JP4948173B2 - 過剰増殖性疾患治療用ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本出願は低分子である複素環式薬剤、より詳細には、細胞毒性活性を有するアミノ置換ピリミジン誘導体に関する。
窒素含有複素環、例えばピリミジン誘導体などがいろいろな薬剤特性および利用性を有するとして特許および非特許出版物に開示されている。そのような出版物のいくつかを以下に挙げる。
特許文献１は、ロー（ｒｈｏ）−キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体およびそれらをロー−キナーゼ介在病（癌を包含）の治療で用いることに関する。
特許文献２は、５−ＨＴ拮抗活性を有するＮ含有複素環式化合物に関する。そのような化合物は中枢神経系疾患の治療または予防に有用であると述べられている。
特許文献３は、１Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミンおよびこれらの誘導体に関し、それらはコルチコプロピン放出因子（ＣＲＦ）ペプチドを阻害することで精神障害および神経系の疾患の治療に有用であると述べられている。
特許文献４は、ホスホチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ阻害剤としての２，４，６−三置換ピリミジンおよびそれらを癌の治療で用いることに関する。
特許文献５は、キナーゼモジュレータとしてのＮ含有複素環および他の化合物そしてそれらをいろいろなキナーゼ関連疾患（癌を包含）の治療で用いることに関する。
特許文献６は、窒素含有複素環およびそれらをアデノシン受容体がモジュレートする病気の治療で用いることに関する。
特許文献７は、いろいろな蛋白質キナーゼ介在疾患の治療に有用な窒素含有複素環に関する。
薬剤分野では常に薬学的に活性な新規な化合物の同定に興味が持たれている。そのような物質が本出願の主題である。
ＷＯ ０３／０６２２５（Ｂａｙｅｒ） ＷＯ ２００１／８７８４５（Ｆｕｊｉｓａｗａ） ＷＯ ９５／１０５０６（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｍｅｒｃｋ） ＷＯ ２００４／０４８３６５（Ｃｈｉｒｏｎ） ＷＯ ２００４／０００８２０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ） ＷＯ ０１／６２２３３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ） ＵＳ ２００４／００９７５０４（Ｖｅｒｔｅｘ）
本発明の化合物
本発明は、１番目の態様として、式（Ｉ）
Figure 0004948173
｛式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］を表し、
Ｒ２ａは、Ｈまたはハロゲンを表し、
Ｍは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｌは、カルボニル基、Ｏ、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７または（Ｃ２−Ｃ３）アルキレニル［これは、場合により、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される基で２回以下置換されていてもよい］を表し、ここで、
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲンまたはＯＨであり、
Ｊは、
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
Ｙは、
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、ここで、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
Ｇ”は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ９から成る群から選択される置換基を表し、ここで、
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そして
ｍは、置換基Ｇ”の数を表して、０、１または２であり、
Ｇは、環Ｊ上に位置する置換基を表し、
Ｇ’は、環Ｙ上に位置する置換基を表し、
ｎは、置換基Ｇの数を表し、そして
ｎ’は、置換基Ｇ’の数を表し、
ｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２または３であるが、但し
１）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ１１として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、かつ
３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２−Ｇ３７として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
ことを条件とし、かつ更に、
４）Ｊがフェニルの時にはＧがＯＨでもアルキルチオでもなく、そしてＪがフェニルまたはピリジルの時にはｎが１、２または３であり、
５）ＪがフェニルでありそしてＧが以下に示すＧ４の時にはＲ２がＮＲ３Ｒ４である、
ことも条件とし、
ＧおよびＧ’部分は、独立して、
Ｇ１）ハロゲン、
Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ６）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ７）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ９）（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１９Ｒ２０［ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、或は一緒になって５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよく、そして添え字「ａ」は１−４の整数である］、
Ｇ１０）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ’は、ＯまたはＮＲ２１であり、Ｒ２１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、そして添え字「ｂ」は１−３の整数である］、
Ｇ１１）ＣＨ２ＮＲ２２（ＣＨ２）ｃＯＣＨ３［ここで、Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、そして添え字「ｃ」は２−４の整数である］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ１３）ＣＮ、
Ｇ１４）ＮＯ２、
Ｇ１５）シクロプロピル、
Ｇ１６）ＯＲ２７［ここで、Ｒ２７は、フェニルまたはベンジルを表す］、
Ｇ１７）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ１８）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３−ＯＲ５［ここで、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
Figure 0004948173
Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈ、シクロプロピル（但し、Ｒ２８およびＲ２９の両方ともが同時にシクロプロピルであることはないことを条件とする）、
Figure 0004948173
（但し、この基がＲ２８およびＲ２９の両方を同時に構成することはないことを条件とする）および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択されるか、或はＲ２８とＲ２９が一緒になって場合によりＯＨでか或は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ２２）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、
Ｇ２３）Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ３１Ｒ３２［ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであるか、或は一緒になって５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよく、そして添え字「ｄ」は２−４の整数である］、
Ｇ２４）
Figure 0004948173
［ここで、添え字「ｅ」は２−３の整数であり、そしてＱ”’は、ＯまたはＮＲ３３であり、そしてＲ３３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
Ｇ２５）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、
Ｇ２７）ＣＯ２Ｒ３７［ここで、Ｒ３７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、
Ｇ２８）フェニル［これは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ３８、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ３９Ｒ４０（ここで、Ｒ３８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ３９およびＲ４０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から選択される基で２回以下置換されていてもよい］、
Ｇ２９）ＮＲ４１ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＲ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（これは場合により−ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ３０）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ４６Ｒ４７［ここで、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＯ２（ｔ−ブチル）を表すが、但しＲ４６およびＲ４７の両方ともが同時にＣＯ２（ｔ−ブチル）であることはないことを条件とする］、
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ３２）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ３３）（ＣＨ２）ｇ−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５６［ここで、ｇは、１、２または３を表し、Ｒ５５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ５６は、場合によりＯＲ５７またはＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５８およびＲ５９は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）で２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、或はＲ５６は、
Figure 0004948173
（ここで、Ｒ６０は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３またはＮＲ６１Ｒ６２を表し、ここで、Ｒ６１およびＲ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてｈは０、１または２を表す）を表す］、
Ｇ３４）（ＣＨ２）ｉ−Ｎ（Ｒ６３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６４Ｒ６５［ここで、ｉは、１、２または３を表し、Ｒ６３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ６４およびＲ６５は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、或はＲ６４とＲ６５が一緒になって
Figure 0004948173
（ここで、Ｑｖは、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ６６を表し、ここで、Ｒ６６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を形成していてもよい］、
Ｇ３５）
Figure 0004948173
［ここで、ｊは、１、２または３を表し、Ｒ６７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ６８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
Ｇ３６）（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ６９）−ＳＯ２−Ｒ７０［ここで、ｋは、１、２または３を表し、Ｒ６９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（これは場合によりハロゲンでパーハロに至るまでか或はＯＲ７１、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＲ７２Ｒ７３で３回以下置換されていてもよく、ここで、Ｒ７１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７２およびＲ７３は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ３７）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ７４Ｒ７５［ここで、Ｒ７４およびＲ７５は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
から成る群から選択される｝
で表される化合物、またはこれらの薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくは立体異性体に関する。
本発明は、２番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この２番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
ＭがＣＨを表し、
Ｊが
Figure 0004948173
から成る群から選択される複素芳香環を表し、
Ｙが
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
１）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、そして
３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ２２、Ｇ２９およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
ことを条件とし、かつ更に、
４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
ことも条件とし、かつ
５は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ハロゲン、
Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ１３）ＣＮ、
Ｇ２２）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、
Ｇ２９）ＮＲ４１ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＲ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（これは場合により−ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記１番目の態様に示した通りである｝
で表される前記１番目の態様の化合物に関する。
本発明は、３番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この３番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
Ｒ２ａがＨを表し、
ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
１−３は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ１３）ＣＮ、
Ｇ２２）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記２番目の態様に示した通りである｝
で表される前記２番目の態様の化合物に関する。
本発明は、４番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この４番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
ＭがＣＨを表し、
Ｊが
Figure 0004948173
から成る群から選択される複素芳香環を表し、
Ｙが
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
１）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、そして
３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ２６およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
ことを条件とし、かつ更に、
４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
ことも条件とし、かつ
５は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ハロゲン、
Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈ、シクロプロピル（但し、Ｒ２８およびＲ２９の両方ともが同時にシクロプロピルであることはないことを条件とする）、
Figure 0004948173
（但し、この基がＲ２８およびＲ２９の両方を同時に構成することはないことを条件とする）および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択されるか、或はＲ２８とＲ２９が一緒になって場合によりＯＨでか或は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ２５）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記１番目の態様に示した通りである｝
で表される前記１番目の態様の化合物に関する。
本発明は、５番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この５番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
Ｒ２ａがＨを表し、
ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
１−３は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択される］、
Ｇ２５）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、
Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記４番目の態様に示した通りである｝
で表される前記４番目の態様の化合物に関する。
本発明は、６番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この６番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
ＭがＣＨを表し、
Ｊが
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
Ｙが
Figure 0004948173
から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
１）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、そして
３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ２２およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
ことを条件とし、かつ更に、
４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
ことも条件とし、かつ
５は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ハロゲン、
Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ２２）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記１番目の態様に示した通りである｝
で表される前記１番目の態様の化合物に関する。
本発明は、７番目の態様として、構造
Figure 0004948173
｛ここで、この７番目の態様では、
Ｒ１がＨを表し、
Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
Ｒ２ａがＨを表し、
ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
１−３は当てはまらないことを条件とし、
ＧおよびＧ’部分が独立して
Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ３）ＯＨ、
Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
Ｇ５）ＯＣＦ３、
Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
Figure 0004948173
で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
Ｇ２２）
Figure 0004948173
［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、および
Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
から成る群から選択される、
ことを除いて、変数の定義が前記６番目の態様に示した通りである｝
で表される前記６番目の態様の化合物に関する。
本化合物の薬学的に受け入れられる塩ばかりでなくまた本化合物の一般的に用いるプロドラッグ、例えばヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のＯ−アシル誘導体、カルボキシル基を含有する本発明の化合物のエステル誘導体、およびアミノ基を含有する本発明の化合物のアミド誘導体なども本発明の範囲内である。
下記：
１）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシル、アルコキシおよびハロゲン基などの如き置換基を持ち得る本発明の化合物では、そのようなアルキル部分の中の１個の炭素原子がアミノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択される２個の基を同時に持ち得ることはなく、そしてそのようなアルキル部分がハロゲンを持つ場合、それがまたアミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシ置換基も同時に持ち得ることはない、
２）いずれかの部分が原子の数の範囲の意味で限定されておりそして更にその部分が持つことが許される置換基の数が特定数以下である本発明の化合物では、可能な置換基の総数がその限定された原子の数の範囲の下限においてその部分の有効結合価を超える場合、その置換基の数は有効結合価に限定される。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分が場合によりハロゲンを３個以下の数および他の限定置換基を２個以下の数で持ってもよいと定義する場合、これは、Ｃ１アルキル基が持ち得る置換基の数（有効結合価）は３以下であり、その置換基の全部がハロゲンであってもよいが、他の限定置換基の数は２以下であり得ることを意味する、
と理解されるべきである。
前記式（Ｉ）で表される化合物は所望のいろいろな置換基の場所および性質に応じて不斉中心を１個以上含有する可能性がある。不斉炭素原子は（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在する可能性がある。好適な異性体は、望ましい方の生物学的活性を有する式（Ｉ）で表される化合物をもたらす絶対配置を有する異性体である。ある場合には、また、所定結合、例えば特定の化合物が有する２個の芳香環に隣接する中心の結合の回りで回転が限定されていることが理由で不斉が存在する可能性もある。
不斉中心の性質またはこの上に記述した如き限定された回転のいずれかによる異性体（鏡像異性体およびジアステレオマーを包含）の全部を個別の異性体としてか、高純度またはある程度精製された異性体としてか、或はそれらのラセミ混合物として本発明の範囲内に包含させることを意図する。前記異性体の精製および前記異性体混合物の分離を本技術分野で公知の標準技術を用いて達成することができる。
この上に示した用語は全体に渡って下記の意味を有する：
用語「場合により置換されていてもよい」は、そのような修飾を受けている部分がその示した置換基を持たなくてもよいか或は少なくとも最大数に及ぶまで持ってもよいことを意味する。そのような置換基は、置換が化学的に可能でありかつ化学的に安定である限り、そのような修飾を受けている部分が有する如何なるＨ原子と置き換わっていてもよい。いずれかの部分に置換基が２個以上存在する場合、各置換基は他の如何なる置換基からも独立して選択され、従って、同一または異なってもよい。
用語「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩから選択される原子を意味する。
用語「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、Ｃ原子数がそれぞれ約１から約２、約３、約４、約５または約６の直鎖もしくは分枝飽和炭素基を意味する。そのような基には、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
本出願における用語「アルキレニル」は、炭素原子数が通常は約１から約３の二価の直鎖もしくは分枝飽和炭素鎖を意味する。そのような鎖には、これらに限定するものでないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、炭素原子数が約３から約６の一環状飽和アルキル基を意味し、これには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの如き基が含まれる。
薬剤組成物
本発明は、また、本発明の化合物、またはこれらの塩もしくはプロドラッグなどの中の少なくとも１種が薬学的受け入れられる担体の中に入っている薬剤組成物にも関する。
過剰増殖性疾患の治療方法
本発明は、また、この上に記述した化合物（これらの塩、プロドラッグおよび相当する薬剤組成物を包含）を哺乳動物の過剰増殖性疾患の治療で用いる方法にも関する。この方法は、本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩またはプロドラッグをある患者にこの患者の過剰増殖性疾患を治療するに有効な量で投与することを含んで成る。患者は、本発明の目的で、個々の過剰増殖性疾患の治療を必要としている哺乳動物であり、それには人が含まれる。ある化合物または組成物の薬学的に有効な量は、治療すべき個々の過剰増殖性疾患に対して所望の結果をもたらすか或は影響を及ぼす量である。
過剰増殖性疾患には、これらに限定するものでないが、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、尿路、目、肝臓、皮膚、頭および首、甲状腺、副甲状腺などの癌およびそれらの遠隔転移が含まれる。そのような疾患には、また、リンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳癌の例には、これらに限定するものでないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および上皮内小葉癌が含まれる。
呼吸器癌の例には、これらに限定するものでないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌ばかりでなく気管支腺腫および胸膜胚芽腫が含まれる。
脳癌の例には、これらに限定するものでないが、脳幹神経膠腫および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫ばかりでなく神経外胚葉性および松果体部腫瘍が含まれる。
男性生殖器腫瘍には、これらに限定するものでないが、前立腺および睾丸癌が含まれる。女性生殖器腫瘍には、これらに限定するものでないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰癌ばかりでなく子宮の肉腫が含まれる。
消化器腫瘍には、これらに限定するものでないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
尿路腫瘍には、これらに限定するものでないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管（ｕｒｅｔｅｒ ａｎｄ ｕｒｅｔｈｒａｌ）癌が含まれる。
目の癌には、これらに限定するものでないが、眼内黒色腫および網膜芽腫が含まれる。
肝臓癌の例には、これらに限定するものでないが、肝細胞癌（線維層変化を伴うか或は伴わない肝細胞癌）、胆肝癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞胆肝癌が含まれる。
皮膚癌には、これらに限定するものでないが、偏平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および黒色腫以外の皮膚癌が含まれる。
頭および首の癌には、これらに限定するものでないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌および唇および口腔癌が含まれる。
リンパ腫には、これらに限定するものでないが、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、これらに限定するものでないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が含まれる。
白血病には、これらに限定するものでないが。急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様白血病が含まれる。
そのような疾患はヒトに関して充分に特徴づけられるが、また他の動物にも同様な病因を伴って存在し、それらも本発明の薬剤組成物を投与することで治療可能である。
本発明の化合物の有用性は、例えばそれらが以下に記述するインビトロ腫瘍細胞増殖検定で示すインビトロ活性などで例示可能である。インビトロ腫瘍細胞増殖検定における活性と臨床使用における抗腫瘍活性の間の関連は本技術分野で充分に確立されている。例えばタキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ他、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ １９９３、１１（６）、５２８−３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙ他、Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９５、６（３）、３３９）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３７（５）、３８５−９３）などが治療的に有用であることを立証しようとする時にそのようなインビトロ腫瘍増殖検定が用いられた。
本出願で化合物、塩などで複数形態を用いる場合、それはまた単一の化合物、塩なども意味すると解釈する。
塩は特に前記式Ｉで表される化合物の薬学的に受け入れられる塩、例えば酸付加塩、好適には塩基性窒素原子を有する式Ｉで表される化合物と有機もしくは無機酸の塩などである。適切な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸など、硫酸または燐酸などである。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸など、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、こはく酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステインなど、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロ燐酸などである。
本発明の化合物は経口、皮膚、非経口、注入、吸入または噴霧、または舌下、直腸または膣に投薬単位製剤として投与可能である。用語「注入による投与」には、静脈内、関節内、筋肉内、皮下および非経口注射ばかりでなく輸液技術の使用も含まれる。皮膚投与には、局所的塗布または経皮投与が含まれ得る。１種以上の化合物を１種以上の薬学的に受け入れられる非毒性担体および必要に応じて他の活性材料と一緒に存在させてもよい。
経口使用を意図する組成物の調製は、本技術分野で薬剤組成物製造に適することが知られている適切な如何なる方法に従って実施されてもよい。心地よい製剤にする目的で、そのような組成物に希釈剤、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択した１種以上の作用剤を含有させてもよい。
錠剤に本活性材料を錠剤製造に適した薬学的に受け入れられる非毒性賦形剤と混合した状態で含有させる。そのような賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムなど、顆粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸など、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであり得る。そのような錠剤は被覆されていない状態か或は胃腸管の中で起こる崩壊および吸収を遅らせることで作用がより長い時間に渡って持続するようにそれを公知技術で被覆しておいてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを用いてもよい。本化合物をまた急速放出型の固体形態に調製することも可能である。
経口用製剤をまた硬質ゼラチン製カプセル［この場合には、本活性材料を不活性な固体状希釈剤、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンなどと混合する］または軟質ゼラチン製カプセル［この場合には、本活性材料を水または油媒体、例えば落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油などと混合する］として存在させることも可能である。
また、本活性材料が水性懸濁液を生じさせるに適した賦形剤と混ざり合っている状態で入っている水性懸濁液も使用可能である。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどであり、分散もしくは湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えばレシチンなど、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートなど、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、または脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、または脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。そのような水性懸濁液に１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなど、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤、および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを入れることも可能である。
水を添加して水性懸濁液を生じさせるに適した分散性粉末および顆粒では、本活性材料を分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と混合しておく。適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤の例はこの上に既に挙げたそれらである。また、追加的賦形剤、例えば甘味剤、風味剤および着色剤などを存在させることも可能である。本化合物をまた非水性液状形態の製剤、例えば油性懸濁液にすることも可能であり、これの調製は、本活性材料を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはピーナッツ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなどに入れて懸濁させることで実施可能である。その油性懸濁液に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを入れることも可能である。甘味剤、例えばこの上に挙げた如き甘味剤などおよび風味剤を添加することで心地よい経口製剤を生じさせることも可能である。そのような組成物に抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加することで、それを防腐処理することも可能である。
本発明の薬剤組成物をまた水中油エマルジョンの形態にすることも可能である。その油相は植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなど、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなど、天然に存在するリン脂質、例えば大豆油、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、および前記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。そのようなエマルジョンにまた甘味剤および風味剤を含有させることも可能である。
シロップおよびエリキシルの調製では甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなども使用可能である。そのような製剤にまた粘滑剤、防腐剤、風味剤および着色剤などを含有させることも可能である。
本化合物をまた薬剤を直腸もしくは膣に投与するに適した座薬の形態で投与することも可能である。そのような組成物の調製は、本薬剤を適切な非刺激性賦形剤と一緒に混合することで実施可能であり、そのような賦形剤は、通常の温度で固体であるが、直腸または膣の温度で液体になり、従って、直腸または膣の中で溶融し、それによって本薬剤を放出する。そのような材料にはココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の化合物をまた本分野の技術者に公知の方法（例えばＣｈｉｅｎ；「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．；１９８７、Ｌｉｐｐ他、ＷＯ ９４／０４１５７、１９９４年３月３日を参照）を用いて経皮投与することも可能である。例えば、式Ｉで表される化合物を適切な揮発物溶媒に入れることで生じさせた溶液または懸濁液に場合により浸透促進剤を入れて、これを本分野の技術者に公知の追加的添加剤、例えばマトリックス材料および殺菌剤などと一緒にしてもよい。その結果として得た混合物を殺菌した後、公知手順に従って調合することで投薬形態にしてもよい。加うるに、式Ｉで表される化合物が入っている溶液または懸濁液を乳化剤および水で処理することで、それをローションまたは軟膏に調製することも可能である。
経皮送達系の加工で用いるに適した溶媒は本分野の技術者に公知であり、それには低級アルコール、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコールなど、低級ケトン、例えばアセトンなど、低級カルボン酸エステル、例えば酢酸エチルなど、極性エーテル、例えばテトラヒドロフランなど、低級炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンまたはトリクロロフルオロエタンなどが含まれる。適切な溶媒にはまた低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択した１種以上の材料の混合物も含まれ得る。
経皮送達系で用いるに適した浸透促進剤は本分野の技術者に公知であり、それには例えば一価もしくは多価アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはベンジルアルコールなど、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール、例えばラウリルアルコールまたはセチルアルコールなど、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、例えばステアリン酸、炭素数が２４以下の飽和もしくは不飽和脂肪エステル、例えば酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸などのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはモノグリセリンエステルなど、または炭素総数が２４以下の飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、例えばアジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピルまたはフマル酸ジイソプロピルなどが含まれる。追加的浸透促進剤には、ホスファチジル誘導体、例えばレシチンまたはセファリンなど、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、およびエーテル、例えばジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルなどが含まれる。適切な浸透促進性製剤にまた一価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、炭素数が２４以下の飽和もしくは不飽和脂肪エステル、炭素総数が２４以下の飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびこれらの誘導体およびエーテルから選択した１種以上の材料の混合物を含有させることも可能である。
経皮送達系で用いるに適した結合剤は本分野の技術者に公知であり、それにはポリアクリレート、シリコン、ポリウレタン、ブロック重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、および天然および合成ゴムが含まれる。また、セルロースエーテル、ポリエチレン誘導体およびシリケートなどをマトリックス成分として用いることも可能である。そのようなマトリックスの粘度を高める目的で追加的添加剤、例えば粘性のある樹脂または油などを添加することも可能である。
本明細書に開示する式Ｉで表される化合物を使用する療法の全部に関して、経口による１日当たりの用量は好適には全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであろう。注入（静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入および輸液技術の使用を包含）による１日当たりの投与量は好適には全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであろう。直腸経由による１日当たりの用量は好適には全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであろう。膣経由による１日当たりの用量は好適には全体重１ｋｇ当たり０．０１から２００ｍｇであろう。局所経由による１日当たりの用量は好適には０．１から２００ｍｇを日に１回から４回投与する用量であろう。経皮濃縮液の場合、好適には、１日当たりの用量を０．０１から２００ｍｇ／ｋｇに維持するに要する量であろう。吸入による１日当たりの用量は好適には全体重１ｋｇ当たり０．０１から１０ｍｇであろう。
個々の投与方法はいろいろな要因に依存し、治療薬を投与する時にそれらの全部を常規通り考慮に入れることを本分野の技術者は理解するであろう。しかしながら、また、所定患者に適した特定の投薬量はいろいろな要因に依存することも理解されると思われ、そのような要因には、これらに限定するものでないが、使用する特定化合物が示す活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性、患者の食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤の組み合わせ、および治療を受けさせる状態のひどさが含まれる。本分野の技術者は、更に、最適な治療過程、即ち治療様式および式Ｉで表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を決められた日数の間に投与する用量の１日当たりの回数を本分野の技術者が通常の処置試験を用いて確かめることができることも理解するであろう。
一般的調製方法
本発明の化合物は以下に示す一般的な化学的構造を有し、これらの調製は公知の化学反応および手順を用いて実施可能である。本発明の化合物を調製する時に用いる個々の方法は所望の特定化合物に依存する。特定のＪおよびＹ部分ばかりでなく分子上のいろいろな位置に存在可能な特定の置換基の選択の如き要因の全部が本発明の特定の化合物を調製する時に従うべき経路である役割を果たす。本分野の技術者はそのような要因を容易に理解するであろう。
それにも拘らず、本発明の化合物の合成に関して読者の助けとなるように下記の一般的調製方法を示すことに加えて以下により詳細な個々の実施例を本実施例を記述する実験セクションに示す。
Figure 0004948173
本方法の可変基を以下に具体的に明記しない場合、それらは全部一般的説明の中で記述した通りである。所定記号（即ちＧ、Ｇ’、Ｍ）を付けた可変基または置換基を所定構造の中に２回以上用いる場合、そのような基または置換基の各々をその記号の定義の範囲内で独立して変えることができると理解されるべきである。
本一般的方法の範囲内で、変項Ｚは部分
Figure 0004948173
に相当し、ここで、可変基もしくは置換基の各々をその記号に関して限定した範囲内で独立して変えることができる。
本一般的方法の範囲内で、変項Ｅは部分
Figure 0004948173
に相当し、ここで、可変基もしくは置換基の各々をその記号に関して限定した範囲内で独立して変えることができる。
請求する任意の官能基の各々を有する本発明の化合物の調製を以下に挙げる方法の各々を用いて実施することができるとは限らないと認識する。各方法の範囲内で、反応条件に安定である任意の置換基を用いるか或は反応に参与し得る官能基を必要に応じて保護形態で存在させそして適切な段階で本分野の技術者に良く知られた方法を用いてそのような保護基の除去を完了する。
存在させる官能基を合成することで式（Ｉ）で表される追加的化合物を式（Ｉ）で表される他の化合物から調製することができる。そのような合成には、これらに限定するものでないが、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水反応が含まれる。そのような変換を行う時、ある場合には、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９９９）（引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている方法で保護基を用いる必要があり得る。そのような方法を開始する時点は所望化合物を合成した後または合成経路中の別の時点であるが、そのような時点は本分野の技術者に容易に明らかであろう。
一般的方法Ａ
ＺおよびＥがこの上で定義した通りである式５で表される本発明の化合物の調製は一般的方法「Ａ」に示す如き反応手順に従って便利に実施可能である。このように、アミジンまたはグアニジン１およびβ−ケトエステル２を商業源から入手するか、或は本分野の技術者はそれらを公開された手順に従って製造するであろう（アミジン１：Ｇｒａｎｉｋ他、Ｒｕｓｓ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８３、５２、３７７−３９３；β−ケトエステル２：Ｔａｂｕｃｈｉ，Ｈ．他、Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９３、（９）、６５１−２）。アミジンもしくはグアニジン１にβ−ケトエステル２による処理を還流下の混合溶媒、例えばアルコールとトルエンもしくはベンゼンなど中で受けさせることでピリミジノン中間体３を生じさせる。前記アルコールは典型的に低分子量のアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどである。化合物３に塩素化剤、例えばオキシ塩化燐、塩化チオニルまたは五塩化燐などによる処理を受けさせることでクロロピリミジン中間体４を生じさせる。中間体４と式ＮＨＲ１Ｚで表される求核剤を還流下の溶媒、例えばアルコール、水、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトン、ジオキサンまたはＤＭＳＯなど中で反応させることで式５［Ｒ２ａがＨである式（Ｉ）］で表される本発明の化合物を生じさせる。そのような反応をまた無溶媒の溶融状態で実施するか或は溶媒中で酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などまたは塩基、例えばこれらに限定するものでないが、トリエチルアミン、Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KNH2またはナトリウムもしくはカリウムアルコキサイドまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などを触媒として用いて実施することも可能である。式５ａ［Ｒ２ａがＣｌ、ＢｒまたはＩである（Ｉ）］で表される本発明の化合物の調製は式５で表される化合物にCl2, Br2またはI2を用いたハロゲン化を受けさせることで実施可能である。式５ａ［Ｒ２ａがＦである（Ｉ）］で表される本発明の化合物の調製はＲ２ａがＣｌ、ＢｒまたはＩである（Ｉ）で表される化合物に求核置換反応をフッ化物源、例えばＫＦなどを用いて受けさせることで実施可能である。
Figure 0004948173
一般的方法Ｂ
Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＥがこの上で定義した通りである式５で表される化合物の調製をまた以下の一般的方法「Ｂ」に概略を示す代替反応手順で実施することも可能である。このように、商業的に入手可能であるか或は公開された手順（Ｂａｇｌｉ，Ｊ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１（４）、８１４−２３）に従って本分野の技術者が製造することができるジクロロピリミジン８と式ＮＨＲ１Ｚで表される求核剤を溶媒、例えばアルコール、水、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなど中で反応させることで中間体９を生じさせる。そのような縮合をまた溶媒中で酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などまたは上述した塩基を触媒として用いて実施することも可能である。化合物９とホウ素酸または式Ｅ−Ｂ（ＯＲ’）２［式中、Ｒ’はＨまたはアルキルであるか或は２個のＲ’が環を形成していてもよい］で表されるエステルを標準的スズキカップリング条件（例えばPd(PPh3)4またはPdCl2(dppf)・CH2Cl2 /塩基／溶媒）下で反応させることで本発明の化合物５を生じさせる。
Figure 0004948173
一般的方法Ｃ
Ｒ１、Ｒ２、ＺおよびＥがこの上で定義した通りでありそしてＺ、Ｌ’が以下に定義する通りである式５で表される本発明の化合物の調製をまた以下の一般的方法「Ｃ」に概略を示す代替反応手順で実施することも可能である。このように、上述した条件（一般的方法Ａ）を用いて中間体４と式６で表される求核剤を反応させることで中間体１０を生じさせる。化合物１０に式７で表される芳香族中間体による処理を非プロトン性溶媒および塩基（例えば一般的方法Ａに示した塩基）中で受けさせることで式５で表される本発明の化合物を生じさせる。
Figure 0004948173
一般的方法Ｄ
Ｒ１、Ｒ２およびＺがこの上で定義した通りでありそしてＲＤがＧ２、Ｇ１２、Ｇ２３、Ｇ２４、Ｇ３０またはベンジルである式１３で表される本発明の化合物の調製をまた以下に一般的方法「Ｄ」に示す如き反応手順で実施することも可能である。このように、標準的条件（例えばBBr3, Me3SiI, AlCl3/EtSH など)を用いて中間体１１（一般的方法ＡまたはＢまたはＣ）に脱メチル化を受けさせることで中間体１２を生じさせる。次に、その後、化合物１２にアルキル化、アシル化またはスルホニル化を受けさせることでＲＤ置換基を導入することで式１３で表される化合物を生じさせることができる。そのような変換では標準的反応条件を用いることができる、即ち式ＲＤ−ハロで表される反応体を塩基の存在下で用いてもよい。加うるに、Ｏ−アルキル化をミツノブ反応（即ちＤＥＡＤ／ＰＰｈ３）を用いて達成することでＲＤがアルキルである本発明の化合物１３を生じさせることも可能である。
Figure 0004948173
一般的方法Ｅ
Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｇ”、ｍ、ｎおよびＥがこの上で定義した通りでありそしてＭ’がＣＨまたはＮである式１６および１７で表される本発明の化合物の調製は以下に一般的方法「Ｅ」に示す如き反応手順で実施可能である。このように、中間体１４が有するシアノ基に加水分解を受けさせた後、その結果として生じたカルボン酸とアミン、例えばＮＨＲ２８Ｒ２９、ピペリジンまたはモルホリンを標準的条件下で連成させることでＧＥ−１がＧ２１、Ｇ２５またはＧ２６である化合物１６を生じさせることができる。このアミン１６に還元をＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３を用いて受けさせた後に場合によりスルホニ化またはアシル化を受けさせることで本発明の化合物１７を生じさせることができる。別法として、アミン１５（１４に還元を還元剤、例えばＨ２／Ｃに担持されているＰｄなどを用いて酢酸中で受けさせることで調製）にアルキル化または還元的アミノ化を受けさせることで化合物１７を調製することも可能である。
Figure 0004948173
一般的方法Ｆ
式１７ｂで表される本発明の化合物の調製は、式１７ａで表される化合物が有するハロ置換基にＧＦ−１−Ｈで表される硫黄、窒素もしくは酸素求核剤、例えばチオール、アンモニア、モノもしくはジアルキルアミン、水または場合により置換されていてもよいアルコールなどを用いた置換を場合により塩基、例えばトリエチルアミン、Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, Na3PO4, NaOH, KOH, NaH, NaNH2, KNH2またはナトリウムもしくはカリウムアルコキサイドまたは１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で受けさせることで実施可能である。このようにして、ＧＦ−１がＧ２、Ｇ３、Ｇ８、Ｇ１６、Ｇ１７、Ｇ２２、Ｇ２３およびＧ２４から選択される式（Ｉ）で表される化合物の調製を行う。加うるに、式１７ｂで表される化合物にアシル化またはスルホニル化を適切な反応体、例えばハロゲン化アシルまたはハロゲン化アルキルスルホニルなどを用いて一般的には塩基の存在下で受けさせて少なくとも１個のＨを置き換えることで式１７ｃで表される化合物を生じさせることも可能である。このようして、ＧＦ−２がＧ１２、Ｇ２９、Ｇ３０およびＧ３１から選択される式（Ｉ）で表される化合物の調製を行う。
Figure 0004948173
中間体ＮＨＲ１Ｚの一般的調製方法（ａ−ｅ）
方法ａ
Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎがこの上で定義した通りであり、Ｍ’が独立してＣＨまたはＮでありそしてＬ’がＯまたはＮＲ５である式１８で表される化合物の調製は以下の方法ａに示すようにして便利に実施可能である。一般的には、中間体７と中間体６の芳香置換反応で中間体１８を生じさせることができる。このように、アニリンまたはアミノピリジン６に式７で表される芳香中間体による処理を非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、アセトン、ジオキサンまたはＤＭＳＯなどおよび塩基中で受けさせることで式１８で表される中間体を生じさせる（Ｘ＝ＯＴｆ、ＯＭｓ、ＯＴｓの場合には文献Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９８８、（１２）、３２２９−３１を参照）。１８にアルデヒドによる還元的アミノ化を還元的アミノ化条件、例えばNaBH4, NaBH3CNまたはNaBH(OAc)3など下で受けさせることで式８ａで表される化合物を得ることができる。
Figure 0004948173
方法ｂ
別法として、Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎがこの上で定義した通りであり、Ｍ’が独立してＣＨまたはＮでありそしてＬ’がＯ、ＮＲ５またはＣＨ２である式１８ｂで表される化合物の調製を以下の方法ｂに示すようにして便利に実施することも可能である。このように、式２０で表される芳香中間体に脱プロトンを上述した塩基またはＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉを用いて非プロトン性溶媒中で受けさせた後、中間体１９との反応で式２１で表される中間体を生じさせる。本分野の技術者は化合物２１が有するニトロ基に還元を公開された手順に従って、例えば接触水添、Ｆｅ／ＨＯＡｃおよびＳｎＣｌ２などを用いて受けさせることで中間体１８ｂを生じさせることができるであろう。
Figure 0004948173
方法ｃ
Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎがこの上で定義した通りであり、Ｐ’が保護基であり、Ｍ’が独立してＣＨまたはＮでありそしてＲ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式２５、２６および２７で表される四置換アニリン化合物の調製は以下の方法ｃに概略を示す如き反応手順で実施可能である。このように、中間体２２に塩化アシル２３による処理をフリーデルクラフツアシル化条件（ルイス酸、例えばＡｌＣｌ３）下で受けさせることで式２４で表される中間体を生じさせる。化合物２４にＲ６ＭｇＢｒを用いたグリニヤール反応またはＬｉＡｌＨ４を用いた還元を受けさせた後に脱保護を受けさせることでそれをアニリン２５に変化させることができる。２４が有するカルボニルに還元を例えばこれらに限定するものでないが、N2H4/OH-, Pd/C/H2, Et3SiH/ルイス酸またはNaBH4/ルイス酸などを用いた方法(文献Ono, A. et al, Synthesis, 1987, (8), 736-8)を参照）で受けさせるか或は別法としてジチアンの生成に続くラネーニッケルを用いた脱硫黄でアニリン２６を得ることができる。２６を得る時、ある場合には、アニリンに脱保護を受けさせる必要があり得る。また、化合物２４が有するアミノ基の脱保護でアニリン中間体２７を得ることも可能である。
Figure 0004948173
方法ｄ
Ｇ、Ｇ”、ｍおよびｎがこの上で定義した通りであり、Ｍ’が独立してＣＨまたはＮでありそしてＲ６がＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである三置換アニリン化合物３０、３０ａおよび３１の調製は以下の方法ｄに示す如き反応手順で便利に実施可能である。このように、標準的ニトロ化条件、例えばこれらに限定するものでないが、HNO3/H2SO4またはNaNO3/HClなどを用いて中間体２８にニトロ化を受けさせることで中間体２９を生じさせる。２９に還元を還元剤、例えばSnCl2, Fe/HOAcまたは接触水添を用いて受けさせることでアニリン３０を生じさせる。加うるに、化合物２９にＲ６ＭｇＢｒによる処理を受けさせるか或はＬｉＡｌＨ４を用いた還元を上述した還元条件に従って受けさせることでそれをアニリン３０ａに変化させることができる。そのカルボニルに還元を例えばこれらに限定するものでないが、N2H4/NaOH, Pd−C/H2, Et3SiH/ルイス酸またはNaBH4/ルイス酸などを用いた方法(文献Ono, A. et al, Synthesis, 1987, (8), 736-8を参照)で受けさせることでか或は別法としてジチアンの生成に続くラネーニッケルを用いた脱硫黄でアニリン３１を得ることができる。アニリン３１を得る時、ある場合には、ニトロ基に還元を上述した方法で受けさせる必要があり得る。
Figure 0004948173
方法ｅ
Ｍ、Ｇ、Ｇ”、ｍ、ｎ、Ｒ１０およびＲ１１がこの上で定義した通りであり、そしてＲｅがＧ２、Ｇ１６、Ｇ２３およびＧ２４である式３６および３７で表される化合物の調製は以下の方法ｅに示す如き反応手順で便利に実施可能である。このように、中間体であるピリジン３２に酸化を例えばm-CPBA, H2O2, CH3C(O)OOHまたはCF3C(O)OOHなどの如き反応体を用いて受けさせることでＮ−オキサイドにした後に塩素化剤、例えばオキシ塩化燐、塩化チオニルまたは五塩化燐などによる塩素化を受けさせることでクロロピリジン３３を生じさせる。化合物３３にアルコールによる処理を塩基、例えばＮａＨなどの存在下で受けさせた後にニトロ基に還元を還元剤、例えばＳｎＣｌ２、Ｆｅ／Ｈ＋または接触水添を用いて受けさせることでそれをアニリン３６に変化させることができる。化合物３３にアミンＨＮＲ１０Ｒ１１による処理を受けさせた後に結果として生じた化合物３４が有するニトロ基に還元をこの上に記述した反応体を用いて受けさせることで化合物３７を生じさせる。
Figure 0004948173
この上に記述した方法を用いて本発明の化合物を調製することができる。本明細書に記述する発明を更に説明する目的で以下の具体的実施例を示すが、それらは決して本発明の範囲を限定するものでないと解釈されるべきである。
省略形および頭字語
本分野の通常の技術を有する有機化学者が用いる省略形の総括的リストがＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの創刊号の各巻に見られ、そのリストが典型的には表題が「Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」の表の中に示されている。前記リストに含まれている省略形および本分野の通常の技術を有する有機化学者が用いる省略形の全部を引用することによって本明細書に組み入れる。
本発明の目的で、化学的元素を元素周期律表（ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、６７版、１９８６−８７）に従って識別する。
より具体的には、下記の省略形を本開示の全体に渡って用いるが、それらは下記の意味を有する：
2X ２倍
3X ３倍
AlMe3 トリメチルアルミニウム
Boc ｔ−ブトキシカルボニル
n-BuLi ブチルリチウム
t-BuOK カリウムｔ−ブトキサイド
calcd 計算値
Celite(R) 濾過剤であるケイソウ土、Celite Corp.の登録商標
CD3OD メタノール-d4
CHCl3-d クロロホルム-d
d 二重線
DBU １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP ４−ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキサイド
DMSO-d6 ジメチルスルホキサイド-d6
EDCI 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド
EtSH エタンチオール
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et3SiH トリエチルシラン
h 時間
HATU ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Hex ヘキサン
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HOAc 酢酸
HPLC 高性能液クロ
LC-MS 液クロ／質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重線
m-CPBA ３−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
min 分
Me3SiI ヨウ化トリメチルシリル
MS ES エレクトロスプレー使用質量分析
NaBH(OAc)3 トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
OMs Ｏ−メタンスルホニル（メシレート）
OTs Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
OTf Ｏ−トリフルオロアセチル（トリフリル）
Pd/C 炭素に担持されているパラジウム
Pd2(dba)3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Pd(PPh3)4 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
PdCl2(dppf)・CH2Cl2
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体
RT 滞留時間
rt 室温
Rf TLC滞留係数
s 一重線
t 三重線
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー

一般的分析手順
下記の手順を用いて本発明の代表的な化合物の構造を確認した。
Ｊ ＆ Ｗ ＤＢ−５カラム（０．２５μＭの被膜；３０ｍｘ０．２５ｍｍ）が備わっているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロが装備されているＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９Ａ質量分析計を用いて電子衝撃マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を得た。イオン源を２５０℃に維持しそしてスペクトルの走査を１走査当たり２秒で５０−８００ａｍｕに及んで実施した。
高圧液クロ−エレクトロスプレーマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）を下記のいずれかを用いて得た：
（Ａ）エレクトロスプレーイオン化によるＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と四元ポンプと可変波長検出器（２５４ｎｍに設定）とＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）が備わっているＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ。可変イオン時間を用い、源中のイオン数に応じて、スペクトルを１２０−１２００ａｍｕに及んで走査した。溶離剤はＡ：ＴＦＡが０．０２％の水中にアセトニトリルが２％、およびＢ：ＴＦＡが０．０１８％のアセトニトリル中に水が２％であった。Ｂが１０％から３．５分かけて９５％に至る勾配溶離を１．０ｍＬ／分の流量で用いて初期ホールド時間を０．５分間にしそしてＢが９５％になった時点の最終的ホールド時間を０．５分間にする。全実行時間を６．５分間にする。
または
（Ｂ）ｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化によるＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺ単一四重極質量分析計と２個のＧｉｌｓｏｎ ３０６ポンプとＧｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラーとＧｉｌｓｏｎダイオードアレイ検出器とＹＭＣ ｐｒｏ Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ、１２０Ａ）が備わっているＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ装置。スペクトルを１．５秒かけて１２０−８００ａｍｕに及んで走査した。また、ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）データもアナログチャンネルとして取得する。溶離剤はＡ：ＴＦＡが０．０２％の水中にアセトニトリルが２％、またはＢ：ＴＦＡが０．０１８％のアセトニトリル中に水が２％であった。Ｂが１０％から３．５分かけて９０％に至る勾配溶離を１．５ｍＬ／分の流量で用いて初期ホールド時間を０．５分間にしそしてＢが９０％になった時点の最終的ホールド時間を０．５分間にする。全実行時間を４．８分間にする。カラムの切り替えおよび再生を行う目的で追加的スイッチバルブを用いる。
４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ｐｌｕｓ分光計を用いて常規の一次元ＮＭＲ分光測定を実施する。サンプルをＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｓから入手した重水素化溶媒に溶解させた後、ＩＤが５ｍｍのＷｉｌｍａｄ ＮＭＲ管に移した。スペクトルの取得を２９３Ｋで実施した。１Ｈ スペクトルでは、化学的シフトをｐｐｍの規模で記録して、適切な溶媒のシグナル、例えばＤＭＳＯ−ｄ６の場合には２．４９ｐｐｍ、CD3CN-d3の場合には１．９３ｐｐｍ、CD3ODの場合には３．３０ｐｐｍ、CD2Cl2-d2の場合には５．３２ｐｐｍおよびCHCl3-dの場合には７．２６ｐｐｍなどを基準にした。
ＨＰＬＣによる一般的精製方法
Ｇｉｌｓｏｎ ２１５装置を用い、典型的にはＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８ ＡＳ−３４２（１５０ｘ２０ｍｍ、Ｉ．Ｄ．）カラムを用いて調製用逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを実施した。典型的に用いた可動相は（Ａ）ＴＦＡ含有量が０．１％のＨ２Ｏと（Ｂ）アセトニトリルの混合物であった。典型的な勾配は下記であった：
Figure 0004948173
実験実施例
クロロピリミジンアミン中間体の製造
中間体１Ａ：４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
炭酸グアニジン（３．６０ｇ、２０ミリモル）をエタノール（１２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を窒素下で１時間還流させたが、この時間の間に約５０ｍＬの溶媒を蒸留で除去した。この混合物を４５℃に冷却した後、３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル（７．６８ｇ、４０ミリモル）を加えて、その溶液を還流に一晩加熱した。この反応の間に所望生成物が白色固体として沈澱した。この反応物に水（５０ｍＬ）を加えた後、その混合物を更に３０分間還流させた。この混合物を室温になるまで冷却した後、１ＮのＨＣｌで中和して、冷蔵庫に６時間入れたままにした。固体を濾過し、水に続いてエーテルで洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させることで生成物を白色固体として得た（６．４５ｇ、８６％）。MS ES: 188 (M+H)+, 計算値 188; RT = 0.91 分; TLC (CH2Cl2/MeOH中 2MのNH3 95/5) Rf = 0.10。
この上で得た生成物（６．０ｇ、３２ミリモル）とＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を還流に１時間加熱した。ＰＯＣｌ３の大部分を真空下で除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、氷／飽和ＮａＨＣＯ３溶液の上に注いだ。その水層にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その粗有機濃縮液に再結晶化をＥｔＯＡｃ／エーテルを用いて受けさせることで生成物１Ａをオフホワイトの粉末として得た（２．８ｇ、４３％）。MS ES: 206 (M+H)+, 計算値 206; RT = 2.49 分; TLC (CH2Cl2/ MeOH中 2MのNH3 95/5) Rf= 0.72. (参考1: H. L. Skulnick, S. D. Weed, E. E. Edison, H. E. Renis, W. Wierenga,および D. A. Stringfellow, J. Med. Chem. 1985, 28, 1854-1869)。
中間体１Ｂ：４−クロロ−６−（２−フリル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
炭酸グアニジンおよび３−（２−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに記述した方法に類似した方法で（２−フリル）ピリミジン−２−アミン中間体１Ｂを調製した。MS ES: 196 (M+H)+, 計算値 196, RT = 2.13 分。
中間体１Ｃ：４−クロロ−６−（３−フリル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
炭酸グアニジンおよび３−（３−フリル）−３−オキソプロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに記述した方法に類似した方法で（３−フリル）ピリミジン−２−アミン中間体１Ｃを調製した。MS ES: 196 (M+H)+, 計算値 196, RT = 2.04分。
中間体１Ｄ：４−クロロ−６−（２−チエニル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
段階１：３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルの製造
Figure 0004948173
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１２ｇ、８３．２６ミリモル）とチオフェン−２−カルボン酸（８．９７ｇ、７０．０ミリモル）とＤＭＡＰ（１７．１０ｇ、１４０ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却しながら、ＤＣＣ（１５．８８ｇ、７６．９６ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、その濾液に濃縮を受けさせた後、それをＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸（３２ｇ）を加えた後、その反応混合物を１時間還流させた。溶媒を真空下で除去することで粗有機濃縮液を得て、それを酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解させた後、水（３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７％の酢酸エチル）で精製することで所望生成物を無色の油として得た（３．６７ｇ、２７％）。MS ES 199 (M+H)+, 計算値 199; RT = 2.12 分; TLC (ヘキサン中25%の酢酸エチル) Rf = 0.50。
段階２：表題の化合物である（２−チエニル）ピリミジン−２−アミン１Ｄの製造
炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに関して記述した方法に類似した方法で（２−チエニル）ピリミジン−２−アミン１Ｄを調製した。MS ES: 212 (M+H), 計算値 212, RT = 2.42 分; TLC (20% EtOAc-80% ヘキサン): Rf= 0.29。
中間体１Ｅ：４−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
段階１：３−オキソ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび３−メトキシ安息香酸を用いて出発して１Ｄ調製時に３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルを生じさせる目的で記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：表題化合物の調製
炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに関して記述した方法に類似した方法で１Ｅの調製を行う。
中間体１Ｆ：４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
段階１：３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−メトキシ安息香酸を用いて出発して１Ｄ調製時に３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルを生じさせる目的で記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：表題化合物の調製
炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに関して記述した方法に類似した方法で１Ｆの調製を行う。
中間体１Ｇ：４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
段階１：３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エチルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて出発して１Ｄ調製時に３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルを生じさせる目的で記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：表題化合物の調製
この材料の調製を炭酸グアニジンおよび３−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸エステルを用いて出発して１Ａに関して記述した方法に類似した方法で実施する。
中間体１Ｈ：４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの製造
Figure 0004948173
段階１：３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンおよび４−フルオロ安息香酸を用いて出発して１Ｄ調製時に３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオン酸エチルを生じさせる目的で記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：表題化合物の調製
ＩＨの調製を炭酸グアニジンおよび段階１の生成物である３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを用いて出発して１Ａに関して記述した方法に類似した方法で実施する。
置換アニリン中間体の製造
中間体２Ａ：｛４−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
Figure 0004948173
ジイソプロピルアミン（１２．１ｍＬ、８６．２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６０Ｍ、２６．９ｍＬ、４３．０ミリモル）を５分かけて滴下した。この混合物を３０分間撹拌した後、４−クロロ−ピコリン（５．００ｇ、３９．２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を−６０℃になるまで温めて３０分間撹拌し、この時間が経過した後、ヨウ化メチル（２．４４ｍＬ、３９．２ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を２０分かけて加えた。この反応物を−６０℃で３０分間そして−３０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を冷食塩水の中に注ぎ込むことで反応を消滅させた。この混合物にジクロロメタンによる抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた後、濃縮した。その残留物に真空蒸留（１０ｍｍＨｇ、７０−８０℃）を受けさせることで所望の２−エチル−４−クロロピリジンとイソプロピル類似物が４．５：１の混合物を５ｇ得た。
ｔ−ＢｕＯＫ（５．４３ｇ、４４．５ミリモル）と４−アミノフェノール（４．１６ｇ、３８．２ミリモル）と２−エチル−４−クロロピリジン（４．５ｇ、３２ミリモル、イソプロピル類似物を２０％含有）をジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせ、それを充分に撹拌しながら１００℃に３０分間加熱した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の間で分離させた。その有機相を０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その粗油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃから６０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで所望のエチル化合物２Ａを３．２２ｇとイソプロピル類似物を４６５ｍｇ得た。MS ES: 215 (M+H)+, 計算値 215, RT = 0.19分。
中間体２Ｂ：｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−メチルピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述する方法に類似した方法で｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（２Ｂ）を調製した。MS ES: 201 (M+H)+, 計算値 201, RT = 1.01分。
中間体２Ｃ：４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
３−アミノフェノール（１８．１２ｇ、０．１７ミリモル）とカリウムｔ−ブトキサイド（１２．０７ｇ、０．１７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に入れて懸濁させて室温で３０分間撹拌した。２−アミド−４−クロロピリジン（２０ｇ、０．１３ミリモル）を加えた後の混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物を酢酸エチルと水の間で分離させた。その水層に酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発乾固させた。黄褐色の粗固体に再結晶化を酢酸エチルを用いて受けさせることで所望生成物２Ｃを１０．５ｇ（２７％）得た。MS ES: 230 (M+H)+, 計算値 230, RT = 1.29 分。
中間体２Ｄ：４−（３−アミノフェノキシアミノ］フェノキシ）−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
ＷＯ ００／４２０１２（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素）に記述されている手順を用い、３−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−（Ｎ−メチルアミド）ピリジンを用いて出発してアニリン２Ｄの調製を行った。MS ES: 244 (M+H)+, 計算値 244, RT = 1.51分。
中間体２Ｅ：｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノールおよび３，４，５−トリフルオロピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミン（２Ｅ）の調製を行った。MS ES: 223 (M+H)+, 計算値223, RT = 0.50 分。
中間体２Ｆ：４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
ＷＯ ００／４２０１２（Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素）に記述されている手順を用い、４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−（Ｎ−メチルアミド）ピリジンを用いて出発して４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２Ｆ）の調製を行った。MS ES: 244 (M+H)+, 計算値 244, RT = 1.16分。
中間体２Ｇ：４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
４−アミノ−３−フルオロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル）（２Ｇ）の調製を行った。MS ES: 230 (M+H)+, 計算値 230, RT = 2.85分。
中間体２Ｈ：４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
４−アミノ−２−クロロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２Ｈ）の調製を行った。MS ES: 230 (M+H)+, 計算値 230, RT = 2.18 分。
中間体２Ｉ：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（２Ｉ）の調製を行った。MS ES: 212 (M+H)+, 計算値 212, RT = 1.23 分。
中間体２Ｊ：｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミンの製造
Figure 0004948173
４−アミノ−２−フルオロフェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−アミン（２Ｊ）の調製を行った。MS ES: 219 (M+H)+, 計算値 219, RT = 1.07分。
中間体２Ｋ：［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］アミンの製造
Figure 0004948173
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．７６ｇ、５５．０ミリモル）と炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ミリモル）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、１２５℃で２時間撹拌した。４−メトキシフェノール（６．２１ｇ、５０．０ミリモル）を加えた後の混合物を１２５℃で４時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、氷水（１０００ｍＬ）の中に注ぎ込んで、激しい撹拌を３０分間行った。その結果として生じた黄色固体を真空濾過で集めて、水で洗浄することでニトロ中間体を１１．７ｇ得て、それを真空下で一晩乾燥させた。このニトロ中間体（８．００ｇ、３２．６ミリモル）をエタノール（１８０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）を仕込んでおいたフラスコに加えた。この反応混合物に水素ガスによるフラッシュ洗浄を３回受けさせた後、撹拌を水素雰囲気下室温で一晩行った。触媒を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その結果として生じた沈澱物を真空濾過で集めることで白色固体状の生成物を得た（６．７６ｇ、９６％）。MS ES 216 (M+H)+, 計算値 216, RT = 1.24 分; TLC (25% 酢酸エチル-ヘキサン) Rf = 0.18。
中間体２Ｌ：４−［４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノールおよび４−クロロ−２−シアノピリジンを用いて出発して２Ｃの調製に関して記述した方法に類似した方法で実施する。
中間体２Ｍ：｛４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−アミノ−フェノールおよび４−クロロ−２−メチルピリミジンを用いて出発して２Ｃの調製に関して記述した方法に類似した方法で実施する。
中間体２Ｎ：４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジン−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノールおよびＮ−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）クロロピリジン−２−カルボキサミドを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（中間体２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジン−２−カルボキサミドを調製した。MS ES: 388 (M+H)+, 計算値 388, RT = 3.60分。
中間体２Ｏ：４−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニルアミンの製造
Figure 0004948173
段階１． （４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノンの製造
Figure 0004948173
塩化４−ニトロベンゾイル（２．３ｇ、１３ミリモル）をニトロエタン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩化アルミニウム（３．５ｇ、２６ミリモル）に続いてフルオロベンゼン（１．２ｍＬ、１３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、６ＭのＨＣｌを用いて反応を注意深く消滅させた。この反応混合物を希ＮａＯＨ水溶液そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を明黄色の固体として得た。その固体をヘキサンを用いた再結晶化で精製することで（４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノンを得た（２．０ｇ、６５％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.41-8.32 (m, 5H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H)。
段階２． １−フルオロ−４（４−ニトロベンジル）ベンゼンの製造
Figure 0004948173
（４−フルオロ−フェニル）−（４−ニトロフェニル）−メタノン（２．０ｇ、８．２ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、１６ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れて加えた。次に、トリエチルシラン（２ｍＬ、１２ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下すると結果として発熱が起こった。５分後に追加的トリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、１６ミリモル）に続いてトリエチルシラン（２．０ｍＬ、１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、冷飽和重炭酸ナトリウムの中に注ぎ込んで、ジクロロメタンで数回抽出した。その有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中０−１０％の酢酸エチルを用いて溶離させることによる精製で所望生成物を白色固体として得た（２６０ｍｇ、１４％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.14 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.06 (s, 2H)。
段階３． 表題の化合物の製造
段階２で生じさせた生成物（２６０ｍｇ、１．１ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に鉄粉（１８８ｍｇ、３．４０ミリモル）および塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた。この反応物を８５℃で２時間撹拌し、室温になるまで冷却した後、セライト（商標）に通して濾過した。その濾液に濃縮を受けさせた後、それをジクロロメタンに入れて希釈し、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層を一緒にして真空下で濃縮することで４−（４−フルオロ−ベンジル）−フェニルアミンを明褐色の油として得たが、これは放置すると結晶化した（１５０ｍｇ、６７％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 7.11 (m, 2H), 6.95 (m, 4H), 6.62 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (br s, 2H)。
中間体２Ｐ：４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンの製造
Figure 0004948173
段階１． （４−ニトロ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルの製造
Figure 0004948173
（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（７６０ｍｇ、３．６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６０％の水素化ナトリウム（１４５ｍｇ、３．６ミリモル）を加えた。その深紫色の反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン（５００ｍｇ、３．０ミリモル）を加えた。その混合物を７０℃に２時間加熱し、氷水の上に注ぎ出した後、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０−３０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで（４−ニトロ−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルを粘性のある黄色油として得た（４４０ｍｇ、４１％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
段階２． ４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの製造
Figure 0004948173
段階１で生じさせた生成物（４４０ｍｇ、１．２４ミリモル）を水を１滴入れておいたメタノール（１３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に粉末にしておいたＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮することでメタノールを除去し、ジクロロメタンに入れて希釈した後、水で洗浄した。その有機抽出液を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中１０−２５％の酢酸エチルで溶離させて精製することで４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを明黄色の固体として得た（１００ｍｇ、２９％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.18 (s, 2H)。
段階３． 表題の化合物の製造
炭素に１０％担持されているＤｅｇｕｓｓａのＰｄ（１５ｍｇ、０．１４ミリモル）を窒素でフラッシュ洗浄した後、エタノール（２ｍＬ）に入れて希釈した。次に、４−（４−ニトロベンジル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）とピリジン（１４ｍｇ、０．１８ミリモル）に入れることで生じさせた溶液を加え、その混合物を再び窒素でフラッシュ洗浄した後、そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、セライト（商標）に通して濾過し、そして濃縮を行った。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルの詰め物に通して濾過し、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルで溶離させることで４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンを無色透明な油として得た（７６ｍｇ、８５％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H)。
中間体２Ｑ：４−（４−アミノ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
段階１． ４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン１−オキサイド（１．０ｇ、４．３ミリモル）をジクロロメタン（９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にシアン化トリメチルシリル（２．３ｍＬ、１７ミリモル）を加えた。５分後に塩化ベンゾイル（１．０ｍＬ、８．７ミリモル）を滴下して、その混合物を室温で更に３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を注意深く加えた後、固体状の炭酸カリウム（２．１ｇ）を加えた。３０分後に水相にジクロロメタンによる抽出を受けさせ、そしてその有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中５−２５％の酢酸エチルで溶離させて精製することでオレンジ色の油を得た。その後、その油をトルエンと一緒にして磨り潰すことで４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルを黄褐色の固体として得た（３５３ｍｇ、３４％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 4.15 (s, 2H)。
段階２． 表題の化合物の製造
炭素に１０％担持されているＤｅｇｕｓｓａのＰｄ（４０ｍｇ、０．３８ミリモル）を窒素でフラッシュ洗浄した後、エタノール（５ｍＬ）に入れて希釈した。次に、４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．０５ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）とピリジン（４２ｍｇ、０．５２ミリモル）に入れて加え、その混合物を再び窒素でフラッシュ洗浄した後、そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、セライト（商標）に通して濾過し、そして濃縮を行った。その残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルの詰め物に通して濾過し、ヘキサン中５０−１００％の酢酸エチルで溶離させることで４−（４−アミノ−ベンジル）−ピリジン−２−カルボニトリルを得た（１３４ｍｇ、６１％）。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H)。
中間体２Ｒ：４−（４−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジンの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノールおよび２，４−ジクロロピリジンを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノフェノキシ）−２−クロロピリジンの調製を行った。MS ES: 221 (M+H)+, 計算値 221, RT = 0.32 分。
中間体２Ｓ：４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンの製造
Figure 0004948173
（４−ニトロフェニル）酢酸エチルおよび２−クロロ−４−ニトロピリジンを用いて出発して４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミン（中間体２Ｐ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニルアミンの調製を行った。1H NMR (CHCl3-d) δ 8.23 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.83 (s, 2H)。
中間体２Ｔ：４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
Figure 0004948173
カリウムｔ−ブトキサイド（２．１０ｇ、１８．７５ミリモル）をＤＭＦに入れることで生じさせた懸濁液に、４−アミノフェノール（１．８６ｇ、１７．０５ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に４−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．００ｇ、１７．０５ミリモル）を加えた後、それを撹拌しながら９０℃に２０時間加熱した。それを室温になるまで冷却した後、１００ｍｌの水をゆっくり加えることで反応を消滅させた。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで残留物を得て、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した後、水（３Ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：４）で精製することで中間体２Ｔを黄色の固体として１．０２ｇ（２３％）得た。MS ES 265 (M+H)+, 計算値265, RT = 2.52 分; TLC (ヘキサン/EtOAc=6/4) Rf = 0.26。
中間体２Ｕ：４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリンの製造
Figure 0004948173
４−アミノフェノール（４１．６ｇ、０．３８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせかつ冷却（−５℃）し、それをカリウムｔ−ブトキサイドで処理した後、撹拌しながら２０℃になるまで温めた。４−フルオロ−２−トリフルオロメチルピリジン（６０ｇ、０．３６モル）をジメチルアセトアミド（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり加えた後、その混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を水（１Ｌ）に激しく撹拌しながら加えた。沈澱してきた固体を吸引濾過で集めた後、イソプロパノール／エーテル（１：１）に続いてエーテルそしてヘキサンで洗浄した。黄褐色の固体を乾燥させることで生成物を７２．８ｇ（７９％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 5.20 (s, 2H, -NH2), 6.62 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H, J=5.6, 2.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.54 (d, 1H, 5.7 Hz). MS ES 255 (M+H)+, 計算値 255, RT=1.66分。
中間体２Ｖ：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004948173
段階１． ４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルのＨＣｌ塩の合成
Figure 0004948173
無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）をＳＯＣｌ２（３００ｍＬ）に４０−４８℃でゆっくり加えた。その溶液を１０分間撹拌した後、ピコリン酸（１００ｇ、８１２ミリモル）を３０分かけて加えた。その結果として生じた溶液を７２℃に１６時間加熱する（ＳＯ２が激しく発生）と黄色の固体が生じた。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈した後、２００ｍＬになるまで濃縮した。そのトルエン添加／濃縮過程を２回繰り返した。その結果として得たほぼ乾燥した残留物を濾過し、その固体をトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で４時間乾燥させることで４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドのＨＣｌ塩をホフホワイトの固体として得た（２７．２ｇ、１６％）。この材料を取っておいた。
この上で得た赤色の濾液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に内部温度が５５℃未満に保持されるような添加速度で添加した。その内容物を室温で４５分間撹拌し、５℃になるまで冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を滴下することで処理した。その結果として生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下３５℃で乾燥させることで４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルのＨＣｌ塩を融点が１０８−１１２℃の白色固体として得た（１１０ｇ、６５％）。1H−NMR (DMSO- d6) δ 3.88 (s, 3H); 7.82 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H); 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H); 10.68 (br s, 1H); MS ES 172 (M+H)+ 計算値 172。
段階２． 表題の化合物の製造
段階１の生成物および４−アミノフェノールを用いて出発して４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２Ｃ）に関して記述した方法に類似した方法で４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルの調製を行った。
本発明の化合物の製造
Ｎ４−｛４−［（２−エチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
濃塩酸（０．１ｍＬ）を入れておいた水（２ｍＬ）にクロロピリミジン１Ａ（７５ｍｇ、０．３５ミリモル）およびアニリン２Ａ（７２ｍｇ、０．３５ミリモル）を入れて懸濁させた後、１００℃で１７時間撹拌した。この混合物を室温になるまで冷却した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和して、２０分間撹拌した。その沈澱物を濾過で集めた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％のメタノール−塩化メチレン）で精製することで表題の化合物を黄色固体として４３ｍｇ（３２％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (d, 5.7 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (b, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), MS ES 384 (M+H)+, 計算値 384, RT = 1.87分; TLC (5/95 体積／体積 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.41。また、この反応混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍのカラムが備わっている調製用ＨＰＬＣにかけてＴＦＡ含有量が０．１％の水にアセトニトリルを１５％から８５％に至るまで１５分かけて入れることによる溶離勾配を用いて精製することで表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。
その表題の化合物を適切な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはジオキサンなどに溶解させ、１ＮのＨＣｌまたは１Ｎのメタンスルホン酸のいずれかを添加した後、濾過を行うことで、相当するＨＣｌ塩もしくはメタンスルホン酸塩を単離する。
実施例１に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例６０−６８および８７も同様に調製した。
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この化合物の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｂを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); MS ES: 370 (M+H)+, 計算値 370, RT = 1.41 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.33。
４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｃを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.75 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (b, 2H); MS ES 399 (M+H)+, 計算値 399, RT = 2.64 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf =0.27。
実施例３に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例６９−７０も同様に調製した。
４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｄを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.76-8.79 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 4H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H); MS ES 413 (M+H)+, 計算値 413, RT = 2.13 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.31。
実施例４に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例７１−７４も同様に調製した。
Ｎ４−｛４−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｅを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.31 (b, 2H); MS ES 392 (M+H)+, 計算値 392, RT = 2.27 分。
塩酸４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｇを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。反応が完了した後、固体を濾過してＭｅＯＨで洗浄することで表題の化合物を得た。1H NMR (DMSO−d6) δ 12.99 ((s, 幅広, 1H, 10.51 (s, 幅広, 1H) 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 幅広, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 幅広, 1H); MS ES: 399 (M+H)+, 計算値399, RT = 2.24分。
Ｎ４−｛３−フルオロ−４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｈを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 3H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.49 (b, 2H), 2.41 (s, 3H); MS ES 388 (M+H)+, 計算値 388, RT = 1.70分。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｉを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.73 (b, 1H), 10.85 (b, 2H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.65 (s, 1H); MS ES 381 (M+H)+, 計算値 381, RT = 2.22 分。
実施例８に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例７５も同様に調製した。
４−（３−｛［２−アミノ−６−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ｃおよびアニリン２Ｄを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.22 (b, 1H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)+, 計算値 403, RT = 1.99 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.27。
４−（４−｛［２−アミノ−６−（３−フリル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ｃおよびアニリン２Ｆを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 2.78 (d, J = 5.0 Hz, 3H); MS ES 403 (M+H)+, 計算値 403, RT = 1.94 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.26.
Ｎ４−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよび［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アミンを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.87-7.93 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (b, 2H); MS ES 400 (M+H)+, 計算値 400, RT = 3.01 分; TLC (5/95 メタノール−塩化メチレン) Rf = 0.67。
Ｎ４−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよび［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］アミンを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。 1H NMR (DMSO−d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.31 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)+, 計算値389, RT = 2.78 分; TLC (CH2Cl2/ MeOH 中2MのNH3 95/5) Rf = 0.33。
Ｎ４−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｋを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.93 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); MS ES 385 (M+H)+, 計算値385, RT = 2.48 分。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］−２−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２Ｈおよび１Ａを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施する。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２Ｌおよび１Ａを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施する。
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２Ｍおよび１Ａを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施する。
Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
段階１：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を１Ｆおよび２Ｂを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：４−［２−アミノ−６−（｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールの製造
Figure 0004948173
この上に示した段階１で得た中間体を塩化メチレンに入れて、これにＢＢｒ３による処理を０℃で１２時間受けさせる。公開された手順(J. F. W. McOmie および D. E. West, Org. Synth., Collect. Vol. V, 412 (1973)）を用いた処理および精製を行うことで所望生成物を得る。
段階３：６−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−Ｎ４−｛４−［（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
段階２の生成物（１当量）をＤＭＦに入れることで生じさせた溶液に１，２−ジブロモエタン（１当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を加える。この混合物を一晩還流させる。この混合物を室温になるまで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、逐次的に１ＮのＮａＯＨ、水そして食塩水で洗浄する。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで粗生成物を得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いる。
段階４：表題の化合物の製造
段階３の生成物（１当量）とピロリジン（２当量）とＫ２ＣＯ３（８当量）をＤＭＦに入れることで生じさせた混合物を６５℃で一晩撹拌する。溶媒を除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させる。この有機溶液を水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発乾固させる。その残留物をシリカのカラムを用いたクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を得る。
実施例１７に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例７６−７７も同様に調製した。
４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
これの調製を１Ｆ、２Ｉを用いて出発しそして段階４でピペリジンを用いて実施例１７に記述した方法に類似した方法で実施する。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｖを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.41 (m, 4H), 7.16 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); MS ES 414 (M+H)+, 計算値 414, RT = 2.16 分。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（２０ｇ、０．０５モル、実施例８）を濃硫酸（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を７０℃に１２時間加熱した。次に、この反応混合物を−４０℃になるまで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えた後、７０℃に１２時間加熱した。その溶液を室温になるまで冷却して、氷水（２Ｌ）に激しく撹拌しながら注ぎ込んだ後、撹拌を２時間継続した。次に、固体を吸引濾過で集め、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、空気吸引で乾燥させた。次に、その若干湿った状態の材料を最小体積の熱（９０℃）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、トリエチルアミンをその混合物を試験して若干酸性になるまで加えた。次に、その溶液を冷却して氷水（２Ｌ）に注ぎ込み、０．５−１時間撹拌した後、沈澱してきた材料を吸引濾過で集めた。その濾過ケーキを水に続いてイソプロパノール、ジエチルエーテルそして最後にヘキサンで洗浄した。次に、空気乾燥を行うことで前記カルボン酸をオフホワイトの固体として１８．５ｇ（９０％）得た。1H NMR (DMSO- d6) δ 9.40 (s, 1H). 8.53 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.90 (m, 4H), 7.46 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.16 (m, 1H,), 7.13 (d, 2H, J=9.1 Hz), 6.50 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.30 (br s, 1H), MS ES 400 (M+H)+, 計算値 400, RT = 1.71 分。
実施例２０を１ＮのＨＣｌに添加することで表題の化合物のＨＣｌ塩（実施例７８）を生じさせた。
Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例２０、０．１５ｇ、０．３８ミリモル）を乾燥ＤＭＡ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．１５ｇ、１．１３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で０．５時間撹拌した後、モルホリン（０．１６ｇ、１．８８ミリモル）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した後、調製用ＨＰＬＣによる分離を行うことで高純度の生成物を７７ｍｇ（３５％）得た。 1H NMR (DMSO- d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.49 (m, 8H); MS ES 469 (M+H)+, 計算値 469。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸およびジメチルアミンを用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施した。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸および２−メトキシエチルアミンを用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施した。
実施例２３に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例７９−８２も同様に調製した。
４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
段階１：４−［４−（｛２−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004948173
この材料の調製を２Ｉおよび１Ｇを用いて出発して実施例１および実施例２０に記述した方法に類似した方法で実施した。
段階２：表題の化合物の製造
この材料の調製を２−メトキシエチルアミンおよび４−［４−（｛２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸を用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施した。
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸および２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミンを用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施した。
Ｎ４−［４−（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製を４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例２０）および１−メチルピペリジンを用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.59 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.60 (s,1H), 4.51 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.17 (m, 3H), 2.78 (s, 3H); MS ES 482 (M+H)+, 計算値 482, RT = 1.86 分。
Ｎ４−｛４−［（２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
水素化リチウムアルミニウム（１００ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴で前以て冷却しておいて、これに、実施例２３で得た４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド（５０ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を分割して加える。この反応物を０℃で水素の発生が弱まるまで３０分間撹拌する。この反応混合物を窒素下で４８時間還流させる。この混合物を５−１０℃にした後、水（３．８ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（３．８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を用いて反応を注意深く消滅させる。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得て、これをシリカのカラムが備わっているクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を得る。
（参考：Org. Synth. Collect., 1988, Vol. VI, 382-385)
６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
段階１：４−（４−｛［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004948173
この材料の調製を１Ｈおよび２Ｉを用いて出発して実施例１および２０に記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004948173
この材料の調製を６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよびピペリジンを用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施する。
段階３：表題の化合物の製造
この材料の調製を６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを用いて出発して実施例２７に記述した方法に類似した方法で実施する。
６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
段階１：４−（４−｛［２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の製造
Figure 0004948173
この材料の調製を１Ｆおよび２Ｉを用いて出発して実施例１および２０に記述した方法に類似した方法で実施する。
段階２：６−（４−メトキシフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004948173
この材料の調製を段階１で得た生成物を用いて出発して実施例２１に記述した方法に類似した方法で実施する。
段階３：表題の化合物の製造
この材料の調製を段階２の生成物を用いて出発して実施例２７に記述した方法に類似した方法で実施する。
Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
段階１：２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジンの製造
Figure 0004948173
３−メトキシフェニルホウ素酸（９．８ｇ、６４．４９ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）とトルエン（３０ｍＬ）と２Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液（９６．７ｍＬ）の溶媒混合物に入れることで生じさせた室温の溶液にトリクロロピリミジン（１１．８３ｇ、６４．４９ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物に脱気を真空下で数回受けさせた後、そのフラスコに窒素によるパージ洗浄を受けさせた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの付加体（２．４ｇ、３．２２ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を５０℃に３時間加熱した。この反応混合物を冷却してシリカゲルの詰め物に通して濾過した後、その詰め物をアセトンで洗浄した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーにかけて０から４５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離させて精製することで２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジンを白色固体として得た（１４．４ｇ、６５．４％）。MS ES 255 (M+H)+,計算値 255, RT = 3.35 分。
段階２：［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミンの製造
Figure 0004948173
２，４−ジクロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン（１．０ｇ、３．９２ミリモル）と４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（中間体２Ｕ、１．０ｇ、３．９２ミリモル）をイソプロパノール／水が２：８の混合物（４０ｍＬ）に入れて懸濁させた。この反応混合物を還流に２４時間加熱したが、その時点でＴＬＣは反応が完了したことを示していた。この反応混合物をフリットガラス漏斗で濾過した。その粗残留物をＨＰＬＣにかけて０から７１％のアセトニトリル／水（両方の溶媒にＴＦＡを０．１％含有）の勾配で溶離させて精製した。［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミンのＴＦＡ塩を黄色の油として得たが、これは放置すると固化した（９２６ｍｇ、５０．１％）。MS ES 473 (M+H)+, 計算値 473, RT = 3.98 分。
段階３：表題の化合物：Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
［２−クロロ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）とエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）をｎ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解させた後、この反応混合物を１２０℃に一晩加熱した。この反応混合物に蒸発を真空下で受けさせた後、その粗残留物をＨＰＬＣにかけて１０から８５％のアセトニトリル／水（両方の溶媒にＴＦＡを０．１％含有）の勾配で溶離させて精製した。Ｎ２−エチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンのＴＦＡ塩をベージュ色の固体として得た（１３．９ｍｇ、１１％）。1H NMR (アセトン-d6) δ 10.36 (br, 1H), 10.06 (Br, 1H), 8.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H). MS ES 482 (M+H)+, 計算値 482, RT = 2.83 分。
４−［４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
４−［４−［（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例８、２００ｍｇ、０．５３ミリモル）と酢酸ナトリウム（１４６．６ｍｇ、４５９．８ミリモル）を酢酸（４ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に臭素（８４ｍｇ、０．５３ミリモル）を加えた。この反応物を２時間放置し、この時間が経過した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に続いて水（２０ｍＬ）を加えた。相分離を起こさせた後、その有機層を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。その有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーにかけて０から６０％のＡｃＯＥｔ／ヘキサンの勾配で溶離させて精製することで４−［４−（２−アミノ−５−ブロモ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボニトリルをオレンジ色の固体として得た（２００ｍｇ、８３％）。1H NMR (DMSO d6) δ 8.58 (d, J = 5 Hz, 1H, 8.50 (Br, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.47-7..41 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.57 (Br, 2H). MS ES 459 (M+H)+, 計算値 459, RT = 2.85 分。
Ｎ４−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例４８、７５ｍｇ、０．１９ミリモル）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解させた。次に、２−モルホリン−４−イルエタノール（６１ｍｇ、０．４６ミリモル）、粉末にしておいたＫＯＨ（２２ｍｇ、０．３８ミリモル）そして１８−クラウン−６（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。その混合物を９０℃で一晩撹拌し、この時間が経過した後、それを水で希釈し、そして酢酸エチルおよびジクロロメタンの両方で抽出した。その有機抽出液を一緒にして濃縮した後、その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物を得た（１４ｍｇ、１５％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.15 (m, 2H); MS ES: 485 (M+H)+, 計算値 485, RT = 1.96 分。
実施例３２に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例８３−８６も同様に調製した。
６−フェニル−Ｎ４−［４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｐを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (m, 3 H),. 7.74 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (br s, 1 H), 4.11 (s, 2H); MS ES: 422 (M+H)+, 計算値 422, RT = 2.51分。
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよびアニリン２Ｓを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1H), 10.74 (br s, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H); MS ES: 388 (M+H)+, 計算値 388, RT = 2.38 分。
４−［４−（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004948173
この材料の調製をクロロピリミジン１Ａおよび中間体２Ｑを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.05 (s, 2H); MS ES: 379 (M+H)+, 計算値 379, RT = 2.35 分。
実施例３５に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例８８−９１も同様に調製した。
Ｎ４−［４−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
炭素に１０％担持されているＤｅｇｕｓｓａのＰｄ（１５ｍｇ、０．１４ミリモル）を窒素でフラッシュ洗浄した後、メタノール（１ｍＬ）に入れて希釈した。次に、４−［４−（２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例３５、９０ｍｇ、０．２４ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）と濃ＨＣｌ（０．０３ｍＬ）に入れて加え、その混合物を再び窒素でフラッシュ洗浄した後、そのフラスコに水素バルーンを取り付けた。その混合物を室温で３時間撹拌した後、セライト（商標）に通して濾過し、そして濃縮を行った。その残留物を調製用ＨＰＬＣで精製することでＮ４−［４−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イルメチル）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た（１０ｍｇ、１１％）。1H NMR (CD3OD) δ 8.50 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 4H), 7.63 (m, 3H), 7.28 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (s, 2H); MS ES: 383 (M+H)+, 計算値 383, RT = 1.84 分。
６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
表題の化合物の調製をクロロピリミジン１Ａおよび４−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン２Ｕを用いて出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (CD3OD) δ ppm 6.59 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J = 5.6, 2.4 Hz), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.42 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 - 7.67 (3 H, m), 7.75 - 7.79 (2 H, m), 7.94 (2 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 10.79 (1 H, s); MS ES 424 (M+H)+, 計算値424, RT = 2.48 分。
Ｎ４−（４−｛［１−オキシド−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．２４ミリモル、実施例３７）をＣＨＣｌ３に入れることで生じさせた溶液にｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．０５３ｇ、０．２４ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その残留物をＤＭＦで取り上げた後、調製用ＨＰＬＣで精製することでオフホワイトの固体を１１ｍｇ（１１％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 5H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H). MS ES 440 (M+H)+, 計算値 440, RT = 2.97 分。
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（３．２ｇ、８．４ミリモル、実施例８）と炭素に１０％担持されているパラジウム触媒（０．７５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を氷酢酸（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＰａｒｒ水添装置（３気圧のＨ２）に入れて水素の消費が弱まるまで振とうした。その懸濁液をケイソウ土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、トリエチルアミンで塩基性になるまで処理した後、氷水に激しく撹拌しながら加えた。沈澱して来た固体を吸引濾過で集めた後、水、イソプロパノール、ジエチルエーテルそして最後にヘキサンで洗浄した。この生成物を空気吸引で乾燥させることで黄褐色の粉末を２．３６ｇ（７３％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.89 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (dm, 1H), 6.69 (dm, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.16 (d, 0.5H, J=5.8 Hz, CH 2NH2), 3.73 (s, 1.5H, CH 2NH2), 3.28 (br s, 2H, NH2), MS ES 385 (M+H)+, 計算値385 RT=1.75分。
この上に示した反応混合物を調製用ＨＰＬＣにかけることでＴＦＡ塩（実施例９２）を得た。
Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミドの製造
Figure 0004948173
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３９、０．２０ｇ、０．５２ミリモル）とＤＭＡＰ（０．０６４ｇ、０．５２ミリモル）をピリジン（８．０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍＬ、０．５２ミリモル）を加えた。この混合物を室温になるまで温めて一晩撹拌した。この混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をＤＭＦで取り上げた後、調製用ＨＰＬＣで精製することでオフホワイトの固体を８２ｍｇ（２７％）得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.57 (1 H, d, J=6.8 Hz), 8.00 (2 H, s), 7.77 - 7.80 (2 H, m), 7.63 (3 H, d, J=7.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.29 - 7.33 (3 H, m), 6.58 (1 H, s), 4.54 (2 H, s), 3.04 (3 H, s); MS ES 463 (M+H)+, 計算値 463, RT = 1.17 分。
実施例４０に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例９３−９８も同様に調製した。
Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］−４−フルオロベンズアミドの製造
Figure 0004948173
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、実施例３９）と塩化４−フルオロベンゾイル（２０．６ｍｇ、０．１３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて懸濁させて室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示していた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を６８ｍｇ得た。その残留物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）で精製することで表題の生成物を黄色がかった油として３８ｍｇ（５８％）得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.59 (s, 2H); MS ES 507 (M+H)+, 計算値 507, RT = 2.50 分; TLC (MeOH/EtOAc=20/80) Rf = 0.57。
Ｎ’−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素の製造
Figure 0004948173
Ｎ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、実施例３９）と塩化ジエチルカルバミル（２０．６ｍｇ、０．１３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れて懸濁させて室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示していた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を７２ｍｇ得た。その残留物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）で精製することで表題の生成物を黄色がかった油として４０ｍｇ（６３％）得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.23 (m, 4H), 1.20 (t, 6H); MS ES 484 (M+H)+, 計算値 484, RT = 2.37 分; TLC (MeOH/EtOAc = 20/80) Rf = 0.4
実施例４２に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例９９−１０４も同様に調製した。
Ｎ４−［４−（｛４−［（２Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
Ｎ４−｛４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）の調製を中間体２Ｔおよび１Ａを出発材料として用いて実施例１の方法で実施した。次に、Ｎ４−［４−（４−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを５ｍＬの反応用フラスコの中で（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（９９．５ｍｇ、０．８６ミリモル）と一緒にして、撹拌しながら１０８℃に２４時間加熱した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示していた。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２Ｘ）およびＨ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を７５ｍｇ得た。その残留物を調製用ＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２：８）で精製することで表題の生成物を黄色がかった油として３２ｍｇ（４０％）得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.82 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.41 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.30 (m, 1H); MS ES 469 (M+H)+, 計算値 469, RT = 1.9 分; TLC (EtOAc) Rf = 0.2。
実施例４３に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１０５−１０９も同様に調製した。
Ｎ４−［４−（｛２−［（イソプロピルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
アセトン（１１．５１ｍｇ、０．２０ミリモル）とＮ４−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（８０ｍｇ、０．２１ミリモル、実施例３９）とチタン（ＩＶ）メトキサイド（６８．２ｍｇ、０．４０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れて懸濁させて室温で２４時間撹拌した。この反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０５ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で更に２４時間撹拌した。この混合物をセライト（商標）の詰め物に通して濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液にセライト（商標）を少量加えた後、水を５ｍＬ加えることで反応を消滅させた。それを２０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下で除去した。その残留物を酢酸エチルで取り上げた後、１ＮのＮａＯＨ（２Ｘ）および水（３Ｘ）で洗浄した。その有機層に濃縮を受けさせた後、調製用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ）による精製を受けさせることで表題の生成物を白色固体として３６ｍｇ（４２．２％）得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.10 (d, 6H); MS ES 427 (M+H)+, 計算値 427, RT = 2.59 分; TLC (MeOH) Rf= 0.38。
実施例４４に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１１０−１１１も同様に調製した。
４−［４−（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドの製造
Figure 0004948173
シクロピリミジン１Ａ（０．２ｇ、０．９７ミリモル）と中間体２Ｎ（０．３８ｇ、０．９７ミリモル）をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に入れて懸濁させて８０℃に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示していた。次に、この反応混合物にＫＦを加えた後、加熱を８０℃で５時間継続した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残留物を１０％の炭酸ナトリウムで処理した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機抽出液を一緒にし、水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させることで固体を得て、それをメタノールで洗浄することで高純度の生成物を０．１９ｇ（４４％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.36 (t, 2H); MS ES 443 (M+H)+ 計算値 443。
６−フェニル−Ｎ４−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．５３ミリモル、実施例８で調製）とアジ化ナトリウム（０．０５１ｍｇ、０．７９ミリモル）とトリエチルアミン（０．１１ｇ、０．７９ミリモル）をトルエン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に２日間加熱した。次に、この混合物を氷水で処理した。固体を濾過で集めた後、水そしてメタノールで洗浄することで高純度の生成物を０．１４ｇ（６３％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 6.48 (m, 3H); MS ES 424 (M+H)+ 計算値 424。
Ｎ４−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．５３ミリモル、実施例８で調製）とエチレンジアミン（０．０９５ｇ、１．５８ミリモル）と硫黄（０．０５ｇ、１．５８ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に３日間加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。その残留物を調製用ＨＰＬＣに続いて調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＮＨ４ＯＨ＝９９：２）で精製することで高純度の生成物を０．０１ｇ（５％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (s, 2H); MS ES 424 (M+H)+ 計算値 424。
Ｎ４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
この化合物の調製を１Ａと２Ｒを実施例１に記述した方法で反応させることで実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (s, 2H); MS ES 390 (M+H)+, 計算値 390, RT = 2.27 分。
実施例４８に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１１３−１１８も同様に調製した。
（Ｓ）−Ｎ４−｛４−［２−（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
Ｎ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ、０．３８ミリモル、実施例４８で調製）と（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（２ｍＬ）の混合物を８０℃に３日間加熱した。この混合物を室温になるまで冷却した後、調製用ＨＰＬＣで直接分離させた。所望画分を一緒にし、１０％の炭酸ナトリウムで中和した後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。その抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させることで高純度の生成物を０．０４ｇ（２２％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 1.82 (m, 4H); MS ES 469 (M+H)+ 計算値 469。
実施例４９に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１１９−１４７も同様に調製した。
２−アミノ−Ｎ−（４−｛２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）−３−ヒドロキシプロピオンアミドの製造
Figure 0004948173
（４Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−４−カルボン酸（０．５６ｇ、２．３ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＡＴＵ（０．１１ｇ、２．８７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．７４２ｇ、５．７５ミリモル）を加えた。この反応溶液を室温で１時間撹拌した後、６−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１６５、０．８４ｇ、１．９２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で更に２４時間撹拌した後、調製用ＨＰＬＣで分離することで固体状中間体を得て、それにメタノール（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用いた処理を室温で１２時間受けさせた。その結果として得た混合物をＤＭＳＯで希釈した後、ＨＰＬＣで精製することで固体を得た。この固体を飽和重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃと一緒にして２時間撹拌した。有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させることで高純度の生成物を０．４３３ｇ（４３％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.88 (t, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 1H); MS ES 526 (M+H)+ 計算値 526。
実施例５０に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１４８−１５２も同様に調製した。
４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノールの製造
Figure 0004948173
段階１：６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１７．７４ｇ、０．１１モル）と４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝アニリン（中間体２Ｕ）を水（４００ｍＬ）とイソプロパノール（１００ｍＬ）と濃塩酸（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら６５℃に１８時間加熱した。この反応物を０℃に冷却し、黄褐色の固体を吸引濾過で集めた後、水で洗浄した。その濾過した生成物を熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０℃）に溶解させた後、トリエチルアミンを溶液が若干塩基性（ｐＨ〜８）になるまでゆっくり加えた。次に、この溶液を室温になるまで冷却し、氷水（１．２Ｌ）に激しく撹拌しながら加えた後、撹拌を１時間継続した。黄褐色の固体を吸引濾過で集めた後、水、イソプロパノール、ジエチルエーテルそして最後にヘキサンで逐次的に洗浄した。その材料を空気吸引で乾燥させることで明黄褐色の固体を２８．８ｇ（７７％）得た。1H NMR (DMSO- d6) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.81 (d, 2H, J=9.0), 7.37 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J= 2.6, 5.6 Hz), 6.78 (s, 2H), 6.00 (s, 1H). MS ES 382 (M+H)+, 計算値 382 RT=2.93 分。
段階２：表題の化合物の調製
８ｍＬのマイクロ波管に６−クロロ−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、０．５２ミリモル）、ホウ素酸エステル（０．１７ｇ、０．７９ミリモル）、PdCl2dppf-CH2Cl2 錯体（０．０２３ｇ、０．０３ミリモル）、炭酸カリウム（０．１８ｇ、１．３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。この混合物に脱気を受けさせ、窒素によるフラッシュ洗浄を受けさせた後、それをマイクロ波反応槽に入れて１５０℃に１５分間加熱した。この混合物を濾過した後、その濾液を調製用ＨＰＬＣで分離させた。所望画分を一緒にし、塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。次に、そのＥｔＯＡｃ抽出液を水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させることで高純度の生成物を４５ｍｇ（２０％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.39(s, 1H), 6.20 (s, 2H); MS ES 440 (M+H)+, 計算値 440。
実施例５１に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１５３−１８４も同様に調製した。
スルファミン酸４−｛２−アミノ−６−［４−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニルエステルの製造
Figure 0004948173
混ぜ物なしのクロロスルホニルイソシアネート（０．１６６ｇ、１．３７ミリモル）を氷水浴で冷却しながらこれに蟻酸（９７％、０．６３ｇ、１．３７ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で気体の発生が弱まるまで撹拌した。その結果として生じた塩化スルファモイルを４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェノール（０．０６ｇ、０．１４ミリモル、実施例５１）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れることで生じさせた０℃の溶液に加えた。次に、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この溶液をメタノールで希釈した後、調製用ＨＰＬＣで分離させた。所望画分を一緒にし、飽和炭酸ナトリウムで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。その抽出液を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させることで所望生成物を０．０２５ｇ（３５％）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 2H); MS ES 519 (M+H)+ 計算値 519。
実施例５２に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を代わりに用いることで実施例１８５−１８６および３３２も同様に調製した。加うるに、この方法を用い、適切な出発材料を選択することで、実施例３２６−３３１および３３３−３３４を製造することも可能である。
Ｎ４−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンの製造
Figure 0004948173
８ｍＬの瓶にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（０．０２５ｇ、０．０７０ミリモル）およびＮ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．２０ｇ、０．５１ミリモル、実施例４８）を加えた。この瓶を密封し、真空排気した後、窒素を逆充填した。次に、ＴＨＦをシリンジで加えた後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ミリモル）を添加した。この混合物を６５℃に一晩加熱した。次に、この混合物を室温になるまで冷却し、１ＮのＨＣｌで処理した後、室温で１２時間撹拌した。次に、この混合物を１ＮのＮａＯＨで中和した後、塩化メチレン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。その有機抽出液を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、調製用ＨＰＬＣで精製することで所望生成物を０．０３５ｇ（１８％）得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.96 (d, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (s, 1H); MS ES 371 (M+H)+ 計算値 371。
高速アナログ（ＨＳＡ）合成方法Ａ
５ｍＬのマイクロ波反応槽の中で１当量のクロロピリミジン（１００ｍｇ、例えば化合物９、一般的方法Ｂ）と２当量のホウ素酸（例えば一般的方法Ｂ）と０．０６当量のPdCl2(dppf) CH2Cl2錯体を２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れることで生じさせた混合物に２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液を３．１当量加えた。その結果として得た混合物にＮ２を用いた脱気を１０分間受けさせた後、その瓶を密封して、マイクロ波反応槽の中で１５０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を濾過した後、その濾液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍカラムが用いられている調製用ＨＰＬＣにかけて１５％から８５％のアセトニトリルで溶離させて精製することで最終的生成物を得た。
実施例５４に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を用いることで実施例１１２および１８７−２１９を調製した。
高速アナログ（ＨＳＡ）合成方法Ｂ
８ｍＬのマイクロ波反応槽の中で１当量のクロロピリミジン（１００ｍｇ、例えば化合物９、一般的方法Ｂ）と２当量のホウ素酸（例えば一般的方法Ｂ）と０．０６当量のPdCl2(dppf) CH2Cl2錯体を２．３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れることで生じさせた混合物に２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液を３．１当量加えた。その結果として得た混合物にＮ２を用いた脱気を１０分間受けさせた後、その瓶を密封して、マイクロ波反応槽の中で１４０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を濾過した後、その濾液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍカラムが用いられている調製用ＨＰＬＣにかけて１５％から８５％のアセトニトリルで溶離させて精製することで最終的生成物を得た。
実施例５５に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を用いることで実施例２２０−２７９を調製した。
高速アナログ（ＨＳＡ）合成方法Ｃ
５ｍＬのマイクロ波反応槽に窒素下で１当量のクロロピリミジン（例えば化合物９、一般的方法Ｂ）と２当量のホウ素酸（一般的方法Ｂ）と０．１当量のPdCl2(dppf)-CH2Cl2錯体を２．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに入れることで生じさせた混合物および水中２ＭのＫ２ＣＯ３を０．５ｍＬ入れて、個人用のマイクロ波反応槽の中で１４０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を濾過した後、その濾液をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８ １５０ｘ３０ｍｍカラムが用いられている調製用ＨＰＬＣにかけて１５％から８５％のアセトニトリル（ＴＦＡ含有量が０．１％）で溶離させて精製することで最終的生成物を得た。
実施例５６に記述した方法を用いかつ適切な出発材料を用いることで実施例２８０−３２５を調製した。
４−［２−アミノ−６−（｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールの製造
Figure 0004948173
段階１：４−（２−アミノ−６−クロロピリジン−４−イル）フェニルｔ−ブチルカーボネートの製造
Figure 0004948173
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、９．１５ミリモル）とｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカーボネート（２．９ｇ、９．１５ミリモル）とPdCl2dppfCH2Cl2 錯体（０．４５ｇ、０．５５ミリモル）とＤＭＥ（１４ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．９ミリモル）を水（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、この混合物に脱気を受けさせ、窒素によるフラッシュ洗浄を受けさせた後、それを８０℃に一晩加熱した。そ有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をカラム（２％のＭｅＯＨ：５０％のヘキサン：４８％のＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を０．６４ｇ（２２％）得た。MS ES 322 (M+H)+, 計算値 322, RT = 3.37 分。
段階２：表題の化合物の製造
この材料の調製を４−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）フェニルｔ−ブチルカーボネートと中間体２Ｒの生成物から出発して実施例１に記述した方法に類似した方法で実施した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.23 (s, 2H); MS ES 406 (M+H)+, 計算値406, RT = 2.74 分。
（３Ｅ）−４−（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）ブテ−３−エン−１−オールの製造
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Ｎ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．２６ミリモル、実施例４８）とＫ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．６４ミリモル）とＤＭＡ（２．５ｍＬ）を小型のマイクロ波用瓶の中に入れた。この混合物に脱気を１０分間受けさせた後、（３Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブテ−３−エン−１−オール（０．１０ｇ、０．３３ミリモル）およびPdCl2dppfCH2Cl2 錯体（０．０１２ｇ、０．０２０ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波反応槽内で１５０℃に２０分間加熱した。この混合物を冷却し、濾過した後、調製用ＨＰＬＣで精製した。所望画分に濃縮を受けさせることで表題の化合物を０．０１６ｇ（１０％）得た。MS ES: 426 (M+H)+, 計算値 426, RT = 1.90 分。
（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メタノールトリフルオロアセテート）の製造
Figure 0004948173
４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（７４８ｍｇ、１．８７ミリモル、実施例２０）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた曇った溶液に室温でカルボニルジイミダゾール（４５６ｍｇ、２．８１ミリモル）を加えた。この白色の懸濁液を８０℃で一晩撹拌し、体積が１０ｍＬになるまで濃縮した後、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を０℃になるまで冷却した後、水（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を激しく撹拌しながらＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７５ミリモル）を加え、０℃から室温になるまで２時間かけて温めた後、氷浴の中で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。この混合物を１５分間撹拌した後、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に撹拌しながらゆっくり加えた。撹拌を３０分間行った後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することでオフホワイトのゴム状物を得た（４２０ｍｇ、８５％の純度）。この粗材料（１００ｍｇ）を調製用ＨＰＬＣ精製で精製することで表題の化合物を無色のゴムとして３７ｍｇ（４０％の収率）得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.60 (s, 2H); MS ES 386 (M+H)+ 計算値 386, RT = 1.73 分。
本発明の化合物の例を以下の表１に要約する。ＩＵＰＡＣ名称のいくつかにおける「Ｎ４＊」は「Ｎ４」の記号であるとして理解されるべきであることを特記する。
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本発明の化合物が示す細胞毒性活性
以下の章に本発明の化合物の特徴付けで使用可能な検定、例えば本化合物が細胞に対して示す細胞毒性活性を試験する検定を記述する。
ヒト腫瘍細胞、例えばＨＣＴ１１６細胞などを９６個穴プレートに穴１個当たり３．０ｘ１０３個の細胞になるように接種し、ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）を１０％とＨＥＰＥＳを１０ｍＭ含有させておいた１００μｌのＲＰＭＩ完全培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を用いて、３７℃でＣＯ２が５％のインキュベーターの中で１６時間増殖させる。各穴に化合物を２０μＭから６０ｎＭの濃度で入れると共にＤＭＳＯを０．２％入れておいた追加的増殖用培地を５０μｌ加える。細胞を３７℃で更に７２時間増殖させる。各穴にＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ｔｒｅｋ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）試薬を２０μｌ加えた後、３７℃で４時間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＡ）を５４４ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で用いてプレートの読み取りを行う。阻害パーセントと対比させたｌｏｇ薬剤濃度の線形回帰分析でＩＣ５０値を決定する。
本発明の代表的な化合物に細胞毒性に関する試験をこの上に記述した検定手順で受けさせた時の結果を以下に示す：
実施例1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 19, 21, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 69, 76, 80, 84, 88, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 127, 129, 133, 134, 137, 139, 140, 142, 143, 145, 146, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 179, 180, 181, 183, 185, 187, 188, 190, 191, 192, 193, 195, 196, 199, 200, 202, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 218, 219, 223, 227, 228, 229, 233, 234, 238, 240, 241, 246, 249, 250, 251, 252, 254, 259, 261, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 269, 271, 273, 275, 278, 282, 288, 290, 292, 296, 298, 302, 305, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 323 and 332 がＨＣＴ１１６細胞毒性活性検定で示したＩＣ５０は５００ｎＭに等しいか或はそれ以下である。
実施例5, 10, 12, 23, 26, 30, 32, 41, 42, 47, 60, 61, 65, 68, 70, 73, 75, 79, 82, 85, 86, 89, 90, 91, 100, 101, 105, 107, 109, 112, 115, 128, 130, 131, 132, 135, 136, 138, 141, 144, 148, 152, 172, 176, 189, 194, 197, 198, 201, 203, 207, 220, 222, 226, 230, 231, 232, 235, 239, 242, 243, 245, 247, 248, 256, 257, 258, 276, 279, 281, 283, 284, 286, 291, 294, 297, 300, 304, 306, 308, 309, 319, 322, 324, and 325 がＨＣＴ１１６細胞毒性活性検定で示したＩＣ５０は５００ｎＭ以上から２μＭに等しいか或はそれ以下である。
実施例43, 44, 71, 72, 74, 77, 81, 83, 87, 93, 106, 108, 110, 111, 122, 126, 147, 178, 216, 217, 221, 224, 225, 236, 237, 244, 253, 255, 260, 265, 270, 272, 274, 277, 280, 285, 287, 289, 293, 295, 299, 301, 303, 307, and 314 がＨＣＴ１１６細胞毒性活性検定で示したＩＣ５０は２μＭより大きい。
本明細書または本明細書に開示した本発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。本明細書および実施例は単なる例として見なされることを意図し、本発明の真の範囲および精神を本請求の範囲に示す。

Claims (8)

  1. 構造
    Figure 0004948173
    ｛ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルを表し、
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］を表し、
    Ｒ２ａは、Ｈまたはハロゲンを表し、
    Ｍは、ＣＨまたはＮを表し、
    Ｌは、カルボニル基、Ｏ、ＮＲ５、ＣＲ６Ｒ７または（Ｃ２−Ｃ３）アルキレニル［これは、場合により、ハロゲンおよびＯＨから独立して選択される基で２回以下置換されていてもよい］を表し、ここで、
    Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そして
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロゲンまたはＯＨであり、
    Ｊは、
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
    Ｙは、
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、ここで、
    Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、
    Ｇ”は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロプロピル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ９から成る群から選択される置換基を表し、ここで、
    Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そして
    ｍは、置換基Ｇ”の数を表して、０、１または２であり、
    Ｇは、環Ｊ上に位置する置換基を表し、
    Ｇ’は、環Ｙ上に位置する置換基を表し、
    ｎは、置換基Ｇの数を表し、そして
    ｎ’は、置換基Ｇ’の数を表し、
    ｎおよびｎ’は、独立して、０、１、２または３であるが、但し
    １）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
    ２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ１１として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、
    ３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２−Ｇ３７として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
    ことを条件とし、かつ更に、
    ４）Ｊがフェニルの時にはＧがＯＨでもアルキルチオでもなく、そしてＪがフェニルまたはピリジルの時にはｎが１、２または３であり、
    ５）ＪがフェニルでありそしてＧが以下に示すＧ４の時にはＲ２がＮＲ３Ｒ４である、
    ことも条件とし、
    ＧおよびＧ’部分は、独立して、
    Ｇ１）ハロゲン、
    Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ６）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ７）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ９）（ＣＨ２）ａ−ＮＲ１９Ｒ２０［ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであるか、或は一緒になって５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよく、そして添え字「ａ」は１−４の整数である］、
    Ｇ１０）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ’は、ＯまたはＮＲ２１であり、Ｒ２１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、そして添え字「ｂ」は１−３の整数である］、
    Ｇ１１）ＣＨ２ＮＲ２２（ＣＨ２）ｃＯＣＨ３［ここで、Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、そして添え字「ｃ」は２−４の整数である］、Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ１３）ＣＮ、
    Ｇ１４）ＮＯ２、
    Ｇ１５）シクロプロピル、
    Ｇ１６）ＯＲ２７［ここで、Ｒ２７は、フェニルまたはベンジルを表す］、
    Ｇ１７）Ｓ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ１８）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３−ＯＲ５［ここで、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
    Figure 0004948173
    Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈ、シクロプロピル（但し、Ｒ２８およびＲ２９の両方ともが同時にシクロプロピルであることはないことを条件とする）、
    Figure 0004948173
    （但し、この基がＲ２８およびＲ２９の両方を同時に構成することはないことを条件とする）および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択されるか、或はＲ２８とＲ２９が一緒になって場合によりＯＨでか或は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ２２）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、
    Ｇ２３）Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ３１Ｒ３２［ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであるか、或は一緒になって５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよく、そして添え字「ｄ」は２−４の整数である］、Ｇ２４）
    Figure 0004948173
    ［ここで、添え字「ｅ」は２−３の整数であり、そしてＱ”’は、ＯまたはＮＲ３３であり、そしてＲ３３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
    Ｇ２５）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
    Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３
    ）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、
    Ｇ２７）ＣＯ２Ｒ３７［ここで、Ｒ３７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、Ｇ２８）フェニル［これは場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ３８、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＲ３９Ｒ４０（ここで、Ｒ３８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ３９およびＲ４０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から選択される基で２回以下置換されていてもよい］、
    Ｇ２９）ＮＲ４１ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＲ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（これは場合により−ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ３０）ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＲ４６Ｒ４７［ここで、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＣＯ２（ｔ−ブチル）を表すが、但しＲ４６およびＲ４７の両方ともが同時にＣＯ２（ｔ−ブチル）であることはないことを条件とする］、
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ３２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ３３）（ＣＨ２）ｇ−Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５６［ここで、ｇは、１、２または３を表し、Ｒ５５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ５６は、場合によりＯＲ５７またはＮＲ５８Ｒ５９（ここで、Ｒ５７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５８およびＲ５９は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）で２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、或はＲ５６は、
    Figure 0004948173
    （ここで、Ｒ６０は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３またはＮＲ６１Ｒ６２を表し、ここで、Ｒ６１およびＲ６２は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてｈは０、１または２を表す）を表す］、
    Ｇ３４）（ＣＨ２）ｉ−Ｎ（Ｒ６３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６４Ｒ６５［ここで、ｉは、１、２または３を表し、Ｒ６３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ６４およびＲ６５は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表すか、或はＲ６４とＲ６５が一緒になって
    Figure 0004948173
    （ここで、Ｑｖは、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ６６を表し、ここで、Ｒ６６は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を形成していてもよい］、
    Ｇ３５）
    Figure 0004948173
    ［ここで、ｊは、１、２または３を表し、Ｒ６７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ６８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
    Ｇ３６）（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ６９）−ＳＯ２−Ｒ７０［ここで、ｋは、１、２または３を表し、Ｒ６９は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（これは場合によりハロゲンでパーハロに至るまでか或はＯＲ７１、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＲ７２Ｒ７３で３回以下置換されていてもよく、ここで、Ｒ７１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ７２およびＲ７３は、各々、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ３７）ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ７４Ｒ７５［ここで、Ｒ７４およびＲ７５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す］、
    から成る群から選択される｝
    で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩、溶媒和物、塩の溶媒和物もしくは立体異性体。
  2. Ｒ１がＨを表し、
    ＭがＣＨを表し、
    Ｊが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される複素芳香環を表し、
    Ｙが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
    １）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
    ２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、
    そして
    ３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇ２２、Ｇ２９およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
    ことを条件とし、かつ更に、
    ４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
    ことも条件とし、かつ
    ５は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ハロゲン、
    Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ１３）ＣＮ、
    Ｇ２２）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、
    Ｇ２９）ＮＲ４１ＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３［ここで、Ｒ４１は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そしてＲ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（これは場合により−ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨを表し、
    Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
    Ｒ２ａがＨを表し、
    ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
    Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
    １−３は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
    Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ１３）ＣＮ、
    Ｇ２２）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１がＨを表し、
    ＭがＣＨを表し、
    Ｊが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される複素芳香環を表し、
    Ｙが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
    １）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
    ２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、そして
    ３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ２１、Ｇ２５、Ｇ２６およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
    ことを条件とし、かつ更に、
    ４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
    ことも条件とし、かつ
    ５は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ハロゲン、
    Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈ、シクロプロピル（但し、Ｒ２８およびＲ２９の両方ともが同時にシクロプロピルであることはないことを条件とする）、
    Figure 0004948173
    （但し、この基がＲ２８およびＲ２９の両方を同時に構成することはないことを条件とする）および（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択されるか、或はＲ２８とＲ２９が一緒になって場合によりＯＨでか或は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ２５）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルである］、
    Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１がＨを表し、
    Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
    Ｒ２ａがＨを表し、
    ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
    Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
    １−３は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
    Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ２１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９［ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりＯＨで２回以下置換されていてもよい）から選択される］、
    Ｇ２５）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑｉｖは、ＯまたはＮＲ３４であり、そしてＲ３４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、
    Ｇ２６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５（ＣＨ２）ｆＯＲ３６［ここで、Ｒ３５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３６は、場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして添え字「ｆ」は２−４の整数である］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１がＨを表し、
    ＭがＣＨを表し、
    Ｊが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
    Ｙが
    Figure 0004948173
    から成る群から選択される芳香もしくは複素芳香環を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０、１、２または３であるが、但し
    １）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１−Ｇ２として挙げる置換基で３回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は４であり、
    ２）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ３−Ｇ５およびＧ８として挙げる置換基で２回以下置換されていてもよいが、環ＪおよびＹ上の置換基の最大総数は３であり、そして
    ３）環Ｊおよび環Ｙの各々が独立して以下に番号Ｇ１２、Ｇ２２およびＧ３１として挙げる置換基から選択される置換基で１回置換されていてもよい、
    ことを条件とし、かつ更に、
    ４）Ｊがピリジルの時にはｎが１、２または３である、
    ことも条件とし、かつ
    ５は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ハロゲン、
    Ｇ２）場合によりＯ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで２回以下置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合により独立してヒドロキシルおよびシアノから選択される基で２回以下またはハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択されるか、或はＲ１０とＲ１１が一緒になって場合によりＯＨ、ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで２回以下置換されていてもよい）で２回以下置換されていてもよい５−６員のＮ含有飽和環を形成していてもよい］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ２２）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈ、シクロプロピルまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（これは場合によりハロゲン、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回置換されていてもよい）である］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１がＨを表し、
    Ｒ２がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはＮＲ３Ｒ４［ここで、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］を表し、
    Ｒ２ａがＨを表し、
    ＬがＯまたはＣＲ６Ｒ７［ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＨ３またはＯＨである］を表し、
    Ｇ”がＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲンおよびＣＦ３から成る群から選択される置換基を表し、
    ｎおよびｎ’が独立して０または１であり、そして
    １−３は当てはまらないことを条件とし、
    ＧおよびＧ’部分が独立して
    Ｇ１）ＣｌまたはＦ、
    Ｇ２）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ３）ＯＨ、
    Ｇ４）場合によりハロゲンで３回以下置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
    Ｇ５）ＯＣＦ３、
    Ｇ８）ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、シクロプロピル、ベンジル、ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）（但し、Ｒ１０およびＲ１１の両方ともが同時にＮＲ１２Ｒ１３であることはないことを条件とする）、および場合によりハロゲンで３回以下およびヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよびＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、或はＲ１４とＲ１５が一緒になって式
    Figure 0004948173
    で表される複素環を形成していてもよく、ここで、ＱはＣＨ２、ＯまたはＮＲ１６を表し、そしてＲ１６はＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）から独立して選択される置換基で２回以下置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択される］、
    Ｇ１２）ＯＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４［ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、ＣＨ３または（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（これは場合によりＯＨまたはＮＲ２５Ｒ２６で１回置換されていてもよく、ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    Ｇ２２）
    Figure 0004948173
    ［ここで、Ｑ”は、ＯまたはＮＲ３０であり、そしてＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］、および
    Ｇ３１）Ｎ（Ｒ４８）Ｃ（Ｏ）Ｒ４９［ここで、Ｒ４８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ４９は、（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５０Ｒ５１（ここで、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）またはＣＨ（Ｒ５２）−ＮＲ５３Ｒ５４（ここで、Ｒ５２は、（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、そしてＲ５３およびＲ５４は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す）を表す］、
    から成る群から選択される、
    請求項６記載の化合物。
  8. ４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ
    ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−｛３−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝
    ピリジン−２−カルボキサミド；
    ４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝
    ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−フェニル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］オキ
    シ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フェニルピ
    リミジン−２，４−ジアミン；
    スルファミン酸４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジ
    ン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル；
    トリフルオロ酢酸Ｎ−（４−｛２−アミノ−６−［（４−｛［２−（トリフルオロメチル
    ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）
    グリシナミド；
    ６−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−
    ４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    ６−ピリジン−３−イル−Ｎ４−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−
    イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
    トリフルオロ酢酸Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イ
    ル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホ
    ンアミド；
    トリフルオロ酢酸Ｎ−［（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イ
    ル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メチル］メタンスルホンアミド；および
    トリフルオロ酢酸（４−｛４−［（２−アミノ−６−フェニルピリミジン−４−イル）ア
    ミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）メタノール；
    から成る群から選択される化合物。
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