EtOAc (2*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-5를 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 84%; %수율: 216 mg (35%); 질량 (m/z): 388.1 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [30:70]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.43 (d, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H),7.52 (brs, 1H), 7.39 (d,1H), 7.06 (brs, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29-1.23 (m 2H), 0.88 (d, 2H).

단계-3: tert-부틸 (3S,5R)-3-((4-(2-((4-아미노-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:

실온에서 NMP (2 mL) 중의 Int #5 (300 mg, 0.775 mmol)와 화합물-6A (243 mg, 1.162 mmol)의 혼합물에, Cs₂CO₃ (1.0 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (5 mL)로 희석하고, 고체를 여과하여, 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (30:70)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-7을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 80.7%; % 수율: 300 mg (71%); 질량 (m/z): 541.3 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.42 (d, 2H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.55 (brs, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.18 (brs, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.30 (brs, 1H), 3.98-3.30 (m, 2H) 2.42-2.30 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).

단계-4: tert-부틸 (3S,5R)-3-((4-(2-((4-아미노-3-플루오로-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (8)의 합성:

15℃에서 5분간에 걸쳐서 에탄올 (3 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.37 mmol) 및 트라이에틸아민 (145 mg, 1.43 mmol)의 교반 용액에, 셀렉트플루오르 (294 mg, 0.830 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔(염기성) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-8을 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 64.8%; %수율: 130 mg (42%); 질량 (m/z): 559.4 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.6.

단계-5: tert-부틸 (3S,5R)-3-((4-(2-((3-플루오로-2-메틸-4-((2,2,2-트라이플루오로에틸) 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (9)의 합성:

피리딘 (1 mL) 중의 화합물-8 (170 mg, 0.304 mmol)의 교반 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-설포닐 클로라이드 (66 mg, 0.362 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(염기성)로 정제하여, 화합물-9를 갈색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 67.08%; %수율: 100 mg (46%); 질량 (m/z): 705.4 [M+H]⁺; TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.4.

단계-6: 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-플루오로-3-메틸-4-((3-(2-(((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일) 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시) 나프탈렌-1-일) 에탄-1-설폰아미드 (UC-20)의 합성:

5분간에 걸쳐서 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 화합물-9 (300 mg, 0.426 mmol)의 교반 용액에, 다이옥산 중의 HCl (4M, 2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 PREP-HPLC로 정제하여, UC-20을 담황색 고체로서 얻었다.

LC-MS 순도: 91.85%; %수율: 30 mg (11.6%); 질량 (m/z): 605.3 [M+H]⁺; TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.3.

¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.60-8.52 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H), 0.92 (d, 3H).

추가의 합성 절차

목표 화합물의 일반 합성 반응도식:

LBC-409의 합성 반응도식:

단계-1: 2-클로로-4-(2-플루오로피리딘-3-일) 피리미딘 (3)의 합성:

1,4-다이옥산 (160 mL) 및 물 (40 mL) 중의 화합물-1 (11 g, 0.080 mol) 및 화합물-2 (10 g, 0.066 mol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (19.7 g, 0.143 mol), 이어서 Pd(dppf)Cl₂ (2.4 g, 0.0030 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하여, 질소로 다시 채우고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (10:90)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-3을 백색 고체로서 얻었다.

% 수율: 8.5 g (61%); TLC계: EtOAc: 헥산 [30:70]; R_f: 0.3.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.93 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.47-8.45 (m,1H), 8.03 (dd, J = 5.2, J= 2 ㎐, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H).

단계-2: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)의 합성:

실온에서 15분간에 걸쳐서 DMSO (20 mL) 중의 화합물-3 (2.0 g, 0.0095 mol) 및 화합물-4 (2.1 g, 0.0096 mol)의 교반 용액에, Et₃N (2.0 mL, 0.014 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하여, 질소 분위기로 다시 채우고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2*50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (20:80)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-5를 황백색 고체로서 얻었다.

%수율: 1.6 g (43%); TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R_f: 0.3.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 8.54 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.52 (brs, 2H), 7.09 (brs, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.19 (bs,1H), 1.84 (bs, 1H), 1.42-1.15 (m, 9H).

단계-3: tert-부틸(3S,5S)-3-((4-(2-((4-아미노-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (7)의 합성:

N-메틸 피롤리디논 (20 mL) 중의 화합물-5 (1.6 g, 0.0040 mol) 및 화합물-6 (1.3 g, 0.0070 mol)의 교반 용액에, Cs₂CO₃ (4.0 g, 0.012 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 채워, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하여, EtOAc (2*100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (40:60)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-7을 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 1.5 g (68%); TLC계: EtOAc: 헥산 [50:50]; R _f : 0.2.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 8.44 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.62-7.40 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.17 (brs, 2H), 4.00 (brs, 1H), 3.31 (bs, 2H), 2.19 (brs, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (brs, 1H), 1.43-1.15 (m, 9H).

단계-4: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-((사이클로프로필메틸)설폰아미도)-2-메틸나프탈렌-1-일)옥시)피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (9a)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.3671 mmol)의 교반 용액에, 사이클로프로필 메탄 설포닐 클로라이드 (0.10 mL, 0.91 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물-9a를 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 120 mg (49.3%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.4.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 8.45 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J= 4.8 ㎐, J= 2.0 ㎐ 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.53 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.46 (s, 4H), 7.26 (brs, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.13 (brs, 1H), 3.15 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.20 (brs, 5H), 1.91 (brs, 1H), 1.45-1.15 (m, 9H), 1.13 (s, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.38-0.34 (m. 2H).

단계-5: 1-사이클로프로필-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일)메탄설폰아미드 (LBC-409):

0℃에서 1,4-다이옥산 (2.0 mL) 중의 화합물-9a (120 mg, 0.181 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (25:75) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 C18 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-409를 백색 고체로서 얻었다.

%수율: 55 mg (53.9%); TLC계: MeOH: DCM [10:90], R_f: 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 9.85-9.65 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.43 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.87 (d, J = 48 ㎐, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.16 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.21 (s, 4H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.59-0.57 (m, 2H), 0.37-0.35 (m, 2H).

LBC-410의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-((2-메틸-4-((3,3,3-트라이플루오로프로필) 설폰아미드) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9b)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.367 mmol)의 교반 용액에, 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.093 mL, 0.736 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-9b를 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 110 mg (42.5%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.5.

단계-2: 3,3,3-트라이플루오로-N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노) 피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일)프로판-1-설폰아미드 (LBC-410)의 합성:

0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-9b (100 mg, 0.141 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (25:75) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 C18 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-410을 백색 고체로서 얻었다.

%수율: 35 mg (40.8%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.45.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 8.52 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.05 (m, J = 4.8 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.55 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.87 (d, J = 49.2 ㎐, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.21 (s, 5H),1.87-1.80 (m, 1H).

LBC-411의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-(사이클로부탄설폰아미도)-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (9c)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.367 mmol)의 교반 용액에, 사이클로부탄 설포닐 클로라이드 (0.093 mL, 0.84 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-9c를 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 50 mg (20.54%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): 8.45 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.26 (brs, 1H), 5.03-4.91 (m, 1H), 4.13 (brs, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.15 (brs, 2H), 2.39-2.32 (m, 3H), 2.39-2.20 (brs, 10H)1.95-1.86 (m, 4H), 1.45-1.15 (m, 9H), 1.13 (d, 11H).

단계-2: N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일)사이클로부탄설폰아미드 (LBC-411)의 합성:

0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-9c (100 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (25:75) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 C18 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-411을 백색 고체로서 얻었다.

%수율: 50 mg (58.9%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 9.70 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.42 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.86 (d, J = 47.6 ㎐, 1H), 4.23 (bs, 1H),3.95-3.91 (m, 1H), 3.13-3.10 (m,1H), 3.10-2.94 (m,1H), 2.82-2.67 (m,1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.21 (brs, 5H),1.93-1.89 (m, 2H).

LBC-412의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (3S,5S)-3-((4-(2-((4-(사이클로프로판설폰아미도)-2-메틸나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (9e)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (250 mg, 0.459 mmol)의 교반 용액에, 사이클로프로판 설포닐 클로라이드 (0.093 mL, 0.91 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-9e를 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 50 mg (16%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.45.

단계-2: N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일) 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일) 사이클로프로판 설폰아미드 (LBC-412)의 합성:

0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-9e (100 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (27:73) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 C18 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-412를 백색 고체로서 얻었다.

배치(batch): B0229-33; %수율: 50 mg (59%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R _f : 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 8.90 (brs, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 ㎐,1H), 8.29 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8 ㎐, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.95 (d, J = 48 ㎐, 1H), 4.30 (brs, 1H), 3.22-3.13 (m,1H), 3.10-3.07 (m,1H),2.93-2.84 (m,1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.59-2.51 (m,1H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.95 (m,1H), 0.96-0.92 (m, 4H).

LBC-413의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-((2-메틸-4-((1-메틸사이클로프로판)-1-설폰아미도) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9f)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.367 mmol)의 교반 용액에, 1-메틸사이클로프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.093 mL, 0.83 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-9f를 갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 140 mg (57%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.55.

단계-2: N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일)-1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드 (LBC-413)의 합성:

0℃에서 1,4-다이옥산 (2 mL) 중의 화합물-9f (100 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (25:75) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-413을 백색 고체로서 얻었다.

%수율: 35 mg (41.2%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 9.78 (brs, 1H), 8.56 (brs, 1H), 8.43 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J1 = 4.8 ㎐, J2 = 1.6 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.93 (d, J = 46.8, 1H), 4.28 (brs, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.21 (s, 5H), 1.94-1.78 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.08 (s, 2H), 0.81 (s, 2H).

LBC-414의 합성 반응도식:

단계-1: tert-부틸 (3S,5S)-3-플루오로-5-((4-(2-((2-메틸-4-((1-메틸 사이클로부탄)-1-설폰아미도) 나프탈렌-1-일) 옥시) 피리딘-3-일) 피리미딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (9d)의 합성:

피리딘 (2 mL) 중의 화합물-7 (200 mg, 0.367 mmol)의 교반 용액에, 1-메틸사이클로부탄-1-설포닐 클로라이드 (0.155 mg, 0.918 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2*15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸/헥산 (50:50)을 사용하여 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 화합물-9d를 담갈색 고체로서 얻었다.

%수율: 105 mg (42.2%); TLC계: EtOAc: DCM [35:65]; R_f: 0.45.

단계-2: N-(4-((3-(2-(((3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일) 아미노) 피리미딘-4-일) 피리딘-2-일) 옥시)-3-메틸나프탈렌-1-일)-1-메틸사이클로부탄-1-설폰아미드 (LBC-414)의 합성:

0℃에서 1,4-다이옥산 (1 mL) 중의 화합물-9d (150 mg, 0.221 mmol)의 교반 용액에, 1,4-다이옥산 중의 4M HCl (2 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 용리액으로서 물/CH₃CN (22:78) 중의 0.1% HCOOH를 사용하여 C18 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 분획을 동결건조시켜, LBC-414를 백색 고체로서 얻었다.

%수율: 38 mg (29.7%); TLC계: MeOH: DCM [10:90]; R_f: 0.5.

¹ H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ): δ 9.64 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.41 (d, J = 5.2, ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (dd, J = 4.8 ㎐, 2.0 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.51 (s, 3H).

실시예 9: 방법

IRE1α* 및 dP-IRE1α*의 발현 및 정제

인간 IRE1α의 세포질 키나제 및 RNase 도메인을 포함하는 작제물(잔기 547-977, IRE1α*)을 N 말단에 His6 태그가 있는 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현계(Invitrogen)를 사용하여 SF9 곤충 세포에서 발현시키고, 니켈-니트릴로아세트산(Qiagen) 컬럼으로 정제하였다. dP-IRE1α*를 생성하기 위해, IRE1α*를 λ-PPase(New England Biolabs)와 5:1(IRE1α*: λ-PPase)의 몰 비로, 50 mM HEPES pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM MnCl₂, 2 mM 다이티오트레이톨 (DTT) 및 0.01% Brij 35 세제 (v/v) 중에서 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하여 기본 인산화 부위를 제거하였다. 탈인산화는 범용 인단백질 검출제(비오틴-pIMAGO(Tymora Analytical Operations, Cat. No.: FL800))를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 통해 확인하고, 스트렙타비딘 결합 형광단을 사용하여 이미지화하였다.

웨스턴 블롯팅 및 항체

단백질 분석을 위해, 세포를 프로테아제 억제제(Pierce 프로테아제 억제제 정제 및 1 mM PMSF) 및 포스파타제 억제제(포스파타제 억제제 칵테일 2 및 3, Sigma Aldrich)를 함유하는 변형된 RIPA 완충액(50 mM Tris, 150 mM NaCl, 10 mM NaF, 1% NP40(v/v), 0.25% 데옥시콜산나트륨(w/v), 5% 글리세롤(v/v), pH 7.8)로 용해시킨 후에 겔 로딩하였다. 웨스턴 블롯을 Any kD™ Mini-PROTEAN® TGX™ 프리캐스트 단백질 겔(BioRad)을 사용하여 행하였다. 겔을 180 V에서 Tris-글리신 실행 완충액(25 mM Tris pH 8.6, 192 mM 글리신, 0.1% SDS(w/v))을 사용하여 부었다. 겔을 트랜스블롯 터보 시스템(TransBlot Turbo System)(BioRad)을 사용하여 25 V, 2.5 A에서 15분간 니트로셀룰로스 페이퍼에 옮겼다. 니트로셀룰로스 블롯을 실온에서 30분간 Odyssey 블로킹 완충액(Li-Cor)으로 블로킹하였다. 일차 항체를 블로킹 완충액으로 희석하고, 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 블롯을 TBST(20 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20)로 2회 세척하고, 근적외선 염료 결합 이차 항체(Li-Cor)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. Li-Cor Odyssey IR 이미저를 사용하여 블롯을 이미지화하고, ImageStudio를 사용하여 정량화하였다. 하기 일차 항체를 본 연구에 사용하였다: 토끼 항 IRE1α mAb #14C10(Cell Signaling, no. 3294), 마우스 항 FLAG(DYKDDDDK(서열 번호 24)) mAb(Sigma Aldrich, no. F3165), 토끼 항 스플라이싱된 XBP1(Cell Signaling, no. 12782), 토끼 항 카스파제 3(Cell Signaling, no. 9662), 토끼 항 절단된 카스파제 3(Cell Signaling, no. 9661), 마우스 항 프로인슐린(Santa Cruz Biotechnology, no. sc-9168) 및 토끼 항 GAPDH(Santa Cruz Biotechnology, no. sc-25778).

시험관내 키나제 활성 분석

억제제(초기 농도 10 또는 60 μM, 3배 연속 희석)를 절단 완충액(20 mM HEPES, 0.05% 트리톤(Triton) X-100 (v/v), 50 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 1 mM DTT, pH 7.5)에서 IRE1α*와 함께 30분간 인큐베이션한 후에, 23℃에서 3시간 동안 10 μCi [γ³²P] ATP(3,000 Ci mmol^―1, PerkinElmer)와 함께 인큐베이션하였다. 그 다음에, 샘플을 글래스 섬유 페이퍼(Easytab-C Glass Fiber Filter Paper, Perkin Elmer)에 스폿팅하고, 0.5% 인산으로 2회 세척하여, GE Typhoon FLA 9000 이미저를 사용하여 오토라디오그래피(autoradiography)를 행하였다. 블롯을 ImageQuant 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 억제율을 백그라운드(no kinase well)를 0으로 설정하고, 화합물 처리(IRE1α* + DMSO) 없이 IRE1α*로 표준화하여 정량화하였다. 용량 반응 곡선을 GraphPad Prism 분석 소프트웨어를 사용하여 "원-사이트 피트 logIC50" 파라미터를 사용하여 피팅하였다.

시험관내 RNase 활성 분석 억제제 적정

50 nM IRE1α*를 억제제(초기 농도 10 또는 60 μM, 3배 연속 희석) 또는 DMSO와 함께 30분간 분석 완충액(20 mM Tris, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 0.05% 트리톤 X-100 (v/v), pH 7.5)에서 인큐베이션하였다. XBP1-mini 기질(5'-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3'(서열 번호 1); IDT) 10 μL를 최종 농도 200 nM 및 최종 웰 부피 30 μL로 웰에 첨가하여 분석을 개시하였다. 형광을 650 nm 및 665 nm의 여기 및 방출 파장에서 Perkin Elmer Envision 마이크로플레이트 리더에서 검출하였다. 용량 반응 곡선을 GraphPad Prism 분석 소프트웨어를 사용하여 "원-사이트 피트 logIC50" 파라미터를 사용하여 피팅하였다.

시험관내 K _이량체 분석

IRE1α* 또는 dpIRE1α*를 분석 완충액(20 mM Tris, 50 mM 염화나트륨, 1 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 0.05% 트리톤 X-100 (v/v), pH 7.5)에서 2배 연속 희석으로 2 μM 또는 4 μM로 적정하고, 50 μM 억제제와 함께 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. XBP1-mini 기질(5'-Alex647-CAUGUCCGCAGCGCAUG-IowaBlack-FQ-3'(서열 번호 1); IDT) 10 μL를 최종 농도 6 μM 및 최종 웰 부피 30 μL로 웰에 첨가하여 분석을 개시하였다. 형광을 650 nm 및 665 nm의 여기 및 방출 파장에서 Perkin Elmer Envision 마이크로플레이트 리더에서 검출하였다. 반응 과정을 적어도 30분간 10초 간격으로 실시간으로 모니터링하였다. 초기 XBP1 절단 속도를 dpIRE1α* 농도의 각 IRE1α*에 대해 측정하였다. 그 다음에, 속도(RFU/s)를 사용된 dpIRE1α*의 각 IRE1α*로 나누어, 비활성도를 측정하였다(RFU/s*[IRE1α]). K_이량체 값은 GraphPad Prism 분석 소프트웨어의 비선형 회귀 '원-사이트 토탈(one-site total)' 결합 파라미터를 사용하여 이 값을 피팅하여 측정하였다.

IRE1α* + PAIR1의 결정화

단백질 생성 및 결정화

IRE1α의 발현은 이전에 확립된 프로토콜에 따라 수행되었다. 정제 프로토콜을 확립하고 균질한 단백질을 예비량으로 생성하였다. 친화성 및 겔 여과 크로마토그래피 단계를 포함하여 단백질을 정제하였다. 이 절차는 Coomassie 염색 SDS-PAGE로 판단했을 때 순도가 95% 이상인 균질한 단백질을 생성하였다. 정제된 단백질은 약 1200개의 서로 다른 조건의 표준 스크린과 문헌 데이터를 사용하여 확인된 결정화 조건을 모두 사용하는 결정화 실험에 사용되었다. 초기에 얻은 조건은 표준 전략을 사용하여 최적화되었으며, 온도, 단백질 농도, 드롭 비율(drop ratio) 등과 같은 결정화에 결정적으로 영향을 미치는 파라미터를 체계적으로 변화시켰다. 이러한 조건은 pH 또는 침전제 농도를 체계적으로 변화시킴으로써 개선되었다.

데이터 수집 및 처리

PROTEROS 표준 프로토콜을 사용하여 극저온-프로토콜(cryo-protocol)을 설정하였다. 결정을 급속 동결하여, 100K의 온도에서 측정하였다. X선 회절 데이터를 극저온 조건을 사용하여 SWISS LIGHT SOURCE(SLS, Villigen, Switzerland)에서 리간드 PAIR1과 IRE1α의 복합체 결정으로부터 수집하였다. X선 공급원은 PXII/X10SA이고, 파장은 1.0000 Å이었다. 결정은 공간군 C 2에 속한다. 데이터를 프로그램을 사용하여 처리하였다: XDS 및 XSCALE.

구조 모델링 및 개선

구조를 결정하고 분석하는 데 필요한 위상 정보를 분자 치환을 통해 얻었다. 이전에 해결된 IRE1α의 구조를 검색 모델로 사용하였다. 후속 모델 구축 및 개선은 소프트웨어 패키지 CCP4 및 COOT를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 수행되었다. 최종 모델의 정확성을 교차 검증하기 위한 척도인 자유 R 인자(free R-factor) 계산을 위해, 측정된 반사의 약 2.6%가 개선 과정에서 제외되었다(표 1 참조). TLS 개선(REFMAC5, CCP4 사용)이 수행되어, 전자 밀도 맵의 R 인자가 낮아지고 품질이 높아졌다. 자동으로 생성된 로컬 NCS 구속이 적용되었다(최신 REFMAC5 버전의 키워드 "ncsr local"). 해당 라이브러리 파일의 리간드 파라미터화 및 생성은 CORINA를 사용하여 수행되었다. 물 모델은 3.0으로 윤곽이 형성된 Fo-Fc 맵의 피크에 물 분자를 배치한 후에, REFMAC5로 개선하고, COOT의 유효성 검증 도구로 모든 물을 확인하여 COOT의 "물 찾기" 알고리즘으로 구축되었다. 의심스러운 물 목록의 기준은 다음과 같았다: B 인자 80 Ų 이상, 2Fo-Fc 맵 1.2σ 미만, 가장 가까운 접점까지의 거리 2.3 Å 미만 또는 3.5 Å 이상. 의심스러운 물 분자와 리간드 결합 부위(리간드까지의 거리가 10Å 미만)에 있는 물 분자를 수동으로 확인하였다. 최종 모델의 라마찬드란 플롯(Ramachandran plot)은 가장 유리한 영역에서 모든 잔기의 92.6%, 추가적으로 허용된 영역에서 6.7%, 관대하게 허용된 영역에서 0.4%를 나타낸다. 잔기 Met872(A) 및 Met872(B)는 라마찬드란 플롯의 허용되지 않은 영역에서 발견된다. 이들은 전자 밀도 맵에 의해 확인되거나, 다른 합리적인 형태로 모델링될 수 없었다.

[표 1]

키놈 프로파일링(kinome profiling) 및 선택성

키노비드 농축 프로토콜

HEK293 및 HCT116 세포를 90% 컨플루언트가 될 때까지 15 cm 플레이트에 플레이팅하여, 프로테아제 억제제(Pierce 프로테아제 억제제 정제 및 1 mM PMSF) 및 포스파타제 억제제(포스파타제 억제제 칵테일 2 및 3, Sigma Aldrich)를 함유하는 750 μL의 변형된 RIPA 완충액(50 mM Tris, 150 mM NaCl, 10 mM NaF, 1% NP40, 0.25% 데옥시콜산나트륨, 5% 글리세롤, pH 7.8)으로 용해시켰다. 단백질 함량을 브래드퍼드(Bradford) 분석을 통해 측정하였다. HEK293 및 HCT116 용해물을 1:1 비율로 배합하고, 외인성 IRE1α*를 최종 농도 33.3 nM로 용해물에 첨가하였다. 용해물(샘플당 300 ㎍)을 인큐베이션하고, 4℃에서 1시간 동안 10 μM 억제제 또는 DMSO(1% v/v)와 함께 빙글빙글 회전시켰다. 키나제 농축을 위해, 50% 키노비드 슬러리(20% 에탄올) 10 μL를 500 μL Mod. RIPA 완충액으로 2회 세척하여 준비하였다. 그 다음에, DMSO 또는 억제제 처리 용해물을 세척된 키노비드에 첨가하여, 4℃에서 3시간 동안 빙글빙글 회전시켰다. 농축 후에, 상청액을 흡인하고, 비드를 500 μL의 빙냉 Mod. RIPA 완충액으로 2회 세척하고, 500 μL의 빙냉 TBS(50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7.8)로 3회 세척하여 세제를 제거하였다. 비드를 25 μL의 변성 완충액(6M 염화구아니딘, 5 mM TCEP 및 10 mM CAM을 함유하는 50 mM Tris, pH 8.5)에 재현탁시켰다. 그 다음에 변성 완충액 중의 비드 슬러리를 95℃에서 5분간 가열하였다. 그 후에, 비드 슬러리를 100 mM TEAB(중탄산트라이에틸암모늄 완충액, pH 8.5)로 2배 희석하였다(25 μL 첨가). 그 다음에, 0.4 ㎍의 LysC(Wako)를 비드에 첨가하고, pH를 1N NaOH로 8 내지 9로 조절하였다. 혼합물을 37℃에서 2시간 동안 1400 rpm으로 써모믹서(Thermomixer; Eppendorf)에서 교반하였다. 그 후에, 샘플을 100 mM TEAB로 2배(50 μL) 희석하고, 0.4 ㎍의 시퀀싱 등급 트립신(Pierce)을 첨가하여, 37℃에서 추가로 12시간 동안 800 rpm으로 써모믹서에서 교반하였다. 하룻밤 동안 트립신 처리한 후에, 샘플을 1% 포름산을 함유하는 완충액 A(5% ACN, 0.1% TFA)로 2배 희석하고(100 μL), 필요에 따라 pH를 포름산으로 2 내지 3으로 조절하였다. 홈메이드 스테이지팁(homemade StageTip)은 50 μL의 완충액 B(80% ACN, 0.1% TFA, H₂O)를 통과시킨 후에, 50 μL의 완충액 A(5% ACN, 0.1% TFA, H₂O)를 통과시켜 준비하였다.⁹² 비드를 스핀다운하고, 상청액을 스테이지팁에 직접 첨가하였다. 샘플 로딩 후에, 스테이지팁을 50 μL의 완충액 A로 세척하고, 50 μL의 완충액 B로 용리하였다. 샘플을 건조할 때까지 고속 진공 처리하고 LC-MS에 주입하기 위해 완충액 A에 재현탁시켰다.⁷⁹

LC-MS 및 데이터 분석

자체 제작한 10 cm 용융 실리카 모세관 컬럼을 구비하고, 5 μm 120 Å 역상 C18 비드(ReproSil-Pur®, Maisch)로 패킹된 nanoAcquity UPLC 기기를 사용하여, 트립신 펩티드를 분리하였다. 액체 크로마토그래피를 3% 완충액 B의 초기 20분간 등용매 트래핑 및 700 nL/min의 유량, 이어서 350 nL/min에서의 35% 완충액 B에서 80% 완충액 B의 구배의 100분 구배를 사용하여 120분간에 걸쳐 행하였다. LC 완충액 A 용매는 0.1% 아세트산이고, LC 완충액 B는 99.9% ACN, 0.1% 아세트산이다. MS 데이터를 Thermo Orbitrap Fusion Tribrid를 사용하여 분석하였다. 원시 파일을 MaxQuant(Andromeda) 버전 1.6.0.16을 사용하여 분석하였다. Perseus(버전 1.6.0.7)를 사용하여 부위, 역방향 또는 잠재적 오염물질로만 식별되는 LFQ 강도 값을 필터링하여, 파일을 추가로 분석하였다. 누락 LFQ 강도 값을 1.8로 다운시프트되고, 0.4의 폭을 갖는 표준 분포로부터 Perseus에서 귀속시켰다. 10 μM의 억제제 처리로 유의하게 경쟁하는 키나제를 측정하기 위해, Perseus에서 FDR 0.05의 양측 2샘플 t 검정(two-tailed two-sample t-test)을 적용하였다. 키나제는 Log₂ LFQ 비율(Log₂ 차이) <1.0인 경우, 억제제와 경쟁하지 않는 것으로 보고되었다. 키놈 트리 시각화(kinome tree visualization) 플롯은 CORAL을 사용하여 작성하고, 히트 맵은 GraphPad Prism V.8을 사용하여 작성하였다.

Phostag 아크릴아미드 겔

Phostag 겔의 처리 조건

INS-1 또는 IRE1α 과발현 동질유전자 INS-1 세포를 24-웰 폴리-D-라이신 코팅된 조직 배양 플레이트에 플레이팅하여, 48시간 동안 성장시켰다. 억제제 또는 DMSO를 배지에 첨가하여, 5% CO₂와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양한 후에, ER 스트레스 제제를 첨가하였다. 1시간 억제제 인큐베이션 후에, 배지의 총 DMSO 농도가 1%(v/v)를 초과하지 않도록 주의를 기울이면서, 세포를 200 ㎍/mL BFA(Sigma, Prod. No.: B6542)로 2시간 동안 처리하거나, 5 ng/mL 독시사이클린(Sigma)으로 6시간 동안 처리하였다. 세포를 SDS 로딩 완충액(50 mM Tris, 100 mM DTT, 2% SDS(w/v), 10% 글리세롤(v/v) 및 0.1% 브로모페놀 블루(w/v), pH 6.8)에 직접 용해시키고, 5분간 끓인 후에, 겔 로딩을 행하였다.

Phostag 아크릴아미드 겔 절차

IRE1α의 인산화를 해결하는 데 사용되는 phostag 아크릴아마이드 겔 레시피는 이전에 확립되었으며, 본 연구에서는 이 레시피를 그대로 따랐다. ⁹¹ 분리 겔을 응고시킨(약 1.5시간) 후에, 스태킹(stacking) 겔과 콤(comb)을 추가하여, 응고시켰다(약 1시간). 겔을 100 V에서 3 내지 3.5시간 동안 Tris-글리신-SDS 실행 완충액(25 mM Tris, 192 mM 글리신, 0.1% SDS, pH 8.3)을 사용하여 실행하였다. 겔을 실행한 후에, Transblot Turbo와 사전 제작된 전송 팩(transfer pack)을 사용하여 신속한 전송을 통해 니트로셀룰로오스 페이퍼에 옮겼다. 겔을 25 V, 2.5A에서 15분간 옮겼다. 니트로셀룰로오스에 옮긴 후에, 평소와 같이 웨스턴 블로팅 절차를 진행한다.

조직 배양

INS-1(래트 인슐린종 베타 세포)을 폴리-D-라이신 코팅된 조직 배양 플라스크에서 RPMI, 10% FBS 완충액(v/v), 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 2 mM 글루타민 및 50 μM β-메르캅토에탄올 중에서 성장시켰다. IRE1α(뮤린)를 pcDNA5/FRT/TO로 클로닝하였다. INS-1 FRT/TO 세포를 상기 프로토콜에 따라 성장시켰다. INS-1 FRT/TO 세포에 2 ㎍ IRE1α-pcDNA5/FRT/TO 및 2 ㎍ pOG44를 리포펙타민 2000(Thermo Fisher)을 사용하여 트랜스펙션하였다. 다음 날에, 세포 배지를 교체하여, 세포를 하루 더 성장시킨 후에, 계대 배양하였다. 트랜스펙션되지 않은 세포가 모두 사멸하고 트랜스펙션된 세포에 콜로니가 나타날 때까지 약 2주간에 걸쳐 50 ㎍/mL 하이그로마이신-B(Thermo Fisher)를 사용하여 선별을 행하였다. 안정적으로 통합된 세포를 RPMI, 10% FBS 완충액(v/v), 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 2 mM 글루타민 및 50 μM β-메르캅토에탄올, 25 ㎍/mL 하이그로마이신-B에 유지하였다. HEK293 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM 고 글루코스 배지(Gibco)에서 성장시켰다. HCT-116 세포를 10% FBS가 보충된 McCoy 5A 변형 배지(Gibco)에서 유지하였다. 모든 세포주를 5% CO₂와 함께 37℃에서 유지하였다.

RNA 단리, 정량적 실시간 PCR 및 프라이머

INS-1 또는 동질유전자 IRE1α 과발현 INS-1 세포를 폴리-D-라이신 코팅된 조직 배양 플레이트에 플레이팅하여, 48시간 동안 성장시켰다. 억제제 또는 DMSO를 배지에 첨가하여, 5% CO₂와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양한 후에, 표시된 대로 ER 스트레스 제제 또는 Dox를 첨가하였다. QIAGEN RNeasy 미니 키트 또는 Trizol(Invitrogen)을 사용하여, 전세포에서 RNA를 분리하고, 상기와 같이 역전사하여, 총 cDNA를 얻었다. 그 다음에, XBP-1 프라이머를 사용하여 일반 3단계 PCR에서 cDNA 샘플의 26 nt 인트론에 걸쳐 있는 XBP-1 앰플리콘을 증폭시켰다. 열 사이클은 95℃에서 5분간, 95℃에서 30초간의 30회 사이클, 60℃에서 30초간 및 72℃에서 1분간, 이어서 72℃에서 15분간이었으며, 4℃에서 유지하였다. XBP-1 mRNA 스플라이싱에 사용된 프라이머는 다음과 같았다: 센스 프라이머 XBP1.3S (5'-AAACAGAGTAGCACAGACTGC-3' (서열 번호 2)) 및 안티센스 프라이머 XBP1.2AS (5'-GGATCTCTAAGACTAGAGGCTTGGTG-3' (서열 번호 3)). 그 다음에, PCR 단편을 PstI로 분해하고, 3% 아가로스 겔에서 분해하고, EtBr로 염색하고, ImageJ(NIH)를 사용하여 농도측정으로 정량화하였다. 표준 mRNA 검출을 위해, 일반적으로 1 mg의 총 RNA를 QuantiTect 역전사 키트(QIAGEN)를 사용하여 역전사하였다. qPCR의 경우, SYBR 그린(QIAGEN) 및 StepOnePlus 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)을 사용하였다. 열 사이클은 95℃에서 5분간, 95℃에서 15초간의 40회 사이클, 60℃에서 30초간이었다. 유전자 발현 레벨을 베타 액틴으로 정규화하였다. RIDD 목표의 qPCR에 사용된 프라이머는 다음과 같았다: 베타 액틴 순방향: 5'-GCAAATGCTTCTAGGCGGAC-3' (서열 번호 4), 베타 액틴 역방향: 5'-AAGAAAGGGTGTAAAACGCAGC-3' (서열 번호 5), 인슐린 1 순방향: 5'-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3' (서열 번호 6), 인슐린 1 역방향: 5'-ACAGAGCCTCCACCAGG-3' (서열 번호 7), 인슐린 2 순방향: 5'-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3' (서열 번호 8), 인슐린 2 역방향: 5'-AGAGAGCTTCCACCAAG-3' (서열 번호 9), Blos1 순방향: 5'-CAAGGAGCTGCAGGAGAAGA-3' (서열 번호 10) 및 Blos1 역방향: 5'-GCCTGGTTGAAGTTCTCCAC-3' (서열 번호 11).

아넥신-V 염색

아넥신 V 염색으로 아폽토시스를 분석하기 위해, 세포를 12-웰 플레이트에 하룻밤 동안 플레이팅하였다. 그 다음에, 세포를 표시된 시간 동안 다양한 시약으로 처리하였다. 유세포 분석일에, 세포를 트립신 처리하고, PBS로 세척하여, 아넥신-V FITC(BD Pharmingen™)와 함께 아넥신 V 결합 완충액에 재현탁시켰다. 유세포 분석을 Becton Dickinson LSRII 유세포 분석기에서 행하였다.

생체외 췌도 연구 및 글루코스 자극성 인슐린 분비

비당뇨병성 인간 췌도를 획득하여, 보충된 Prodo 췌도 배지(Prodo Labs의 PIM(S))에서 배양하였다. 췌도를 2시간 동안 DMSO, PAIR1 또는 KIRA9으로 전처리한 후에, 0.5 ㎍/mL 투니카마이신으로 16시간 동안 처리하였다. 각 조건에 대해 약 50개의 췌도를 삼중으로 배양하였다. PAIR1 또는 KIRA9(20 μM)을 2시간 동안 첨가한 후에, Tm으로 처리하였다. GSIS 분석에서, 췌도를 2.5 mM 글루코스를 함유하는 HEPES 완충 Krebs-Ringer 중탄산염 용액(KRBH) (10 mM HEPES, 129 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2 mM MgSO₄, 2 mM CaCl₂, 5 mM NaHCO₃, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에서 37℃에서 30분간 전배양하였다. 조건 당 50개의 췌도를 KRBH 중의 2.5 mM 또는 16.7 mM 글루코스와 함께 37℃에서 30분간 배양하였다. 수집된 배지를 항인슐린 ELISA(EMD Millipore)로 분석하여, 인슐린 수치를 총 단백질 양으로 정규화하였다.

RNA 시퀀싱

RNA 분리 및 제조

동질유전자 IRE1α 과발현 INS-1 세포를 억제제로 1시간 동안 전처리한 후에, 표시된 대로 Dox 5 ng/mL를 4시간 및 24시간 동안 첨가하였다. RNAseq 분석에 대한 모든 조건은 3개의 생물학적 복제물에서 수행되었다. gDNA 엘리미네이터 키트(eliminator kit)를 구비한 Qiagen RNeasy를 사용하여, 전세포에서 RNA를 분리하였다. RNA 순도를 NanaPhotometer 분광계(IMPLEN, CA, USA)를 사용하여 측정하였다. RNA 완전성(RNA integrity) 및 정량화를 Bioanalyzer 2100 시스템(Agilent Technologies, CA, USA)의 RNA Nano 6000 분석 키트를 사용하여 평가하였다.

라이브러리 제조

RNAseq용 라이브러리 제조는 Novogene으로 수행되었다. 샘플 당 1 ㎍ RNA의 총량을 RNA 샘플 제조를 위한 투입 물질로 사용하였다. 시퀀싱 라이브러리를 제조업체의 권장 사항에 따라 Illumina®의 NEBNext® Ultra™ RNA 라이브러리 제조 키트(NEB, USA)를 사용하여 생성하고, 인덱스 코드를 각 샘플의 속성 시퀀스에 추가하였다. 간략하게, 폴리-T 올리고가 부착된 자기 비드를 사용하여, 총 RNA로부터 mRNA를 정제하였다. NEBNext 첫 번째 가닥 합성 반응 완충액(5X) 중에서 고온 하에서 2가 양이온을 사용하여 단편화를 행하였다. 무작위 헥사머 프라이머 및 MMuLV 역전사효소(RNase H)를 사용하여, 첫 번째 가닥 cDNA를 합성하였다. 이어서, DNA 폴리머라제 I 및 RNase H를 사용하여, 두 번째 가닥 cDNA 합성을 행하였다. 나머지 돌출부(overhang)를 엑소뉴클레아제/폴리머라제 활성을 통해 블런트 말단으로 변환시켰다. DNA 단편의 3' 말단을 아데닐화한 후에, 헤어핀 루프 구조를 갖는 NEBNext 어댑터를 라이게이션하여 하이브리다이제이션을 준비하였다. 우선적으로 150 내지 200 bp 길이의 cDNA 단편을 선택하기 위해, 라이브러리 단편을 AMPure XP 시스템(Beckman Coulter, Beverly, USA)으로 정제하였다. 그 다음에, PCR에 앞서, 3 μL USER 효소(NEB, USA)를 크기 선택된 어댑터 라이게이션된 cDNA와 함께 37℃에서 15분간, 이어서 95℃에서 5분간 사용하였다. 그 후에, Phusion 고충실도 DNA 폴리머라제, 범용 PCR 프라이머 및 인덱스(X) 프라이머를 사용하여 PCR을 행하였다. 최종적으로, PCR 산물을 정제하고(AMPure XP 시스템), 라이브러리 품질을 Agilent Bioanalyzer 2100 시스템에서 평가하였다.

클러스터링 및 시퀀싱

인덱스 코딩된 샘플의 클러스터링을 제조업체의 지침에 따라 PE 클러스터 키트 cBot-HS(Illumina)를 사용하여 cBot 클러스터 생성 시스템에서 수행하였다. 클러스터 생성 후에, 라이브러리 제조를 Illumina 플랫폼에서 시퀀싱하고, 125 bp/150 bp 페어드 엔드 리드(paired-end read)를 생성하였다.

품질 관리 및 게놈 매핑

fastq 포맷의 원시 데이터(원시 리드)를 Novogene perl 스크립트를 사용하여 먼저 처리하였다. 본 단계에서, 원시 데이터로부터 어댑터를 포함하는 리드, 폴리-N을 포함하는 리드 및 저 품질 리드를 제거하여 클린 데이터(클린 리드)를 얻었다. 동시에, 클린 데이터의 Q20, Q30 및 GC 함량을 계산하였다. 모든 다운스트림 분석은 고 품질의 클린 데이터를 기반으로 하였다. 참조 게놈 및 유전자 모델 주석 파일을 게놈 웹 사이트에서 직접 다운로드하였다. 참조 게놈의 인덱스는 hisat2 2.1.0을 사용하여 작성되고, 페어드 엔드 클린 리드는 HISAT2를 사용하여 참조 게놈에 정렬되었다.

유전자 발현 레벨의 정량화

HTSeq v0.6.1을 사용하여, 각 유전자에 매핑된 리드 수를 카운트하였다. 그 다음에, 각 유전자의 FPKM을 유전자의 길이와 이러한 유전자에 매핑된 리드 카운트에 기초하여 계산하였다. 시퀀싱된 수백만 염기쌍 당 전사체 서열의 예상 킬로베이스당 단편 수인 FPKM은 리드 카운트에 대한 시퀀싱 깊이 및 유전자 길이의 영향을 동시에 고려하며, 현재 유전자 발현 레벨을 추정하는데 가장 일반적으로 사용되는 방법이다(문헌[Trapnell, C. et al. (2010). Transcript assembly and quantification by RNA-seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation. Nat. Biotechnol.]).

차등 발현 분석

두 조건/그룹(조건당 3개의 생물학적 복제물)의 차등 발현 분석을 DESeq R 패키지(1.18.0)를 사용하여 수행하였다. DESeq는 음의 이항 분포에 기반한 모델을 사용하여 디지털 유전자 발현 데이터의 차등 발현을 측정하기 위한 통계 루틴을 제공한다. 얻어진 P값은 잘못된 발견률을 조절하기 위해 Benjamini 및 Hochberg의 접근법을 사용하여 조정되었다. DESeq에 의해 발견된 조정된 P값이 0.05 미만인 유전자는 차등 발현으로 지정되었다.

차등 발현된 유전자의 GO 및 KEGG 농축 분석

차등 발현된 유전자의 유전자 온톨로지(GO) 농축 분석은 유전자 길이 편향이 보정된 GOseq R 패키지로 실시되었다. 보정된 P값이 0.05 미만인 GO 텀즈(GO terms)는 차등 발현 유전자에 의해 상당히 농축된 것으로 간주되었다. KEGG는 분자 레벨 정보, 특히 게놈 시퀀싱 및 기타 하이스루풋 실험 기술로 생성된 대규모 분자 데이터 세트로부터 세포, 유기체 및 생태계와 같은 생물계의 높은 수준의 기능과 유용성을 이해하기 위한 데이터베이스 리소스이다(http://www.genome.jp/kegg/). KOBAS 소프트웨어를 사용하여, KEGG 경로에서 차등 발현 유전자의 통계적 농축을 테스트하였다.

비장 세포 분리 및 분화

비장 세포를 C57BL/6 마우스로부터 완전 배지 중의 단일 세포 현탁액으로 분리하였다: RPMI 1640, L-글루타민(Corning-Gibco), 페니실린/스트렙토마이신 L-글루타민(Life Technologies), 10 mM HEPES 완충액(Life Technologies), 비필수 아미노산(Life Technologies), 1 mM 피루브산나트륨(Life Technologies), 55 mM 2-메르캅토에탄올(Gibco) 및 10% 열불활성화 소태아 혈청(Omega Scientific). 적혈구를 암모늄 클로라이드 칼륨 완충액으로 용해시켰다. 비장 세포를 완전 배지에서 96-웰 둥근 바닥 플레이트에 2.5 × 10⁵개 세포/웰로 플레이팅하였다. 비장 세포를 1 ㎍/ml LPS 026:b6(Sigma)을 사용하거나 사용하지 않고 처리하였다. IRE1α 억제제(20 μM-1.25 μM)의 2배 연속 희석액을 DMSO 중에서 제조하여, 1:1000의 최종 희석으로 LPS 처리된 세포에 첨가하였다. 비장 세포를 37℃, 5% CO₂ 가습 챔버에서 3일간 배양한 후에, 유세포 분석을 위해 채취하여 염색하였다.

유세포 분석

형질 세포 분석에서 얻은 세포를 96-웰 플레이트에 채취하여, PBS로 세척한 후에, 생존/사멸 고정형 근적외선 사멸 세포 염색 키트(LIVE/DEAD Fixable Near-IR Dead Cell Stain kit)(Invitrogen)로 염색하였다. 시약을 제조업체의 지침에 따라 재구성하고, PBS로 1:1000으로 희석하여, 세포를 얼음 상에서 100 μL로 20분간 염색하였다. 그 다음에, 세포를 FACS 완충액, PBS(Corning), 2 mM EDTA 및 2% 열불활성화 소태아 혈청(Omega Scientific)으로 세척하였다. 그 후에, 세포를 얼음 상에서 FACS 완충액 중의 항 CD19(BioLegend), 항 CD45R(BD Pharmingen) 및 항 CD138(BioLegend)로 구성된 50 μL 항체 칵테일로 15분간 염색하였다. 세포를 FACS 완충액에 재현탁시키고, 5000 Countbright Absolute Counting Beads(Thermofisher)로 동량의 4% 파라포름알데히드와 배합하였다. 염색된 세포를 Fortessa(Becton Dickinson)에서 분석하였다. FlowJo(v10) 소프트웨어(Treestar Inc.)를 사용하여, 데이터 분석을 행하였다.

분비된 IgM에 대한 ELISA

시험관내 형질 세포 분화 분석으로부터의 배지 상청액을 ELISA로 분비된 IgM을 측정하였다. 96-웰 플레이트(Costar, #3690)를 PBS 중의 1 ㎍/ml 염소 항 IgM(Southern Biotech, #1020-01)으로 코팅하였다. 세척 완충액(0.05% Tween-20(v/v)이 함유된 PBS)을 모든 세척 단계에 사용하고, PBS-BB(Ca²⁺/Mg²⁺ 비함유 PBS, 1% BSA (w/v), 0.05% Tween-20(v/v))로 블로킹하였다. LPS 자극 샘플의 상청액을 PBS-BB로 희석하고(1:100), 배지 전용 샘플을 PBS-BB로 희석하였다(1:10). IgM 표준물질(Southern Biotech, #0101-01)을 PBS-BB로 2배 연속 희석하여 제조하였다. 염소 항 IgM-HRP(Southern Biotech, #1020-05)를 PBS-BB로 희석하여(1:3000), IgM을 검출하였다. ELISA 플레이트를 TMB(Sigma)로 현상하고, 1N 황산으로 중지하였다. 흡광도는 분광광도계(Spectramax M5, Molecular Devices)를 사용하여, 450 nm에서 측정하였다. 샘플 IgM 농도 값을 SoftMaxPro 소프트웨어로 계산하였다.

XBP1 스플라이싱

RNA를 Trizol(Invitrogen)을 사용하여 추출하고, DNaseI로 처리하여, 인트론을 포함하는 cDNA 산물을 QuantiTect 역전사 키트(Qiagen)로 증폭하였다. 센스 프라이머 rXBP 순방향(5'-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3'(서열 번호 12)) 및 안티센스 프라이머 rXBP 역방향(5'-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3'(서열 번호 13))을 사용하였다. 그 다음에, PCR 단편을 PstI로 분해하고, 3% 아가로스 겔에서 분해하고, EtBr로 염색하고, 농도측정으로 정량화하였다.

도33a-도 33f의 XBP1 스플라이싱: RNA를 Trizol(Invitrogen)을 사용하여 추출하고, 인트론을 포함하는 cDNA 산물을 QuantiTect 역전사 키트(Qiagen)로 증폭하였다. 센스 프라이머 rXBP 스플라이싱 순방향(5'-TGAAAAACAGAGTAGCAGCACAGA-3'(서열 번호 12)) 및 안티센스 프라이머 rXBP 스플라이싱 역방향(5'-AAGGGAGGCTGGTAAGGAAC-3'(서열 번호 13))을 사용하였다. 그 다음에, PCR 단편을 PstI로 분해하고, 3% 아가로스 겔에서 분해하고, EtBr로 염색하고, 농도측정으로 정량화하였다.

실시간 PCR

실시간 PCR(Q-PCR)은 SYBR 그린 및 Step OnePlus 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)을 사용하였다. 열 사이클은 95℃에서 5분간, 95℃에서 15초간의 40회 사이클, 60℃에서 30초간이었다. 유전자 발현 레벨을 GAPDH로 정규화하였다. 사용된 Q-PCR 센스/안티센스 프라이머: 래트 GAPDH, 5'-AGTTCAACGGCACAGTCAAG-3' (서열 번호 14) 및 5'-TACTCAGCACCAGCATCACC-3' (서열 번호 15); 래트 Ins1, 5'-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3' (서열 번호 6) 및 5'-ACAGAGCCTCCACCAGG-3' (서열 번호 7); 래트 Pdia4, 5'-CGTCTCGCCCTGATTCGT-3' (서열 번호 16) 및 5'-GGAAGTTCAGCCCGGTGATT-3' (서열 번호 17); 래트 Blos1, 5'-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3' (서열 번호 18) 및 5'-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3' (서열 번호 19).

도34a-도 34f의 실시간 PCR: 실시간 PCR(Q-PCR)은 SYBR 그린 및 Step OnePlus 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems)을 사용하였다. 열 사이클은 95℃에서 5분간, 95℃에서 15초간의 40회 사이클, 60℃에서 30초간이었다. 유전자 발현 레벨을 GAPDH로 정규화하였다. 사용된 Q-PCR 센스/안티센스 프라이머: 래트 GAPDH, 5'-ACCACAGTCCATGCCATCAC-3' (서열 번호 20) 및 5'-TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3' (서열 번호 21); 래트 Ins1, 5'-GTCCTCTGGGAGCCCAAG-3' (서열 번호 6) 및 5'-ACAGAGCCTCCACCAGG-3' (서열 번호 7); 래트 Ins2, 5'-ATCCTCTGGGAGCCCCGC-3' (서열 번호 8) 및 5'-AGAGAGCTTCCACCAAG-3' (서열 번호 9); 래트 Pdia4, 5'-GGGGACAAAAAGAACCCAAT-3' (서열 번호 22) 및 5'-CTTGGTCCTGCTCCTCTTTG-3' (서열 번호 23); 래트 Blos1, 5'-TGGATTGGCATGGTGGAAAAC-3' (서열 번호 18) 및 5'-TGTCCAGTTCGATGCTCCG-3' (서열 번호 19).

화합물 특성화 (IC ₅₀ IRE1α 키나제 억제)

본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적으로, 이에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적으로 이들의 전문이 본원에 참조문헌으로 통합된다.

SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California University of Washington Papa, Feroz R. Backes, Bradley J. Maly, Dustin J. <120> IRE1ALPHA INHIBITORS AND USES THEREOF <130> 048536-700001WO <150> US 63/113,558 <151> 2020-11-13 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 5-Alexa Fluor 647-labeled <220> <221> misc_feature <222> (17)..(17) <223> 3-Iowa BlackFQ <400> 1 cauguccgca gcgcaug 17 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 2 aaacagagta gcacagactg c 21 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 3 ggatctctaa gactagaggc ttggtg 26 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 4 gcaaatgctt ctaggcggac 20 <210> 5 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 5 aagaaagggt gtaaaacgca gc 22 <210> 6 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 6 gtcctctggg agcccaag 18 <210> 7 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 7 acagagcctc caccagg 17 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 8 atcctctggg agccccgc 18 <210> 9 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 9 agagagcttc caccaag 17 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 10 caaggagctg caggagaaga 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 11 gcctggttga agttctccac 20 <210> 12 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 12 tgaaaaacag agtagcagca caga 24 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 13 aagggaggct ggtaaggaac 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 14 agttcaacgg cacagtcaag 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 15 tactcagcac cagcatcacc 20 <210> 16 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 16 cgtctcgccc tgattcgt 18 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 17 ggaagttcag cccggtgatt 20 <210> 18 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 18 tggattggca tggtggaaaa c 21 <210> 19 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 19 tgtccagttc gatgctccg 19 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 20 accacagtcc atgccatcac 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 21 tccaccaccc tgttgctgta 20 <210> 22 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 22 ggggacaaaa agaacccaat 20 <210> 23 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 23 cttggtcctg ctcctctttg 20 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 24 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5

Claims (48)

1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
   (I)
   상기 식에서,
   L²는 또는 이고;
   L¹은 -SO₂-, -SO-, -CONH-, -NHCO- 또는 -CO-이며;
   R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬, 또는 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬이고;
   R²는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이며;
   R³는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고;
   R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 할로겐, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -NO₂, -SH, -SO₃H, -SO₄H, -SO₂NH₂, -NHNH₂, -ONH₂, -NHC(O)NHNH₂, -NHC(O)NH₂, -NHSO₂H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
   R⁸은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
   z5, z6 및 z7은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
   z7a는 0 내지 2의 정수이다.
2. 제1항에 있어서, R⁵는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C₁-C₄ 알킬, 치환 또는 비치환된 2원 내지 4원 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
   (Ia)
   상기 식에서,
   고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
   R⁴는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX⁴ ₃, -CHX⁴ ₂, -CH₂X⁴, -OCX⁴ ₃, -OCH₂X⁴, -OCHX⁴ ₂, -CN, -SO_n4R^4D, -SO_v4NR^4AR^4B, -NR^4CNR^4AR^4B, -ONR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4CNR^4AR^4B, -NHC(O)NR^4AR^4B, -N(O)_m4, -NR^4AR^4B, -C(O)R^4C, -C(O)-OR^4C, -C(O)NR^4AR^4B, -OR^4D, -NR^4ASO₂R^4D, -NR^4AC(O)R^4C, -NR^4AC(O)OR^4C, -NR^4AOR^4C, -SF₅, -N₃, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; 2개의 R⁴ 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
   z4는 0 내지 5의 정수이며;
   R^4A, R^4B, R^4C 및 R^4D는 독립적으로 수소, -CCl₃, -CBr₃, -CF₃, -CI₃, -CHCl₂, -CHBr₂, -CHF₂, -CHI₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂F, -CH₂I, -CN, -OH, -NH₂, -COOH, -CONH₂, -OCCl₃, -OCF₃, -OCBr₃, -OCI₃, -OCHCl₂, -OCHBr₂, -OCHI₂, -OCHF₂, -OCH₂Cl, -OCH₂Br, -OCH₂I, -OCH₂F, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R^4A 및 R^4B 치환기는 임의로 결합되어, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있으며;
   X⁴는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I이고;
   n4는 0 내지 4의 정수이며;
   m4 및 v4는 독립적으로 1 또는 2이다.
4. 제3항에 있어서, 고리 B는 C₃-C₆ 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.
5. 제1항에 있어서, L¹은 -SO₂-, -SO- 또는 -CO-인 화합물.
6. 제1항에 있어서, R²는 할로겐인 화합물.
7. 제1항에 있어서, R²는 -F인 화합물.
8. 제1항에 있어서, R²는 수소인 화합물.
9. 제1항에 있어서, R³는 비치환된 메틸인 화합물.
10. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (II).
11. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (III).
12. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (IV).
13. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (V).
14. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (IIa).
15. 제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (VI).
16. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (VII).
17. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    (VIII).
18. 제1항에 있어서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₁-C₂ 알킬인 화합물.
19. 제1항에 있어서, R¹은 -CH₂CF₃인 화합물.
20. 제1항에 있어서, R¹은 -CH₂CH₂CF₃인 화합물.
21. 제1항에 있어서, R¹은 할로 치환 또는 비치환된 C₃-C₄ 사이클로알킬인 화합물.
22. 제1항에 있어서, R¹은 비치환된 사이클로프로필인 화합물.
23. 제1항에 있어서, R¹은 비치환된 사이클로부틸인 화합물.
24. 제1항에 있어서, R¹은 인 화합물.
25. 제1항에 있어서, R¹은 인 화합물.
26. 제1항에 있어서, R¹은 인 화합물.
27. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
28. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
29. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
30. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
31. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
32. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
33. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
34. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
35. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
36. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
37. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
38. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
39. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
40. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
41. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
42. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    .
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
44. 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 세포변성 질환을 치료하는 방법.
45. 제44항에 있어서, 상기 세포변성 질환은 신경변성 질환인 방법.
46. 제44항에 있어서, 상기 세포변성 질환은 당뇨병, 폐섬유증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군(egenerative Leigh syndrome), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia), 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병, 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 황반변성, 마르팡 증후군(Marfan's syndrome), 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 골관절염, 골다공증, 파킨슨병, 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병(Sandhoff Disease), 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병(Tay-Sachs disease) 또는 혈관성 치매인 방법.
47. 제44항에 있어서, 세포변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 세포변성 질환 치료제를 병용투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
48. 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제42항 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 저연령대 성숙기 발병 당뇨병(MODY), 저연령대 돌연변이 INS 유전자 유발 당뇨병(MIDY), 면역 체크포인트 유발 당뇨병, 볼프람 증후군(Wolfram's Syndrome), 월콧-랄리슨 증후군(Wolcott-Rallison Syndrome), 특발성 폐섬유증(IPF), 가족성 폐섬유증(FPF), 천식, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭경화증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 만성 외상성 뇌병증, 낭포성 섬유증, 사이토크롬 c 산화효소 결핍증, 퇴행성 리 증후군(degenerative Leigh syndrome), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 진행성 골화성 섬유이형성증, 프리드라이히 운동실조(Friedreich's ataxia), 전두측두엽 치매, 심혈관질환, 관상동맥질환, 대동맥판막 협착증, 헌팅턴병(Huntington's disease), 영아신경축삭퇴행위축, 원추각막, 구형각막, 백질이영양증, 습성 황반변성, 건성 황반변성, 마르팡 증후군, 일부 미토콘드리아성 근장애, 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근 디스트로피, 신경 세로이드 리포푸스신증, 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 골관절염, 골다공증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 폐동맥 고혈압, 프리온병, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 치사성 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 망막색소변성증, 류머티스성 관절염, 샌드호프병(Sandhoff disease), 경피증, 척수성 근위축증, 아급성 경화성 범뇌염, 테이-삭스병(Tay-Sachs disease), 혈관성 치매 또는 암인 방법.

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