KR20180067658A - 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 - Google Patents
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Abstract
돌연변이 IDH1 효소의 억제제 및 DNA 탈메틸화제의 조합물을 사용하여 IDH1 돌연변이를 보유한 환자에서 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
Description
우선권의 주장
본 출원은 2015년 10월 15일에 출원한 U.S.S.N. 62/242,282를 우선권으로 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본원에는 혈액성 악성 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 조합물 요법이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 요법은 IDH1 억제제 및 DNA 탈메틸화제을 이용하는 치료를 수반한다.
배경기술
이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)는 이소시트레이트의 2-옥소글루타레이트 (즉, α-케토글루타레이트)로의 산화성 탈카르복실화를 촉매한다. 이들 효소는 2가지 구별되는 하위 부류에 속하며, 한 부류는 전자 수용자로서 NAD(+)를 사용하고, 다른 부류는 NADP(+)를 사용한다. 5가지 이소시트레이트 데히드로게나제가 보고되었다: 미토콘드리아 매트릭스에 국부화된 3가지 NAD(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제, 및 2가지 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제 (이중 하나는 미토콘드리아성이고, 다른 하나는 주로 시토졸성임). 각각의 NADP(+)-의존성 동질효소는 동종이합체이다.
IDH1 (이소시트레이트 데히드로게나제 1 (NADP+), 시토졸성)은 IDH; IDP; IDCD; IDPC 또는 PICD로도 공지되어 있다. 이 유전자에 의해 코딩되는 단백질은 세포질 및 퍼옥시좀에서 발견되는 NADP(+)-의존성 이소시트레이트 데히드로게나제이다. 이는 PTS-1 퍼옥시좀성 표적화 신호 서열을 함유한다. 퍼옥시좀에서 이 효소의 존재는 퍼옥시좀내 환원을 위한 NADPH의 재배열에서, 예컨대 2,4-디에노일-CoA의 3-에노일-CoA로의 전환에서, 뿐만 아니라 2-옥소글루타레이트를 소모하는 퍼옥시좀성 반응, 즉 피탄산의 알파-히드록실화에서의 역할을 시사한다. 세포질성 효소는 세포질 NADPH 생성에서 상당한 역할을 한다.
인간 IDH1 유전자는 414개 아미노산의 단백질을 코딩한다. 인간 IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 진뱅크(GenBank) 목록 NM_005896.2 및 NP_005887.2로 확인할 수 있다. IDH1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 또한 예를 들어 Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et al., Submitted (DEC-2008) to UniProtKB; Kullmann et al., Submitted (JUN-1996) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases; 및 Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006)에 기재되어 있다.
비돌연변이, 예를 들어 야생형 IDH1은 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트로의 산화성 탈카르복실화를 촉매하여, 예를 들어 정반응으로서 NAD+ (NADP+)를 NADH (NADPH)로 환원시킨다:
이소시트레이트 + NAD+ (NADP+) → α-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
특정 암 세포에 존재하는 IDH1의 돌연변이는 상기 효소가 α-케토글루타레이트의 R(-)-2-히드록시글루타레이트 (2HG)로의 NAPH-의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 2HG의 생성은 암의 형성 및 진행에 기여하는 것으로 믿어진다 (Dang, L et al., Nature 2009, 462:739-44).
IDH1 돌연변이 효소의 선택적 억제제의 개발은 IDH1 돌연변이를 보유한 AML 환자에게 치료적 이익의 가능성을 제공하였다. 임상에서 감소된 모세포 집단 및 분화된 기능성 혈액 세포의 이익을 갖는 성공적인 반응이 있었다. 그러나, 양호한 전체 반응을 갖는 환자에서도 유전적 부담이 존재한다. 따라서, IDH1 돌연변이를 갖는 암을 치료하기 위한 개선된 요법이 요구된다.
개요
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 돌연변이 IDH1 억제제 및 DNA 탈메틸화제의 조합물을 투여함으로써, 혈액성 악성 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복사미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 2), 및 DNA 탈메틸화제를 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, DNA 탈메틸화제는 시티딘 유사체이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 시티딘 유사체에는 5-아자시티딘 (아자시티딘), 5-아자데옥시시티딘 (데시타빈), 시타라빈, 수도이소시티딘, 겜시타빈, 제불라린, FCdR, 엠트리바, 5,6-디히드로-5-아자시티딘 및 프로카인이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 데시타빈 또는 아자시티딘이다. 한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 아자시티딘이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 시티딘 유사체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 DNA 탈메틸화제를 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 치료 유효량의 화합물 2 및 시티딘 유사체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1a는 순차적 치료를 위한 화합물 2 및 아자시티딘 조합물 스케쥴을 도시한다: 아자시티딘 (AZA)으로 3일 (QDx3) 예비 처리, 그 후 7일 동안 화합물 2로 처리, 그 후 또 다른 7일 동안 에리트로포이에틴 (EPO) + 화합물 2로 처리. 세포를 18일째에 수확하였고, 분화 및 사망을 모니터링하기 위한 다양한 종점 검정에 적용하였다. 도 1b는 동시 치료를 위한 화합물 2 및 아자시티딘 조합물 스케쥴을 도시한다: 7일 동안 아자시티딘 및 화합물 2의 조합물로 처리, 그 후 7일 동안 아자시티딘, 화합물 2 및 EPO로 처리. 세포를 14일째에 수확하였고, 분화 및 사망을 모니터링하기 위한 다양한 종점 검정에 적용하였다.
도 2a는 세포 펠릿 색상에 대한 아자시티딘, 화합물 2, 및 아자시티딘 및 화합물 2의 동시 조합물의 효과를 도시하며, 적색은 헤모글로빈화를 나타낸다. 아자시티딘은 세포 펠릿 색상에 대한 효과가 거의 또는 전혀 없었지만, 아자시티딘 + 화합물 2 조합물을 사용한 경우에는 화합물 2 단독에 비해 착색/헤모글로빈화가 현저히 더 높았다. 도 2b는 아자시티딘 및 화합물 2의 순차적 스케쥴에 의한 유사한 분화 효과를 도시한다. 도 2c는 분화 마커 CD235a (글리코포린 A)에 대한 동시 및 순차적 스케쥴의 효과를 도시한다. 단일 작용제에 비해 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물로 처리한 세포에서 개선된 CD235a 발현이 관찰되었다.
도 3a는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 HBG의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3b는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 KLF1의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3c는 단일 작용제 AZA 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 순차적 조합물의 사용시 분화 마커 HBG의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3d는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 KLF1의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다.
도 4는 TF-1 R132H 세포의 실시간 성장 및 아폽토시스에 대한 아자시티딘 및 화합물 2의 조합물의 효과를 도시한다.
도 5는 화합물 2 형태 1의 X-선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 6은 화합물 2 형태 1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 7은 화합물 2 형태 1의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일이다.
도 8은 화합물 2 형태 2의 X-선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 9는 화합물 2 형태 2의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 10은 화합물 2 형태 2의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일이다.
도 1a는 순차적 치료를 위한 화합물 2 및 아자시티딘 조합물 스케쥴을 도시한다: 아자시티딘 (AZA)으로 3일 (QDx3) 예비 처리, 그 후 7일 동안 화합물 2로 처리, 그 후 또 다른 7일 동안 에리트로포이에틴 (EPO) + 화합물 2로 처리. 세포를 18일째에 수확하였고, 분화 및 사망을 모니터링하기 위한 다양한 종점 검정에 적용하였다. 도 1b는 동시 치료를 위한 화합물 2 및 아자시티딘 조합물 스케쥴을 도시한다: 7일 동안 아자시티딘 및 화합물 2의 조합물로 처리, 그 후 7일 동안 아자시티딘, 화합물 2 및 EPO로 처리. 세포를 14일째에 수확하였고, 분화 및 사망을 모니터링하기 위한 다양한 종점 검정에 적용하였다.
도 2a는 세포 펠릿 색상에 대한 아자시티딘, 화합물 2, 및 아자시티딘 및 화합물 2의 동시 조합물의 효과를 도시하며, 적색은 헤모글로빈화를 나타낸다. 아자시티딘은 세포 펠릿 색상에 대한 효과가 거의 또는 전혀 없었지만, 아자시티딘 + 화합물 2 조합물을 사용한 경우에는 화합물 2 단독에 비해 착색/헤모글로빈화가 현저히 더 높았다. 도 2b는 아자시티딘 및 화합물 2의 순차적 스케쥴에 의한 유사한 분화 효과를 도시한다. 도 2c는 분화 마커 CD235a (글리코포린 A)에 대한 동시 및 순차적 스케쥴의 효과를 도시한다. 단일 작용제에 비해 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물로 처리한 세포에서 개선된 CD235a 발현이 관찰되었다.
도 3a는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 HBG의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3b는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 KLF1의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3c는 단일 작용제 AZA 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 순차적 조합물의 사용시 분화 마커 HBG의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다. 도 3d는 단일 작용제 아자시티딘 및 화합물 2, 및 아자시티딘 + 화합물 2의 동시 조합물의 사용시 분화 마커 KLF1의 RNA 발현에 대한 효과를 도시한다.
도 4는 TF-1 R132H 세포의 실시간 성장 및 아폽토시스에 대한 아자시티딘 및 화합물 2의 조합물의 효과를 도시한다.
도 5는 화합물 2 형태 1의 X-선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 6은 화합물 2 형태 1의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 7은 화합물 2 형태 1의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일이다.
도 8은 화합물 2 형태 2의 X-선 분말 회절도 (XPRD)이다.
도 9는 화합물 2 형태 2의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일이다.
도 10은 화합물 2 형태 2의 열 중량 분석 (TGA) 프로파일이다.
상세한 설명
하기 설명에 기재되거나 도면에 도시된 성분들의 구조 및 배열의 상세한 내용은 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본 발명을 실시하기 위한 다른 실시양태 및 상이한 방식이 명백히 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 어법 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이고, 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에서 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는", 및 그의 변형어는 그 뒤에 열거되는 항목 및 그의 등가물 뿐만 아니라 추가의 항목을 포괄하는 것으로 의도된다.
정의:
용어 "돌연변이 IDH1 억제제" 또는 "IDH1 돌연변이(들)의 억제제"는 IDH1 돌연변이 아단위에 결합하여, 예를 들어 이합체, 예를 들어 돌연변이 IDH1 아단위의 동종이합체, 또는 돌연변이 및 야생형 아단위의 이종이합체의 형성을 억제함으로써 신생활성을 억제하는 분자, 예를 들어 폴리펩티드, 펩티드 또는 소분자 (예를 들어, 1,000 달톤 미만인 분자), 또는 압타머를 의미한다. 일부 실시양태에서, 신생활성 억제는 돌연변이 IDH1 억제제 부재시의 활성에 비해 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%이다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 2이다.
용어 "2HG의 상승된 수준"은, 돌연변이 IDH1 대립유전자를 보유하지 않는 대상체에 존재하는 것에 비해 돌연변이 IDH1 대립유전자를 보유하는 대상체에서 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% 이상의 2HG가 더 많이 존재하는 것을 의미한다. 용어 "2HG의 상승된 수준"은 세포 내에서, 종양 내에서, 종양을 포함하는 장기 내에서, 또는 체액 내에서 2HG의 양을 지칭할 수 있다.
용어 "체액"은 태아를 둘러싸는 양수, 수양액, 혈액 (예를 들어, 혈액 혈장), 혈청, 뇌척수액, 귀지, 미즙, 커퍼(Cowper)액, 여성 사정액, 간질액, 림프액, 모유, 점액 (예를 들어, 코 배액 또는 가래), 흉수, 고름, 타액, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질 분비물, 또는 토사물 중 하나 이상을 포함한다.
용어 "억제하다" 또는 "예방하다"는 완전한 및 부분적인 억제 및 예방, 둘 모두를 포함한다. 억제제는 의도된 표적을 완전히 또는 부분적으로 억제할 수있다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체에는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 가진 인간 환자 (환자로 지칭됨) 또는 정상 대상체가 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 한 측면에서 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 비-포유류 (예컨대, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예컨대 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등을 포함한다.
용어 "치료하다"는 질환/장애 (예를 들어, 혈액성 악성 종양, 예컨대 진행된 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종), 또는 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC), 이들 각각은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 함)의 발병 또는 진행을 감소, 저해, 약화, 저하, 정지 또는 안정화시키거나, 질환/장애의 중증도를 감소시키거나, 또는 질환/장애와 관련된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
장애의 치료에 유용한 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체를 비롯한 화합물의 양, 또는 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"은, 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 치료의 부재시에 예상되는 것에 비해 세포를 치료하거나 장애를 가진 대상체를 치유, 경감, 완화 또는 개선시키는데 더욱 효과적인 화합물, 예컨대 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체의 양을 지칭한다.
추가의 암치료제와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "공동 투여"는, 추가의 암치료제가 단일 투여 형태 (예컨대, 상기 기재된 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 조성물)의 일부로서 또는 별도의 다중 투여 형태로서 본원에서 제공된 화합물과 함게 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 추가의 암치료제는 본원에 제공된 화합물의 투여 이전에, 연속적으로 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 조합물 요법 치료에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 치료제(들) 모두 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본원에 제공된 화합물 및 제2 치료제 모두 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것은, 치료 과정 동안에 또 다른 시점에서 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본원에 제공된 임의의 화합물을 상기 대상체에게 별도로 투여하는 것을 배제하지 않는다. 추가의 암 치료와 관련하여 본원에 사용된 용어 "공동 투여"는, 추가의 암 치료가 본원에 제공된 화합물의 투여 이전에, 연속적으로, 동시에 또는 이후에 일어날 수 있음을 의미한다.
용어 "DNA 탈메틸화제"는 메틸기를 DNA로 전달하는 것을 억제하는 작용제를 지칭한다. 한 실시양태에서, DNA 탈메틸화제는 시티딘 유사체이다.
본원에서 언급된 용어 "시티딘 유사체"는 시티딘 유사체의 유리 염기, 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 복합체, 전구약물, 전구체, 대사물, 및/또는 유도체를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 언급된 시티딘 유사체는 시티딘 유사체의 유리 염기, 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 복합체를 포괄한다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 언급된 시티딘 유사체는 시티딘 유사체의 유리 염기, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 1개 이상의 선택된 입체 중심에서 선택된 입체 화학을 갖는 화합물이 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 풍부한 제제를 의미한다.
용어 "풍부한"은 적어도 지정된 백분율의 제제가 1개 이상의 선택된 입체 중심에서 선택된 입체 화학을 갖는 화합물인 것을 의미한다.
용어 "결정질"은 매우 규칙적인 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정질 화합물 2는 화합물 2의 하나 이상의 단일 결정질 형태로서 생성될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "결정질 형태", "단일 결정질 형태" 및 "다형체"는 동의어이고; 상기 용어들은 상이한 특성 (예를 들어, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)을 가진 결정들을 구분한다. 용어 "다형체"는 전형적으로 물질의 상이한 용매화물인 유사다형체를 포함하고, 따라서 이들의 특성은 서로 상이하다. 따라서, 화합물 2의 각각의 구별되는 다형체 및 유사다형체는 본원에서 구별되는 단일 결정질 형태로서 고려된다.
용어 "실질적으로 결정질인"은 적어도 특정한 중량 백분율의 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인은 적어도 70% 결정질인 화합물 2를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 결정질인은 적어도 90% 결정질인 화합물 2를 지칭한다.
용어 "단리된"은 적어도 특정한 중량 백분율의 특정한 결정질 형태의 화합물일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정한 중량 백분율은 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 90%와 100% 사이의 임의의 백분율이다.
용어 "용매화물 또는 용매화된"은 본 발명의 화합물, 예컨대 그의 결정질 형태와 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정한 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 도입된 경우에 단리될 수 있다. "용매화물 또는 용매화된"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다 포함한다. 대표적인 용매화물에는 예를 들어 수화물, 에탄올레이트 또는 메탄올레이트가 포함된다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 정의된 화학량론적 양으로 존재하는 H2O인 용매화물이고, 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이 포함될 수 있다.
용어 "혼합물"은 조합물의 상 상태 (예를 들어, 액체 또는 액체/결정질)와는 무관하게 혼합물의 조합된 성분들을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "시딩"은 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위한 결정질 물질의 첨가를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "항용매"는 화합물, 예컨대 그의 결정질 형태가 난용성인 용매를 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "제약상 허용가능한 담체 또는 아주반트"는, 본 발명의 한 측면의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있으며, 화합물의 치료적 양을 전달하기에 충분한 용량으로 투여할 때 약리학적 활성을 파괴하지 않고 무독성인 담체 또는 아주반트를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 상기 용어가 언급된 화합물의 무독성 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm . Sci . Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다.
용어 "약"은 대략, 근방, 대강 또는 주변을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 기재된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 연장시킴으로써 상기 범위를 변경시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 값 위 및 아래의 수치 값을 10%의 변동만큼 변경시키기 위해 사용된다.
화합물
화합물 2는 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복사미드, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체이다. 화합물 2는 하기 화학 구조식을 갖는다:
화합물 2는 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소) 및 3H (T 또는 삼중수소)를 비롯한 임의의 동위원소 형태 ("동위원소체")를 가질 수 있고; C는 12C, 13C 및 14C를 비롯한 임의의 동위원소 형태를 가질 수 있고; O는 16O 및 18O를 비롯한 임의의 동위원소 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 화합물 2는 H, C 및/또는 O의 특정한 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%만큼 풍부하다.
특정한 실시양태에서, 화합물 2는 또한 다중 호변이성질체 형태로 제시될 수 있고, 이러한 예에서, 심지어 단일 호변이성질체 형태만으로 제시될 수 있는 경우에도, 본 발명의 한 측면은 명백히 본원에 기재된 화합물 2의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다 (예를 들어, 케토-에놀 호변이성질체). 화합물 2의 이러한 모든 이성질체 형태는 명백히 본원에 포함된다. 화합물 2의 합성은 2013년 7월 25일에 공보된 US 공보 출원 US-2013-0190249-A1에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 참고로 포함된다.
화합물 2의 상응하는 염, 예를 들어 제약상 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm . Sci. Vol. 66, pp. 1-19에 기재되어 있다.
예를 들어, 화합물 2가 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NH-는 -N--일 수 있음)를 갖는 경우, 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예에는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리 토류 양이온, 예컨대 Ca2 + 및 Mg2 +, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3 +가 포함되나 이로제한되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 하기로부터 유래된 것들이다: 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌. 일반적인 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물 2가 양이온성이거나 또는 양이온성일 수 있는 관능기 (예를 들어, -NHR은 -NH2R+일 수 있음)를 갖는 경우, 염은 적합한 음이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예에는 하기 무기 산으로부터 유래된 것들이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.
적합한 유기 음이온의 예에는 하기 유기 산으로부터 유래된 것들이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄포르술폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐술폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 타르타르산, 톨루엔술폰산 및 발레르산. 적합한 중합체성 유기 음이온의 예에는 하기 중합체성 산으로부터 유래된 것들이 포함되나 이로 제한되지 않는다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스.
따라서, 본원에 제공된 방법 및 제약 조성물에서 사용하기 위한 화합물 2에는 화합물 2 자체, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체가 포함된다. 본원에 제공된 화합물 2는 선택된 생물학적 특성을 개선시키기 위해, 예를 들어 특정한 조직으로 표적화하기 위해, 적절한 관능성을 추가함으로써 전구약물로 변형 및 전환될 수 있다. 이러한 변형 (즉, 전구약물)은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 주어진 생물학적 구획 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하도록 가용성을 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배설률을 증가시키는 것들이 포함된다. 전구약물의 예에는 대상체에게 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있는 에스테르 (예를 들어, 포스페이트, 아미노산 (예를 들어, 발린) 에스테르), 카르바메이트 및 다른 제약상 허용가능한 유도체가 포함된다.
화합물 2가 다양한 고체 형태로 존재할 수 있는 것으로 확인되었다. 한 실시양태에서, 무수 결정 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 용매화된 형태 및 무정형 형태를 포함하는 고체 형태가 본원에서 제공된다. 본 개시내용은 화합물 2의 특정한 고체 형태를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 2를 본원에 기재된 형태로 포함하는 조성물을 제공한다. 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2는 1종 이상의 고체 형태의 혼합물로서 존재하고; 제공된 조성물의 일부 실시양태에서, 화합물 2는 단일 형태로 존재한다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태들 중 임의의 하나이다. 화합물 2의 결정질 형태의 합성은 국제 출원 공보 WO 2015/138837 및 WO 2015/138839에 기재되어 있으며, 둘 다 2015년 9월 17일에 공보되었고, 둘 다 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 또한, 적어도 1종의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 화합물 2를 포함하는 제약 조성물이 제공되고, 여기서 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태들 중 임의의 하나이다. 또한, 제약 조성물의 제조에서의 화합물 2의 용도가 제공되고, 여기서 화합물 2는 단일 결정질 형태이거나 또는 본원에 기재된 단일 결정질 형태들 중 임의의 하나이다.
본원에는 화합물 2의 결정질 형태를 기재하기 위한 특징 정보의 모음이 제공된다. 그러나, 이러한 특정한 형태가 주어진 조성물에 존재하는지를 측정하기 위해 통상의 기술자에게 이러한 모든 정보가 필요한 것은 아니며, 특정한 형태의 측정은 통상의 기술자가 특정한 형태의 존재를 정립하기에 충분한 것으로 인식하는 특징 정보의 임의의 일부를 이용하여 달성할 수 있으며, 예를 들어 통상의 기술자에게는 단일 구별 피크도 이러한 특정한 형태의 존재를 알아내기에 충분할 수 있음을 이해해야 한다.
한 실시양태에서, 적어도 특정한 중량 백분율의 화합물 2는 결정질이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 특정한 중량 백분율의 화합물 2가 결정질인 경우, 나머지 화합물 2는 무정형 형태의 화합물 2이다. 결정질 화합물 2의 비제한적인 예에는 화합물 1의 단일 결정질 형태 또는 상이한 단일 결정질 형태의 혼합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 90 중량% 결정질이다. 일부 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 95 중량% 결정질이다.
또 다른 실시양태에서, 특정한 중량 백분율의 결정질 화합물 2는 특이적 단일 결정질 형태 또는 단일 결정질 형태들의 조합물이다. 특정한 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10%와 100% 사이의 임의의 백분율일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 90 중량%의 단일 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 적어도 95 중량%의 단일 결정질 형태이다.
화합물 2의 하기 기재에서, 본 발명의 실시양태는 본원에서 논의되는 하나 이상의 특성에 의해 특징화되는 바와 같이 특정한 결정질 형태의 화합물 2를 참고하여 기재될 수 있다. 결정질 형태를 특징화하는 기재는 또한 결정질 화합물 2에 존재할 수 있는 상이한 결정질 형태의 혼합물을 기재하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 특정한 결정질 형태의 화합물 2는 또한, 특정한 결정질 형태에 대한 언급을 고려하거나 고려하지 않고, 본원에 기재된 결정질 형태의 특징 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
결정질 형태는 하기 제공된 상세한 기재 및 설명적 예에 의해 추가로 기술된다. 표 1 내지 2에 기재된 XRPD 피크는 데이터를 수득하기 위해 사용된 장비에 따라 ±0.2˚만큼 달라질 수 있다. 표 1 내지 2에 기재된 XRPD 피크의 강도는 10%만큼 달라질 수 있다.
형태 1
한 실시양태에서, 화합물 2의 단일 결정질 형태, 형태 1은 CuKa 방사선을 이용하여 수득된, 도 5에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 1에 도시된 데이터를 특징으로 한다. 특별한 실시양태에서, 다형체는 표 1에 도시된 바와 같이 도 5로부터 수득한 피크 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 1에 도시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9개를 특징으로 할 수 있다.
표 1
또 다른 실시양태에서, 형태 1은 8.6, 15.6, 18.5, 20.6, 21.6, 및 26.4˚의 2θ 각도에서 확인되는 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 1은 8.6, 15.6, 18.5, 및 21.6˚의 2θ 각도에서 확인되는 피크를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 형태 1은 도 6에 도시된 시차 주사 열량측정 프로파일 (DSC)을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도의 함수로서 열 흐름을 플롯하고, 온도 변화는 약 10℃/min이다. 프로파일은 약 140.1℃의 개시 온도와 약 149.9℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 1은 도 7에 도시된 열 중량 분석 (TGA)을 특징으로 한다. TGA 프로파일은 온도의 함수로서 샘플의 중량 손실 백분율을 그래프화하고, 온도 변화는 약 10℃/min이다. 온도가 약 29.0℃에서 125.0℃로 변함에 따라 중량 손실은 샘플 중량의 약 0.44%의 손실을 나타낸다.
형태 2
한 실시양태에서, 화합물 2의 단일 결정질 형태, 형태 2는 CuKa 방사선을 이용하여 수득된, 도 8에 도시된 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 및 표 2에 도시된 데이터를 특징으로 한다. 특별한 실시양태에서, 다형체는 표 2에 도시된 바와 같이 도 8로부터 수득한 피크 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 다형체는 표 2에 도시된 피크 중 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10개를 특징으로 할 수 있다.
표 2
또 다른 실시양태에서, 형태 2는 9.8, 11.6, 19.6, 22.5, 23.0, 및 31.4˚의 2θ 각도에서 확인되는 피크를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 형태 2는 9.8, 11.6, 19.6, 및 23.0˚의 2θ 각도에서 확인되는 피크를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 형태 2는 도 9에 도시된 시차 주사 열량측정 프로파일 (DSC)을 특징으로 할 수 있다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도의 함수로서 열 흐름을 플롯하고, 온도 변화는 약 10℃/min이다. 프로파일은 약 62.7℃의 개시 온도와 약 72.5℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이, 및 약 145.6℃의 개시 온도와 약 153.6℃에서의 용융을 나타내는 흡열 전이를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 2는 도 10에 도시된 열 중량 분석 (TGA)을 특징으로 한다. TGA 프로파일은 온도의 함수로서 샘플의 중량 손실 백분율을 그래프화하고, 온도 변화는 약 10℃/min이다. 온도가 약 29.3℃에서 170.3℃로 변함에 따라 중량 손실은 샘플 중량의 약 0.57%의 손실을 나타낸다.
다른 실시양태는 본원에서 논의된 임의의 단일 결정질 형태의 상기 언급한 특징들의 조합을 특징으로 하는 화합물 2의 단일 결정질 형태에 관한 것이다. 특정한 다형체에 대해 기재된 XRPD, TGA 및 DSC 중 하나 이상의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 화합물 2의 단일 결정질 형태는 XRPD 스캔에서 주요 피크의 위치와 관련된 XRPD 결과의 임의의 조합; 및/또는 XRPD 스캔으로부터 수득한 데이터로부터 유래된 파라미터 중 하나 이상의 임의의 조합을 특징으로 할 수 있다. 화합물 2의 단일 결정질 형태는 또한 지정된 온도 범위에 걸쳐 샘플과 관련된 중량 손실의 TGA 측정; 및/또는 특정한 중량 손실 전이가 시작되는 온도를 특징으로 할 수 있다. 열 흐름 전이 동안의 최대 열 흐름과 관련된 온도의 DSC 측정치 및/또는 샘플이 열 흐름 전이를 겪기 시작하는 온도 또한 결정질 형태를 특징화할 수 있다. 샘플에서의 중량 변화 및/또는 상대 습도의 범위에 걸쳐 (예를 들어, 0% 내지 90%) 물 흡착/탈착 측정치에 의해 결정되는 화합물 2의 분자당 물의 흡착/탈착에서의 변화 또한 화합물 2의 단일 결정질 형태를 특징화할 수 있다.
DNA
탈메틸화제
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 1종 이상의 DNA 탈메틸화제의 투여 또는 공동 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, DNA 탈메틸화제는 시티딘 유사체이다. 특정한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 아자시티딘) 또는 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)이다. 특정한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 아자시티딘이다. 특정한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 5-아자-2'-데옥시시티딘 (데시타빈)이다. 특정한 실시양태에서, 시티딘 유사체는 예를 들어: l-β-D-아라비노푸라노실시토신 (시타라빈 또는 ara-C); 수도이소-시티딘 (psi ICR); 5-플루오로-2'-데옥시시티딘 (FCdR); 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 (겜시타빈); 5-아자-2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로시티딘; l-β-D-리보푸라노실-2(1H)-피리미디논 (제불라린); 2',3'-디데옥시-5-플루오로-3'-티아시티딘 (엠트리바); 2'-시클로시티딘 (안시타빈); l-β-D-아라비노푸라노실-5-아자시토신 (파자라빈 또는 ara-AC); 6-아자시티딘 (6-아자-CR); 5,6-디히드로-5-아자시티딘 (dH-아자-CR); N4-펜틸옥시-카르보닐-5'-데옥시-5-플루오로시티딘 (카페시타빈); N4-옥타데실-시타라빈; 또는 엘라이드산 시타라빈이다. 특정한 실시양태에서, 시티딘 유사체에는 시티딘 또는 데옥시시티딘과 구조적으로 관련이 있고 시티딘 또는 데옥시시티딘의 작용을 기능적으로 모방하고/거나 길항시키는 임의의 화합물이 포함된다.
특정한 실시양태에서, 예시적인 시티딘 유사체는 하기 제공된 구조를 갖는다:
본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 시티딘 유사체는 본원에 언급되거나 문헌에서 입수가능한 합성 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 아자시티딘 및 데시타빈을 합성하기 위한 특별한 방법이 예를 들어 미국 특허 번호 7,038,038 및 본원에서 논의된 참고문헌에서 개시되고, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 다른 시티딘 유사체는 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 시티딘 유사체는 특정한 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태)로 제조될 수 있다. 예를 들어, 2005년 5월 8일에 허여된 미국 특허 6,887,855 및 2005년 9월 13일에 허여된 미국 특허 6,943,249를 참고하며, 이들 두 문헌은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용되는 시티딘 유사체는 유리 염기, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 한 실시양태에서, 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 고체이다. 또 다른 실시양태에서, 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 무정형 형태의 고체이다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 결정질 형태의 고체이다. 예를 들어, 특별한 실시양태는 예를 들어 미국 특허 번호 6,887,855; 6,943,249; 7,038,038; 7,078,518; 7,192,781; 7,772,199 및 미국 특허 출원 공보 번호 2005/027675에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있는 고체 형태의 아자시티딘 및 데시타빈을 제공하며, 상기 각각의 문헌은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 다른 실시양태에서, 고체 형태의 아자시티딘 및 데시타빈은 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용되는 시티딘 유사체는 시티딘 유사체의 제약상 허용가능한 염이며, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디클루코네이트, 도데실술페이트, 1,2-에탄디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 2-나프탈렌술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 또는 운데카노에이트 염이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
아자시티딘은 비다자(VIDAZA®, 셀진 코퍼레이션(Celgene Corporation))로도 공지된 4-아미노-1-β-D-리보푸라노질-s-트리아진-2(1H)-온이다. 그의 실험식은 C8H12N4O5이고, 분자량은 244이다. 아자시티딘은 아세톤, 에탄올 및 메틸 케톤에 불용성이고, 에탄올/물 (50/50), 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에 약간 가용성이고, 물, 물-포화 옥타놀, 물 중 5% 덱스트로즈, N-메틸-2-피롤리돈, 생리식염수, 및 물 중 5% 트윈(Tween) 80에 난용성이고, 디메틸술폭시드 (DMSO)에 가용성인 백색 내지 회백색 고체이다.
비다자®는 고위험 MDS를 가진 환자를 치료하기 위해 승인되었다. 이는 피하 주사를 위해 현탁액으로서 재구성되거나 또는 정맥내 주입을 위해 추가로 희석되는 용액으로서 재구성되는 멸균 형태로 공급된다. 비다자®의 바이알은 멸균 동결건조된 분말로서 100 mg의 아자시티딘 및 100 mg의 만니톨을 함유한다. 승인된 투여 스케쥴은 28일 치료 주기 중 연속 7일 동안 1일 2회 피하 주사 또는 1일 1회 정맥내 주입이다.
경구 아자시티딘은 저위험 골수이형성 증후군 (MDS) 및 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자에서 효과적이고 안전하다. 한 실시양태에서, MDS 및 AML 환자에서 이용되는 용량은 장기 투여 (28일 치료 주기 중 14 또는 21일)를 기준으로 1일 1회 300 mg이다. 한 실시양태에서, 경구 아자시티딘에 대한 시작 용량은 120 mg이고, 최대 허용 용량은 480 mg이다.
데시타빈은 다코겐(DACOGEN®)으로도 공지된 4-아미노-1-(2-데옥시-β-D-에리트로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)온이다. 그의 실험식은 C8H12N4O4이고, 분자량은 228.21이다. 데시타빈은 에탄올/물 (50/50), 메탄올/물 (50/50) 및 메탄올 중에 약간 가용성이고, 물에 난용성이고, 디메틸술폭시드 (DMSO)에 가용성인 미세한 백색 내지 거의 백색의 분말이다.
다코겐™은 골수이형성 증후군을 가진 환자의 치료를 위해 승인되었다. 이는 주사를 위한 백색 멸균 동결건조된 분말로서 투명한 무색 유리 바이알로 공급된다. 단일 용량으로서 각각 20 mL의 유리 바이알은 50 mg 데시타빈, 68 mg 일염기성 인산칼륨 (인산이수소칼륨) 및 11.6 mg 나트륨 히드로클로라이드를 함유한다.
조성물 및 투여 경로
한 실시양태에서, 본원에는 치료 유효량의 돌연변이 IDH1 억제제 및 DNA 탈메틸화제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 2이다.
한 실시양태에서, 본원에는 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘은 하나의 조성물로서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘은 별도의 조성물로서 제형화된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용되는 화합물은 대상체에게 투여되기 전에 제약상 허용가능한 담체 또는 아주반트와 함께 제약상 허용가능한 조성물로 제형화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 이러한 제약상 허용가능한 조성물은 본원에 기재된 것들을 비롯한 질환 또는 질환 증상의 조절을 달성하기 위해 효과적인 양의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 측면의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용가능한 담체, 아주반트 및 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약학적 투여 형태로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 다른 유사한 중합체성 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체 또한 본원에 기재된 화합물 2의 전달을 개선시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2 및 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및 부형제를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여용이다. 한 실시양태에서, 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 활택제 또는 윤활제이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 부형제를 포함하는 제약 조성물은 경구 투여용이다.
화합물 2 및/또는 아자시티딘에 대한 경구 전달 형태에는 정제, 캡슐, 당의정, 용액, 현탁액 및 시럽이 포함되나 이로 제한되지 않으며, 캡슐화될 수 있거나 없는 다수개의 과립, 비드, 분말 또는 펠릿 또한 포함할 수 있다. 이러한 형태는 본원에서 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 함유하는 "약물 코어"로도 지칭될 수 있다.
본원의 특정한 실시양태는 정제 또는 캡슐인 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 제형은 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 정제이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 정제 또는 캡슐은 임의적으로 1종 이상의 부형제, 예컨대 활택제, 희석제, 윤활제, 착색제, 붕해제, 과립화제, 결합제, 중합체 및 코팅제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 정제이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 예를 들어 실질적으로 위에서 활성 제약 성분 (API)을 방출하는 제어 방출 정제이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 경질 젤라틴 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 연질 젤라틴 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 캡슐은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 캡슐, 또는 예를 들어 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제어 방출 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 제형은 투여후 실질적으로 입에서 용해되는 급속 붕해 정제이다. 특정한 실시양태에서, 본원의 실시양태는 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 악성 종양의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에서의 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 용도를 포괄하며, 여기서 조성물은 경구 투여용으로 제조된다.
본원의 특정한 실시양태는 제형이 경구로 투여되는 대상체 (예를 들어, 인간)에서 특정한 AUC 값 (예를 들어, AUC(0-t) 또는 AUC(0-∞8))을 달성하는, 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 제약 제형 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제형 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제형)을 제공한다. 특정한 실시양태는 적어도 약 25 ng-hr/mL, 적어도 약 50 ng-hr/mL, 적어도 약 75 ng-hr/mL, 적어도 약 100 ng-hr/mL, 적어도 약 150 ng-hr/mL, 적어도 약 200 ng-hr/mL, 적어도 약 250 ng-hr/mL, 적어도 약 300 ng-hr/mL, 적어도 약 350 ng-hr/mL, 적어도 약 400 ng-hr/mL, 적어도 약 450 ng-hr/mL, 적어도 약 500 ng-hr/mL, 적어도 약 550 ng-hr/mL, 적어도 약 600 ng-hr/mL, 적어도 약 650 ng-hr/mL, 적어도 약 700 ng-hr/mL, 적어도 약 750 ng-hr/mL, 적어도 약 800 ng-hr/mL, 적어도 약 850 ng-hr/mL, 적어도 약 900 ng-hr/mL, 적어도 약 950 ng-hr/mL, 적어도 약 1000 ng-hr/mL, 적어도 약 1100 ng-hr/mL, 적어도 약 1200 ng-hr/mL, 적어도 약 1300 ng-hr/mL, 적어도 약 1400 ng-hr/mL, 적어도 약 1500 ng-hr/mL, 적어도 약 1600 ng-hr/mL, 적어도 약 1700 ng-hr/mL, 적어도 약 1800 ng-hr/mL, 적어도 약 1900 ng-hr/mL, 적어도 약 2000 ng-hr/mL, 적어도 약 2250 ng-hr/mL, 또는 적어도 약 2500 ng-hr/mL의 AUC 값을 달성하는 경구 제형을 제공한다. 특정한 실시양태에서, AUC 측정치는 투여 이후 동물 또는 인간 지원자의 혈액 샘플로부터 수득한 시간-농도 약동학 프로파일로부터 수득된다.
본원의 특정한 실시양태는 제형이 경구로 투여되는 대상체에서 특정한 최대 혈장 농도 ("Cmax")를 달성하는, 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 제약 제형 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제형 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제형)을 제공한다. 특정한 실시양태는 적어도 약 25 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 75 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 250 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 적어도 약 350 ng/mL, 적어도 약 400 ng/mL, 적어도 약 450 ng/mL, 적어도 약 500 ng/mL, 적어도 약 550 ng/mL, 적어도 약 600 ng/mL, 적어도 약 650 ng/mL, 적어도 약 700 ng/mL, 적어도 약 750 ng/mL, 적어도 약 800 ng/mL, 적어도 약 850 ng/mL, 적어도 약 900 ng/mL, 적어도 약 950 ng/mL, 적어도 약 1000 ng/mL, 적어도 약 1100 ng/mL, 적어도 약 1200 ng/mL, 적어도 약 1300 ng/mL, 적어도 약 1400 ng/mL, 적어도 약 1500 ng/mL, 적어도 약 1600 ng/mL, 적어도 약 1700 ng/mL, 적어도 약 1800 ng/mL, 적어도 약 1900 ng/mL, 적어도 약 2000 ng/mL, 적어도 약 2250 ng/mL, 또는 적어도 약 2500 ng/mL의 화합물 2 및/또는 시티딘 유사체의 Cmax를 달성하는 경구 제형을 제공한다.
본원의 특정한 실시양태는 제형이 경구로 투여되는 대상체에서 최대 혈장 농도까지의 특정한 시간 ("Tmax")을 달성하는, 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 제약 제형 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제형 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제형)을 제공한다. 특정한 실시양태는 약 10 분 미만, 약 15 분 미만, 약 20 분 미만, 약 25 분 미만, 약 30 분 미만, 약 35 분 미만, 약 40 분 미만, 약 45 분 미만, 약 50 분 미만, 약 55 분 미만, 약 60 분 미만, 약 65 분 미만, 약 70 분 미만, 약 75 분 미만, 약 80 분 미만, 약 85 분 미만, 약 90 분 미만, 약 95 분 미만, 약 100 분 미만, 약 105 분 미만, 약 110 분 미만, 약 115 분 미만, 약 120 분 미만, 약 130 분 미만, 약 140 분 미만, 약 150 분 미만, 약 160 분 미만, 약 170 분 미만, 약 180 분 미만, 약 190 분 미만, 약 200 분 미만, 약 210 분 미만, 약 220 분 미만, 약 230 분 미만, 또는 약 240 분 미만의 시티딘 유사체의 Tmax를 달성하는 경구 제형을 제공한다. 특정한 실시양태에서, Tmax 값은 제형이 경구로 투여되는 시간부터 측정된다.
본원의 특정한 실시양태는 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 경구 투여 형태는 장용 코팅을 갖는다. 특정한 실시양태는 공극이 있는 투과성 또는 부분 투과성 (예를 들어, "누출성") 장용 코팅을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 투과성 또는 부분 투과성 장용 코팅된 정제는 실질적으로 위에서 즉시 방출 방식으로 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 방출한다.
본원에는 경구 투여시 예를 들어 실질적으로 위에서 방출하기 위해 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 흡수 및/또는 유효한 전달을 최대화하도록 설계된 투여 형태가 제공된다. 따라서, 본원의 특정한 실시양태는 경구 투여시 예를 들어 실질적으로 위에서 API의 즉시 방출을 위해 설계된 제약 부형제를 사용하여 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 특정한 즉시 방출 제형은 특이적 양의 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 임의적으로 1종 이상의 부형제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제형은 즉시 방출 정제 또는 즉시 방출 캡슐 (예컨대, HPMC 캡슐)일 수 있다.
본원에는 본원에 제공된 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 본원에 제공된 제형 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제형 및/또는 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제형)의 제조 방법이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 예를 들어 관련 서적에 기재된 바와 같이 제약 제형 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSEL et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001)을 참고한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형 (예를 들어, 즉시 방출 경구 제형, 실질적으로 위에서 API를 방출하는 제형, 또는 실질적으로 입에서 용해되는 급속 붕해 제형)은 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 특이적 양으로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제형 중 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 특이적 양은 예를 들어 약 10 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 40 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 60 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 80 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 120 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 140 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 160 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 180 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 220 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 240 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 260 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 280 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 320 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 340 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 360 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 380 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 400 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 420 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 440 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 460 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 480 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 700 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 900 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1000 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1100 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1200 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1300 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1400 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1500 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1600 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1700 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1800 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 1900 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2000 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2100 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2200 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2300 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2400 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 2500 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 3000 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 4000 mg이다. 한 실시양태에서, 특이적 양은 약 5000 mg이다.
특정한 실시양태에서, 제형은 관련 기술분야에서 인식되는 표준 정제 가공 절차 및 장비를 이용하여 제조되는 정제이다. 특정한 실시양태에서, 정제를 형성하는 방법은 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 단독으로 또는 1종 이상의 부형제, 예컨대, 담체, 첨가제, 중합체 등과 조합하여 포함하는 분말화된, 결정질 및/또는 과립상 조성물의 직접 압축이다. 특정한 실시양태에서, 직접 압축에 대한 대안으로서, 정제는 습식 과립화 또는 건식 과립화 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 정제는 압축되기 보다는 수분 또는 다른 다루기 쉬운 물질에서 출발하여 성형된다. 특정한 실시양태에서, 압축 및 과립화 기술이 사용된다.
특정한 실시양태에서, 제형은 관련 기술분야에서 인식되는 표준 캡슐 가공 절차 및 장비를 이용하여 제조될 수 있는 캡슐이다. 특정한 실시양태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 화합물 2 및/또는 시티딘 유사체 및 식물성유 또는 비수성 수혼화성 물질, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 등의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐은 화합물 2 및/또는 시티딘 유사체의 과립을 고체 분말상 담체, 예컨대 락토스, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 또는 젤라틴과 함께 함유하는 것으로 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 경질 젤라틴 캡슐 쉘은 젤라틴 및 소량의 가소제, 예컨대 글리세롤을 포함하는 캡슐 조성물로부터 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 젤라틴에 대한 대안으로서, 캡슐 쉘은 탄수화물 물질로 제조될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 캡슐 조성물은 필요에 따라 중합체, 착색제, 향미제 및 불투명화제를 추가로 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 캡슐은 HPMC를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 제형은 아자시티딘의 유의한 가수분해성 분해를 초래하지 않고 수성 용매를 이용하여 제조된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 제형은 제형 중 아자시티딘의 유의한 가수분해성 분해를 초래하지 않고 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 적용된 코팅을 함유하는 정제이다. 특정한 실시양태에서, 물은 약물 코어를 코팅하기 위한 용매로서 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 경구 투여 형태는 수성 용매를 사용하여 약물 코어에 적용된 필름 코팅을 함유하는 정제이다. 특정한 실시양태에서, 물은 필름 코팅을 위한 용매로서 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 함유하는 정제는 제약 조성물의 분해를 일으키지 않고 수성 용매를 사용하여 필름 코팅된다. 특정한 실시양태에서, 물은 제약 조성물의 분해를 일으키지 않고 필름 코팅 용매로서 사용된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 전달시 즉시 약물 방출을 일으킨다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 수성 필름 코팅을 포함하는 경구 투여 형태는 경구 투여시 상부 위장관, 예를 들어 위로 제어된 약물 방출을 일으킨다. 특정한 실시양태에서, 수성-기재 필름 코팅을 갖는 정제는 API로서 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에는 a) 특이적 양의 화합물 2 및/또는 아자시티딘; b) 실질적으로 상부 위장관, 예를 들어 위에서 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 방출을 제어하기 위한 약물 방출 제어 성분; 및 c) 임의적으로 1종 이상의 부형제를 포함하는, 실질적으로 위에서 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 방출하는, 아자시티딘의 경구 투여를 위한 제어 방출 제약 제형이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 경구 투여 형태는 제약 조성물 및 임의적인 부형제를 포함하는 약물 코어가 포함된 제어 방출 정제 또는 캡슐로서 제조된다. 임의적으로, "밀봉 코트" 또는 "쉘"이 적용된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 포함하는 본원에 제공된 제형은 치료 유효량의 화합물 2 및/또는 아자시티딘, 경구 투여시 실질적으로 위에서 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 방출을 제어하는 약물 방출 제어 성분, 및 임의적으로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제어 방출 정제 또는 캡슐이다.
특정한 실시양태는 중합체 매트릭스인 약물 방출 제어 성분을 제공하며, 이는 위액에 노출시 팽윤되어, 제형이 위에서 체류하고 실질적으로 위에서 중합체 매트릭스로부터 화합물 2 및/또는 아자시티딘이 지속적으로 방출되게 한다. 특정한 실시양태에서, 이러한 제형은 제형화하는 동안 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 적합한 중합체성 매트릭스로 도입함으로써 제조될 수 있다. 이러한 제형의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 쉘(Shell) 등의 미국 특허 공보 번호 2002/0051820 (출원 번호 09/990,061); 쉘(Shell) 등의 미국 특허 공보 번호 2003/0039688 (출원 번호 10/045,823); 구슬러(Gusler) 등의 미국 특허 공보 번호 2003/0104053 (출원 번호 10/029,134)을 참고하며, 이들 각각은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정한 실시양태에서, 약물 방출 제어 성분은 약물-함유 코어를 둘러싸는 쉘을 포함할 수 있고, 쉘은 예를 들어 위액에 노출시 위에서 체류하는 크기로 팽윤함으로써, 코어로부터 화합물 2 및/또는 아자시티딘의 확산을 허용하고 제형의 위 체류를 촉진시켜서, 코어로부터 화합물 2 및/또는 아자시티딘을 방출시킨다. 특정한 실시양태에서, 이러한 제형은 먼저 화합물 2 및/또는 아자시티딘 및 1종 이상의 부형제의 혼합물을 압축하여 약물 코어를 형성하고, 약물 코어에 대해 또 다른 분말화된 혼합물을 압축하여 쉘을 형성하거나, 또는 적합한 물질로 제조된 캡슐 쉘로 약물 코어를 둘러쌈으로써 제조될 수 있다. 이러한 제형의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 베르네르(Berner) 등의 미국 특허 공보 번호 2003/0104062 (출원 번호 10/213,823)를 참고하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 제형은 "약물 코어"를 형성하기 위해 화합물 2 및/또는 아자시티딘, 및 임의적으로 1종 이상의 부형제를 함유한다. 예를 들어 관련 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이 임의적인 부형제에는 예를 들어 희석제 (벌크화제), 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 향미제, 결합제, 부형제 지지체, 활택제, 투과 개선 부형제, 가소제 등이 포함된다. 통상의 기술자라면, 제약 조성물에서 일부 물질은 하나보다 많은 목적을 제공한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 물질은 압축 이후 정제를 함께 유지하는데 도움이 되는 결합제이지만, 목적하는 전달 부위에 도달했을 때 정제를 붕괴시키는데 도움이 되는 붕해제이기도 하다. 부형제 및 사용량의 선택은 표준 절차의 경험과 고려사항 및 관련 기술분야에서 입수가능한 참고 문헌에 기초하여 제형 과학자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 결합제를 포함한다. 결합제는 예를 들어 정제에 응집성을 부여하여, 압축 이후 정제가 유지되는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 결합제에는 그 중에서도 전분 (예컨대, 옥수수 전분 및 예비 젤라틴화 전분), 젤라틴, 당 (예컨대, 수크로즈, 글루코스, 덱스트로즈 및 락토스), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 중합체 (예컨대, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 등), 비검, 카르보머 (예를 들어, 카르보폴), 나트륨, 덱스트린, 구아 검, 수소화 식물성유, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예를 들어, 콜리돈(KOLLIDON), 플라스돈(PLASDONE)), 미세결정질 셀룰로스가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 결합제에는 예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 카르보머, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 정제당, 코포비돈, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 히프로멜로스, 이눌린, 락토스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토즈, 메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리카르보필, 폴리덱스트로즈, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메틸아크릴레이트, 포비돈, 알긴산나트륨, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 스테아르산, 수크로즈, 및 제인 또한 포함된다. 약물 코어에 대한 결합제의 양은, 적절한 것으로 결정되는 경우, 약물 코어의 약 2% w/w; 약 4% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 34% w/w, 약물 코어의 약 36% w/w, 약물 코어의 약 38% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 42% w/w, 약물 코어의 약 44% w/w, 약물 코어의 약 46% w/w, 약물 코어의 약 48% w/w, 약물 코어의 약 50% w/w, 약물 코어의 약 52% w/w, 약물 코어의 약 54% w/w, 약물 코어의 약 56% w/w, 약물 코어의 약 58% w/w, 약물 코어의 약 60% w/w, 약물 코어의 약 62% w/w, 약물 코어의 약 64% w/w, 약물 코어의 약 66% w/w; 약물 코어의 약 68% w/w, 약물 코어의 약 70% w/w, 약물 코어의 약 72% w/w, 약물 코어의 약 74% w/w, 약물 코어의 약 76% w/w, 약물 코어의 약 78% w/w, 약물 코어의 약 80% w/w, 약물 코어의 약 82% w/w, 약물 코어의 약 84% w/w, 약물 코어의 약 86% w/w, 약물 코어의 약 88% w/w, 약물 코어의 약 90% w/w, 약물 코어의 약 92% w/w, 약물 코어의 약 94% w/w, 약물 코어의 약 96% w/w, 약물 코어의 약 98% w/w, 또는 그 이상일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 특정한 결합제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 희석제를 포함한다. 희석제는 예를 들어 실제 크기의 정제가 궁극적으로 제공되도록 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 적합한 희석제에는 그 중에서도 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(AVICEL)), 미세 셀룰로스, 예비 젤리탄화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓), 염화칼륨, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석이 포함된다. 희석제에는 또한 예를 들어 알긴산암모늄, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 셀룰로스 아세테이트, 압축가능한 당, 정제당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 에리트리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토즈, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 말토즈, 중간쇄 트리글리세리드, 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 규화 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 폴리덱스트로즈, 폴리메틸아크릴레이트, 시메티콘, 알긴산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 수크로즈, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 활석, 트래거캔쓰, 트레할로즈, 및 크실리톨이 포함된다. 희석제는 정제 또는 캡슐에 대해 원하는 부피를 수득하기 위해 계산된 양으로 사용될 수 있고, 특정한 실시양태에서, 희석제는 약물 코어의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 22% 이상, 약 24% 이상, 약 26% 이상, 약 28% 이상, 약 30% 이상, 약 32% 이상, 약 34% 이상, 약 36% 이상, 약 38% 이상, 약 40% 이상, 약 42% 이상, 약 44% 이상, 약 46% 이상, 약 48% 이상, 약 50% 이상, 약 52% 이상, 약 54% 이상, 약 56% 이상, 약 58% 이상, 약 60% 이상, 약 62% 이상, 약 64% 이상, 약 68% 이상, 약 70% 이상, 약 72% 이상, 약 74% 이상, 약 76% 이상, 약 78% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 (중량/중량); 약물 코어의 약 10% 내지 약 90% w/w; 약물 코어의 약 20% 내지 약 80% w/w; 약물 코어의 약 30% 내지 약 70% w/w; 약물 코어의 약 40% 내지 약 60% w/w의 양으로 사용된다. 특정한 실시양태에서, 특정한 희석제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는 예를 들어 정제 제조를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있고; 적합한 윤활제의 예에는 예를 들어 식물성유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 및 스테아르산이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 스테아레이트는 존재하는 경우 약물-함유 코어의 대략 2 중량% 이하로 제공된다. 윤활제의 추가의 예에는 예를 들어 스테아르산칼슘, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 미리스트산, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 스테아르산아연이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 특정한 실시양태에서, 약물 코어에 대해 윤활제는 약물 코어의 약 0.2% w/w, 약물 코어의 약 0.4% w/w, 약물 코어의 약 0.6% w/w, 약물 코어의 약 0.8% w/w, 약물 코어의 약 1.0% w/w, 약물 코어의 약 1.2% w/w, 약물 코어의 약 1.4% w/w, 약물 코어의 약 1.6% w/w, 약물 코어의 약 1.8% w/w, 약물 코어의 약 2.0% w/w, 약물 코어의 약 2.2% w/w, 약물 코어의 약 2.4% w/w, 약물 코어의 약 2.6% w/w, 약물 코어의 약 2.8% w/w, 약물 코어의 약 3.0% w/w, 약물 코어의 약 3.5% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 4.5% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 25% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 35% w/w, 약물 코어의 약 40% w/w, 약물 코어의 약 0.2% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 0.5% 내지 약 5% w/w, 또는 약물 코어의 약 1% 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 특정한 윤활제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 붕해제는 예를 들어 정제의 붕해를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들어 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체일 수 있다. 붕해제에는 예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예를 들어, AC-DI-SOL, 프리멜로스(PRIMELLOSE)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예를 들어, 콜리돈, 폴리플라스돈(POLYPLASDONE)), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리크릴린 칼륨, 분말화된 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 익스플로탭(EXPLOTAB)) 및 전분 또한 포함된다. 추가의 붕해제에는 예를 들어 알긴산칼슘, 키토산, 나트륨 도쿠세이트, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 포비돈이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 약물 코어에 대해 붕해제는 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w 초과, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 특정한 붕해제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 안정화제를 포함한다. 안정화제 (흡수 개선제로도 지칭됨)는 예를 들어 산화성 반응을 비롯한 약물 분해 반응을 억제하거나 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 안정화제에는 예를 들어 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS), 아카시아, 알부민, 알긴산, 스테아르산알루미늄, 알긴산암모늄, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 히드록시톨루엔, 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 카라기난, 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 시클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로스, 에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 전환당, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 모노에탄올아민, 펙틴, 폴록사머, 폴리비닐 알콜, 알긴산칼륨, 칼륨 폴리크릴린, 포비돈, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 라피노즈, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 스테아릴 알콜, 수포부틸-b-시클로덱스트린, 트레할로즈, 백랍, 크산탄 검, 크실리톨, 황납, 및 아세트산아연이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 약물 코어에 대해 안정화제는 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 특정한 안정화제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 활택제를 포함한다. 활택제는 예를 들어 분말 조성물 또는 과립의 유동 특성을 개선시키거나 용량의 정확성을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 활택제로서 기능할 수 있는 부형제에는 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로스, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 전분, 삼염기성 인산칼슘, 및 활석이 포함된다. 특정한 실시양태에서, 약물 코어에 대해 활택제는 약물 코어의 약 1% w/w 미만, 약물 코어의 약 1% w/w, 약물 코어의 약 2% w/w, 약물 코어의 약 3% w/w, 약물 코어의 약 4% w/w, 약물 코어의 약 5% w/w, 약물 코어의 약 6% w/w, 약물 코어의 약 7% w/w, 약물 코어의 약 8% w/w, 약물 코어의 약 9% w/w, 약물 코어의 약 10% w/w, 약물 코어의 약 12% w/w, 약물 코어의 약 14% w/w, 약물 코어의 약 16% w/w, 약물 코어의 약 18% w/w, 약물 코어의 약 20% w/w, 약물 코어의 약 22% w/w, 약물 코어의 약 24% w/w, 약물 코어의 약 26% w/w, 약물 코어의 약 28% w/w, 약물 코어의 약 30% w/w, 약물 코어의 약 32% w/w, 약물 코어의 약 1% 내지 약 10% w/w, 약물 코어의 약 2% 내지 약 8% w/w, 약물 코어의 약 3% 내지 약 7% w/w, 또는 약물 코어의 약 4% 내지 약 6% w/w의 양으로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 특정한 활택제의 적합한 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 1종 이상의 투과 개선제 (예를 들어 투과성 개선제로도 지칭됨)를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 투과 개선제는 위장 벽 (예를 들어, 위)을 통한 아자시티딘의 흡수를 개선시킨다. 특정한 실시양태에서, 투과 개선제는 혈류로 들어가는 아자시티딘의 속도 및/또는 양을 변경시킨다. 특정한 실시양태에서, d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜-1000 숙시네이트 (비타민 E TPGS)는 투과 개선제로서 사용된다. 특정한 실시양태에서, 1종 이상의 다른 적합한 투과 개선제, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 임의의 투과 개선제가 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비측, 협측, 질 또는 이식된 저장소에 의해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 임의의 통상적인 무독성 제약상 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 개선시키기 위해 제약상 허용가능한 산, 염기 또는 완충제에 의해 조정될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산화제 또는 습윤제 (예컨대, 트윈 80) 및 현탁화제를 이용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구용으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그의 글리세리드 유도체는 천연 제약상 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 캐스터유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 형태이기 때문에 주사가능한 제형의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 제약상 허용가능한 투여 형태, 예컨대 에멀젼 및 또는 현탁액의 제형화에 흔히 사용되는 유사한 분산화제를 함유할 수 있다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈 또는 스팬(Span), 및/또는 제약상 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 흔히 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 개선제 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 한 측면의 화합물을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 활성 성분을 용융시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물의 국소 투여는, 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 수반할 때 유용하다. 피부로 국소 적용하기 위해, 제약 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 한 측면의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 제약 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 위장관에 국소 적용될 수 있다. 국소 경피 패치 또한 본원에 포함된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 비측 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산화제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본원에 제공된 조성물이 화합물 2 및 아자시티딘의 조합물을 포함하는 경우, 화합물 2 및 아자시티딘 둘 다 단일요법 방식으로 일반적으로 투여되는 용량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 95%인 용량 수준으로 존재해야 한다. 아자시티딘은 다중 용량 방식의 일부로서 본 발명의 한 측면의 화합물과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 아자시티딘은 단일 조성물 중에서 화합물 2와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중의 범위의 용량으로, 대안적으로 4 내지 120시간마다 1 mg 내지 1000 mg/용량으로, 또는 특정한 약물의 요건에 따라, 예를 들어 주사, 정맥내, 동맥내, 피부하, 복강내, 근육내 또는 피하; 또는 경구, 협측, 비측, 경점막, 국소, 안과용 제제에서 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위해 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량을 투여하는 것을 고려한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 내지 약 6회/일 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여된다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 (w/w)을 함유한다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.
상기 인용된 것보다 적거나 많은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적인 용량 및 치료 방식은 다양한 인자, 예컨대 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 횟수, 배설률, 약물 조합, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 과정, 질환, 상태 또는 증상에 대한 대상체의 성향, 및 치료의의 판단에 따라 좌우된다.
대상체 상태의 개선시, 본원에 제공된 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량을 필요에 따라 투여할 수 있다. 후속적으로, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 다를 증상의 함수로서 개선된 상태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발시에 장기적인 기준으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
화합물 2의 고체 분산액
특정한 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 (예를 들어, 무정형 고체 분산액)의 일부로서 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)을 포함하는 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들), 및 1종 이상의 계면활성제(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 화합물 2 및 1종의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 화합물 2, 1종의 중합체 및 계면활성제를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 화합물 2를 포함하는 본원에 제공된 고체 분산액은 화합물 2의 무수 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1 또는 형태 2)에 비해 화합물 2의 가용성을 개선시키고, 따라서 대상체에게 고체 분산액을 경구 투여시 개선된 노출을 제공한다. 한 실시양태에서, 고체 분산액은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들), 및 임의적으로 1종 이상의 가용성 개선 계면활성제를 포함한다.
예를 들어, 형태 1의 수용성은 약 0.025 mg/mL 내지 약 0.035 mg/mL이고, 형태 2의 수용성은 약 0.008 mg/mL 내지 약 0.010 mg/mL이다.
형태 2는 pH 6.1의 금식 상태 모의 장액 (FASSIF) 중에서 4 시간 동안 약 0.018 mg/mL의 가용성을 갖는다. 비교하면, 무정형 분무 건조 분산액은 FASSIF 중에서 3 시간 동안 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.50 mg/mL의 가용성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 대상체에 투여시 동일계내 무정형 화합물 2의 투여에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 더 높은 화합물 2의 노출을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 대상체에게 투여시 무수 결정질 화합물 2의 투여에 비해 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 더 높은 화합물 2의 노출을 나타낸다.
래트 및 원숭이 약동학 연구에서, 동일계내 무정형 투여에 비해 고체 분산액 경구 투여 형태의 투여시에 온건한 노출 개선이 관찰된다. 예를 들어, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)를 함유하는 고체 분산액은 수컷 스프라구 돌리(Sprague Dawley) 래트에서 동일계내 무정형 화합물 2에 비해 대략 2배 더 높은 노출을 갖는다. 동일계내 무정형 화합물 2와 비교시 70% w/w 화합물 2 및 30% w/w 경구 투여 형태를 함유하는 고체 분산액 사이에 노출에서의 유의한 차이는 없었다. 수컷 시노몰구스 원숭이에서, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지됨, HPMCAS)를 함유하는 고체 분산액의 노출은 동일계내 무정형 화합물 2와 비교시 유의한 차이가 없었다. 유사하게, 50% w/w 화합물 2 및 50% w/w 히드록시프로필메틸셀룰로스 (히프로멜로스 프탈레이트로도 공지됨, HPMC-프탈레이트)를 함유하는 고체 분산액은 또한 동일계내 무정형 화합물 2와 비교시 유의한 차이가 없었다. 동일계내 무정형 치료 화합물이 동물 연구에서의 투여를 위해 일반적으로 사용되었지만, 이들은 인간에서의 투여에 적합한 투여 형태는 아니다.
실시예 4의 래트 약동학 연구에서 기재된 바와 같이, 화합물 2 노출은 무수 결정질 화합물 2 형태 2에 비해 고체 분산액 투여 형태를 투여할 때 개선된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액 중 화합물 2의 적어도 일부는 무정형 상태이다 (예를 들어, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%). 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 화합물 2 및 중합체를 포함하는 무정형 고체 (예를 들어, 분무 건조) 분산액이다. 무정형 고체 분산액은 예를 들어 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 결정질 화합물 2를 포함할 수 있고, 예를 들어 결정질 화합물 2를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 분산액은 미리 결정된 수준의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 고체 분산액은 밀폐된 수밀 용기, 예를 들어 앰버 유리 바이알, 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 용기, 또는 흡습제와 함께 HDPE 용기에 놓인 꼬인 나일론 타이를 갖는 이중 폴리에틸렌 백에서 25℃에서 보관시 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 98%, 또는 약 99%의 무정형 화합물 2를 보유한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 (예를 들어, 2-8℃에서, 예를 들어 4℃에서 또는 실온에서) 보관시 화합물 2의 화학적 또는 물리적 안정성 (예를 들어, 변조된 시차 주사 열량계에 의해 측정됨)을 중합체가 존재하지 않는 무정형 화합물 2에 비해 적어도 약 10% (예를 들어, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%)만큼 증가시킨다.
고체 분산액은 일반적으로 분산액이 유리질 고체로부터 고무질 조성물로 전이되는 유리 전이 온도를 나타낸다. 일반적으로, 유리 전이 온도가 높을수록, 분산액의 물리적 안정성이 커진다. 유리 전이 온도의 존재는 일반적으로 적어도 조성물 (예를 들어, 분산액)의 많은 부분이 무정형 상태임을 나타낸다. 제약학적 적용에 적합한 고체 분산액의 유리 전이 온도 (Tg)는 일반적으로 적어도 약 50℃이다. 일부 실시양태에서, 더 높은 온도가 바람직하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 분산액은 적어도 약 100℃ (예를 들어, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 130℃, 적어도 약 135℃, 적어도 약 140℃, 적어도 약 150℃, 적어도 약 160℃, 적어도 약 170℃, 적어도 약 175℃, 적어도 약 180℃, 또는 적어도 약 190℃)의 Tg를 갖는다. 일부 실시양태에서, Tg는 약 200℃ 이하이다. 일부 실시양태에서, Tg는 약 130℃ 이하 (예를 들어, 적어도 약 110℃, 적어도 약 111℃, 적어도 약 112℃, 적어도 약 113℃, 적어도 약 114℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 116℃, 적어도 약 117℃, 적어도 약 118℃, 적어도 약 119℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 121℃, 적어도 약 122℃, 적어도 약 123℃, 적어도 약 124℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 1216℃, 적어도 약 127℃, 적어도 약 128℃, 적어도 약 129℃, 또는 적어도 약 130℃)이다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에 개시된 유리 전이 온도는 건조 상태에서 측정된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액의 유리 전이 온도는 중합체(들)이 존재하지 않는 무정형 화합물 2의 유리 전이 온도보다 높다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액의 이완률은 중합체(들)이 존재하지 않는 무정형 화합물 2의 이완률보다 낮다.
고체 분산액 중 중합체의 예에는 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 히프로멜로스로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히프로멜로스 프탈레이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC)), 에틸셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트); 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리비닐 알콜 (PVA); 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP); 아크릴레이트, 예컨대 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit.RTM.) E); 시클로덱스트린 (예를 들어, .베타.-시클로덱스트린); 폴리(D,L-락티드) (PLA), 폴리(D,L-락티드, 코글리콜리드산 (PLGA); 및 이들의 공중합체 및 유도체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 (PVP-VA), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐, 및 아세테이트-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메틸아크릴레이트/메타크릴산 공중합체; 솔루플러스(Soluplus); 코포비돈(Copovidone); 및 이들의 혼합물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 1종의 수용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 1종의 부분 수용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 중합체이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS (예를 들어, 상이한 등급의 HPMCAS: HPMCAS-M, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 PVAP이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMC (예를 들어, 상이한 등급의 HPMC: HMPC60SH50, HPMCE50 또는 HPMCE15)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCP (예를 들어, 상이한 등급의 HPMCP: 예를 들어, HMPCP-HP55)이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 pH-의존성 장용성 중합체이다. 이러한 pH-의존성 장용성 중합체에는 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)), HPMCP, HPMCAS, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC) 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨염, 예컨대 (CMC-Na)); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPCAP), 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 및 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (MCAP), 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓 S), 또는 이들의 혼합물이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트로도 공지된 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 예를 들어 HMPCAS-HG이다.
또 다른 실시양태에서, 중합체(들)은 불용성 가교 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 크로스포비돈(Crospovidone))이다. 또 다른 실시양태에서, 중합체(들)은 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 10% w/w 내지 90% w/w (예를 들어, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w; 약 30% w/w 내지 약 70% w/w; 약 40% w/w 내지 약 60% w/w; 또는 약 15% w/w 내지 약 35% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 46% w/w, 약 47% w/w, 약 48% w/w, 약 49% w/w, 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 또는 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 48% w/w, 약 48.5% w/w, 약 49% w/w, 약 49.5% w/w, 약 50% w/w, 약 50.5% w/w, 약 51% w/w, 약 51.5% w/w, 약 52% w/w, 또는 약 52.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 40% w/w 내지 약 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체(들)은 고체 분산액 중에 약 50% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 10% w/w 내지 90% w/w (예를 들어, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w; 약 30% w/w 내지 약 70% w/w; 약 40% w/w 내지 약 60% w/w; 또는 약 15% w/w 내지 약 35% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 10% w/w 내지 약 80% w/w, 예를 들어 약 30% w/w 내지 약 75% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 65% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 55% w/w, 예를 들어 약 46% w/w, 약 47% w/w, 약 48% w/w, 약 49% w/w, 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 또는 약 54% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 48% w/w, 약 48.5% w/w, 약 49% w/w, 약 49.5% w/w, 약 50% w/w, 약 50.5% w/w, 약 51% w/w, 약 51.5% w/w, 약 52% w/w, 또는 약 52.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 30% w/w 내지 약 70% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 40% w/w 내지 약 60% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화합물 2는 고체 분산액 중에 약 50% w/w의 양으로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 20% w/w 내지 약 80% w/w 화합물 2, 및 약 20% w/w 내지 약 80%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 25% w/w 내지 약 75% w/w 화합물 2, 및 약 25% w/w 내지 약 75%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 30% w/w 내지 약 70% w/w 화합물 2, 및 약 30% w/w 내지 약 70%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 35% w/w 내지 약 65% w/w 화합물 2, 및 약 35% w/w 내지 약 65%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 40% w/w 내지 약 60% w/w 화합물 2, 및 약 40% w/w 내지 약 60%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w 화합물 2, 및 약 45% w/w 내지 약 55%의 중합체(들)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 50% w/w 화합물 2, 및 약 50% w/w의 중합체(들)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 45% w/w 내지 약 55% w/w 화합물 2, 및 약 45% w/w 내지 약 55% w/w HPMCAS (예를 들어, HPMCAS-MG 또는 HPMCAS-HG, 또는 다른 등급, 예컨대 LF, MF, HF 또는 LG) 또는 PVAP를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 고체 분산액은 약 50% w/w 화합물 2, 및 약 50% w/w의 HPMCAS를 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 또한 계면활성제 또는 불활성 제약상 허용가능한 물질을 포함한다. 고체 분산액 중 계면활성제의 예에는 나트륨 라우릴 술페이트 (SLS), 비타민 E 또는 그의 유도체 (예를 들어, 비타민 E TPGS), 도쿠세이트 나트륨, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리소르베이트 (예컨대, 트윈 20 및 트윈 80), 폴록사머 (예컨대, 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 스팬 65, 스팬 25, 카프리올(Capryol) 90, 플루로닉(Pluronic) 공중합체 (예를 들어, 플루로닉 F108, 플루로닉 P-123), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 SLS이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 비타민 E 또는 그의 유도체 (예를 들어, 비타민 E TPGS)이다.
일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산액 중에 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w, 예를 들어 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산액 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4%w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 또는 약 1% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 고체 분산액 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다.
고체 분산액의 제조 방법
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 본원에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 이용될 수 있는 방법은 혼합물로부터 용매 또는 용매 혼합물의 신속 제거 또는 용융된 샘플의 냉각을 수반한다. 이러한 방법에는 회전 증발, 냉동 건조 (즉, 동결 건조), 진공 건조, 용융 응고, 및 용융 압출이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 이 개시내용의 한 실시양태는 분무 건조에 의해 수득된 고체 분산액을 수반한다. 한 실시양태에서, 분무 건조에 의해 수득된 생성물을 건조시켜 용매 또는 용매 혼합물을 제거한다.
본원에 개시된 제제, 예를 들어 제약 조성물은 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들) 및 적절한 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 혼합물을 분무 건조시킴으로써 수득될 수 있다. 분무 건조는 예를 들어 고체 및 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는 액체 혼합물의 분무화, 및 용매 또는 용매 혼합물의 제거를 수반한다. 용매 또는 용매 혼합물은 또한 비휘발성 용매, 예컨대 빙초산을 함유할 수 있다. 분무화는 예를 들어 2-유체 또는 압력 또는 일렉트로소닉 노즐을 통해 또는 회전 디스크 상에서 수행될 수 있다.
분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환시킨다. 분무 건조는 일반적으로 액체 공급 용액을 액적의 분무로 분무화시키고, 상기 액적을 건조 챔버에서 고온의 공기 또는 기체와 접촉시키는 것을 수반한다. 분무는 일반적으로 회전 (휠) 또는 노즐 분무기에 의해 생성된다. 액적으로부터 수분의 증발 및 건조 입자의 형성은 제어된 온도 및 기류 조건하에 진행된다.
임의적으로, 2차 건조 공정, 예컨대 유동층 건조 또는 진공 건조를 이용하여 잔류 용매 (및 다른 첨가제, 예컨대 빙초산)를 제약상 허용가능한 수준으로 감소시킬 수 있다. 전형적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액체 현탁액 또는 용액 (예를 들어, 분무화된 용액) 및 충분한 부피의 고온의 공기 또는 기체 (예를 들어, 질소, 예를 들어 순수 질소)를 접촉시켜 액체 액적의 증발 및 건조를 일으키는 것을 수반한다. 분무 건조될 제제는 선택된 분무 건조 장치를 이용하여 분무화될 수 있는 임의의 용액, 굵은 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산액, 또는 페이스트일 수 있다. 표준 절차에서, 제제는 용매를 증발시켜 건조 생성물을 수집기 (예를 들어, 사이클론)로 전달하는 따뜻한 여과된 공기의 흐름 (또는 기체, 예를 들어 질소)으로 분무된다. 이어서, 소모된 공기 또는 기체를 용매 (또는 임의의 첨가제, 예컨대 빙초산을 함유하는 용매 혼합물)와 함께 배출시키거나 (예를 들어, 이어서 여과함), 또는 대안적으로 소모된 공기 또는 기체를 응축기로 보내서 용매 또는 용매 혼합물을 포획하고 잠재적으로 재순환시킨다. 예를 들어, 기체 (예를 들어, 질소)가 사용되는 경우, 기체는 임의적으로 밀폐된 루프 시스템에서 재순환되고 다시 가열되어 장치로 되돌아 간다. 상업적으로 입수가능한 유형의 장치를 사용하여 분무 건조를 수행할 수 있다. 예를 들어, 상업용 분무 건조기는 부치 리미티드(Buchi Ltd.) 및 니로(Niro)에 의해 제작된다 (예를 들어, PSD 라인의 분무 건조기가 니로에 의해 제작됨).
분무 건조는 전형적으로 약 1% 내지 약 30% 또는 약 50% 이하 (즉, 치료 활성 화합물 플러스 및 부형제), 바람직하게는 적어도 약 10%의 고체 물질 부하량을 이용한다. 일부 실시양태에서, 10% 미만의 고체 부하량은 불량한 수율 및 용납될 수 없는 긴 작동 시간을 초래할 수 있다. 일반적으로, 고체 부하량의 상한은 생성된 용액의 점도 (예를 들어, 생성된 용액을 펌핑하는 능력) 및 용액 중 성분들의 가용성에 의해 결정된다. 일반적으로, 용액의 점도는 생성된 분말 생성물 중 입자의 크기를 결정할 수 있다.
분무 건조에 대한 기술 및 방법은 Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); 및 Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)에서 확인할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 약 40℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 70℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 55℃, 또는 약 80℃ 내지 약 110℃, 예를 들어 약 90℃의 주입구 온도에서 수행된다. 분무 건조는 일반적으로 약 20℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 30℃ (예를 들어, 약 26℃), 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 65℃, 예를 들어 약 56℃ 내지 약 58℃의 배출구 온도에서 수행된다.
용매 또는 용매 혼합물의 제거는 후속적인 건조 단계, 예컨대 트레이 건조, 유동층 건조 (예를 들어, 약 실온 내지 약 100℃), 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전식 드럼 건조 또는 바이코니컬 진공 건조 (예를 들어, 약 실온 내지 약 200℃)를 필요로 한다.
한 실시양태에서, 분무 건조는 유동 분무 건조 (FSD)이다. FSD의 단계는 예를 들어 액체 공급 용액 (예를 들어, 용매(들) 중에 용해되거나 현탁된 화합물 2 및 임의적으로 중합체(들) 및/또는 계면활성제(들)을 함유함)을 제조하고; 예를 들어 FSD 방식으로 작동하는 분무 건조기의 건조 챔버로 전달할 때 공급 용액을 분무화하고 (예를 들어, 압력 노즐, 회전식 분무기 또는 디스크, 2-유체 노즐 또는 다른 분무 방법을 이용함); 건조 챔버에서 가열된 공기 또는 가열된 기체 (예를 들어, 질소)에 의해 공급 용액을 건조시켜 생성물을 수득하고, 여기서 생성물 중 큰 입자는 분리 배출되고, 예를 들어 방출되는 반면에, 미세분은 공기 또는 기체의 스트림에 의해 (예를 들어, 자연 대류에 의해) 건조 챔버의 상부로 및 사이클론으로 이동하고, 미세분을 건조 챔버로 (예를 들어, 건조 챔버의 상부에서 또는 챔버의 중앙으로 축방향으로) 재도입시키고, 여기서 재도입된 미세분은 새로 형성된 생성물과 응집되어 응집된 생성물을 생성할 수 있고, 응집된 생성물이 충분히 큰 경우, 이는 분리 배출될 것이고, 분리 배출될 만큼 크지 않은 경우에는, 응집된 생성물이 챔버의 상부로 및 사이클론으로 대류에 의해 이동하여 챔버에 재도입되는 것을 포함할 수 있다. 방출될 만큼 충분히 큰 응집된 생성물이 형성될 때까지 이 공정을 반복한다. 미세분은 사이클론으로부터 공급 파이프를 통해 건조 챔버로 재도입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급 용액을 가열된 공기 또는 가열된 기체에 의해 건조시키기 보다는, 대신에 공급 용액을 분무 응고시킬 수 있고, 예를 들어 챔버는 실온 (예를 들어, 21±4℃)이거나 또는 냉각되고, 예를 들어 이 목적을 위해 냉각된 기체 (예를 들어, 질소)가 사용된다.
FSD는 응집된 생성물을 제1 유동 챔버에서 수집하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 그 후에 응집된 생성물을 제1 유동 챔버로부터 제2 유동 챔버로 배출시킬 수 있고, 여기서 건조후 공정이 일어날 수 있다.
이어서, (예를 들어, 건조 챔버에서 분리 배출된) 응집된 생성물을 제2 유동 챔버로부터 제3 유동 챔버로 이동시킬 수 있고, 여기서 응집된 생성물을 냉각시킨다. 이어서, 응집된 생성물 (예를 들어, 무정형 화합물의 고체 분산액)을 추가로 가공할 수 있다. 예를 들어, 생성물을 직접 압축할 수 있다. 예를 들어 직접 압축하기 전에, 생성물을 임의적으로 계면활성제, 부형제 또는 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩할 수 있다. 생성물을 임의적으로 추가로 가공할 수 있으며, 예를 들어 분쇄할 수 있고, 과립화할 수 있고, 용융 과립, 계면활성제, 부형제 및/또는 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩 및/또는 혼합할 수 있다.
FSD는 유동 분무 건조기 방식 (FSD 방식)으로 작동하는 상업용 분무 건조기에서 수행될 수 있다. FSD는 개방 주기 방식 또는 밀폐 주기 방식 (예를 들어, 건조 기체, 예를 들어 질소가 재순환됨)으로 수행될 수 있다. FSD에서 사용하기에 적합한 분무 건조기의 예에는 니로로부터의 건조기 (예를 들어, 니로에 의해 제작된 PSD 라인의 분무 건조기: 파마에스디(PHARMASD.TM.); 화학적 또는 SD 라인의 건조기)가 포함된다. FSD는 본질적으로 건조 챔버로 미세분의 재도입을 허용하도록 구성된 임의의 분무 건조기에서 수행될 수 있다.
예를 들어 진공 또는 유동층 건조기 또는 이중 원추 또는 바이코니컬 후속-건조기 또는 텀블 건조기에서의 추가의 후속 건조는, 용매를 추가로 제거할 필요가 있는 경우/적용가능한 경우에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 건조 단계가 수행된다.
용매 또는 용매 혼합물을 제거하기 위해, 진공 건조, 분무 건조, 유동 분무 건조, 트레이 건조, 동결 건조, 회전 증발, 및 다른 건조 절차를 적용할 수 있다. 본 개시내용에 따라 적절한 공정 파라미터를 사용하는 이들 임의의 방법의 적용은 최종 고체 분산액 생성물에서 무정형 상태의 화합물 2를 제공할 것이다. 바람직한 특성 (예를 들어, 40-200 마이크로미터 9, 예를 들어 40-150 마이크로미터의 중앙 입자 크기 (d50), >0.2g/ml (예를 들어, 0.2 내지 0.5 g/ml) 또는 >0.25 g/ml의 분말 벌크 밀도, 개선된 분말 유동성 (예를 들어, 낮은 응집력, 낮은 입자간 내부 마찰); 및/또는 낮은 OVI (유기 휘발성 불순물)를 갖는, 예를 들어 ICH 한계 및/또는 사용자 규격 미만인 건조 분말)을 갖는 분산액, 예를 들어 분말을 생성하는 적절한 조건 (예를 들어, 분무 건조기에서 낮은 배출구 온도, 저융점 용매의 사용, 가열된 기체의 사용)의 사용시, 분산액은 투여 형태로 직접 압축될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주입구 온도는 약 50℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 60℃ 내지 약 150℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 약 60℃ 내지 약 95℃, 약 65℃ 내지 약 85℃, 약 70℃ 내지 약 90℃, 약 85℃ 내지 약 95℃, 또는 약 70℃ 내지 약 85℃이다.
일부 실시양태에서, 배출구 온도는 약 실온 (예를 들어, USP 실온 (예를 들어, 21±4℃)) 내지 약 80℃, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 75℃, 약 30℃ 내지 약 65℃, 약 35℃ 내지 약 70℃, 약 40℃ 내지 약 65℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 35℃ 내지 약 45℃, 약 35℃ 내지 약 40℃, 또는 약 37℃ 내지 약 40℃이다.
일부 실시양태에서, 유동층의 온도 설정점 (또 다른 층에 대해 선택된 온도와 무관하게 선택된 각 층에 대한 온도)은 약 실온 (예를 들어, USP 실온 (예를 들어, 21±4℃)) 내지 약 100℃, 예를 들어 약 30℃ 내지 약 95℃, 약 40℃ 내지 약 90℃, 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 60℃ 내지 약 85℃, 약 65℃ 내지 약 95℃, 또는 약 80℃ 내지 약 95℃이다.
FSD는 화합물 2를 함유하는 혼합물에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, FSD는 화합물 2, 및 1종 이상의 중합체(들), 및 임의적으로 1종 이상의 계면활성제(들), 및 임의적으로 1종 이상의 추가의 부형제(들)을 함유하는 혼합물에 대해 수행하여, 예를 들어 경구 투여 형태 (예를 들어, 정제)로 직접 압출될 수 있는 그의 무정형 화합물 2의 고체 분산액을 수득할 수 있다. 대안적으로, 압축하기 전에 분산액을 1종 이상의 부형제와 블렌딩할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2의 고체 분산액의 제조 공정은
a) 화합물 2, 1종 이상의 중합체(들), 및 1종 이상의 용매(들)의 혼합물을 형성하고;
b) 용액으로부터 용매(들)을 신속히 제거하여, 화합물 2 및 1종 이상의 중합체(들)을 포함하는 고체 무정형 분산액을 형성하는 것을 포함한다. 1종 이상의 중합체(들) 및 1종 이상의 용매(들)은 본원에 개시된 임의의 것들이다.
일부 실시양태에서, 용매를 분무 건조에 의해 제거한다. 일부 실시양태에서 고체 분산액을 대류 트레이 건조기를 이용하여 트레이 건조시킨다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액을 스크리닝한다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 결정질이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 2는 무정형이다.
통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 분무 건조가 수행될 수 있고, 종종 불활성 기체, 예컨대 질소의 존재하에 수행된다. 특정한 실시양태에서, 분무 건조를 수반하는 공정은 이산화탄소 또는 이산화탄소를 포함하는 혼합물을 수반하는 초임계 유체의 존재하에 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 2의 고체 분산액의 제조 공정은
a) 화합물 2, 중합체 및 용매의 혼합물을 형성하고;
b) 혼합물을 분무 건조하여, 화합물 2 및 중합체를 포함하는 고체 분산액을 형성하는 것을 포함한다.
습식 분무 건조된 분산액을 잔류 용매에 대한 ICH 또는 주어진 규격 미만으로 후속 건조하고/거나 연마하는 것을 임의적으로 수행할 수 있다.
이들 공정을 이용하여 본원에 개시된 제약 조성물을 제조할 수 있다. 상기 공정에서 사용된 성분들의 양 및 성질은 본원에 개시된 바와 같을 수 있다.
일부 실시양태에서, 용매는 화합물 2 및 중합체(들)을 용해 또는 현탁시키기 위해 1종 이상의 휘발성 용매(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 용매(들)은 화합물 2 및 중합체(들)을 완전히 용해시킨다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 용매(들)은 휘발성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 또는 이들의 혼합물)이다. 적합한 휘발성 용매의 예에는 치료 활성 화합물을 단독으로 또는 또 다른 공용매와 조합하여 용해 또는 현탁시키는 것들이 포함된다. 일부 실시양태에서, 용매(들)은 치료 활성 화합물을 완전히 용해시킨다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤이다. 일부 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
일부 실시양태에서, 용매는 비휘발성 용매 (예를 들어, 유기산, 예컨대 빙초산, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 또는 물)이다. 일부 실시양태에서, 비휘발성 용매는 용매계 중의 성분이다. 예를 들어, 비휘발성 용매는 용매 중의 성분으로서 약 1% 내지 약 20% w/w (예를 들어, 약 3% w/w 내지 약 15% w/w, 약 4% w/w 내지 약 12% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 용매는 용매들의 혼합물이다. 예를 들어, 용매는 약 0% 내지 약 30% 아세톤 및 약 70% 내지 약 100% 메탄올을 포함할 수 있거나, 또는 용매는 약 0% 내지 약 40% 아세톤 및 약 60% 내지 약 100% 메탄올을 포함할 수 있다. 메탄올 대 아세톤의 다른 예시적인 비에는 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45, 및 50:50가 포함된다.
일부 실시양태에서, 용매는 적어도 1종의 비휘발성 용매를 포함하는 용매들의 조합물이다. 예를 들어, 용매는 휘발성 용매 및 비휘발성 용매 둘 다를 포함하는 성분들의 조합물이다. 일부 실시양태에서, 용매계는 휘발성 용매의 조합물, 또는 용매, 예컨대 메탄올 및 아세톤과 비휘발성 용매, 예컨대 빙초산의 조합물이다. 예를 들어, 용매계는 약 40% 내지 약 80% 메탄올, 약 20% 내지 약 35% 아세톤, 및 약 1% 내지 약 15% 빙초산 (예를 들어, 약 50% 내지 약 70% 메탄올, 약 25% 내지 약 30% 아세톤, 및 약 3% 내지 약 12% 빙초산)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용매계는 휘발성 용매의 조합물, 또는 용매, 예컨대 메탄올 및 아세톤과 비휘발성 용매, 예컨대 물의 조합물이다. 예를 들어, 용매계는 약 40% 내지 약 80% 메탄올, 약 20% 내지 약 35% 아세톤, 및 약 0.1% 내지 약 15% 물 (예를 들어, 약 50% 내지 약 70% 메탄올, 약 25% 내지 약 30% 아세톤, 및 약 1% 내지 약 5% 물)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 고체 분산액의 제약 조성물은 본원에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, (a) 화합물 2 및 (b) 1종 이상의 중합체(들), 및 임의적으로 1종 이상의 계면활성제(들) 및 임의적으로 1종 이상의 추가의 부형제(들)의 고체 분산액.
화합물 2의 고체 분산액을 함유하는 제약 조성물
특정한 실시양태에서, 본원에는 (a) 화합물 2 및 중합체를 포함하는 고체 분산액; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체(들)을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약상 허용가능한 담체의 예는 충전제, 붕해제, 습윤제, 활택제 및 윤활제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 임의의 경구 허용가능한 투여 형태, 예컨대 이로 제한되지 않지만 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액으로 경구 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 2의 직접 압축된 투여 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 충전제를 포함한다. 충전제는 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 에틸 셀룰로스, 소르비톨, 전분, 수크로즈, 인산칼슘, 분말화된 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 이소말트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다.
일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 10% w/w 및 50% w/w (예를 들어, 약 15% w/w 내지 약 45% w/w; 약 20% w/w 내지 약 40% w/w; 약 25% w/w 내지 약 35% w/w; 또는 약 28% w/w 내지 약 32% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 20% w/w 내지 약 35% w/w, 예를 들어 약 25% w/w 내지 약 34% w/w, 또는 약 26% w/w 내지 약 33% w/w, 또는 약 27% w/w 내지 약 32% w/w, 예를 들어 약 28% w/w, 약 28.5% w/w, 약 29% w/w, 약 29.5% w/w, 약 30% w/w, 약 30.5% w/w, 약 31% w/w, 또는 약 31.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 29% w/w, 약 29.1% w/w, 약 29.2% w/w, 약 29.3% w/w, 약 29.4% w/w, 약 29.5% w/w, 약 29.6% w/w, 약 29.7% w/w, 약 29.8% w/w, 약 29.9% w/w, 또는 약 30% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 제약 조성물 중에 약 29.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 붕해제를 포함한다. 붕해제는 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 분말화된 셀룰로스, 규산칼슘, 크로스포비돈, 알긴산칼슘, 메틸 셀룰로스, 키토산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비 젤라틴화 전분, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이다.
일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w 및 15% w/w (예를 들어, 약 3% w/w 내지 약 12% w/w; 약 4% w/w 내지 약 10% w/w; 약 5% w/w 내지 약 7% w/w; 또는 약 6% w/w 내지 약 7% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 49.5% w/w, 약 5% w/w, 약 5.5% w/w, 약 6% w/w, 또는 약 6.5% w/w, 약 7% w/w, 약 7.5% w/w, 약 8% w/w, 약 8.5% w/w, 약 9% w/w, 약 9.5% w/w, 또는 약 10% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 5% w/w 내지 약 7% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 제약 조성물 중에 약 6% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 습윤제를 포함한다. 습윤제는 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리소르베이트 (예컨대, 트윈 20 및 트윈 80), 폴록사머 (예컨대, 폴록사머 335 및 폴록사머 407), 글리세릴 모노올레에이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 및 2% w/w (예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w; 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w; 또는 약 1% w/w 내지 약 1.5% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 또는 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 또는 약 2% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 활택제를 포함한다. 활택제는 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 삼염기성 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 삼규산마그네슘, 분말화된 셀룰로스, 활석, 전분, 및 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 및 5% w/w (예를 들어, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w; 약 1% w/w 내지 약 3% w/w; 또는 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 또는 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 약 2% w/w, 2.1% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.3% w/w, 약 2.4% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.6% w/w, 약 2.7% w/w, 약 2.8% w/w, 약 2.9% w/w, 또는 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 제약 조성물 중에 약 2% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 윤활제를 포함한다. 윤활제는 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성유, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 수크로즈 스테아레이트, 폴리비닐 알콜, 마그네슘 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w 및 5% w/w (예를 들어, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w; 약 1% w/w 내지 약 3% w/w; 또는 약 1% w/w 내지 약 2% w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 또는 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 또는 약 5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.1% w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.3% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.7% w/w, 약 1.8% w/w, 약 1.9% w/w, 약 2% w/w, 2.1% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.3% w/w, 약 2.4% w/w, 또는 약 2.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 제약 조성물 중에 약 1.5% w/w의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 제약 조성물의 총 중량의 약 25 중량% 내지 85 중량%를 구성한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산액은 제약 조성물의 총 중량의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 45%를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)은 제약 조성물의 총 중량의 약 15% 내지 45%를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 20% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)은 제약 조성물의 약 40% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 25% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)은 제약 조성물의 약 35% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 30% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)은 제약 조성물의 약 30% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 화합물 2는 제약 조성물의 약 35% w/w를 구성하고, 1종 이상의 중합체(들)은 제약 조성물의 약 25% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 25% w/w 내지 약 35% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 5% w/w 내지 약 7% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w를 구성하고, 이로써 합계하여 조성물의 100 중량%가 된다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 29.5% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 6% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 1.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 화합물 2, 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w 크로스카멜로스 나트륨, 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w 나트륨 라우릴 술페이트, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 콜로이드성 이산화규소, 및 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함하고, 이로써 합계하여 조성물의 100 중량%가 된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 30% w/w의 화합물 2, 약 30% w/w의 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 약 29.5% w/w의 미세결정질 셀룰로스, 약 6% w/w 크로스카멜로스 나트륨, 약 1% w/w 나트륨 라우릴 술페이트, 약 2% w/w 콜로이드성 이산화규소, 및 약 1.5% w/w의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산액, 충전제, 붕해제, 습윤제, 활택제 및 윤활제는 과립내로 첨가된다. 일부 실시양태에서, 추가량의 충전제, 붕해제, 활택제 및 윤활제는 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 고체 분산액은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 18% w/w 내지 약 26% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 2% w/w 내지 약 6% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 윤활제 제약 조성물의 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 충전제는 제약 조성물의 약 4% w/w 내지 약 12% w/w를 구성하고, 추가량의 붕해제는 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 추가량의 활택제 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 추가량의 윤활제 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 고체 분산액은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 충전제는 제약 조성물의 약 21.5% w/w를 구성하고, 붕해제는 제약 조성물의 약 4% w/w를 구성하고, 습윤제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 윤활제는 제약 조성물의 약 0.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 충전제는 제약 조성물의 약 8% w/w를 구성하고, 추가량의 붕해제는 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 추가량의 활택제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 추가량의 윤활제는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 화합물 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 고체 분산액은 제약 조성물의 약 50% w/w 내지 약 70% w/w를 구성하고, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 18% w/w 내지 약 26% w/w를 구성하고, 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 2% w/w 내지 약 6% w/w를 구성하고, 나트륨 라우릴 술페이트는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.25% w/w 내지 약 1% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 4% w/w 내지 약 12% w/w를 구성하고, 추가량의 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 1% w/w 내지 약 3% w/w를 구성하고, 추가량의 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 추가량의 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립내로 첨가된 성분을 포함한다: 화합물 2 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)를 포함하는 고체 분산액은 제약 조성물의 약 60% w/w를 구성하고, 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 21.5% w/w를 구성하고, 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 4% w/w를 구성하고, 나트륨 라우릴 술페이트는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 0.5% w/w를 구성한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하기 과립외로 첨가된 성분을 포함한다: 추가량의 미세결정질 셀룰로스는 제약 조성물의 약 8% w/w를 구성하고, 추가량의 크로스카멜로스 나트륨은 제약 조성물의 약 2% w/w를 구성하고, 추가량의 콜로이드성 이산화규소는 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 추가량의 스테아르산마그네슘은 제약 조성물의 약 1% w/w를 구성하고, 이들은 과립외로 첨가된다.
사용 방법
특정한 실시양태에서, IDH1 돌연변이 (예를 들어, IDH1 R132H, IDH1 R132C, IDH1 R132L, IDH1 R132V, IDH1 R132S 또는 IDH1 R132GF)에 대한 화합물 2의 억제 활성은 PCT 공보 번호 WO 2013/107291 및 US 공보 번호 US 2013/0190249 (이들은 그들의 전문이 본원에 차고로 포함됨)의 실시예 A에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 시험될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 돌연변이 IDH1 억제제 및 DNA 탈메틸화제의 조합물을 투여함으로써, 혈액성 악성 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 돌연변이 IDH1 억제제 및 DNA 탈메틸화제의 조합물을 투여함으로써, 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 돌연변이 IDH1 억제제는 화합물 2이다.
한 실시양태에서, DNA 탈메틸화제는 아자시티딘이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 고체 현탁액, 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 단일 결정질 형태의 화합물 2, 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 단일 결정질 형태의 화합물 2는 90% 내지 100% 사이의 임의의 백분율의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 단일 결정질 형태의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 단일 결정질 형태의 화합물 2는 90% 내지 100% 사이의 임의의 백분율의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 혈액성 악성 종양은 진행된 혈액성 악성 종양이다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 결정질 형태, 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 육종, 또는 비-소세포 폐암의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종, 육종, 또는 비-소세포 폐암의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 또는 그의 고체 현탁액, 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 단일 결정질 형태의 화합물 2 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 단일 결정질 형태의 화합물 2는 90% 내지 100% 사이의 임의의 백분율의 순도를 갖는다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에는 대상체에게 치료 유효량의 단일 결정질 형태의 화합물 2 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 각각 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 단일 결정질 형태의 화합물 2는 90% 내지 100% 사이의 임의의 백분율의 순도를 갖는다.
한 실시양태에서, 치료될 악성 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자를 특징으로 하고, 여기서 IDH1 돌연변이는 환자에서 효소가 α 케토글루타레이트의 R( ) 2 히드록시글루타레이트로의 NAPH 의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공한다. 이 실시양태의 한 측면에서, 돌연변이 IDH1은 R132X 돌연변이를 갖는다. 이 실시양태의 한 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H 또는 R132C이다. 여전히 또 다른 측면에서, R132X 돌연변이는 R132H이다.
악성 종양은 IDH1의 아미노산 132에서 돌연변이의 존재 및 특이적 성질 (예를 들어, 상기 위치에서 존재하는 아미노산 변화)을 측정하기 위해 세포 샘플을 시퀀싱함으로써 분석할 수 있다.
이론에 구애되지 않고, 본 출원인은 IDH1의 돌연변이 대립유전자 (여기서, IDH1 돌연변이는 효소가 α 케토글루타레이트의 R(-)-2 히드록시글루타레이트로의 NAPH 의존성 환원을 촉매하는 새로운 능력을 제공함), 특히 IDH1의 R132H 돌연변이가 체내에서 그들의 세포 성질 또는 위치와 관계없이 모든 유형의 암의 하위 집합을 특징화한다고 믿는다. 따라서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 혈액성 악성 종양, 예컨대 진행된 혈액성 악성 종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종)의 치료에 유용하다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은, 각각 그러한 활성을 부여하는 IDH1의 돌연변이 대립유전자, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이의 존재를 특징으로 하는, 고형 종양, 예컨대 신경교종, 흑색종, 연골육종, 담관암종 (예컨대, 간내 담관암종 (IHCC)), 전립선암, 대장암, 또는 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서 악성 종양은 진단 또는 치료 시점에서 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90%의 종양 세포가 IDH1 돌연변이, 특히 IDH1 R132H 또는 R132C 돌연변이를 보유하는 것인 종양이다.
한 실시양태에서, 악성 종양의 치료 효능은 대상체에서 2HG의 수준을 측정함으로써 모니터링된다. 전형적으로, 2HG의 수준은 치료하기 전에 측정되고, 여기서 상승된 수준은 화합물 2의 사용에 대한 지표이다. 상승된 수준이 정립되면, 치료의 과정 동안에 및/또는 종결 이후에 2HG의 수준을 측정하여 효능을 정립한다. 특정한 실시양태에서, 2HG의 수준은 치료의 과정 동안에 및/또는 종결 이후에만 측정된다. 치료의 과정 동안에 및 이후에 2HG 수준의 감소는 효능의 지표이다. 유사하게, 2HG 수준이 치료의 과정 동안에 또는 이후에 상승하지 않는다는 측정 또한 효능의 지표이다. 전형적으로, 2HG 측정치는 악정 종양 치료의 효능에 대한 다른 널리 알려진 측정, 예컨대 종양 및/또는 다른 암 관련 병변의 개수 및 크기의 감소, 대상체의 전반적인 건강의 개선, 및 악성 종양 치료 효능과 관련된 다른 생물지표와 함께 사용된다.
2HG는 PCT 공보 번호 WO 2011/050210 및 US 공보 번호 US2012/0121515 (이들의 그들의 전문에 본원에 참고로 포함됨)의 방법 또는 유사한 방법에 의해 샘플에서 검출될 수 있다. 예시적인 방법에서, 2HG는 샘플에서 LC/MS에 의해 검출될 수 있다. 샘플을 메탄올과 80:20으로 혼합하고, 3,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리한다. 생성된 상청액을 수집하고, 2-히드록시글루타레이트 수준을 평가하기 위한 LC-MS/MS 이전에 -80℃에서 보관한다. 다양한 상이한 액체 크로마토그래피 (LC) 분리 방법을 이용할 수 있다. 각각의 방법을 음성 전기분무 이온화 (ESI, -3.0 kV)에 의해 다중 반응 모니터링 (MRM) 방식으로 작동하는 삼중 사극 질량 분광기에 커플링시킬 수 있으며, MS 파라미터는 주입된 대사물 표준 용액에 대해 최적화된다. 이전에 보고된 방법 (Luo et al. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007)의 변형에 따라 수성 이동상 중에서 이온쌍 형성제로서 10 mM 트리부틸-아민을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 대사물을 분리할 수 있다. 한 방법은 TCA 대사물의 분할을 허용한다: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, 여기서 B는 100% 메탄올의 유기 이동상을 지칭한다. 또 다른 방법은 2-히드록시글루타레이트에 대해 특이적이며, 5분에 걸쳐 50% 내지 95% B (상기 정의된 완충제)의 빠른 선형 구배로 흐른다. 시너지 히드로(Synergi Hydro)-RP, 100mm x 2 mm, 2.1 ㎛ 입자 크기 (페노모넥스(Phenomonex))를 상기 기재된 바와 같이 컬럼으로 사용할 수 있다. 대사물은 피크 면적을 공지된 농도의 순수한 대사물 표준과 비교함으로써 정량화될 수 있다. 13C-글루타민으로부터의 대사물 플럭스 연구를 예를 들어 Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
한 실시양태에서, 2HG를 직접 평가한다.
또 다른 실시양태에서, 분성 방법을 수행하는 과정에서 형성된 2HG의 유도체를 평가한다. 예를 들어, 이러한 유도체는 MS 분석에서 형성된 유도체일 수 있다. 유도체에는 산 부가물, 예를 들어 Na 부가물, 수화 변이체, 또는 예를 들어 MS 분석에서 형성된 염 부가물인 수화 변이체, 예를 들어 Na 부가물이 포함될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 2HG의 대사 유도체를 평가한다. 그 예에는 2HG, 예컨대 2HG, 예를 들어 R-2HG와 상관관계가 있는 글루타레이트 또는 글루타메이트의 존재의 결과로서 축적되거나 상승되거나 감소된 종이 포함된다.
예시적인 2HG 유도체에는 탈수된 유도체, 예컨대 하기 제공된 화합물 또는 그의 염 부가물이 포함된다:
2HG는 유전성 대사 장애인 2-히드록시글루타르산 산뇨에서 축적되는 것으로 공지되어 있다. 이 질환은 2HG를 α-KG로 전환시키는 효소 2-히드록시글루타레이트 데히드로게나제의 결핍에 의해 유발된다 (Struys, E. A. et al. Am J Hum Genet 76, 358-60 (2005)). MRI 및 CSF 분석에 의해 평가시 2-히드록시글루타레이트 데히드로게나제 결핍을 가진 환자는 뇌에서 2HG가 축적되고, 백색질뇌병이 발병하며, 뇌 종양의 발병 위험이 증가한다 (Aghili, M., Zahedi, F. & Rafiee, J Neurooncol 91, 233-6 (2009); Kolker, S., Mayatepek, E. & Hoffmann, G. F. Neuropediatrics 33, 225-31 (2002); Wajner, M., Latini, A., Wyse, A. T. & Dutra-Filho, C. S. J Inherit Metab Dis 27, 427-48 (2004)). 더욱이, 2HG의 상승된 뇌 수준은 증가된 ROS 수준을 초래하고 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002); Latini, A. et al. Eur J Neurosci 17, 2017-22 (2003)), 이는 잠재적으로 암 위험의 증가에 기여한다. 2HG가 NMDA 수용체 효능제로서 작용하는 능력은 이 효과에 기여할 수 있다 (Kolker, S. et al. Eur J Neurosci 16, 21-8 (2002)). 2HG는 또한 글루타메이트 및/또는 αKG 활용 효소를 경쟁적으로 억제함으로써 세포에 독성일 수 있다. 이들에는 아미노 및 핵산 생합성을 위한 글루타메이트 질소의 활용을 허용하는 트랜스아미나제, 및 αKG-의존성 프롤릴 히드록실라제, 예컨대 Hif1-알파 수준을 조절하는 것들이 포함된다.
따라서, 또 다른 실시양태에 따라, 본원에는 대상체에게 화합물 2 및 아자시티딘을 투여함으로써, 대상체에서 2-히드록시글루타르산 산뇨, 특히 D-2-히드록시글루타르산 산뇨를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 치료 방법은 화합물 2 및 아자시티딘으로 치료하기 전에 및/또는 후에 다양한 평가 단계를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘으로 치료하기 전에 및/또는 후에, 상기 방법은 악성 종양의 성장, 크기, 중량, 침습성, 단계 및/또는 다른 표현형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 화합물 및 아자시티딘으로 치료하기 전에 및/또는 후에, 상기 방법은 악성 종양의 IDH1 유전자형을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 관련 기술분야의 일반적인 방법, 예컨대 DNA 시퀀싱, 면역 분석, 및/또는 2HG의 존재, 분포 또는 수준의 평가에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘으로 치료하기 전에 및/또는 후에, 상기 방법은 대상체에서 2HG 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 이는 분광 분석, 예를 들어 자기 공명-기재 분석, 예를 들어 MRI 및/또는 MRS 측정, 체액의 샘플 분석, 예컨대 혈청 또는 척수액 분석, 또는 외과용 재료의 분석, 예를 들어 질량 분광법에 의해 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘은 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘은 순차적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 치료할 질환 및 대상체의 상태에 따라, 화합물 2를 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 대조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비측, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로로 투여할 수 있다. 화합물 2는 단독으로 또는 1종 이상의 활성 작용제(들)과 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제형화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 투여되는 화합물 2의 양은 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 2,000 mg/일의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 10 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 예를 들어 약 10 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 20 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 50 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 75 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 100 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 120 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 150 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 250 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 300 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 350 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 400 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 450 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 600 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 700 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 800 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 900 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 1,200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 용량은 약 1,500 mg/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 예를 들어 약 10 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 20 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 50 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 75 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 600 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 700 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 800 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 900 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,000 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,500 mg/일 이하이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 또는 투여 형태 중 화합물 2의 양은 예를 들어 약 5 mg 내지 약 2,000 mg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 20 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 양은 예를 들어 약 10 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,500 mg이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 양은 예를 들어 약 10 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,500 mg 이하이다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 단일 용량, 예컨대 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나, 또는 시간에 걸쳐, 예컨대 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 나누어진 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 필요에 따라, 예를 들어 환자가 안정한 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성을 경험할 때까지 화합물 1을 반복적으로 투여할 수 있다. 안정한 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 이용하여 영상화된 종양의 가시화, 및 다른 흔히 허용되는 평가 방식에 의해 측정될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화합물 2는 환자에게 주기로 투여된다 (예를 들어, 1주일 동안 매일 투여한 다음, 3주 이하 동안은 투여하지 않는 휴식 기간임). 주기 요법은 소정 기간 동안의 활성제 투여 이후, 소정 기간의 휴식 기간, 및 이 순차적 투여의 반복을 수반한다. 주기 요법은 내성의 발생을 감소시키고, 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 화합물 2를 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 40 초과의 주기로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 1이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 2이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 3이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 4이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 5이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 6이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 7이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 8이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 9이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 10이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 11이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 12이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 13이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 14이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 15이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 16이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 17이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 18이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 19이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 20이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 21이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 22이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 23이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 24이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 25이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 26이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 27이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 28이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 29이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 30이다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 30 초과의 주기이다.
특정한 실시양태에서, 치료 주기는 여러 일에 걸쳐 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14일 또는 14일 초과) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 화합물 2의 다중 용량을 포함하며, 임의적으로 치료 투여 휴식기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28일 또는 28일 초과)가 이어진다.
한 실시양태에서, 치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 아자시티딘은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 대조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비측, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 아자시티딘은 단독으로 또는 화합물 2 및/또는 1종 이상의 활성 작용제(들)과 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제형화될 수 있다.
한 실시양태에서, 아자시티딘은 예를 들어 정맥내 (IV), 피하 (SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본원의 특정한 실시양태는 그를 필요로 하는 대상체에서 상승작용적 치료 효과를 제공하기 위해 아자시티딘과 화합물 2 및/또는 1종 이상의 추가의 활성 작용제의 공동 투여를 제공한다. 공동 투여된 활성 작용제(들)은 본원에 기재된 암치료제일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 공동 투여된 활성 작용제(들)은 IDH1의 억제제일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 공동 투여된 작용제(들)은 예를 들어 경구로 또는 주사에 의해 (예를 들어, IV 또는 SC) 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 치료 주기는 여러 일에 걸쳐 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14일 또는 14일 초과) 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 아자시티딘의 다중 용량을 포함하며, 임의적으로 치료 투여 휴식기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28일 또는 28일 초과)가 이어진다. 본원에 제공된 방법에 적합한 투여량에는 예를 들어 치료 유효량 및 예방 유효량이 포함된다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 투여된 아자시티딘의 양은 예를 들어 약 50 mg/㎡/일 내지 약 2,000 mg/㎡/일의 범위일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 100 mg/㎡/일 내지 약 1,000 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 100 mg/㎡/일 내지 약 500 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 500 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 200 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 100 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 75 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘의 양은 약 120 mg/㎡/일 내지 약 250 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 50 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 60 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 75 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 80 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 140 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 180 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 220 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 240 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 260 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 280 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 320 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 380 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/㎡/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/㎡/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 140 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 180 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 220 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 240 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 260 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 280 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 320 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 380 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 750 mg/㎡/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1000 mg/㎡/일 이하이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법에서 투여된 아자시티딘의 양은 예를 들어 약 5 mg/일 내지 약 2,000 mg/일의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 10 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 20 mg/일 내지 약 2,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg/일 내지 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 10 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 20 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 50 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 75 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 600 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 700 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 800 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 900 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,000 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,200 mg/일이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,500 mg/일이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 10 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 20 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 50 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 75 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 100 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 120 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 150 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 250 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 300 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 350 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 400 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 450 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 500 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 600 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 700 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 800 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 900 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,000 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,200 mg/일 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 용량은 약 1,500 mg/일 이하이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물 또는 투여 형태에서 아자시티딘의 양은 예를 들어 약 5 mg 내지 약 2,000 mg의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 10 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 20 mg 내지 약 2,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 50 mg 내지 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg 내지 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 상기 범위는 약 150 mg 내지 약 250 mg이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 양은 약 10 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,500 mg이다. 특정한 실시양태에서, 특정한 양은 약 10 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 20 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 50 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 75 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 100 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 120 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 150 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 250 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 300 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 350 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 400 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 450 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 500 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 600 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 700 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 800 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 900 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,000 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,200 mg 이하이다. 한 실시양태에서, 특정한 양은 약 1,500 mg 이하이다.
한 실시양태에서, 아자시티딘은 단일 용량, 예컨대 단일 볼루스 주사, 또는 경구 정제 또는 환제로서 전달될 수 있거나, 또는 시간에 걸쳐, 예컨대 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 나누어진 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 필요에 따라, 예를 들어 환자가 안정한 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용 불가능한 독성을 경험할 때까지 아자시티딘을 반복적으로 투여할 수 있다. 안정한 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔을 이용하여 영상화된 종양의 가시화, 및 다른 흔히 허용되는 평가 방식에 의해 측정된다.
한 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여될 수 있거나 또는 다중 1일 용량으로 나누어, 예컨대 1일 2회, 1일 3회, 및 1일 4회로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여는 연속적 (즉, 매일 연속으로 또는 매일), 간헐적, 예를 들어 주기로 (즉, 약물이 투여되지 않을 때 휴식 일, 주 또는 개월을 포함함)일 수 있다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 매일, 예를 들어 소정 기간 동안 매일 1회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 적어도 7일 연속하여 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 52주까지 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 간헐적으로 투여된다, 즉, 규칙적인 또는 불규칙적인 간격으로 중단 및 시작된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 주당 1 내지 6일 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 격일로 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 주기로 투여된다 (예를 들어, 휴식 기간이 중간에 있는 특정한 기간 동안 매일 또는 연속 투여됨). 한 실시양태에서, 아자시티딘은 2 내지 8주 연속하여 매일 투여된 다음, 1주 이하 동안 투여하지 않는 휴식 기간이 있거나, 또는 예를 들어 1주일 동안 매일 투여한 다음, 3주 이하 동안 투여하지 않는 휴식 기간이 있다.
한 실시양태에서, 투여 빈도는 대략 매일 내지 대략 매달의 범위이다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 2회 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 3회 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 4회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 격일에 한번 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 주 2회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 매주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 2주마다 한번 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 3주마다 한번 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 4주마다 한번 투여된다.
한 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 내지 6개월 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1주 내지 3개월 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1주 내지 4주 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1주 내지 3주 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1주 내지 2주 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 1주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 9주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 12주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 15주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 18주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 21주 동안 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 26주 동안 1일 1회 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 간헐적으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 2,000 mg/㎡/일의 양으로 간헐적으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 연속적으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 50 mg/㎡/일 내지 약 1,000 mg/㎡/일의 양으로 연속적으로 투여된다.
특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 환자에게 주기로 투여된다 (예를 들어, 1주일 동안 매일 투여한 다음, 3주 이하 동안은 투여하지 않는 휴식 기간임). 주기 요법은 소정 기간 동안의 활성제 투여 이후, 소정 기간의 휴식 기간, 및 이 순차적 투여의 반복을 수반한다. 주기 요법은 내성의 발생을 감소시키고, 부작용을 피하거나 감소시키고/거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 아자시티딘을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 또는 40 초과의 주기로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 환자 그룹당 투여되는 주기의 중앙값은 약 1이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 2이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 3이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 4이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 5이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 6이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 7이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 8이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 9이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 10이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 11이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 12이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 13이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 14이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 15이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 16이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 17이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 18이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 19이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 20이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 21이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 22이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 23이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 24이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 25이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 26이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 27이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 28이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 29이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 30이다. 한 실시양태에서, 주기의 중앙값은 약 30 초과의 주기이다.
한 실시양태에서, 아자시티딘은 7일 치료 기간 및 21일 휴식 기간으로 이루어진 28일의 주기에 걸쳐 본원에 제공된 용량으로 환자에게 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 1일째 내지 7일째에 매일 본원에 제공된 용량으로 환자에게 투여된 후, 8일째 내지 28일째의 휴식 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은은 주기로 환자에게 투여되고, 각각의 주기는 7일 치료 기간에 이어, 21일 휴식 기간으로 이루어진다. 특정한 실시양태에서, 아자시티딘은 7일 동안 약 50, 약 60, 약 70, 약 75, 약 80, 약 90 또는 약 100 mg/㎡/일의 용량으로 환자에게 투여된 후, 21일의 휴식 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 피하로 투여된다.
다른 실시양태에서, 아자시티딘은 주기로 경구 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 단일 또는 나누어진 용량으로 약 1주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 5주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 8주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 10주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 15주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 20주 동안 매일 투여된다. 투여 후, 약 1일 내지 약 10주의 휴식 기간이 이어진다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 2주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 3주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 4주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 5주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 6주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 8주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 10주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 15주의 주기 치료를 고려한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 20주의 주기 치료를 고려한다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 단일 또는 나누어진 용량으로 약 1주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 5주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 매일 투여된다. 한 실시양태에서, 휴식 기간은 약 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 1일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 3일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 14일이다. 일부 실시양태에서, 휴식 기간은 28일이다. 투여 주기의 빈도, 수 및 길이는 증가 또는 감소될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 2는 1일 1회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 2는 각각의 28일 주기의 1-28일째에 투여된다. 한 실시양태에서, 50 mg의 화합물 2는 1일 1회 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 100 mg의 화합물 2는 1일 1회 경구로 투여된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 화합물 2는 1일 1회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 7일 동안 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, 아자시티딘은 각각의 28일 주기의 1-7일째에 투여된다. 한 실시양태에서, 75 mg/㎡/일의 아자시티딘은 각각의 28일 주기의 1-7일째에 투여된다.
실시예
실시예
1.
AML
세포에서 EPO-분화에 대한 화합물 2 및
아자시티딘의
조합물
의 효과
TF1- IDH1 R132H 세포에서 EPO 분화 검정. 시험관내 EPO 분화 검정 및 도 1에 도시된 용량-스케쥴 패러다임을 이용하여 TF1- IDH1R132H 세포에서 세포 분화, 성장 및 사망의 측정을 평가하였다. 세포를 비히클, AZA 단독, 화합물 2 단독, 또는 AZA + 화합물 2의 조합물로 처리하였다. 순차적 스케쥴에서는, 화합물 2를 첨가하기 전에 3일 동안 세포를 AZA로 예비 처리하였다. 동시 스케쥴에서는, 검정 내내 세포를 AZA 및 화합물 2를 공동 처리하였다. 종점 평가 검정은 다음과 같다: 세포 펠릿 색상 평가 (헤모글로빈화 검정); RT-qPCR에 의한 HBG 및 KLF1 RNA; 유세포 계측법에 의한 CD235a-양성 세포 집단 (분화 마커); 및 인큐사이트 줌(IncuCyte Zoom) 실시간 영상화에 의한 성장 및 아폽토시스.
화합물: 화합물 2는 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 사용하였다. 스톡을 20 ㎕ 배치로서 분취하고, -20℃에서 보관하였다. 러닝 스톡을 해동하고, 진행중인 실험에서 사용하기 위해 어두운 곳에서 실온하에 유지하였다.
아자시티딘 (AZA)은 4℃의 데시케이터에서 보관하였다. 필요한 양을 메틀러(Mettler) 커버된 칭량 저울에서 칭량하고, RNase 및 DNase 무함유 물에서 재구성하여, 10 mM 러닝 스톡을 수득하였다. 용액을 30 ㎕ 배치로서 분취하고, -20℃에서 보관하였다. 새로운 10 mM AZA 바이알을 실험을 위해 매번 해동하였고, 사용후 폐기하였다.
각각의 화합물을 위한 100x 마스터 스톡은 필요할 때마다 동결된 스톡으로부터 새로 제조하였고, 즉, 100 μM 스톡은 990 ㎕의 배지에 10 mM 스톡 10 ㎕를 첨가함으로써 제조되었다. 이 100X 스톡으로부터, 주어진 원하는 최종 농도를 위해 필요한 부피를 세포에 첨가하였다.
세포주: IDH1R132H 대립유전자를 과발현하는 조작된 TF-1 적백혈병 세포를 HEPES 및 L-글루타민 (론자(Lonza) 12-115F), 10% FBS (하이클론(HyClone) SH30088.03), 펜/스트렙(Pen/Strep) (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies) 15070-063), G418: 최종 농도 500 ㎍/ml (라이프 테크놀로지즈 10131-027), GM-CSF: 최종 농도 5 ng/ml (R&D 215-GM-050)를 함유하는 RPMI에서 성장시켰다. 세포를 계대 배양할 때마다 G418 및 GM-CSF를 배지에 새로 첨가하였다. 배지를 2-3일마다 교체하였다 (세포를 펠릿화함으로써 및 새로운 배지에 재현탁시킴으로써, 또는 2 ml의 세포를 10 ml의 새로운 배지에 첨가함으로써. 세포를 화합물로 처리할 때, 항상 세포를 펠릿화함으로써 배지를 교체하여 적절한 화합물 농도를 보장하였음).
검정. EPO 분화 검정: TF1/pLVX 및 TF1 IDH1R132H 세포 (100,000 세포/ml)를 7일 동안 화합물 2, AZA 또는 조합물로 예비 처리하고 (배지는 2일마다 교체함), PBS로 3회 세척하여, 잔류 GM-CSF를 제거하였다. 이어서, 화합물 2의 존재 또는 부재하에 EPO (2 유닛/ml)를 사용하여 세포의 분화를 유도하였다. 유도는 7일 동안 계속되었고, 세포 펠릿을 수집하여, 헤모글로빈화 카운트 (혈통으로의 분화를 위한 대용물로서)에 대해 영상화하였다.
HBG 및 KLF1 qPCR: RNA를 RNAeasy 키트 (퀴아젠(Qiagen))에 의해 세포로부터 단리하였고, 500 ng RNA를 사용하여 cDNA (슈퍼스크립트(Superscript) VILO 키트, 라이프 테크놀로지즈)를 제조한 후, 실시간 qPCR에 의해 어플라이드 바이오사이언시즈(Applied Biosciences)로부터 입수한 탁맨(Taqman) 프로브를 사용하여 태아 헤모글로빈 (HBG) 및 KLF-1 유전자 발현을 검출하였다.
결과. AZA + 화합물 2 조합물에 의한 개선된 EPO-유도된 분화.
시험관내 EPO 분화 검정 및 도 1에 도시된 용량-스케쥴 패러다임을 이용하여 세포 분화, 성장 및 사망의 측정을 TF1-IDH1R132H 세포에서 평가하였다. 세포를 비히클, AZA 단독, 화합물 2 단독, 또는 AZA + 화합물 2의 조합물로 처리하였다. 순차적 스케쥴에서는, 화합물 2를 첨가하기 전에 3일 동안 세포를 AZA로 예비 처리하였다. 동시 스케쥴에서는, 검정 내내 세포를 AZA 및 화합물 2로 공동 처리하였다.
헤모글로빈화 (도 2a, 2b), CD235 마커 발현 (도 2c), 및 KLF1 (크루펠(Kruppel)-유사 인자 1) 및 HBG (헤모글로빈 유전자 A/B) RNA 수준 (도 3)의 분화 종점에 대해 동시 및 순차적 스케쥴 둘 다에서 유사한 경향이 관찰되었다. 동시 스케쥴의 경우, 0.2 및 1.0 μM 화합물 2에 의한 세포 펠릿의 증가된 적색, 뿐만 아니라 증가된 적혈구 분화 마커 CD235a (글리코포린 A) (도 2c)에 의해 입증되는 바와 같이, 단일 작용제 화합물 2는 용량-의존성 방식으로 헤모글로빈 생성을 증가시켰다. 단일 작용제 AZA는 세포 펠릿 색상에 대해 효과가 거의 없거나 전혀 없었지만, AZA + 화합물 2 조합물에 의해서는 착색/헤모글로빈화가 화합물 2 단독에 비해 현저하였다 (도 2a). 이는 단일 작용제에 비해 조합물로 처리된 세포 상에서 개선된 CD235a 발현에 의해 달성되었다 (도 2c). 조합물 사용시의 개선된 효과는 1 uM의 가장 높은 AZA 농도에서 가장 명백하였다. 순차적 스케쥴에서도 개선된 분화가 헤모글로빈화 종점 (도 2b)에 대해 관찰되었지만, CD235a 발현 (도 2c)에 대해서는 관찰되지 않았다.
동시 스케쥴의 경우, 단일 작용제 화합물 2의 사용시에 분화 마커 HBG의 RNA 발현에 대한 용량-의존성 증가가 관찰되었고, AZA + 화합물 2 (0.2 μM)의 동시 조합물은 강화를 나타내었다 (도 3a). 예를 들어, 화합물 2 (0.2 μM) 및 AZA (1.0 μM) 단일 작용제는 HBG 유전자 발현에서 각각 25배 및 1배 증가를 나타낸 반면에 (도 3a); AZA (1.0 μM) + 화합물 2 (0.2 μM)의 조합물은 46배 증가를 나타내었다 (도 3a). 단일 작용제 화합물 2의 사용시 분화 마커 KLF1의 RNA 발현에 대해서도 용량-의존성 증가가 관찰되었지만, AZA 사용시의 개선된 활성은 HBG 발현에 비해 덜 명백하였다 (도 3b). HBG RNA 발현에 대한 개선된 분화는 순차적 스케쥴의 사용시 1 μM AZA 농도에서도 관찰되었다 (도 2c).
AZA + 화합물 2 동시 조합물 사용시의 개선된 세포 사망. 세포 성장 및 사망을 실시간 추적하기 위해, 실시간 분석을 인큐사이트 줌을 사용하여 수행하였다 (도 4). TF-1-IDH1R132H 세포를 DMSO, 단일 작용제 AZA (1 μM), 단일 작용제 화합물 2 (0.1, 0.3 또는 1.0 μM), 또는 각각의 농도의 AZA + 화합물 2의 조합물로 처리하였다.
성장: AZA는 TF-1-IDH1R132H 세포의 성장을 느리게 한 반면에, 단일 작용제로서 화합물 2는 DMSO 대조군에 비해 세포 성장을 약간 촉진시켰다. AZA+화합물 2의 조합물로 처리된 세포는 DMSO 대조군과 유사하게 성장하였다 (화합물 2 단일 작용제에 비해 느리고, AZA 단일 작용제에 비해 빠름).
아폽토시스: 단일 작용제 화합물 2는 아폽토시스 유도에 대한 효과가 없었다. 마지막 시점에서 (> 60 hr), 단일 작용제 AZA는 DMSO 대조군에 비해 아폽토시스를 증가시켰다. AZA+화합물 2 (0.1 및 0.3 μM 화합물 2)의 조합물로 처리된 세포는 단일 작용제 AZA에 비해 아폽토시스를 더 많이 유도하였으며, 강화를 나타내었다.
논의 . AML은 분화 차단 표현형을 갖는 복잡한 질환이다. 분화 차단은 세포 기억/후성적 상태를 조절하는 유전자 (예를 들어 DNMT3A, TET2, IDH1/2 및 ASXL1)에서의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다 (Ley et al., (2010). DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363, 2424-2433; Patel et al., (2012). Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 366, 1079-1089). 백혈병 조혈 줄기 세포로의 분화를 복구하기 위해, 이들 시초 돌연변이의 후성적 효과를 극복하도록 분화 프로그램이 재배선될 필요가 있다.
이 연구에서, 본 발명자들은 IDH-1 돌연변이 AML의 모델 시스템, 즉, TF1- IDH1R132H 세포주에서 AZA + 화합물 2의 조합의 이점을 입증하였다. 발견들을 하기에 요약한다:
단일 작용제에 비해 증가된 헤모글로빈화, HBG mRNA 발현에 대한 화합물 2 효과의 강화, 및 아폽토시스에 대한 AZA 효과의 강화에 의해 입증되는 바와 같이, 동시 AZA + 화합물 2 조합물은 분화 및 사망을 개선시켰다.
단일 작용제에 비해 헤모글로빈화의 증가 및 HBG 유전자의 mRNA 발현의 상가적 증가보다 더 큰 증가에 의해 입증되는 바와 같이, 순차적 AZA + 화합물 2 처리는 분화를 개선시켰다.
이들 결과는 함께, IDH1-돌연변이 AML 환자, 더욱 특히 IDH1R132H-돌연변이 AML 환자에게 이익을 주기 위해 AZA 및 화합물 2를 조합하는 것에 대한 신규한 조합물 패러다임을 나타낸다. 이 메카니즘에 기초하여, 상기 조합물은 다른 IDH1-돌연변이 암, 특히 IDH1R132H-돌연변이 암에 대해 전환될 수 있다.
실시예
2. 각각
IDH1
또는
IDH2
돌연변이를 보유한 새로 진단된 급성 골수성 백혈병을 가지며 집중 유도 화학요법을 받기 위한 후보가 아닌
대상체에서
,
이소시트레이트
데히드로게나제
(
IDH
) 돌연변이 표적 요법 +
아자시티딘의
2가지
조합물
: 경구 화합물 2 + 피하
아자시티딘
및 경구 화합물 1 + SC
아자시티딘의
1b/
2상
개방 표지, 무작위 연구
표시: IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 급성 골수성 백혈병 (AML)을 가지며 집중 유도 화학요법 (IC)을 받기 위한 후보가 아닌 18세 이상의 환자의 치료.
핵심 목적 - 1b상 (단계적 용량 증대 단계)
주요 목적
각각 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 가지며 집중 IC를 받기 위한 후보가 아닌 대상체에서 경구 화합물 2 + 피하 (SC) 아자시티딘 및 경구 2-메틸-1-[(4-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2-일)아미노]프로판-2-올 (이후 화합물 1) + SC 아자시티딘의 조합물 치료의 안전성 및 용인성을 평가하기 위함.
SC 아자시티딘과 함께 투여시 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1의 2상 권장 용량 (RP2D)을 정립하기 위함.
부차적인 목적
각각 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 가지며 집중 IC를 받기 위한 후보가 아닌 대상체에서 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘의 조합물 처리의 예비 효능을 평가하기 위함.
2상 (무작위 단계)
주요 목적
각각 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 가지며 집중 IC를 받기 위한 후보가 아닌 대상체에서 SC 아자시티딘에 비한 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘의 조합물 처리의 효능을 평가하기 위함.
부차적인 목적
SC 아자시티딘과 함께 투여시 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1의 안전성을 평가하기 위함.
조합물로 투여시 경구 화합물 2, 화합물 1, 및 SC 아자시티딘의 약동학 (PK)을 특징화하기 위함.
골수 및 혈장 샘플에서 2-히드록시글루타레이트 (2-HG) 수준의 억제에 대해 SC 아자시티딘과 함께 투여시 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1의 PK 및 PD 관계를 평가하기 위함. SC 아자시티딘 단독에 비한 SC 아자시티딘과 함께 투여된 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1의 건강 관련 삶의 질 (HRQoL) 결과에 대한 효과를 평가하기 위함.
연구 설계
이 1b/2상 연구는 각각 IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 가진 대상체에서 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 개방 표지, 무작위, 다중심 시험이다. 연구 집단은 집중 IC를 받기 위한 후보가 아닌 대상체로 구성된다. 연구는 1b상 단계적 용량 증대 단계 및 2상 무작위 단계를 포함한다.
1b상
용량-결정 단계
1b상 단계는 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1과 SC 아자시티딘의 조합물의 안전성 및 용인성을 평가하기 위한 개방 표지 용량-결정 연구이며, SC 아자시티딘과 조합하여 투여될 때 이들 2가지 작용제의 RP2D를 정의한다. 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 방식의 예비 임상 활성 또한 평가될 것이다.
1b상 단계는 3개의 기간으로 구성된다: 1) 스크리닝; 2) 치료; 및 3) 추적.
대상체 스크리닝 절차는 연구 치료를 시작하기 전 28일 내에 스크리닝 기간 동안 일어날 것이다. IDH 돌연변이를 가진 AML의 진단은 골수 흡인 및/또는 말초 혈액 샘플의 혈액병리학 및 IDH 유전자 돌연변이 시험 둘 다의 지역 검토를 기준으로 할 것이다. 등록할 자격이 있는 대상체는 연구자의 판단에 따라 동시이환의 존재, 감소하는 수행 상태 또는 다른 인자로 인해 집중 IC를 받기 위한 후보가 아니어야 한다. IDH1 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 갖는 대상체는 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 아암으로 배정되고, IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 갖는 대상체는 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 아암으로 배정될 것이다. 대상체가 이중 IDH1 및 IDH2 돌연변이와 관련된 AML을 갖는 것으로 진단된 드문 경우에는, 경구 화합물 2 또는 화합물 1 치료 아암으로의 배정이 공동 연구자 및 의학적 모니터 결정을 기준으로 할 것이고 원문서에 기록될 것이다.
치료 기간 동안 표준 3 + 3 설계가 이용될 것이다. 적절한 경우 의학적 모니터, 리드 안전성 의사, 생물 통계학자, 다른 기능 분야의 대표자 또는 피지명자, 및 모든 활동 현장 연구자 및/또는 피지명자 (연구 약물을 제공받은 대상체가 있는 현장)로 구성된 용량 검토 팀 (DRT)이 각각의 용량 수준의 주기 1 동안 대상체가 경험한 모든 유해 사례 (AE)를 검토하여, SC 아자시티딘과 조합하여 투여된 경구 화합물 2 또는 화합물 1의 최대 허용 용량 (MTD)이 초과하였는지 여부를 평가할 것이다. 경구 화합물 2의 1가지 용량 수준 (1일 500 mg) 및 경구 화합물 1의 2가지 용량 수준 (1일 100 mg 및 1일 200 mg)을 평가하도록 계획한다. 경구 화합물 2의 경우 1일 500 mg 미만 및 경구 화합물 1의 경우 1일 100 mg 미만의 용량 수준은, SC 아자시티딘과의 조합물이 주기 1 동안 MTD를 초과한 것으로 확인된 경우에 평가될 것이다. 용량 중단/지연 및 용량 감소를 이용하여 독성을 관리할 수 있다. 질환 진행/재발이 있을 때까지, 연구 치료가 허용될 수 없을 때까지, 또는 대상체가 임의의 사유로 연구 치료를 중단하고자 할 때까지, 대상체는 연구 치료를 제공받을 수 있다. 치료에 대한 반응은 변형된 국제 실무 그룹 (International Working Group, IWG) AML 반응 기준 (Cheson , et al. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9)에 따라 연구자에 의해 평가될 것이다. 혈액학적 개선 (HI)은 IWG 골수이형성 증후군 HI 기준 (Cheson et al, Blood 2006;108(2):419-25)에 따라 평가될 것이다. 대상체는 연구 치료가 중단될 때 치료 종료 평가를 수행해야 한다. 치료 중단 사유는 전자 증례 기록서 (electronic case report form, eCRF) 페이지 및 원문서에 기록될 것이다.
추적에 대한 동의 철회를 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 AE, 수반되는 약물 복용, 수반되는 절차, 수혈, 건강관리 자원 활용, 반응, 혈액학적 개선, 후속적인 AML 요법, 및 생존에 대해 평가될 것이다.
추적에 대한 동의 철회 또는 질환 진행을 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 연구의 추적 기간 동안 질환 진행이 있을 때까지 반응에 대해 평가될 것이다.
추적에 대한 동의 철회를 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 후속적인 AML 요법, 및 생존에 대해 평가될 것이다.
연구는 국제 조화 회의 (International Conference on Harmonization, ICH) 우수 임상 실무 (Good Clinical Practices, GCP) 지침을 준수하여 수행될 것이다.
2상
무작위 단계
2상 단계는 SC 아자시티딘 단독에 비한 경구 화합물 2 및 경구 화합물 1과 SC 아자시티딘의 조합물의 효능을 평가하기 위한 개방 표지 무작위 연구이며, 전체 반응률 (ORR), 무사건 생존 (EFS), 및 형태학적 완전 관해 (CR)를 평가한다.
2상 단계 또한 3개의 기간으로 구성될 것이다: 1) 스크리닝; 2) 치료; 및 3) 추적.
1b상과 마찬가지로, 대상체 스크리닝 절차는 연구 치료를 시작하기 전 28일 내에 스크리닝 기간 동안 일어날 것이지만, AML의 진단은 등록을 위해 지역에서 수행되어, 후속적인 중앙 검토를 기준으로 확인될 것이다. IDH 돌연변이는 골수 흡인 및/또는 말초 혈액 둘 다의 샘플을 이용하여 중앙에서 평가될 것이다. 등록할 자격이 있는 대상체는 연구자의 판단에 따라 동시이환의 존재, 감소하는 수행 상태 또는 다른 인자로 인해 집중 IC를 받기 위한 후보가 아니어야 한다.
적격성을 검토한 후, IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 보유한 새로 진단된 AML을 갖는 대상체는 2:1 비로 3개의 아암 중 1개의 아암으로 무작위화될 것이다. IDH1 돌연변이를 가진 대상체는 2:1 비로 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 제공 (아암 1) 대 SC 아자시티딘 제공 (아암 3)으로 무작위화될 것이고, IDH2 돌연변이를 가진 대상체는 2:1 비로 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 제공 (아암 2) 대 SC 아자시티딘 제공 (아암 3)으로 무작위화될 것이다. 아암 1 및 2는 최소 50명의 대상체를 무작위화할 것이고, 아암 3은 최소 25명의 IDH1 및 25명의 IDH2 (아암 3에서 총 50명의 대상체)를 무작위화할 것이다 (모든 아암에서 총 150명의 대상체). 대상체가 이중 IDH1 및 IDH2 돌연변이와 관련된 AML을 갖는 것으로 진단된 드문 경우에는, 경구 화합물 2 또는 화합물 1 치료 아암으로의 배정이 연구자 및 의학적 모니터 결정을 기준으로 할 것이다.
대상체는 세포유전학에 의해 계층화될 것이다 (양호한 또는 중간 대 불량한 세포유전학 위험).
연구 치료는 무작위화와 동일한 날에 시작할 것이다. 연구 치료 동안의 평가에는 효능, 안전성, HRQoL, 건강관리 자원 활용, 약동학, 약력학 및 상관관계 연구가 포함된다.
연구 동안에 수집된 모든 골수 흡인 및/또는 생검, 말초 혈액 도말 표본, 및 세포유전학의 소급적 중앙 검토는 대상체 처리에 대해 맹검인 인원에 의해 수행될 것이다. 중앙 평가는 통계적 분석에 이용될 것이다. 중앙 평가와 지역 평가 사이의 불일치는 제3자 검토자에 의해 판정될 것이고, 판정된 평가는 통계적 분석에서 이용될 것이다.
치료 및 HI에 대한 반응은 각각 변경된 IWG AML 반응 기준 (Cheson, J Clin Oncol 2003;21(24):4642-9) 및 IWG 골수이형성 증후군 HI 기준 (Cheson, et al., Blood 2006;108(2):419-25)에 따라 연구자에 의해 및 소급적으로 맹검의 독립적 반응 평가 위원회 (Independent Response Assessment Committee, IRAC)에 의해 평가될 것이다.
투여 중단, 투여 지연 또는 용량 변경은 연구 치료 동안에 독성 관리 및/또는 치료 반응 증대를 위해 일어날 수 있다.
연구의 조합물 아암에서 대상체에 대한 화합물 2, 화합물 1 또는 아자시티딘의 중단이 허용된다. 연구자의 평가에서 대상체가 계속해서 임상적 이익을 나타내고, 연구 치료가 계속되는 동안 모든 프로토콜-명시된 기준을 충족하는 경우에, 대상체는 계속해서 단일 작용제 화합물 2, 화합물 1 또는 아자시티딘으로 처리될 수 있다. 대상체가 진행성 질환을 나타내거나 또는 대체 요법을 제공받는 경우에는 연구 치료가 중단될 것이다.
후원자에 의해 지연되거나 거절되지 않을 대상체를 중단시키는 것에 대한 결정은 치료의의 책임이다. 그러나, 대상체를 중단시키기 전에, 연구자가 의학적 모니터와 접촉하여, 검토 및 논의를 위해 적절한 증빙 서류를 제출하는 것이 권고된다.
연구 치료의 적어도 하나의 용량을 제공받았던 모든 대상체는 연구 치료를 중단할 때 치료 종료 (End of Treatment, EOT) 평가를 진행해야 한다. 중단 사유는 전자 증례 기록서 (eCRF) 페이지 및 원문서에 기록될 것이다.
추적에 대한 동의 철회를 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 AE, 수반되는 약물 복용, 수반되는 절차, 수혈, 건강관리 자원 활용, 반응, 혈액학적 개선, 후속적인 AML 요법, 및 생존에 대해 평가될 것이다.
추적에 대한 동의 철회 또는 질환 진행을 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 연구의 추적 기간 동안 질환 진행이 있을 때까지 반응에 대해 평가될 것이다.
추적에 대한 동의 철회를 제외한 임의의 사유로 연구 치료를 중단한 모든 대상체는 계속해서 후속적인 AML 요법, 및 생존에 대해 평가될 것이다.
연구는 국제 조화 회의 (ICH) 우수 임상 실무 (GCP) 지침을 준수하여 수행될 것이다.
연구의 기간
전체 연구 기간은 1b상 및 2상의 경우 모집, 스크리닝, 치료 및 추적을 포함하여 대략 60개월로 예상된다. 모집은 1b상의 경우 7개월 및 2상의 경우 17개월이 걸릴 것으로 예상된다. 단일 대상체의 경우, 연구의 1b상 세그먼트에 대한 예상된 지속 기간은 28일까지의 스크리닝 기간을 포함하여 대략 13개월이고, 연구의 2상 세그먼트에 대한 지속 기간은 28일까지의 스크리닝 기간을 포함하여 대략 25개월이다.
실험 종료는 치료후 추적을 완료하기 위해 마지막 대상체가 마지막으로 방문한 날짜, 또는 일차, 이차 및/또는 탐구 분석을 위해 필요한 마지막 대상체로부터 마지막 데이터를 제공받을 날짜로서 정의된다 (프로토콜에서 미리 규정되는 바와 같이 둘 중 더 늦은 날짜).
완전한 통계적 검증력을 위해 필요한 양의 EFS 사례가 일어날 때가지 실험을 계속할 것이다.
연구 치료
화합물 2 및 화합물 1을 각각의 28일 주기의 1-28일째에 1일 1회 (QD) 경구로 투여한다. 대상체는 그들의 1일 용량을 매일 대략 동일한 시간 ±4시간에 복용하도록 지시받아야 한다. 각각의 용량은 한 잔의 물과 함께 복용되어야 하고, 가능한 한 단시간에 걸쳐 소모되어야 한다. 대상체는 정제 전체를 삼키고 정제를 씹지 않도록 지시받아야 한다. 화합물 2 또는 화합물 1의 투여전 2시간 동안 및 투여후 1시간 동안 금식이 요구된다. 금식 동안에 물은 허용된다.
1b상 및 2상 둘 다 동안 1일째에 시작하는 각각의 28일 치료 주기 중 7일 동안 아자시티딘이 SC로 투여될 것이다. 2상 단계 동안, 아자시티딘 단독 아암으로 무작위화된 대상체는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 아자시티딘 75 mg/㎡/일을 SC로 제공받을 것이다. 모든 무작위 대상체는 치료를 중단하지 않는 한 연구 종료시까지 28일마다 7일 동안 아자시티딘 75 mg/㎡/일을 SC로 제공받을 것이다. 또한, 대상체는 필요에 따라 연구자 재량으로 항생제 및 수혈을 비롯한 최상의 지원 관리를 제공받을 수 있다. 7일 투여 기간 동안 2회 이하의 용량을 놓친 경우에는, 대상체가 전체 7일의 요법을 제공받도록 투여를 계속해야 한다. 7일 투여 기간 동안 3회 이상의 용량을 놓친 경우에는, 연구자가 후원자와 접촉하여야 하고, 사례별 기준으로 투여에 대해 결정될 것이다.
1b상
:
1b상은 3 + 3 설계를 이용할 것이다. 화합물 2의 경우, 3명의 등록 대상체에 대해 1가지 용량 수준이 연구될 것이다. 코호트 1은 각각의 주기의 1일째에 시작하는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 경구 화합물 2 500 mg 1일 1회 및 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC로 시작될 것이다. 코호트 1에서 2명 이상의 대상체가 코호트 1에서 용량 제한 독성 (DLT)을 갖는 경우에는, 코호트 -1이 각각의 28일 주기 중 7일 동안 250 mg 1일 1회 및 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC에서 연구될 것이다.
화합물 1의 경우, 2가지 용량 수준이 연구될 것이다. 코호트 1은 각각의 주기의 1일째에 시작하는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 경구 화합물 1 100 mg 1일 1회 및 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC로 시작될 것이다. DLT가 관찰되지 않는 경우에는, RP2D가 DRT에 의해 확인될 것이고, 100 mg 용량이 연구의 2상 세그먼트에 대한 출발 용량으로 사용될 것이다. 코호트 2로의 단계적 용량 증대 또한 각각의 주기의 1일째에 시작하는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 경구 화합물 1 200 mg 1일 1회 및 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC로 시작하여, 이 용량 수준에서 조합물의 용인성이 연구될 것이다. 코호트 1에서 2명 이상의 대상체가 DLT를 갖는 경우에는, 각각의 주기의 1일째에 시작하는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 경구 화합물 1 50 mg 매일 및 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC를 이용하는 코호트 -1이 연구될 것이다.
DRT는 1 주기 이후 각각의 대상체의 모든 독성을 평가할 것이고, 추가의 용량 변경이 개별 대상체에 대해 필요한지 여부를 결정할 것이다.
2상
:
화합물 2 조합물 아암:
IDH1 돌연변이를 가진 대상체는 각각의 28일 주기의 1-28일째에 RP2D의 화합물 2 경구 QD + 각각의 28일 주기 중 7일 동안 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC를 제공받을 것이다.
화합물 1 조합물 아암:
IDH2 돌연변이를 가진 대상체는 각각의 28일 주기의 1-28일째에 RP2D의 화합물 1 경구 QD + 각각의 28일 주기 중 7일 동안 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC를 제공받을 것이다.
아자시티딘 단독 아암:
IDH1 또는 IDH2 돌연변이를 가진 대상체는 각각의 28일 주기 중 7일 동안 아자시티딘 75 mg/㎡/일 SC를 제공받을 것이다.
핵심 효능 평가의 개관
효능
일련의 혈액 및 골수 샘플링을 이용하여 주기 2에서 시작하는 요법에 대한 반응을 측정할 것이다. 1b상 동안에는 반응을 지역에서 평가할 것이다. 2상 동안에는, 반응을 지역에서 평가하고, 보고된 혈액학 실험실 파라미터, 말초 혈액 도말 표본, 골수 흡인 및/또는 생검, 및 세포유전학을 기준으로 변경된 IWG 기준에 따라 중앙에서 확인할 것이다.
재발 또는 진행 이전에 연구 치료를 중단한 대상체는 재발 또는 진행을 확인할 때까지 매월 현장 방문을 완료할 것이다. 재발 또는 진행으로 인해 연구 치료를 중단한 대상체의 경우, 현장 방문 또는 전화 통화에 의해 매월 추적을 수행할 수 있다. 대상체가 사망하였거나, 추적할 수 없거나, 추가 데이터 수집에 대한 동의를 철회하였거나 또는 연구를 마감할 때까지, 대상체를 추적할 것이다.
다른 핵심
평가에 대한 개관
안전성
안전성 평가에는 유해 사례, 신체 검사, 동부 협력 종양학 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행 상태, 바이탈 사인, 심초음파도 (ECHO) 또는 다발성-간문성 획득 (MUGA) 스캔, 심전도 (ECG), 심장 마커, 소변 검사, 응고, 혈액학, 혈청 화학, 수혈, 임신 검사 (임신 가능성이 있는 여성 (FCBP)의 경우에만), 및 수반되는 약물 복용 또는 절차가 포함된다.
화합물 2 및 화합물 1의 혈장 PK/PD
화합물 2 / 화합물 1 및 아자시티딘 조합물의 PK 프로파일은 2상 세그먼트에서 화합물 2 / 화합물 1 및 아자시티딘 조합물의 혈장 농도 및 PK 파라미터에 의해 평가될 것이다. 2-HG의 혈장 농도는 시간에 걸쳐 화합물 2 또는 화합물 1의 혈장 농도와 관련하여 평가될 것이다.
연구 제품 설명
경구 화합물 2 및 화합물 1은 각각의 치료 주기의 1일째에 분배되고, 각각의 치료 주기의 완료 후에 설명된다.
아자시티딘은 연구 현장 인원에 의해 SC로 투여될 것이다. 준비 및 투약을 비롯한 모든 IP의 정확한 기록은 대상체의 CRF 및 원문서의 적절한 섹션에서 이루어질 것이다.
통계적 방법
1b상
:
1b상에서의 통계적 분석은 주로 기술적일 것이다. 배치, 인구통계학 및 기준선 질환 특징, 안전성, PK, PD, 및 임상적 활성 파라미터에 대한 도표가 작성될 것이다. 분류별 데이터는 도수 분포 (대상체의 수 및 백분율)에 의해 요약될 것이고, 연속 데이터는 기술 통계학 (평균, 표준 편차, 중앙, 최소 및 최대)에 의해 요약될 것이다. 데이터는 용량 수준 및 적절한 경우 전체에 대해 요약될 것이다.
2상
:
2상에서 전체 반응률 (ORR)의 일차 효능 종점에는 변형된 IWG AML 반응 기준에 따라 CR의 반응, CRp, 형태학적 백혈병 없는 상태 [MLFS], CRi, 및 PR이 포함된다. ORR에서 치료 차이는 ITT 집단에서 피셔(Fisher) 정확 검사를 이용하여 시험될 것이다. 이 시험은 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 대 풀링된 아자시티딘 단일요법 그룹 (IHD1 또는 IDH2 돌연변이를 가지며 아자시티딘 단일요법으로 무작위화된 대상체를 포함함)의 ORR, 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 대 풀링된 아자시티딘 단일요법 그룹의 ORR을 별도로 비교하기 위해 중추적 p-값을 제공할 것이다.
이 연구에서 최대 150명의 대상체가 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 아암에서 50명의 IDH1 대상체, 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 아암에서 50명의 IDH2 대상체, 및 아자시티딘 단일요법 아암 (풀링된 아자시티딘 단일요법)에서 합계 50명의 IDH1 또는 IDH2 대상체로 무작위화될 것이다. 비교는 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 대 풀링된 아자시티딘 단일요법 및 화합물 1 + 아자시티딘 대 풀링된 아자시티딘 단일요법에 대해 별도로 수행될 것이다. 풀링된 아자시티딘 단일요법 아암에서 30%의 ORR 및 경구 화합물 1 + SC 아자시티딘 아암 및 경구 화합물 2 + SC 아자시티딘 아암 둘 다에서 50%의 ORR을 가정할 때, 각각의 비교에 대해 설계된 상기 샘플 크기 (치료 아암당 50명)는 ORR에서 20% 개선을 검출하기 위해 78% 검증력을 제공할 것이고, 0.2 (양측)의 유형 I 오차율에서 ORR에서의 통계적으로 유의한 차이를 입증할 것이다. 샘플 크기 계산에서 다중 비교는 고려되지 않았다.
포함 기준
대상체는 연구에 등록하기 위해 하기 기준을 충족하여야 한다:
대상체는 사전 동의서 (ICF)에 서명할 시점에 ≥18세이다.
대상체는 임의의 연구 관련 평가/절차가 수행되기 전에 ICF를 이해하고 자발적으로 서명해야 한다.
대상체는 연구 방문 스케쥴 및 다른 프로토콜 요건을 고수할 의지가 있고 고수할 수 있어야 한다.
대상체는 골수에서 ≥20% 백혈병 모세포를 갖는 WHO 분류에 따라 이전에 치료되지 않은 AML 원발성 (즉, 신규한) 또는 속발성 (MDS 또는 골수증식성 신생물의 진행 [MPN], 또는 요법-관련) AML을 갖는다: IDH1 또는 IDH2 유전자 돌연변이 (R132, R140, 또는 R172)를 갖는다; 1상에 대한 적격성을 확인하기 위해 허가된 지역 검사가 이용될 수 있지만, 2상에 대한 적격성을 확인하기 위해서는 중앙 검사가 수행되어야 한다; 연구자의 평가에 의해 집중 IC를 받기 위한 후보가 아니다.
대상체는 0, 1 또는 2의 동부 협력 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태를 갖는다.
대상체는 다음과 같이 정의되는 적절한 장기 기능을 갖는다: 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (AST/SGOT) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT/SGPT) ≤3 x ULN, 백혈병 장기 수반으로 인한 것으로 고려되지 않는 한; 혈청 총 빌리루빈 <1.5 x ULN. 무효한 적혈구 생성, 길버트(Gilbert) 증후군 (예를 들어, UGT1A1에서의 유전자 돌연변이), 또는 백혈병 장기 수반에 기여할 수 있는 경우에는 보다 높은 수준이 허용가능하다; 코크로프트-굴트(Cockroft-Gault) 사구체 여과율 (GFR) 추정을 기준으로 혈청 크레아티닌 <2 x ULN 또는 크레아티닌 클리어런스 > 30 mL/min: (140 - 연령) × (체중 kg) × (0.85 여성의 경우) / 72 × 혈청 크레아티닌.
일련의 골수 흡인/생검에 대해 동의한다.
임신 가능성이 있는 여성 (FCBP)*은 하기 조건을 충족하는 경우에만 참여할 수 있다: 스크리닝시에 및 연구 내내, 및 마지막 연구 치료후 4개월 동안 (캐나다에서는 아자시티딘의 마지막 투여후 6개월 동안) 성관계를 피하거나 또는 적어도 2가지의 효과적인 피임법 (경구, 주사제, 패치, 또는 이식가능한 호르몬 피임제; 난관 라이게이션; 자궁내 장치; 살정자제를 갖는 합성 이중 장벽 피임제; 또는 정관절제 수술을 한 파트너)을 사용하는 것에 동의하고; 스크리닝시에 음성의 인간 융모성 고나도트로핀의 혈청 β-아단위 (β-hCG) 임신 검사 (적어도 25 mIU/mL의 감도)를 하고; 치료 기간에서 연구 치료를 시작하기 전 72시간 내에 음성의 혈청 또는 소변 (지역 규정에 따라 연구자의 재량임) β-hCG 임신 검사 (적어도 25 mIU/mL의 감도)를 한다 (스크리닝 혈청 임신 검사가 72시간 내에 수행된다면, 이는 치료 기간에서 연구 치료를 시작하기 전의 검사로서 이용될 수 있음을 주목함).
임신 가능성이 있는 여성이 있는 남성 대상체는 스크리닝시에 및 연구 과정 내내 성관계를 피하거나 또는 적어도 2가지의 효과적인 피임법 (예를 들어, 살정자제를 갖는 합성 콘돔 등)을 사용하는 것에 동의해야 하고, 연구 과정 동안 및 마지막 연구 치료후 4개월 동안 (캐나다에서는 아자시티딘의 마지막 투여후 6개월 동안) 아이를 낳아 기르는 것을 피해야 한다.
배제 기준
하기 중 임의의 것을 갖는 대상체는 등록으로부터 배제될 것이다:
대상체는 형태학, 면역 표현형, 분자 검정, 또는 핵형을 기준으로 급성 전골수성 백혈병을 가진 것으로 의심되거나 입증된다.
대상체는 만성 골수성 백혈병 (CML)에 대해 속발성인 AML을 갖는다.
대상체는 IDH1 또는 IDH2 돌연변이에 대해 표적화된 작용제를 제공받았다.
대상체는 AML에 대해 이전의 전신 항암 요법, HSCT, 또는 방사선요법을 제공받았다. 백혈구 (WBC) 카운트 >30 x 109/L를 갖는 대상체에서 백혈구증가증의 조절을 위해 히드록시우레아가 연구 치료를 시작하기 전에는 허용됨을 주목한다 (그러나, 히드록시우레아는 아자시티딘의 투여전 72시간 이내 및 투여 후에는 제공되지 않아야 함). 이전의 암에 대한 속발성 AML (예를 들어, MDS 또는 MPN) 치료를 갖는 대상체는 배재되지 않는다; 완전한 치료 정보는 CRF 내에서 수집될 것이다.
대상체는 MDS에 대해 아자시티딘 또는 데시타빈을 사용하는 이전의 치료를 제공받았다.
대상체는 중추 신경계 (CNS) 백혈병을 가졌거나 가진 것으로 의심된다. 뇌척수액의 평가는 백혈병에 의한 CNS 관련성이 스크리닝 동안에 의심되는 경우에만 필요하다.
대상체는 백혈병의 즉각적인 생명을 위협하는 중증의 합병증, 예컨대 제어되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 갖는 폐렴 및/또는 파종성 혈관내 응고증을 갖는다.
대상체는 연구 치료를 시작하기 전 6개월 이내에 유의한 활동성 심장 질환, 예컨대 뉴욕 심장 학회 (New York Heart Association, NYHA) 분류 III 또는 IV 울혈성 심부전; 급성 관동맥 증후군 (ACS) 및/또는 졸중을 갖거나, 또는 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 수득한 심초음파도 (ECHO) 또는 다발성-간문성 획득 (MUGA) 스캔에 의해 LVEF <40%를 갖는다.
대상체는 연구 치료를 시작하기 전 ≥1년 동안 질환이 없었던 경우가 아닌 한, MDS, MPN 또는 AML을 제외한 악성 종양의 이전 병력을 갖는다. 그러나, 하기 병력/동시 상태를 가진 대상체는 허용된다: 피부의 기저 세포암 또는 편평 상피암; 자궁경부내 암종; 유방내 암종; 전립선암의 부수적인 조직학적 발견 (종양, 결절, 전이 임상 단계 시스템을 이용하는 T1a 또는 T1b).
대상체는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의한 활동성 바이러스 감염, 또는 B형 간염 (HBV) 또는 C형 간염 (HCV)에 의한 활동성 감염에 대해 양성 혈청 반응인 것으로 공지되거나 상기 감염을 갖는다.
대상체는 연하곤란, 단장 증후군, 위마비, 또는 경구로 투여되는 약물의 섭취 또는 위장 흡수를 제한하는 다른 상태를 가진 것으로 공지되어 있다.
대상체는 제어되지 않는 고혈압 (수축기 혈압 [BP] > 180 mmHg 또는 확장기 BP > 100 mmHg)을 갖는다.
대상체가 연구 치료를 시작하기 전에 적어도 5 반감기 내에 다른 약물 복용으로 변경할 수 없는 한, 좁은 치료 범위를 갖는 하기 민감성 CYP 기질 약물을 복용중인 대상체는 연구로부터 배제된다: 페니토인 (CYP2C9), S-메페니토인 (CYP2C19), 티오리다진 (CYP2D6), 테오필린, 및 티자니딘 (CYP1A2).
대상체는 유방암 내성 단백질 (BCRP) 수송인자-민감성 기질 로수바스타틴을 복용중이다; 대상체가 연구 치료를 시작하기 전에 적어도 5 반감기 내에 다른 약물 복용으로 변경할 수 없는 한, 대상체는 배제되어야 한다.
대상체는 제어되지 않는 활성 전신 진균, 박테리아 또는 바이러스 감염을 갖는다 (적절한 항생제, 항바이러스 요법 및/또는 다른 치료에도 불구하고 개선이 없는 감염과 관련된 진행중인 징후/증상으로 정의됨).
대상체는 연구 요법의 임의의 성분에 대해 과민증인 것으로 공지되었거나 그로 의심된다.
대상체가 연구 치료를 시작하기 전에 ≥5 반감기 내에 다른 약물 복용으로 변경할 수 없는 한, 대상체는 QT 간격을 연장시키는 것으로 공지된 약물을 복용중이다. (동등한 약물 복용이 이용가능하지 않은 경우에는 QTc는 면밀히 모니터링될 것임)
대상체는 스크리닝시에 QTc 간격 (즉, 프리데리시아(Fridericia) 보정 [QTcF]) ≥450 ms 또는 QT 연장 또는 부정맥 사례 (예를 들어, 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)의 위험을 증가시키는 다른 인자를 갖는다.
임신 또는 수유 중인 여성 대상체.
대상체는 연구에 참여하는 것을 제한하는 임의의 유의한 의학적 상태, 실험실 이상 또는 정신 질환을 갖는다.
대상체는 연구에 참여할 경우 허용 불가능한 위험을 일으키는 실험실 이상의 존재를 비롯한 임의의 상태를 갖는다.
대상체는 연구로부터의 데이터를 해석하는 능력을 혼돈시키는 임의의 상태를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 화합물 2 및 아자시티딘을 이용한, 예를 들어 본원에 제공된 임상 프로토콜을 진행한 AML 환자는 치료 반응을 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 치료 반응은 변형된 IWG AML 반응 기준에 따라 완전 반응 (CR), 형태학적 백혈병 없는 상태 (MLFS), 불완전한 호중구 회복 (CRi)을 가진 형태학적 완전 관해, 불완전한 혈소판 회복 (CRp)을 가진 형태학적 완전 관해, 또는 부분 관해 (PR)이다. 일부 실시양태에서, 치료 반응은 IWG MDS HI 기준에 따른 혈액학적 개선, 예를 들어 호중구 반응 (Hi-N), 혈소판 반응 (HI-P), 및/또는 적혈구 반응 (HI-E)에서의 개선이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법으로 화합물 2 및 아자시티딘에 의해 치료된 AML 환자는 무사건 생존 (EFS), 반응 지속시간, HRQoL 및/또는 전체 생존에서의 개선을 나타낼 것이다.
몇몇 실시양태의 몇몇 측면을 기재하였지만, 통상의 기술자에 의해 다양한 변경, 변형 및 개선이 용이하게 수행될 것임을 이해해야 한다. 이러한 변경, 변형 및 개선은 본 개시내용의 일부로 의도되고, 본 발명의 개념 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 기재 및 도면은 단지 설명을 위한 것이다.
Claims (21)
- 대상체에게 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 및 DNA 탈메틸화제를 투여하는 것을 포함하는, 혈액성 악성 종양의 치료 방법이며, 여기서 돌연변이 IDH1 억제제는 하기 화학식을 갖는 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복사미드:
또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 혈액성 악성 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 악성 종양인 방법. - 제1항에 있어서, 상기 IDH1 돌연변이가 IDH1 R132X 돌연변이인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 IDH1 돌연변이가 IDH1 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 또는 R132GF 돌연변이인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 악성 종양이 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), B-급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL), 또는 림프종인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 악성 종양이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
- 대상체에게 돌연변이 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제 및 DNA 탈메틸화제를 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양의 치료 방법이며, 여기서 돌연변이 IDH1 억제제는 하기 화학식을 갖는 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복사미드:
또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체 (화합물 2)이고, 고형 종양은 IDH1의 돌연변이 대립유전자의 존재를 특징으로 하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 상기 화합물 2의 용량이 약 20 내지 2000 mg/일인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2의 용량이 약 50 내지 500 mg/일인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2의 용량이 약 50 mg/일인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2의 용량이 약 75 mg/일인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2의 용량이 약 100 mg/일인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제가 아자시티딘인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아자시티딘의 용량이 약 50 내지 약 500 mg/㎡인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아자시티딘의 용량이 약 50 내지 약 200 mg/㎡인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아자시티딘의 용량이 약 50 mg/㎡인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아자시티딘의 용량이 약 60 mg/㎡인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아자시티딘의 용량이 약 75 mg/㎡인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2 및 아자시티딘을 동시에 투여하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 2 및 아자시티딘을 순차적으로 투여하는 것인 방법.
- (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-1-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복사미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소체, 전구약물 또는 다형체, 및 아자시티딘을 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 제20항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, AML의 치료 방법.
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US20210100780A1 (en) * | 2019-10-07 | 2021-04-08 | University Hospitals Cleveland Medical Center | Methods for treating wild type isocitrate dehydrogenase 1 cancers |
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Family Cites Families (176)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2390529A (en) | 1942-02-03 | 1945-12-11 | Ernst A H Friedheim | Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds |
US2913408A (en) | 1956-12-28 | 1959-11-17 | Dow Chemical Co | Corrosion inhibitors for ferrous metals in aqueous solutions of non-oxidizing acids |
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BE754242A (fr) | 1970-07-15 | 1971-02-01 | Geigy Ag J R | Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines |
US3867383A (en) | 1971-03-29 | 1975-02-18 | Ciba Geigy Corp | Monoanthranilatoanilino-s-triazines |
BE793501A (fr) | 1971-12-31 | 1973-06-29 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques et produits phytopharmaceutiques qui en contiennent |
CH606334A5 (ko) | 1974-06-21 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | |
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JPS58186682A (ja) | 1982-04-27 | 1983-10-31 | 日本化薬株式会社 | セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法 |
JPS59151784U (ja) | 1983-03-30 | 1984-10-11 | 日産自動車株式会社 | トラツクのリヤボデイ構造 |
DE3512630A1 (de) | 1985-04-06 | 1986-10-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern |
US5041443A (en) | 1989-02-21 | 1991-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof |
DE69010232T2 (de) | 1989-03-03 | 1994-12-01 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanpyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
JPH0499768A (ja) | 1990-08-17 | 1992-03-31 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 4―(4―フェニルピリジン―2―イル)ピペラジン―1―オキシド誘導体 |
JPH05140126A (ja) | 1991-11-26 | 1993-06-08 | Hokko Chem Ind Co Ltd | トリアゾール誘導体および除草剤 |
WO1993017009A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-09-02 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | s-TRIAZINE DERIVATIVE AND REMEDY FOR ESTROGEN-DEPENDENT DISEASES CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
FR2735127B1 (fr) | 1995-06-09 | 1997-08-22 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments. |
ES2100129B1 (es) | 1995-10-11 | 1998-02-16 | Medichem Sa | Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
US6262113B1 (en) | 1996-03-20 | 2001-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
AU722662B2 (en) | 1996-05-20 | 2000-08-10 | Darwin Discovery Limited | Quinoline sulfonamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors |
US5984882A (en) | 1996-08-19 | 1999-11-16 | Angiosonics Inc. | Methods for prevention and treatment of cancer and other proliferative diseases with ultrasonic energy |
CA2271744A1 (en) | 1996-11-14 | 1998-05-22 | Isao Hashiba | Cyanoethylmelamine derivatives and process for producing the same |
US6399358B1 (en) | 1997-03-31 | 2002-06-04 | Thomas Jefferson University | Human gene encoding human chondroitin 6-sulfotransferase |
DE69831335T3 (de) | 1997-06-06 | 2015-01-15 | Depomed, Inc. | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
EP0901786B1 (en) | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
JPH11158073A (ja) | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | アデノシンa3拮抗剤 |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
DE1042305T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-04-19 | Bayer Ag | HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN |
AU9064598A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Harald Groger | Precusors for pna-monomers |
US6783965B1 (en) | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
CA2338665C (en) | 1998-08-06 | 2011-01-18 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Peg-urate oxidase conjugates and use thereof |
UY25842A1 (es) | 1998-12-16 | 2001-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de il-8 |
AU5379900A (en) | 1999-06-07 | 2000-12-28 | Shire Biochem Inc. | Thiophene integrin inhibitors |
AU775625B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-08-05 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
TR200201413T2 (tr) | 1999-09-17 | 2003-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Faktör Xa' nın inhibitörleri. |
EP1216228B1 (en) | 1999-09-17 | 2008-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
CA2396782A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Depomed, Inc. | Shell-and-core dosage form approaching zero-order drug release |
EP1259485B1 (en) | 2000-02-29 | 2005-11-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
IL153884A0 (en) | 2000-07-20 | 2003-07-31 | Neurogen Corp | Capsaicin receptor ligands |
JP4113323B2 (ja) | 2000-08-07 | 2008-07-09 | 富士フイルム株式会社 | アゾ色素及びそれを含むインクジェット記録用インク、並びにインクジェット記録方法 |
US6525091B2 (en) | 2001-03-07 | 2003-02-25 | Telik, Inc. | Substituted diarylureas as stimulators for Fas-mediated apoptosis |
AU2002256418A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
WO2002100822A1 (en) | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Biovitrum Ab | Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes |
WO2002102313A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
DE60238066D1 (de) | 2001-08-17 | 2010-12-02 | Basf Se | Triazinderivate und deren verwendung als sonnenschutzmittel |
JP4753336B2 (ja) | 2001-09-04 | 2011-08-24 | 日本化薬株式会社 | 新規アリル化合物及びその製法 |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US6878196B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-04-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Ink, ink jet recording method and azo compound |
US20040067234A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-04-08 | Paz Einat | Isocitrate dehydrogenase and uses thereof |
DK2256108T3 (en) | 2002-07-18 | 2016-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted triazinkinaseinhibitorer |
JP2004083610A (ja) | 2002-08-22 | 2004-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクセット、インクカートリッジ、記録方法、プリンター及び記録物 |
JP2004107220A (ja) | 2002-09-13 | 2004-04-08 | Mitsubishi Pharma Corp | TNF−α産生抑制剤 |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
EP1575580A4 (en) | 2002-12-02 | 2009-06-10 | Arqule Inc | METHODS OF TREATING CANCERS |
ATE527278T1 (de) | 2002-12-16 | 2011-10-15 | Genmab As | Humane monoklonale antikörper gegen interleukin 8 (il-8) |
US6979675B2 (en) | 2003-01-10 | 2005-12-27 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer with 2-deoxyglucose |
US7358262B2 (en) | 2003-01-29 | 2008-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Identification of genotype-selective anti-tumor agents |
WO2004074438A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
WO2004073619A2 (en) | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Ccr8 antagonists |
US7038038B2 (en) | 2003-03-17 | 2006-05-02 | Pharmion Corporation | Synthesis of 5-azacytidine |
US6887855B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-05-03 | Pharmion Corporation | Forms of 5-azacytidine |
US6943249B2 (en) | 2003-03-17 | 2005-09-13 | Ash Stevens, Inc. | Methods for isolating crystalline Form I of 5-azacytidine |
ATE467616T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-05-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase |
EP1482418A1 (en) | 2003-05-28 | 2004-12-01 | Sap Ag | A data processing method and system |
ATE455546T1 (de) | 2003-08-06 | 2010-02-15 | Vertex Pharma | Aminotriazol-verbindungen als proteinkinase- hemmer |
WO2005035507A2 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
AU2003297904A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-14 | University Of Maryland, Baltimore | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
CN1921864A (zh) | 2003-12-24 | 2007-02-28 | 西奥斯公司 | 使用TGF-β抑制剂治疗神经胶质瘤 |
JP2005264016A (ja) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクジェット記録用インク、インクセット及びインクジェット記録方法 |
US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
US7192781B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-03-20 | Pharmion Corporation | Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma |
GB0412526D0 (en) | 2004-06-05 | 2004-07-14 | Leuven K U Res & Dev | Type 2 diabetes |
AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
CA2581454A1 (en) | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
WO2006038594A1 (ja) | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | N型カルシウムチャネル阻害薬 |
WO2006070198A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
AU2006208834A1 (en) | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1871877A2 (en) | 2005-04-11 | 2008-01-02 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | A variant form of urate oxidase and use thereof |
CA2611728A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, assessment, and treatment of patients with cancer therapy |
GB0513702D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Sterix Ltd | Compound |
EP1917252B1 (en) | 2005-08-26 | 2014-01-01 | Merck Serono SA | Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
TW200815426A (en) | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
US8343548B2 (en) | 2006-08-08 | 2013-01-01 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Solid dosage form comprising solid dispersion |
US20100297673A1 (en) | 2006-09-20 | 2010-11-25 | Reddy Us Therapeutics | Methods and compositions for upregulation of peroxiredoxin activity |
US20080109846A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-08 | Ewertz C Christian | System and method for audiovisual content playback |
CA2669117A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Gary A. Flynn | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
HUP0600810A3 (en) | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
US20100234341A1 (en) | 2006-12-04 | 2010-09-16 | Marion Lanier | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
PT2101760E (pt) | 2006-12-08 | 2013-05-07 | Millennium Pharm Inc | Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa |
WO2008076883A2 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
JP5450381B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-03-26 | プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド | 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法 |
JP2010529193A (ja) | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換ピラゾール化合物 |
PL2176231T3 (pl) | 2007-07-20 | 2017-04-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy |
CN101808693A (zh) | 2007-07-25 | 2010-08-18 | 百时美施贵宝公司 | 三嗪激酶抑制剂 |
TW200906818A (en) | 2007-07-31 | 2009-02-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2009048101A1 (ja) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | アミド化合物 |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
JP5277685B2 (ja) | 2008-03-26 | 2013-08-28 | 富士ゼロックス株式会社 | 電子写真感光体、画像形成装置、プロセスカートリッジ及び画像形成方法 |
GB0805477D0 (en) | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US20090281089A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
CN101575408B (zh) | 2008-05-09 | 2013-10-30 | Mca技术有限公司 | 用作阻燃剂和光稳定剂的聚三嗪基化合物 |
ES2969144T3 (es) * | 2008-05-15 | 2024-05-16 | Celgene Corp | Formulaciones orales de análogos de citidina y métodos de uso de los mismos |
FR2932483A1 (fr) | 2008-06-13 | 2009-12-18 | Cytomics Systems | Composes utiles pour le traitement des cancers. |
TW201028381A (en) | 2008-07-14 | 2010-08-01 | Shionogi & Co | Pyridine derivative having ttk inhibition activity |
WO2010028179A1 (en) | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds as gata modulators |
CN102177251B (zh) | 2008-09-03 | 2017-06-16 | 约翰·霍普金斯大学 | 恶性神经胶质瘤的异柠檬酸脱氢酶和其他基因的遗传改变 |
JP2010079130A (ja) | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
WO2010059239A2 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc | Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
JP2010181540A (ja) | 2009-02-04 | 2010-08-19 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び画像形成装置 |
ES2453474T3 (es) | 2009-02-06 | 2014-04-07 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derivados de aminopirazina y medicamento correspondiente |
MX346801B (es) | 2009-03-13 | 2017-03-31 | Agios Pharmaceuticals Inc | Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular. |
EP2427441B1 (en) | 2009-05-04 | 2016-12-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators for use in the treatment of cancer |
WO2010130638A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Evotec Ag | Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
US20120238576A1 (en) | 2009-06-08 | 2012-09-20 | California Capital Equity, Llc | Triazine Derivatives and their Therapeutical Applications |
CA2765047A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | California Capital Equity, Llc | Pyridyl-triazine inhibitors of hedgehog signaling |
KR20120016676A (ko) | 2009-06-09 | 2012-02-24 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 우레이도페닐치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도 |
KR101850813B1 (ko) | 2009-06-29 | 2018-04-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료용 화합물 및 조성물 |
EP2451402B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-04-27 | Kirk Promotion LTD. | Knee joint device |
JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
WO2011032169A2 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Phusis Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same |
JP5473851B2 (ja) | 2009-09-30 | 2014-04-16 | 富士フイルム株式会社 | 高分子フィルム、位相差フィルム、偏光板及び液晶表示装置 |
US8652534B2 (en) | 2009-10-14 | 2014-02-18 | Berry Pharmaceuticals, LLC | Compositions and methods for treatment of mammalian skin |
ES2594402T3 (es) | 2009-10-21 | 2016-12-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Métodos y composiciones para trastornos relacionados con la proliferación celular |
US9062076B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-06-23 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
ES2642109T3 (es) | 2009-12-09 | 2017-11-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos terapéuticamente activos para su uso en el tratamiento de cáncer caracterizados por tener una mutación de IDH |
NZ578968A (en) | 2010-02-10 | 2011-03-31 | Allans Sheetmetal And Engineering Services | Fuel feed system for a pellet fire |
EP2553116A4 (en) | 2010-04-01 | 2013-10-23 | Agios Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR IDENTIFYING A CANDIDATE COMPOUND |
US20130109643A1 (en) | 2010-05-10 | 2013-05-02 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
US10064885B2 (en) | 2010-07-09 | 2018-09-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Metabolic gene, enzyme, and flux targets for cancer therapy |
WO2012009678A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their method of use |
BR112013009117A2 (pt) | 2010-10-21 | 2016-07-19 | Biomarin Pharm Inc | sal tosilato de (8s,9r)-5-fluor-8-(4-fluorefenil)-9-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-diidro-2h-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7h)-ona, método para preparar uma forma cristalina e uso do mesmo,composição farmacêutica e método para tratar um câncer ou um sintoma do mesmo. |
WO2012078288A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-06-14 | Washington University | Methods of determining risk of adverse outcomes in acute myeloid leukemia |
US9351972B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-05-31 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Compounds as respiratory stimulants for treatment of breathing control disorders or diseases |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
EP2670396A1 (en) | 2011-01-31 | 2013-12-11 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions of cytidine analogs and methods of use thereof |
WO2012173682A2 (en) | 2011-03-29 | 2012-12-20 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods for the treatment of isocitrate dehydrognase related diseases |
CN103608016A (zh) | 2011-05-03 | 2014-02-26 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途 |
TWI555737B (zh) | 2011-05-24 | 2016-11-01 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之4-芳基-n-苯基-1,3,5-三氮雜苯-2-胺 |
AU2012268619B2 (en) * | 2011-06-06 | 2017-08-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of isocitrate dehydrogenase (IDH1) gene expression |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN103649074B (zh) | 2011-07-07 | 2016-05-11 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的取代的氮杂环 |
EP3111937B1 (en) | 2011-07-08 | 2020-06-17 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for treatment of liver cancer |
EP2734519B1 (en) | 2011-07-22 | 2016-05-04 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Anti-biofilm compounds |
CN102659765B (zh) | 2011-12-31 | 2014-09-10 | 沈阳药科大学 | 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 |
HUE038403T2 (hu) | 2012-01-06 | 2018-10-29 | Agios Pharmaceuticals Inc | Terápiásan alkalmazható vegyületek és alkalmazási módszereik |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
JP6228130B2 (ja) | 2012-01-19 | 2017-11-08 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
EP2634259A1 (en) | 2012-03-01 | 2013-09-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Means and methods for the determination of (D)-2-hydroxyglutarate (D2HG) |
WO2013133367A1 (ja) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規トリアジン誘導体 |
WO2013138237A1 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia |
WO2014015422A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-30 | Ontario Institute For Cancer Research | Cellulose-based nanoparticles for drug delivery |
AU2013331626B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-08-02 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127173A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015127172A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
MA39725B1 (fr) | 2014-03-14 | 2021-09-30 | Les Laboratoires Servier Sas | Compositions pharmaceutiques de composés thérapeutiquement actifs |
US9968595B2 (en) * | 2014-03-14 | 2018-05-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds |
MX2018004587A (es) | 2015-10-15 | 2018-08-14 | Agios Pharmaceuticals Inc | Terapia de combinacion para tratar tumores malignos. |
KR20180067658A (ko) * | 2015-10-15 | 2018-06-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 |
SG11201802964QA (en) * | 2015-10-15 | 2018-05-30 | Celgene Corp | Combination therapy for treating malignancies |
IL298663A (en) | 2015-12-04 | 2023-01-01 | Agios Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myeloid leukemia characterized by the presence of a mutant allele of idh2 and the absence of a mutant allele of nras |
AU2016393869B2 (en) | 2016-02-26 | 2022-10-27 | Celgene Corporation | IDH2 inhibitors for the treatment of haematological maligancies and solid tumours |
EP3512519A1 (en) * | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
-
2016
- 2016-10-14 KR KR1020187013752A patent/KR20180067658A/ko active IP Right Grant
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