CN108697698B - 用于治疗恶性肿瘤的组合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了使用突变体IDH1酶的抑制剂和DNA脱甲基化剂的组合治疗携带IDH1突变的患者中的癌症的方法和组合物。

Description

用于治疗恶性肿瘤的组合疗法

优先权的要求

本申请要求2015年10月15日提交的U.S.S.N.62/242,282的优先权，将其各自以其整体在此引入作为参考。

技术领域

本文提供治疗恶性血液肿瘤和实体瘤的组合疗法。在一个实施方案中，所述疗法涉及用IDH1抑制剂和DNA脱甲基化剂治疗。

背景技术

异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两个不同亚类，其中一个利用NAD(+)作为电子受体而另一个利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种定位于线粒体基质的NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)依赖型同工酶均为同型二聚体。

IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH、IDP、IDCD、IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，例如将2,4-二烯酰-CoA转化为3-烯酰-CoA，以及在消耗2-氧戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。

人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白质。可发现人IDH1的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库登录号NM_005896.2和NP_005887.2。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述于例如Nekrutenko等人，Mol.Biol.Evol.15:1674-1684(1998)；Geisbrecht等人，J.Biol.Chem.274:30527-30533(1999)；Wiemann等，Genome Res.11：422-435(2001)；TheMGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec等，(DEC-2008)提交到UniProtKB；Kullmann等，(JUN-1996)提交到EMBL/GenBank/DDBJ数据库；和Sjoeblom等，Science314：268-274(2006)。

非突变体，例如野生型IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD⁺(NADP⁺)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中：

异柠檬酸+NAD⁺(NADP⁺)→α-KG+CO₂+NADH(NADPH)+H⁺。

已经发现，某些癌细胞中存在的IDH1的突变导致酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成有助于癌症的形成和进展(Dang，L等，Nature 2009，462：739-44)。

IDH1突变型酶的选择性抑制剂的开发为携带IDH1突变的AML患者提供了治疗益处的可能性。在临床上已经有成功的反应，其具有减少的爆发人群和分化的功能性血细胞的益处。然而，即使整体反应良好，患者中也存在遗传负荷。因此，需要改进的疗法以治疗具有IDH1突变的癌症。

发明内容

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤的方法，其通过向受试者给予突变体IDH1抑制剂和DNA脱甲基化剂的组合。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、或淋巴瘤(例如、T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，或其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物(化合物2)和DNA脱甲基化剂。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，所述DNA脱甲基化剂为胞苷类似物。

在一个实施方案中，可用于的本文提供的方法中的胞苷类似物包括，但不限于，5-阿扎胞苷(阿扎胞苷)、5-氮杂脱氧胞苷(地西他滨)、阿糖胞苷、伪异胞苷、吉西他滨、泽布拉林、FCdR、Emtriva、5,6-二氢-5-阿扎胞苷和普鲁卡因。在一个实施方案中，所述胞苷类似物为地西他滨或阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述胞苷类似物为阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、或淋巴瘤(例如、T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2和胞苷类似物的药物组合物。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2和DNA脱甲基化剂。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的化合物2和胞苷类似物的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。

附图简述

图1A描述了相继治疗的化合物2和阿扎胞苷组合方案：用阿扎胞苷(AZA)预治疗3天(QDx3)，随后用化合物2治疗7天，接着红细胞生成素(EPO)+化合物2再治疗7天。在第18天收集细胞并进行各种终点测定以监测分化和死亡。图1B描述了用于同时治疗的化合物2和阿扎胞苷组合方案：用阿扎胞苷和化合物2的组合治疗7天，接着用阿扎胞苷、化合物2和EPO治疗7天。在第14天收集细胞并进行各种终点测定以监测分化和死亡。

图2A描述了阿扎胞苷、化合物2以及阿扎胞苷和化合物2的同时组合对细胞团块颜色的影响，红色指示血红蛋白化。阿扎胞苷对细胞团块的颜色具有很少或没有影响；然而，用阿扎胞苷+化合物2组合，着色/血红蛋白化明显大于单独使用化合物2。图2B描述了阿扎胞苷和化合物2的相继方案的类似分化作用。图2C描述了同时和相继方案对分化标志物CD235a(血型糖蛋白A)的影响。与单一药剂相比，在用阿扎胞苷+化合物2的同时组合处理的细胞中观察到增强的CD235a表达。

图3A描述了单一药剂阿扎胞苷和化合物2以及阿扎胞苷+化合物2的同时组合对分化标记物HBG的RNA表达的影响。图3B描述了单一药剂阿扎胞苷和化合物2以及阿扎胞苷+化合物2的同时组合对分化标志物KLF1的RNA表达的影响。图3C描述了用单一药剂AZA和化合物2以及阿扎胞苷+化合物2的有序组合对分化标志物HBG的RNA表达的影响。图3D描绘了单一药剂阿扎胞苷和化合物2以及阿扎胞苷+化合物2的同时组合对分化标志物KLF1的RNA表达的影响。

图4描绘了阿扎胞苷和化合物2的组合对TF-1R132H细胞的实时生长和凋亡的影响。

图5为化合物2形式1的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

图6为化合物2形式1的差示扫描量热(DSC)图。

图7为化合物2形式1的热重分析(TGA)图。

图8为化合物2形式2的X-射线粉末衍射图(XPRD)。

图9为化合物2形式2的差示扫描量热(DSC)图。

图10为化合物2形式2的热重分析(TGA)图。

发明详述

以下描述中提出的或附图中说明的组分的构造和排列详情并非意为限制。明确包括用于实践本发明的其它实施方案和不同方式。同样，本文所用的措词和术语是为了描述的目的而不得视为限制。本文中“包括(including)”、“包含(comprising)”或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变型的使用旨在涵盖其后所列项及其等价物以及另外的项。

定义:

术语“突变体IDH1抑制剂”或“IDH1突变体的抑制剂”是指分子例如，多肽、肽或小分子(例如，小于1,000道尔顿的分子)，或适体(aptomer)，其结合至IDH1突变体亚基且抑制新活性，例如，通过抑制二聚体，例如，突变体IDH1亚基的同二聚体或突变体和野生型亚基的异二聚体的形成。在一些实施方案中，相比于不存在突变体IDH1抑制剂的活性，所述新活性的抑制为至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。

术语“升高的2HG水平”意指相比未携带突变体IDH1等位基因的受试者中存在的2HG，在携带突变体IDH1等位基因的受试者中存在高10％、20％、30％、50％、75％、100％、200％、500％或更多的2HG。术语“升高的2HG水平”可指细胞、肿瘤、包含肿瘤的器官或体液内的2HG的量。

术语“体液”包括胎儿周围的羊水、水状液、血液(例如，血浆)、血清、脑脊髓液、耳垢、食糜、考珀液(Cowper’s fluid)、雌性射液、间质液、淋巴、母乳、粘液(例如，鼻腔排出物或痰)、胸腔积液、脓、唾液、皮脂、精液、血清、汗、眼泪、尿、阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。

术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制预期目标。

术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人类受试者包括患有病症，例如本文所述病症的人类患者(称为患者)或正常受试者。本发明的一个方面的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，如非人灵长类动物、家养和/或农业上有用的动物，例如羊、狗、猫、牛、猪等。

术语“治疗”是指减少、抑制、减弱、减轻、阻止或稳定疾病/病症(例如，恶性血液肿瘤，包括晚期恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)，或实体瘤，包括神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌、或非小细胞肺癌(NSCLC)，其每个特征在于存在IDH1的突变等位基因)的发展或进展，减轻疾病/病症的严重程度或改善与疾病/病症相关的症状。

有效治疗病症的化合物，包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物的量，或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”，是指化合物，包括其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物在单或多剂量施用于受试者时，有效治疗细胞，或者治愈、缓解、减轻或改善具有疾病的受试者(超出没有这种治疗时所预期的状态)的量。

本文所用的关于另外的癌症治疗剂的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗剂可以与本文提供的化合物一起作为单一剂型的一部分施用(例如包含化合物和如上所述的第二种治疗剂的组合物)或作为分开的多种剂型。或者，另外的癌症治疗剂可以在施用本文提供的化合物之前、相继或之后施用。在这种组合疗法治疗中，本文提供的化合物和第二治疗剂均通过常规方法施用。包含本文提供的化合物和第二治疗剂两者的组合物对受试者的施用不排除在治疗过程中于所述受试者中单独施用该相同治疗剂、任何其他第二治疗剂或本文提供的任何化合物。本文所用的关于另外的癌症治疗的术语“共同施用”是指另外的癌症治疗可以在施用本文提供的化合物之前、相继、同时或之后发生。

术语“DNA脱甲基化剂”是指抑制甲基向DNA转移的试剂。在一个实施方案中，DNA脱甲基化剂是胞苷类似物。

本文提及的术语“胞苷类似物”旨在涵盖胞苷类似物的游离碱或其盐、溶剂化物、水合物、共晶体、复合物、前体药物、前体、代谢物和/或衍生物。在某些实施方案中，本文涉及的胞苷类似物包括胞苷类似物的游离碱或其盐、溶剂合物、水合物、共晶体或复合物。在某些实施方案中，本文涉及的胞苷类似物包括胞苷类似物的游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

本文所用的术语“基本上不含其它立体异构体”是指富含(达到至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％)在一个或多个选择的立体中心具有选择的立体化学结构的化合物的制剂。

术语“富含”是指至少指定百分比的制剂是在一个或多个选择的立体中心具有选定立体化学的化合物。

术语“结晶”是指具有高度规则化学结构的固体。特别地，结晶化合物2可以作为化合物2的一种或多种单晶形式产生。出于本申请的目的，术语“结晶形式”、“单晶形式”和“多晶型物”是同义的；该术语区分具有不同性质(例如，不同XRPD图和/或不同DSC扫描结果)的晶体。术语“多晶型物”包括假多晶型物，其通常是材料的不同溶剂合物，因此它们的性质彼此不同。因此，化合物2的每种不同的多晶型物和假多晶型物在本文中被认为是不同的单晶形式。

术语“基本上结晶”是指可为至少特定重量百分比的晶体的形式。特定重量百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或10％至100％之间的任何百分比。在一些实施方案中，基本上结晶是指至少70％结晶的化合物2。在其它实施方案中，基本上结晶是指至少90％结晶的化合物2。

术语“分离的”是指可以是化合物的特定结晶形式的至少特定重量百分比的形式。特定重量百分比为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或90％至100％之间的任何百分比。

术语“溶剂化物或溶剂化”是指本发明化合物(包括其晶型)与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键合。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物或溶剂化”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括例如水合物、乙醇合物或甲醇合物。

术语“水合物”是其中溶剂分子是以确定的化学计算量存在的H₂O的溶剂化物，并且可以例如包括半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。

术语“混合物”用于指混合物的组合元素，而不管组合的相态(例如液体或液体/晶体)。

术语“接种”用于指添加结晶材料以引发重结晶或结晶。

术语“反溶剂”用于指其中化合物(包括其晶体形式)难溶的溶剂。

术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时可以与本发明的一个方面的化合物一起施用于受试者并且不破坏其药理学活性并且无毒的载体或佐剂。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指术语所指化合物的无毒酸或碱加成盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977“，Pharmaceutically AcceptableSalts”.J.Pharm.Sci.Vol.66，pp.1-19中讨论。

术语“约”表示大致地在该区域内，粗略地或在其附近。当术语“约”与数字范围结合使用时，它通过扩大在所述数值之上和之下的边界来修改该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

化合物

化合物2为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其药物可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、前药或多晶型物。化合物2具有以下化学结构:

化合物2也可包含一个或多个同位素取代。例如，H可为任何同位素形式(“同位素体”)，包括¹H，²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可为任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可为任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等。例如，化合物2富含H、C和/或O的具体同位素形式达至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％。

在某些实施方案中，化合物2也可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明的一个方面明确地包括本文所述的化合物2的所有互变异构形式，即使可以表示单一互变异构形式(例如，酮-烯醇互变异构体)。本文明确包括化合物2的所有此类异构形式。化合物2的合成描述于2013年7月25日公布的美国公开申请US-2013-0190249-A1中，其通过引用整体并入。

制备、纯化和/或处理化合物2的相应盐，例如药学上可接受的盐可能是方便的或期望的。药学上可接受的盐的例子在Berge等人，1977，“Pharmaceutically AcceptableSalts.”J.Pharm.Sci.Vol.66,pp.1 19中讨论。

例如，如果化合物2为阴离子的，或具有可为阴离子的官能团(例如，-NH-可为–N-^-)，则可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括，但不限于，碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺，以及其它阳离子如Al³⁺。一些合适的取代的铵离子的实例为衍生自以下的那些：乙基胺、二乙基胺、二环己基胺、三乙胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄基胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和缓血酸胺，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。通常季铵离子的实例为N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物2为阳离子的，或具有可为阳离子的官能团(例如，-NHR可为–NH2R+)，则可与合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的实例包括，但不限于，衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。

合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于由下列聚合酸衍生的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。

因此，用于本文提供的方法和药物组合物中的化合物2包括化合物2本身以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、同位素异构体、前药或多晶型物。本文提供的化合物2可以通过附加适当的官能团来修饰和转化为前药，以增强选择的生物学特性，例如靶向特定的组织。此类修饰(即前药)在本领域中是已知的，且包括增加生物渗透到给定生物区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中的渗透性，增加口服利用度，增加溶解度以允许通过注射施用，改变代谢和改变排泄率。前药的实例包括酯(例如磷酸酯、氨基酸(例如缬氨酸)酯)、氨基甲酸酯和其它药学上可接受的衍生物，其在给予受试者时能够提供活性化合物。

已经发现化合物2可以以多种固体形式存在。在一个实施方案中，本文提供了包含纯晶体形式的固体形式。在另一个实施方案中，本文提供了包括溶剂化形式和无定形形式的固体形式。本公开提供了化合物2的某些固体形式。在某些实施方案中，本公开提供了包含本文所述形式的化合物2的组合物。在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以一种或多种固体形式的混合物形式存在；在提供的组合物的一些实施方案中，化合物2以单一形式存在。

在一个实施方案中，化合物2是单晶形式或本文所述的任何一种单晶形式。化合物2的结晶形式的合成描述于2015年9月17日公布的国际申请公开WO 2015/138837和WO2015/138839中，两者均通过引用整体并入本文。还提供了药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；和化合物2，其中化合物2是单晶形式或本文所述的任何一种晶形。还提供了化合物2用于制备药物组合物的用途，其中化合物2是单晶形式或本文所述的任何一种单晶形式。

本文提供了表征描述化合物2的结晶形式的信息的分类。然而，应该理解，并非所有这些信息对于本领域技术人员来说都是需要的，以确定这种特定形式存在于给定组合物中，而是可以使用本领域技术人员认为足以确定特定形式的存在的特征信息的任何部分来实现对特定形式的确定，例如甚至可以是单个区别峰足以使本领域技术人员理解这种特定形式的存在。

在一个实施方案中，至少特定重量百分比的化合物2为晶体。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或10％至100％之间的任何百分比。当特定重量百分比的化合物2为结晶时，化合物2的其余部分为化合物2的非晶形式。结晶化合物2的非限制性实例包括化合物1的单晶形式或不同单晶形式的混合物。在一些实施方案中，化合物2为至少90重量％结晶。在一些其它实施方案中，化合物2至少为95重量％结晶。

在另一个实施方案中，特定重量百分比的结晶化合物2为特定单晶形式或单晶形式的组合。特定重量百分比可为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或介于10％和100％之间的任何百分比。在另一个实施方案中，化合物2至少90重量％为单晶形式。在另一个实施方案中，化合物2至少95重量％为单晶形式。

在以下对化合物2的描述中，可关于通过本文讨论的一种或多种性质表征的化合物2的特定结晶形式对本发明的实施方案进行描述。表征结晶形式的描述也可用于描述可存在于结晶化合物2中的不同结晶形式的混合物。然而，也可用如本文所描述的结晶形式的一种或多种特征来表征化合物2的特定结晶形式，与涉及特定结晶形式有关或无关。

通过下面给出的详述和说明性实例进一步说明了结晶形式。表1至2中描述的XRPD峰可根据用于获得数据的仪器变化±0.2°。表1至2中描述的XRPD峰的强度可改变10％。

形式1

在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式1)可通过使用CuKa辐射获得的图5所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表1所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表1所示，取自图5的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表1所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个来表征。

表1

在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5、20.6、21.6和26.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式1可通过在8.6、15.6、18.5和21.6°的2θ角度处鉴定的峰来表征。

在另一个实施方案中，形式1可通过图6所示的差示扫描量热分析(DSC)曲线来表征。DSC图标绘随来自样品的温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约140.1℃和熔点为约149.9℃的吸热转变。

在另一个实施方案中，形式1可通过图7所示的热解重量分析(TGA)来表征。TGA曲描绘随温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.0℃变为125.0℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.44％。

形式2

在一个实施方案中，化合物2的单晶形式(形式2)可通过使用CuKa辐射获得的图8所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图和表2所示的数据来表征。在一个特定实施方案中，多晶型物可用如表2所示，取自图8的峰中的一个或多个来表征。例如，多晶型物可通过表2所示峰中的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个来表征。

表2

在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6、22.5、23.0和31.4°的2θ角度处鉴定的峰来表征。在另一个实施方案中，形式2可通过在9.8、11.6、19.6和23.0°的2θ角度处鉴定的峰来表征。

在另一个实施方案中，形式2可通过图9所示的差示扫描量热分析(DSC)曲线来表征。DSC图标绘随来自样品的温度变化的热流量，温度变率为约10℃/min。该曲线特征在于起始温度为约62.7℃和熔点为约72.5℃的吸热转变，以及起始温度为约145.6℃和熔点为约153.6℃的吸热转变。

在另一个实施方案中，形式2可通过图10所示的热解重量分析(TGA)来表征。TGA曲描绘随温度变化的样品的重量损失百分比，温度变率为约10℃/min。当温度从约29.3℃变为170.3℃时，重量损失表示样品的重量损失约0.57％。

其它实施方案涉及通过本文讨论的任何单晶形式的前述特征的组合来表征的化合物2的单晶形式。表征可通过对特定多晶型物描述的XRPD、TGA和DSC中的一种或多种的组合。例如，化合物2的单晶形式可通过关于XRPD扫描中主峰位置的XRPD结果的任何组合；和/或源自从XRPD扫描获得的数据的一个或多个参数的任何组合来表征。化合物2的单晶形式也可通过TGA测定在指定温度范围与样品相关的重量损失；和/或特定重量损失转变开始时的温度来表征。DSC测定热流量转变期间与最大热流量相关的温度和/或样品开始进行热流量转变时的温度也可表征结晶形式。样品的重量变化和/或在一定相对湿度范围(例如，0％至90％)通过吸水率/脱水率测量而测定的每个化合物2分子的吸水率/脱水率的变化也可表征化合物2的单晶形式。

DNA脱甲基化剂

在一个实施方案中，本文提供的方法包括给药或共同给药一种或多种DNA脱甲基化剂。在一个实施方案中，所述DNA脱甲基化剂为胞苷类似物。在某些实施方案中，所述胞苷类似物为阿扎胞苷)或5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，所述胞苷类似物为阿扎胞苷。在某些实施方案中，所述胞苷类似物为5-氮杂-2’-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，所述胞苷类似物为，例如：l-β-D-阿糖呋喃糖胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)；伪异胞苷(psi ICR)；5-氟-2’-脱氧胞苷(FCdR)；2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷；5-氮杂-2’-脱氧-2’-氟胞苷；l-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(泽布拉林)；2’,3’-二脱氧-5-氟-3’-硫代胞苷(Emtriva)；2’-环胞苷(安西他滨)；l-β-D-阿糖呋喃糖-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-AC)；6-阿扎胞苷(6-氮杂-CR)；5,6-二氢-5-阿扎胞苷(dH-氮杂-CR)；N⁴-戊基氧基-羰基-5’-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；N⁴-十八烷基-阿糖胞苷；或反油酸阿糖胞苷。在某些实施方案中，所述胞苷类似物包括任何与胞苷或脱氧胞苷结构相关并且功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的化合物。

在某些实施方案中，示例性胞苷类似物具有以下提供的结构:

用于本文提供的方法中的胞苷类似物可使用本文提及的或文献中可获得的合成方法和程序来制备。例如，合成阿扎胞苷和地西他滨的具体方法公开于，例如美国专利号7,038,038和其中讨论的参考文献中，其每一篇通过引用并入本文。用于本文提供的方法中的其他胞苷类似物可以例如使用本领域已知的程序来制备，或者可以从商业来源购买。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的胞苷类似物可以以特定的固体形式(例如无定形或结晶形式)制备。参见例如2005年5月8日授权的美国专利6,887,855和2005年9月13日授权的美国专利6,943,249，两者均通过引用整体并入本文。

在一个实施方案中，本文提供的方法中使用的胞苷类似物为游离碱，或其药物可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，所述游离碱或药物可接受的盐或溶剂合物为固体。在另一实施方案中，所述游离碱或药物可接受的盐或溶剂合物为无定形形式的固体。在另一实施方案中，所述游离碱或药物可接受的盐或溶剂合物为晶体形式的固体。例如，具体实施方案提供固体形式的阿扎胞苷和地西他滨，其可例如，根据美国专利Nos.6,887,855；6,943,249；7,038,038；7,078,518；7,192,781；7,772,199和美国专利申请公开号2005/027675中所述的方法制备，其各自以其整体在此引入作为参考。在其它实施方案中，固体形式的阿扎胞苷和地西他滨可使用其它本领域已知的方法制备。

在一个实施方案中，本文提供的方法中使用的胞苷类似物是游离碱，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物是固体。在另一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物是无定形形式的固体。在又一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物是结晶形式的固体。例如，特定的实施方案提供了固体形式的阿扎胞苷和地西他滨，其可以例如根据美国专利号6,887,855；6943249；7,038,038；7078518；7192781；7,772,199和美国专利申请公开No.2005/027675，其每一个通过引用整体并入本文。在其他实施方案中，固体形式的阿扎胞苷和地西他滨可以使用本领域已知的其他方法来制备。

在一个实施方案中，本文提供的方法中使用的胞苷类似物是胞苷类似物的药学上可接受的盐，其包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一烷酸盐。

阿扎胞苷是4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-s-三嗪-2(1H)-酮，也称为

(Celgene Corporation)。其经验式为C₈H₁₂N₄O₅，分子量为244。阿扎胞苷为白色至灰白色固体，不溶于丙酮、乙醇和甲基酮；微溶(slightly soluble)于乙醇/水(50/50)、丙二醇和聚乙二醇；略溶(sparingly soluble)于水、水饱和辛醇、5％葡萄糖水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮、生理盐水和5％吐温80水溶液，和溶于二甲基亚砜(DMSO)。

被批准用于高风险MDS患者的治疗。它以无菌形式供应，用于作为用于皮下注射的悬浮液复原，或作为进一步稀释的溶液复原以用于静脉内输注。

小瓶含有100mg阿扎胞苷和100mg甘露醇作为无菌冻干粉。批准的给药方案是在28天治疗周期中连续7天每天两次皮下注射或每日单次静脉输注。

口服阿扎胞苷在低风险骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓性白血病(AML)患者中是有效和安全的。在一个实施方案中，基于延长的给药(28天治疗周期的14或21天)，MDS和AML患者中使用的剂量为每天一次300mg。在一个实施方案中，口服阿扎胞苷的起始剂量为120mg，最大耐受剂量为480mg。

地西他滨是4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-戊呋喃糖基)-1,3,5-三嗪-2(1H)酮，也称为

其经验式为C₈H₁₂N₄O₄，分子量为228.21。地西他滨是一种细的白色至几乎白色的粉末，微溶于乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)和甲醇；略溶于水，可溶于二甲基亚砜(DMSO)。

DACOGEN^TM被批准用于骨髓增生异常综合征患者的治疗。它是以透明无色玻璃小瓶的形式提供的，为白色无菌注射用冻干粉。每20mL作为单剂量的玻璃小瓶含有50mg地西他滨、68mg磷酸二氢钾(磷酸二氢钾)和11.6mg盐酸钠。

组合物和给药途径

在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的突变体IDH1抑制剂和DNA脱甲基化剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。

在一个实施方案中，本文提供包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。

在一个实施方案中，化合物2和阿扎胞苷配制为一种组合物。在另一实施方案中，化合物2和阿扎胞苷配制为分开的组合物。

在一个实施方案中，在本文提供的方法中使用的化合物可与药物可接受的载体或佐剂一起配制为药物可接受的组合物，然后给药于受试者。在另一实施方案中，该药物可接受的组合物进一步包含有效调节疾病或疾病症状的量的额外治疗剂，包括本文所述的那些疾病或疾病症状。

可用于本发明一个方面的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)例如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、药物剂型中使用的表面活性剂例如Tweens或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其它增溶衍生物也可有利地用于增强本文所述的化合物2的递送。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物2和赋形剂。在一个实施方案中，所述包含化合物2和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。在一个实施方案中，所述赋形剂为稀释剂、结合剂、崩解剂、湿润剂、稳定剂、助流剂或润滑剂。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含化合物2和/或阿扎胞苷和赋形剂。在一个实施方案中，包含化合物2和/或阿扎胞苷和赋形剂的药物组合物，用于口服给药。

化合物2和/或阿扎胞苷的口服递送形式包括，但不限于，片剂、胶囊、囊片、溶液、悬浮液和糖浆，且也可包括多个颗粒、珠、粉末或丸剂，它们可包囊或未包囊。这些形式也可在本文称为包含化合物2和/或阿扎胞苷的“药芯”。

本文的具体实施方案提供固体口服剂型，其为片剂或胶囊。在某些实施方案中，所述制剂为包含化合物2和/或阿扎胞苷的片剂。在某些实施方案中，所述制剂为包含化合物2和/或阿扎胞苷的胶囊。在某些实施方案中，所述制剂为包含化合物2的胶囊。在某些实施方案中，本文提供的片剂或胶囊任选包含一种或多种赋形剂，例如，助流剂、稀释剂、润滑剂、着色剂、崩解剂、成粒剂、结合剂、聚合物和包衣剂。在某些实施方案中，所述制剂为即刻释放片剂。在某些实施方案中，所述制剂为控释片剂，其例如，基本上在胃中释放活性药物成分(API)。在某些实施方案中，所述制剂为硬明胶胶囊。在某些实施方案中，所述制剂为软明胶胶囊。在某些实施方案中，所述胶囊为羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。在某些实施方案中，所述制剂为即刻释放胶囊。在某些实施方案中，所述制剂为速释或控释胶囊其例如，基本上在胃中释放API。在某些实施方案中，所述制剂为快速崩解片剂，其在给药后基本上在口中溶解。在某些实施方案中，本文的实施方案包括使用化合物2以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的恶性肿瘤(malignancy)，其中所述组合物制备为用于口服给药。在某些实施方案中，本文的实施方案包括使用化合物2和/或阿扎胞苷以用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗特征为存在IDH1的突变体等位基因的恶性肿瘤，其中所述组合物制备为用于口服给药。

本文的具体实施方案提供包含化合物2和/或阿扎胞苷药物制剂(例如，即刻释放口服制剂和/或基本上在胃中释放API的制剂)，其在口服给药该制剂的受试者(例如，人)中得到特定AUC值(例如，AUC(0-t)或AUC(0-∞))。具体实施方案提供的口服制剂得到的AUC值为至少约25ng-hr/mL、至少约50ng-hr/mL、至少约75ng-hr/mL、至少约100ng-hr/mL、至少约150ng-hr/mL、至少约200ng-hr/mL、至少约250ng-hr/mL、至少约300ng-hr/mL、至少约350ng-hr/mL、至少约400ng-hr/mL、至少约450ng-hr/mL、至少约500ng-hr/mL、至少约550ng-hr/mL、至少约600ng-hr/mL、至少约650ng-hr/mL、至少约700ng-hr/mL、至少约750ng-hr/mL、至少约800ng-hr/mL、至少约850ng-hr/mL、至少约900ng-hr/mL、至少约950ng-hr/mL、至少约1000ng-hr/mL、至少约1100ng-hr/mL、至少约1200ng-hr/mL、至少约1300ng-hr/mL、至少约1400ng-hr/mL、至少约1500ng-hr/mL、至少约1600ng-hr/mL、至少约1700ng-hr/mL、至少约1800ng-hr/mL、至少约1900ng-hr/mL、至少约2000ng-hr/mL、至少约2250ng-hr/mL、或至少约2500ng-hr/mL。在具体实施方案中，所述AUC测定从获自给药后动物或人志愿者的血样的时间-浓度药代动力学曲线得到。

本文的具体实施方案提供包含化合物2和/或阿扎胞苷的药物制剂(例如，即刻释放口服制剂和/或基本上在胃中释放API的制剂)，其在口服给药该制剂的受试者中得到特定的最大血浆浓度(“Cmax”)。具体实施方案提供的口服制剂得到的化合物2和/或胞苷类似物的Cmax为至少约25ng/mL、至少约50ng/mL、至少约75ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约250ng/mL、至少约300ng/mL、至少约350ng/mL、至少约400ng/mL、至少约450ng/mL、至少约500ng/mL、至少约550ng/mL、至少约600ng/mL、至少约650ng/mL、至少约700ng/mL、至少约750ng/mL、至少约800ng/mL、至少约850ng/mL、至少约900ng/mL、至少约950ng/mL、至少约1000ng/mL、至少约1100ng/mL、至少约1200ng/mL、至少约1300ng/mL、至少约1400ng/mL、至少约1500ng/mL、至少约1600ng/mL、至少约1700ng/mL、至少约1800ng/mL、至少约1900ng/mL、至少约2000ng/mL、至少约2250ng/mL、或至少约2500ng/mL。

本文的具体实施方案提供包含化合物2和/或阿扎胞苷的药物制剂(例如，即刻释放口服制剂和/或基本上在胃中释放API的制剂)，其在口服给药该制剂的受试者中得到特定的到达最大血浆浓度的时间(“Tmax”)。具体实施方案提供的口服制剂得到的胞苷类似物的Tmax少于约10分钟，少于约15分钟，少于约20分钟，少于约25分钟，少于约30分钟，少于约35分钟，少于约40分钟，少于约45分钟，少于约50分钟，少于约55分钟，少于约60分钟，少于约65分钟，少于约70分钟，少于约75分钟，少于约80分钟，少于约85分钟，少于约90分钟，少于约95分钟，少于约100分钟，少于约105分钟，少于约110分钟，少于约115分钟，少于约120分钟，少于约130分钟，少于约140分钟，少于约150分钟，少于约160分钟，少于约170分钟，少于约180分钟，少于约190分钟，少于约200分钟，少于约210分钟，少于约220分钟，少于约230分钟，或少于约240min。在具体实施方案中，所述Tmax值从该制剂口服给药的时间开始测量。

本文的具体实施方案提供包含化合物2和/或阿扎胞苷的口服剂型，其中所述口服剂型具有肠溶包衣。具体实施方案提供可渗透或部分渗透的(例如，“漏的”)具有孔的肠溶包衣。在具体实施方案中，所述可渗透或部分渗透的包有肠溶衣的片剂以即刻释放方式基本上在胃中释放化合物2和/或阿扎胞苷。

本文提供的剂型设计为在口服给药后最大化吸收和/或有效递送化合物2和/或氮胞苷，例如，用于基本上在胃中释放。因此，本文某些实施方案提供化合物2和/或阿扎胞苷的固体口服剂型，其使用设计为在口服给药后即刻释放API的药物赋形剂，例如，基本上在胃中释放。具体的即刻释放制剂包含特定量的化合物2和/或阿扎胞苷和任选一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，所述制剂可为即刻释放片剂或即刻释放胶囊(例如，HPMC胶囊)。

本文提供制备本文提供的包含化合物2和/或阿扎胞苷的制剂的方法(例如，即刻释放口服制剂和/或基本上在胃中释放API的制剂)。在具体实施方案中，本文提供的制剂可使用药物制剂领域的技术人员已知的常规方法制备，例如，在相关的教科书中所述的。参见，例如，Remington，The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott Williams&Wilkins，(2000)；Ansel等人，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS ANDDRUG DELIVERY SYSTEMS，7th Edition，Lippincott Williams&Wilkins，(1999)；Gibson，PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION，CRC Press(2001)。

在具体实施方案中，本文提供的制剂(例如，即刻释放口服制剂，基本上在胃中释放API的制剂，或基本上在口中溶解的快速崩解制剂)包含具体量的化合物2和/或阿扎胞苷。在具体实施方案中，制剂中化合物2和/或阿扎胞苷的具体量为，例如，约10mg。在一个实施方案中，所述具体量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体量为约40mg。在一个实施方案中，所述具体量为约60mg。在一个实施方案中，所述具体量为约80mg。在一个实施方案中，所述具体量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体量为约140mg。在一个实施方案中，所述具体量为约160mg。在一个实施方案中，所述具体量为约180mg。在一个实施方案中，所述具体量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约220mg。在一个实施方案中，所述具体量为约240mg。在一个实施方案中，所述具体量为约260mg。在一个实施方案中，所述具体量为约280mg。在一个实施方案中，所述具体量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约320mg。在一个实施方案中，所述具体量为约340mg。在一个实施方案中，所述具体量为约360mg。在一个实施方案中，所述具体量为约380mg。在一个实施方案中，所述具体量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约420mg。在一个实施方案中，所述具体量为约440mg。在一个实施方案中，所述具体量为约460mg。在一个实施方案中，所述具体量为约480mg。在一个实施方案中，所述具体量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1600mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1700mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1800mg。在一个实施方案中，所述具体量为约1900mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2100mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2200mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2300mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2400mg。在一个实施方案中，所述具体量为约2500mg。在一个实施方案中，所述具体量为约3000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约4000mg。在一个实施方案中，所述具体量为约5000mg。

在某些实施方案中，制剂是片剂，其中片剂使用标准的、本领域公认的片剂加工程序和设备制造。在某些实施方案中，用于形成片剂的方法是将包含化合物2和/或阿扎胞苷的粉末状、结晶和/或颗粒状组合物单独或与一种或多种赋形剂例如载体、添加剂、聚合物等直接压制。在某些实施方案中，作为直接压制的替代方案，可以使用湿法制粒或干法制粒工艺来制备片剂。在某些实施方案中，片剂是由潮湿或其他易处理材料开始模制而不是压制的。在某些实施方案中，使用压制和造粒技术。

在某些实施方案中，制剂是胶囊，其中胶囊可以使用标准的、本领域公认的胶囊处理程序和设备来制造。在某些实施方案中，可以制备软明胶胶囊，其中胶囊含有化合物2和/或胞苷类似物和植物油的混合物或非水性的水可混溶的材料，例如聚乙二醇等。在某些实施方案中，可制备含有化合物2和/或胞苷类似物与固体粉状载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉纤维素衍生物、或明胶的组合的颗粒的硬明胶胶囊。在某些实施方案中，硬明胶胶囊壳可以由包含明胶和少量增塑剂如甘油的胶囊组合物制备。在某些实施方案中，作为明胶的替代物，胶囊壳可以由碳水化合物材料制成。在某些实施方案中，胶囊组合物可根据需要另外包含聚合物、着色剂、调味剂和遮光剂。在某些实施方案中，胶囊包含HPMC。

在某些实施方案中，使用水性溶剂制备化合物2和/或阿扎胞苷的制剂而不引起显著的水解降解阿扎胞苷。在具体的实施方案中，化合物2和/或阿扎胞苷的制剂是片剂，其包含使用水性溶剂施用于药芯的包衣而不引起制剂中阿扎胞苷的显著水解降解。在某些实施方案中，使用水作为涂覆药心的溶剂。在某些实施方案中，化合物2和/或阿扎胞苷的口服剂型是含有使用水性溶剂施用于药物核芯的薄膜包衣的片剂。在具体的实施方案中，使用水作为用于膜包衣的溶剂。在具体的实施方案中，使用水性溶剂对含有化合物2和/或阿扎胞苷的片剂进行膜包衣而不影响药物组合物的降解。在具体的实施方案中，使用水作为膜包衣溶剂而不影响药物组合物的降解。在某些实施方案中，包含化合物2和/或阿扎胞苷以及水性膜包衣的口服剂型在口服递送时实现药物立即释放。在某些实施方案中，包含化合物2和/或阿扎胞苷和水性膜包衣的口服剂型在口服给药后实现对上胃肠道例如胃的控制药物释放。在具体的实施方案中，具有水基薄膜包衣的片剂包含化合物2和/或氮杂胞苷作为API。

在某些实施方案中，本文提供用于口服给药阿扎胞苷的控释药物制剂，其基本上在胃中释放化合物2和/或阿扎胞苷，包含：a)具体量的化合物2和/或阿扎胞苷；b)控制基本上在胃中释放化合物2和/或阿扎胞苷的药物释放控制组分；和c)任选一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，包含化合物2和/或阿扎胞苷的口服剂型被制备为控释片剂或胶囊，其包含药芯，所述药芯包含药物组合物和任选的赋形剂。任选地，施加“密封涂层”或“壳”。在某些实施方案中，本文提供的包含本文提供的化合物2和/或阿扎胞苷的制剂是控释片剂或胶囊，其包含治疗有效量的化合物2和/或阿扎胞苷、控制在口服给药后化合物2和/或阿扎胞苷基本上在胃内释放的药物释放控制组分，和任选地一种或多种赋形剂。

具体实施方式提供了一种药物释放控制组分，其是一种聚合物基质，其在暴露于胃液时膨胀以实现制剂的胃滞留以及化合物2和/或阿扎胞苷基本上在胃内从聚合物基质中缓释。在某些实施方案中，这种制剂可以通过在配制过程中将化合物2和/或阿扎胞苷加入合适的聚合物基质中来制备。这种制剂的例子在本领域中是已知的。参见例如Shell等人的美国专利公开No.2002/0051820(申请号09/990,061)；Shell等人，美国专利公开No.2003/0039688(申请号10/045,823)；Gusler等人，美国专利公开No.2003/0104053(申请号10/029,134)，其每一个通过引用整体并入本文。

在某些实施方案中，药物释放控制组分可包含围绕含药核芯的壳，其中所述壳从核芯释放化合物2和/或阿扎胞苷，例如，通过使化合物2和/或阿扎胞苷从核芯扩散且通过在暴露于胃液时膨胀至滞留在胃内的大小促进制剂的胃滞留。在某些实施方案中，这种制剂可如下制备：首先压制化合物2和/或阿扎胞苷与一种或多种赋形剂的混合物以形成药芯并在药芯上压制另一种粉末混合物以形成壳，或由合适材料制成的胶囊壳包封药芯。这种制剂的例子在本领域中是已知的。参见，例如，Berner等人，美国专利公开No.2003/0104062，申请号10/213,823)，以其整体在此引入作为参考。

在某些实施方案中，本文提供的药物制剂包含化合物2和/或阿扎胞苷，和任选地，一种或多种赋形剂以形成“药芯”。任选的赋形剂包括例如本领域中已知的稀释剂(膨胀剂)、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、粘合剂、赋形剂载体、助流剂、渗透增强赋形剂、增塑剂等。本领域技术人员应理解，一些物质在药物组合物中具有一种以上用途。例如，一些物质是有助于在压制后将片剂保持在一起的粘合剂，但也是一旦到达目标递送部位后帮助片剂破碎的崩解剂。制剂科学家可根据本领域中可用的标准程序和参考工作的经验和考虑容易地确定赋形剂的选择和用量。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种粘合剂。粘合剂可用于例如赋予片剂粘结性，并因此确保片剂在压制后仍然保持完好无损。合适的粘合剂包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蜡、天然和合成树胶，例如阿拉伯胶藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等)、veegum、卡波姆(carbomer)(例如卡波普(carbopol))、钠、糊精、瓜尔胶、氢化植物油、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纤维素等。粘合剂还包括例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、cabomers、角叉菜胶、醋酸邻苯二甲酸纤维素、长角豆胶(ceratonia)、脱乙酰壳多糖、糖粉(confectioner’s sugar)、共聚维酮(copovidone)、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、山嵛酸甘油酯、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羟丙甲纤维素、菊糖、乳糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚卡波非、聚葡萄糖、聚环氧乙烷、聚丙烯酸甲酯、聚维酮、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米醇溶蛋白(zein)。如果经确定合适，则粘合剂相对于药芯的量可以占药芯的约2％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、药芯的约34％w/w、药芯的约36％w/w、药芯的约38％w/w、药芯的约40％w/w、药芯的约42％w/w、药芯的约44％w/w、药芯的约46％w/w、药芯的约48％w/w、药芯的约50％w/w、药芯的约52％w/w、药芯的约54％w/w、药芯的约56％w/w、药芯的约58％w/w、药芯的约60％w/w、药芯的约62％w/w、药芯的约64％w/w、药芯的约66％w/w、药芯的约68％w/w、药芯的约70％w/w、药芯的约72％w/w、药芯的约74％w/w、药芯的约76％w/w、药芯的约78％w/w、药芯的约80％w/w、药芯的约82％w/w、药芯的约84％w/w、药芯的约86％w/w、药芯的约88％w/w、药芯的约90％w/w、药芯的约92％w/w、药芯的约94％w/w、药芯的约96％w/w、药芯的约98％w/w或更高。在某些实施方案中，特定粘合剂的合适量由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种稀释剂。稀释剂可以用于例如增加体积，从而最终提供实际尺寸的片剂。合适的稀释剂包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、微晶纤维素(例如AVICEL)、超细纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT)、氯化钾、氯化钠、山梨醇和滑石粉等。稀释剂还包括例如藻酸铵、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、醋酸纤维素、可压制糖、糖粉、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、赤藓糖醇、乙基纤维素、果糖、富马酸、棕榈酸硬脂酸甘油酯、异麦芽糖醇、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、麦芽糖、中链甘油三酯、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、西甲硅油、藻酸钠、氯化钠、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-环糊精、滑石粉、黄蓍胶、海藻糖和木糖醇。可按经计算以获得所需片剂或胶囊体积的量使用稀释剂。在某些实施方案中，稀释剂的用量是药芯重量的约5％或更多、约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约22％或更多、约24％或更多、约26或更多、约28％或更多、约30％或更多、约32％或更多、约34％或更多、约36％或更多、约38％或更多、约40％或更多、约42％或更多、约44％或更多、约46％或更多、约48％或更多、约50％或更多、约52％或更多、约54％或更多、约56％或更多、约58％或更多、约60％或更多、约62％或更多、约64％或更多、约68％或更多、约70％或更多、约72％或更多、约74％或更多、约76％或更多、约78％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多或约95％或更多；介于药芯的约10％和约90％w/w之间；介于药芯的约20％和约80％w/w之间；药芯的介于约30％和约70％w/w之间；介于药芯的约40％和约60％w/w之间。在某些实施方案中，特定稀释剂的合适量由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂可以用于例如便于片剂生产；合适的润滑剂的实例包括例如植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油)、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。在某些实施方案中，硬脂酸酯(如果存在的话)占含药物芯的不超过约2重量％。润滑剂的其它实例包括例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸镁、硬脂酸镁、肉豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在一些特定实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，相对于药芯，润滑剂以以下量存在：药芯的约0.2％w/w、药芯的约0.4％w/w、药芯的约0.6％w/w、药芯的约0.8％w/w、药芯的约1.0％w/w、药芯的约1.2％w/w、药芯的约1.4％w/w、药芯的约1.6％w/w、药芯的约1.8％w/w、药芯的约2.0％w/w、药芯的约2.2％w/w、药芯的约2.4％w/w、药芯的约2.6％w/w、药芯的约2.8％w/w、药芯的约3.0％w/w、药芯的约3.5％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约4.5％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约25％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约35％w/w、药芯的约40％w/w、介于药芯的约0.2％和约10％w/w之间、介于药芯的约0.5％和约5％w/w之间或介于药芯的约1％和约3％w/w之间。在某些实施方案中，合适量的特定润滑剂由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种崩解剂。崩解剂可以用于例如促进片剂的崩解，并且可以是例如淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、树胶或交联聚合物。崩解剂还包括例如藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如，KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。其它崩解剂包括例如藻酸钙、脱乙酰壳多糖、多库酯钠、羟丙基纤维素和聚维酮。在某些实施方案中，相对于药芯，崩解剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、大于药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定崩解剂的合适量由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种稳定剂。稳定剂(也称为吸收促进剂)可用于例如抑制或延缓药物分解反应，包括例如氧化反应。稳定剂包括例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、阿拉伯胶、白蛋白、藻酸、硬脂酸铝、藻酸铵、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、膨润土、丁基化羟基甲苯、藻酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、角叉菜胶、长角豆胶、胶态二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、乙二胺四乙酸盐、乙基纤维素、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、转化糖、卵磷脂、硅酸镁铝、单乙醇胺、果胶、泊洛沙姆、聚乙烯醇、藻酸钾、聚克立林钾、聚维酮、没食子酸丙酯、丙二醇、藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸钠、藻酸钠、硼酸钠、羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、硬脂醇、磺丁基-b-环糊精、海藻糖、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡和乙酸锌。在某些实施方案中，相对于药芯，稳定剂以以下量存在：药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药物的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定稳定剂的合适量由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种助流剂。助流剂可用于例如提高粉状组合物或颗粒的流动性或提高给药的准确度。可用作助流剂的赋形剂包括例如胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉、磷酸钙和滑石粉。在某些实施方案中，相对于药芯，助流剂以以下量存在：小于药芯的约1％w/w、药芯的约1％w/w、药芯的约2％w/w、药芯的约3％w/w、药芯的约4％w/w、药芯的约5％w/w、药芯的约6％w/w、药芯的约7％w/w、药芯的约8％w/w、药芯的约9％w/w、药芯的约10％w/w、药芯的约12％w/w、药芯的约14％w/w、药芯的约16％w/w、药芯的约18％w/w、药芯的约20％w/w、药芯的约22％w/w、药芯的约24％w/w、药芯的约26％w/w、药芯的约28％w/w、药芯的约30％w/w、药芯的约32％w/w、介于药芯的约1％和约10％w/w之间、介于药芯的约2％和约8％w/w之间、介于药芯的约3％和约7％w/w之间、或介于药芯的约4％和约6％w/w之间。在某些实施方案中，特定助流剂的合适量由本领域普通技术人员确定。

在某些实施方案中，本文提供的制剂包含一种或多种渗透促进剂(也称为渗透增强剂)。在某些实施方案中，渗透促进剂提高阿扎胞苷通过胃肠壁(例如胃)的摄取。在某些实施方案中，渗透促进剂改变进入血流的阿扎胞苷的速率和/或量。在一些特定实施方案中，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)用作渗透促进剂。在一些特定实施方案中，使用一种或多种其它合适的渗透促进剂，包括例如本领域已知的任何渗透促进剂。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入剂喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过一种植入式贮存器，优选地通过口服或注射给药来给予。在一个实施方案中，所述药物组合物可以包含任何常规无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液来调节制剂的pH以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。如在此所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以呈无菌可注射制剂的形式，例如呈无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散或润湿剂(例如像吐温80)及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般有用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液和或悬浮液)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他常用的表面活性剂，如吐温系列或司盘系列(Spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以呈供经直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合本发明的一个方面的化合物与一种合适的非刺激性赋形剂来制备，该赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化，从而释放出活性组分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。

本文提供的药物组合物的局部给予在所希望的治疗涉及通过局部施加容易地可到达的区域或器官时是有用的。用于局部地施用至皮肤，应该用包含悬浮或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏来配制该药物组合物。用于局部给予本发明的一个方面的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，可以用包含活性化合物的适合的洗剂或乳膏来配制该药物组合物，该活性化合物用适合的乳化剂悬浮或溶解于载体中。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。本文提供的药物组合物还可以通过直肠栓剂制剂或呈一种适合的灌肠剂制剂形式局部施用至低位肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物可以通过鼻用气雾剂或吸入剂给予。此类组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域中已知的其他增溶剂或分散剂，以在盐水中的溶液形式制备。

当本文提供的组合物包含化合物2和阿扎胞苷的组合时，化合物2和阿扎胞苷二者应以通常在单一治疗方案中给予的剂量的约1至100％，且更优选约5至95％的剂量水平存在。作为多次剂量方案的一部分，阿扎胞苷可以与本发明一个方面的化合物分开地给予。可替代地，阿扎胞苷可以是单一剂型的一部分，与化合物2一起混合在单一组合物中。

在一个实施方案中，本文提供的组合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹腔内、肌内或皮下；或经口、经颊、经鼻、经粘膜、局部、以一种眼用制剂形式或通过吸入，以从每千克体重约0.5到约100mg范围内的剂量，可替代地介于每剂1mg与1000mg之间的剂量，每4到120小时，或根据特定药物的要求来给予。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望或陈述的效果。在一个实施方案中，药物组合物每天施用约1至约6次，或者作为选择，作为连续输注施用。这种给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。

可能需要比以上所述更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病症或症状、受试者对疾病的处置、状况或症状以及治疗医师的判断。

在改善受试者的状况后，如果需要，可以施用本文提供的化合、组合物或组合的维持剂量。随后，作为症状的函数，可以将施用的剂量或频率或这两者降低至症状已经减轻至期望水平时保持改善的病症的水平。然而，对于疾病症状的任何复发，受试者可能需要长期间歇治疗。

化合物2的固体分散体

在某实施方案中，化合物2以组合物给予，该组合物包含化合物2和一种或多种聚合物作为固体分散体(例如，非晶形固体分散体)的一部分。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种或多种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种表面活性剂。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2和一种聚合物。在一些实施方案中，所述固体分散体包含化合物2、一种聚合物和表面活性剂。

在某实施方案中，本文提供的包含化合物2的固体分散体相对于化合物2的纯结晶形式(例如，形式1或形式2)可增强化合物2的溶解度，并且因此在向受试者口服给药固体分散体后提供了改善的暴露。在一个实施方案中，固体分散体包含化合物2、一种或多种聚合物和任选地一种或多种增溶表面活性剂。

例如，形式1的水溶解度为约0.025mg/mL至约0.035mg/mL并且形式2的水溶解度为约0.008mg/mL至约0.010mg/mL。

形式2在4小时pH为6.1的禁食状态模拟肠道流体(FASSIF)中的溶解度为约0.018mg/mL。相比之下，非晶形喷雾干燥分散体在3小时FASSIF中的溶解度为约0.05mg/mL至约0.50mg/mL。

在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用原位非晶形化合物2相比，表现出高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物2的暴露。在一些实施方案中，固体分散体在施用给受试者时与施用纯结晶化合物2相比，表现出高至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物2的暴露。

在大鼠和猴子药代动力学研究中，与原位非晶形给药显示的相比，在施用固体分散体口服剂型后观察到适度暴露提高。例如，在雄性Sprague Dawley大鼠中，含50w/w％化合物2和50w/w％聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)的固体分散体与原位非晶形化合物2相比具有大致两倍的更高暴露。含70w/w％化合物2和30w/w％口服剂型的固体分散体与原位非晶形化合物2相比在暴露上无显著差异。在雄性食蟹猴中，含50w/w％化合物2和50w/w％醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))的固体分散体的暴露与原位非晶形化合物2相比未显示出显著差异。类似地，含50w/w％化合物2和50w/w％羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-邻苯二甲酸酯))的固体分散体与原位非晶形化合物2相比未显示出显著差异。虽然原位非晶形治疗化合物常用于在动物研究中给药，但是它们对于在人类中给药并非合适剂型。

正如实施例4的大鼠药代动力学研究中所描述的，当施用固体分散体剂型时与纯的结晶化合物2形式2相比，化合物2暴露提高。

在一些实施方案中，固体分散体中至少一部分化合物2为非结晶状态(例如，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约98％，或至少约99％)。在其它实施方案中，所述固体分散体基本上不含晶体化合物2。

在一些实施方案中，组合物是包含化合物2和聚合物的非晶形固体(例如喷雾干燥的)分散体。非晶形固体分散体体包括，例如少于约30％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％或少于约1％的结晶化合物2，例如基本上不含结晶化合物2。

在一个实施方案中，固体分散体表现出预定水平的物理和/或化学稳定性。例如，固体分散体在25℃下储存于密闭防水容器，例如琥珀色玻璃小瓶、高密度聚乙烯(HDPE)容器或带绞合尼龙带置于具有干燥剂的HDPE容器中的双层聚乙烯袋中时，保留约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的非晶形化合物2。

在一些实施方案中，与没有聚合物存在的非晶形化合物2相比，聚合物提高了化合物2在储存时(例如，在2-8℃下，例如4℃或室温下)的化学或物理稳定性(例如，通过调制式差示扫描量热仪测量)至少约10％(例如，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％)。

固体分散体通常表现出玻璃化转变温度，其中分散体产生从玻璃状固体到橡胶状组合物的转变。一般而言，玻璃化转变温度越高，分散体的物理稳定性越高。玻璃化转变温度的存在通常表明所述组合物(例如，分散体)的至少一部分呈非晶态。适于药物应用的固体分散体的玻璃化转变温度(Tg)通常为至少约50℃。在一些实施方案中，优选较高的温度。因此，在一些实施方案中，本文公开的固体分散体具有至少约100℃的Tg(例如，至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃、至少约115℃、至少约120℃、至少约125℃、至少约130℃、至少约135℃、至少约140℃、至少约150℃、至少约160℃、至少约170℃、至少约175℃、至少约180℃或至少约190℃)。在一些实施方案中，Tg高达约200℃。在一些实施方案中，Tg高达约130℃(例如，至少约110℃、至少约111℃、至少约112℃、至少约113℃、至少约114℃、至少约115℃、至少约116℃、至少约117℃、至少约118℃、至少约119℃、至少约120℃、至少约121℃、至少约122℃、至少约123℃、至少约124℃、至少约125℃、至少约1216℃、至少约127℃、至少约128℃、至少约129℃或至少约130℃)。除非另外指出，否则本文公开的玻璃化转变温度是在干燥条件下测量的。

在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的非晶形化合物2的玻璃化转变温度更高的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，固体分散体具有比没有聚合物存在的非晶形化合物2的松驰速率更低的松驰速率。

固体分散体中的聚合物的实例包括纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素(HPMC))、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(也称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP))、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS))、羟丙基纤维素(HPC))、乙基纤维素或邻苯二甲酸乙酸纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯酯，如聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)；丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit.RTM.E)；环糊精(例如，β-环糊精)；聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)；及其共聚物和衍生物，包括例如聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVP-VA)、聚乙烯己内酰胺-聚乙烯和醋酸-聚乙二醇共聚物、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物；Soluplus；共聚维酮(Copovidone)；及其混合物。

在一些实施方案中，固体分散体包括一种水溶性聚合物。在一些实施方案中，固体分散体包括一种部分水溶性聚合物。在一些实施方案中，该聚合物为纤维素聚合物。

在一些实施方案中，聚合物为HPMCAS(例如，不同等级的HPMCAS：HPMCAS-M、HPMCAS-MG或HPMCAS-HG)。在一些实施方案中，聚合物为PVAP。在一些实施方案中，聚合物为HPMC(例如，不同等级的HPMC：HMPC60SH50、HPMCE50或HPMCE15)。在一些实施方案中，聚合物HPMCP(例如，不同等级的HPMCP：例如HMPCP-HP55)。

在一些实施方案中，聚合物为pH依赖型肠溶聚合物。此类pH依赖型肠溶聚合物包括但不限于纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP))、HPMCP、HPMCAS、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，钠盐如(CMC-Na))；偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCAP)和醋酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCAP)、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit S)或其混合物。

在一些实施方案中，聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，也称为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，例如HMPCAS-HG。

在另一个实施方案中，聚合物为不溶性交联聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，交联聚维酮)。在另一个实施方案中，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

在一些实施方案中，所述一种或多种聚合物以约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)的量存在于固体分散体中。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w、或约40％w/w至约65％w/w、或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w、或约54％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w、或约52.5％w/w。

在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，所述聚合物存在于固体分散体中的量为约50％w/w。

在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约10％w/w至90％w/w(例如，约20％w/w至约80％w/w；约30％w/w至约70％w/w；约40％w/w至约60％w/w；或约15％w/w至约35％w/w)。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约10％w/w至约80％w/w，例如约30％w/w至约75％w/w、或约40％w/w至约65％w/w、或约45％w/w至约55％w/w，例如，约46％w/w、约47％w/w、约48％w/w、约49％w/w、约50％w/w、约51％w/w、约52％w/w、约53％w/w、或约54％w/w。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约48％w/w、约48.5％w/w、约49％w/w、约49.5％w/w、约50％w/w、约50.5％w/w、约51％w/w、约51.5％w/w、约52％w/w、或约52.5％w/w。

在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约30％w/w至约70％w/w。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约35％w/w至约65％w/w。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约40％w/w至约60％w/w。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约45％w/w至约55％w/w。在一些实施方案中，化合物2，在固体分散体中存在的量为约50％w/w。

在另一实施方案中，所述固体分散体包含约20％w/w至约80％w/w化合物2，和约20％w/w至约80％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约25％w/w至约75％w/w化合物2，和约25％w/w至约75％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约30％w/w至约70％w/w化合物2，和约30％w/w至约70％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约35％w/w至约65％w/w化合物2，和约35％w/w至约65％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约40％w/w至约60％w/w化合物2，和约40％w/w至约60％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％的聚合物。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的聚合物。

在另一实施方案中，所述固体分散体包含约45％w/w至约55％w/w化合物2，和约45％w/w至约55％w/w HPMCAS(例如，HPMCAS-MG或HPMCAS-HG，或其它等级如LF、MF、HF或LG)或PVAP。在另一实施方案中，所述固体分散体包含约50％w/w化合物2，和约50％w/w的HPMCAS。

在一些实施方案中，所述固体分散体还包含表面活性剂或惰性药物可接受的物质。固体分散体中表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠(SLS)，维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯、司盘65、司盘25、Capryol 90、普朗尼克共聚物(例如、普朗尼克F108、普朗尼克P-123)，及其混合物。在一些实施方案中，表面活性剂为SLS。在一些实施方案中，表面活性剂为维生素E或其衍生物(例如，维生素E TPGS)。

在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w至约10％w/w，例如约0.5％w/w至约2％w/w、或约1％w/w至约3％w/w，from约1％w/w至约4％w/w、或约1％w/w至约5％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、或约1％w/w。在一些实施方案中，表面活性剂在固体分散体中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w、或约5％w/w。

制备固体分散体的方法

在一些实施方案中，可根据本文描述的方法制备固体分散体。一般而言，可以使用的方法包括涉及从混合物中快速去除溶剂或溶剂混合物或冷却熔融样品的方法。此类方法包括但不限于旋转蒸发、冷冻干燥(即，冻干)、真空干燥、熔体凝结和熔体挤压。本公开的一个实施方案涉及通过喷雾干燥获得的固体分散体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥获得的产物经干燥以去除溶剂或溶剂混合物。

本文公开的制剂，例如药物组合物，可通过喷雾干燥包含化合物2、一种或多种聚合物和适当溶剂或溶剂混合物的混合物而获得。喷雾干燥涉及含有例如固体和溶剂或溶剂混合物的液体混合物的雾化，及溶剂或溶剂混合物的去除。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂，如冰醋酸。雾化可通过例如双流体或压力或电声喷嘴或在转盘上进行。

喷雾干燥将液体进料转化为干燥微粒形式。喷雾干燥通常涉及将液体进料溶液雾化为液滴喷雾并且使液滴接触干燥室内的热空气或气体。喷雾通常是通过旋转(轮)或喷嘴雾化器产生的。水分从液滴中蒸发和干燥颗粒的形成在控制的温度和气流条件下进行。

任选地，二次干燥法如流化床干燥或真空干燥，可用于将残留溶剂(和其它添加剂，如冰醋酸)减少到药学上可接受的水平。通常，喷雾干燥涉及使高度分散的液体悬浮液或溶液(例如，雾化溶液)和足够体积的热空气或气体(例如，氮气，例如纯氮气)接触以引起液滴蒸发和干燥。要喷雾干燥的制剂可以是任何溶液、粗粒悬浮液、浆料、胶体分散体或可以使用选定的喷雾干燥装置雾化的糊剂。在标准程序中，将制剂喷到经过滤的暖空气流(或气体，例如氮气)中，气流使溶剂蒸发并且将干燥产物输送到收集器(例如，旋流器)。然后用过的空气或气体随溶剂(或包括任何添加剂如冰醋酸的溶剂混合物)一起排出，(例如，再过滤)或可选地将用过的空气或气体送到冷凝器以捕获并且可能使溶剂或溶剂混合物再循环。例如，如果使用气体(例如，氮气)，则任选地使再循环气体，再次加热并且返回到闭环系统中的装置。可以使用市场上可买到的类型的设备进行喷雾干燥。例如，Buchi Ltd.和Niro制造的商用喷雾干燥器(例如，Niro制造的PSD系列的喷雾干燥器)。

喷雾干燥通常采用约1％至约30％或高达约50％(即，治疗活性化合物加上赋形剂)，优选至少约10％的固体材料负载。在一些实施方案中，低于10％的固体负载可导致低产率和不可接受地长运行时间。一般而言，固体负载的上限由所得溶液的粘度(例如，泵送能力)和溶液中组分的溶解度控制。通常，溶液的粘度可以决定所得粉状产物中颗粒的大小。

喷雾干燥的技术和方法可在Perry's Chemical Engineering Handbook，6thEd.，R.H.Perry，D.W.Green&J.O.Maloney，eds.，McGraw-Hill Book Co.(1984)；andMarshall"Atomization and Spray-Drying"50，Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)中找到。一般而言，以约40℃至约200℃，例如约70℃至约150℃，优选约40℃至约60℃，约50℃至约55℃或约80℃至约110℃，例如约90℃的入口温度进行喷雾干燥。通常以约20℃至约100℃，例如约25℃至约30℃(例如，约26℃)，约40℃至约50℃，约50℃至约65℃，例如约56℃至约58℃的出口温度进行喷雾干燥。

去除溶剂或溶剂混合物可能需要后续干燥步骤，如盘式干燥、流化床干燥(例如，约从室温至约100℃)、真空干燥、微波干燥、旋转滚筒干燥或双锥形真空干燥(例如，约从室温至约200℃)。

在一个实施方案中，喷雾干燥为流化喷雾干燥(FSD)。FSD中的步骤可包括，例如：制备液体进料溶液(例如，含有溶解或悬浮在溶剂中的化合物2和任选地聚合物和/或表面活性剂)；在输送到例如在FSD模式下工作的喷雾干燥器的干燥室之后，(例如，用压力喷嘴、旋转雾化器或盘、双流体喷嘴或其它雾化方法)雾化进料溶液；在干燥室内经热空气或热气体(例如，氮气)干燥进料溶液以获得产物，其中产物的较大颗粒分离出来，例如掉落，而细料被空气或气体流带到干燥室顶部(例如，通过自然对流)和旋流器中，并且(例如，在干燥室顶部或腔室中间的轴向)将细料重新引入干燥室，其中重新引入的细料可与新形成的产物聚结以产生聚结产物，其中如果聚结产物足够大，则将分离出来，如果不够大而不能分离出来，则聚结产物将通过对流被带到腔室顶部和旋流器中并且重新引入腔室内。重复该过程直至形成足够大而掉落的聚结产物。细料可经由进料管从旋流器重新引入干燥室内。

在一些实施方案中，不是经热空气或热气体干燥进料溶液，改为喷雾凝结进料溶液，例如腔室处于室温(例如21±4℃)或冷却，例如冷却气体(例如，氮气)用于该方法。

FSD还可包括在第一流化室内收集聚结产物；在此之后可以将聚结产物从第一流化室排放到第二流化室，其中可进行后干燥工艺。

然后可将聚结产物(例如，在干燥室内分离出来的)从第二流化室转移到第三流化室，在此处冷却聚结产物。然后可进一步加工聚结产物(例如，非晶形化合物的固体分散体)。例如，可直接压缩产物。可任选地将产物与表面活性剂、赋形剂或药学上可接受的载体掺和在一起，例如在直接压缩之前。可任选地进一步加工产物，例如碾磨、粒化，与溶体颗粒、表面活性剂、赋形剂和/或药学上可接受的载体掺和和/或混合。

FSD可以于在流化喷雾干燥器模式(FSD模式)下工作的商用喷雾干燥器中进行。FSD可以在开放循环模式或闭合循环模式下实现(例如，干燥气体，例如氮气再循环)。用于FSD中的合适喷雾干燥器的实例包括来自Niro的干燥器(例如，Niro制造的PSD系列的喷雾干燥器：PHARMASD.TM.；化学或SD系列干燥器)。FSD基本上可以在配置为允许将细料重新引入干燥室内的任何喷雾干燥器中进行。

如果需要/适用于去除更多溶剂，可以进行附加后干燥，例如在真空或流化床干燥器或双锥或双锥形后干燥器或转鼓式干燥器中。在一些实施方案中，进行后干燥步骤。

为去除溶剂或溶剂混合物，可应用真空干燥、喷雾干燥、流化喷雾干燥、盘式干燥、冻干、旋转整个和其它干燥程序。根据本公开，使用适当工艺参数应用这些方法中的任一种，将提供在最终固体分散产物中呈非晶态的化合物2。经使用适当条件(例如，喷雾干燥器中的低出口温度，使用低沸点溶剂，使用热气体)，该条件产生具有期望性质(例如，40-200微米9例如40-150微米的中值粒度(d50))、＞0.2g/ml(例如，0.2至0.5g/ml)或＞0.25g/ml的粉末堆密度、改进的粉末流动性(例如，低粘附力、低颗粒间内摩擦)的分散体，例如粉末；和/或具有低OVI(有机挥发性杂质)，例如低于ICH限制和/或用户规格)的干粉，该分散体可直接压缩成剂型。

在一些实施方案中，入口温度为约50℃至约200℃，例如，约60℃至约150℃，约70℃至约100℃，约60℃至约95℃，约65℃至约85℃，约70℃至约90℃，约85℃至约95℃，或约70℃至约85℃。

在一些实施方案中，出口温度为约室温(例如，USP室温(例如，21±4℃))至约80℃，例如，约25℃至约75℃，约30℃至约65℃，约35℃至约70℃，约40℃至约65℃，约45℃至约60℃，约35℃至约45℃，约35℃至约40℃，或约37℃至约40℃。

在一些实施方案中，流化床的温度设定点(每个床的温度独立地选自为另一个床选定的温度)介于大约室温(例如，USP室温(例如，21±4℃))和约100℃之间，例如，约30℃至约95℃，约40℃至约90℃，约50℃至约80℃，约60℃至约85℃，约65℃至约95℃，或约80℃至约95℃。

可对含有化合物2的混合物进行FSD。例如，可对含有化合物2和一种或多种聚合物和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂)的混合物进行FSD以获得非晶形化合物2的固体分散体，例如其可直接压缩成口服剂型(例如，片剂)。可选地，在压缩之前，将该分散剂与一种或多种赋形剂掺和。

在一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：

a)形成化合物2、一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的混合物；并且

b)从溶液中快速地去除溶剂以形成包含化合物2和所述一种或多种聚合物的固体非晶形分散体。所述一种或多种聚合物和一种或多种溶剂可为本文公开的那些中的任一种。

在一些实施方案中，通过喷雾干燥去除溶剂。在一些实施方案中使用对流盘式干燥器盘式干燥固体分散体。在一些实施方案，筛选固体分散体。

在一个实施方案中，化合物2为晶体。在另一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐为非晶形。

正如本领域技术人员将认识到的那样，可进行喷雾干燥并且常常在惰性气体如氮气的存在下进行。在某些实施方案中，涉及喷雾干燥的方法程可在涉及二氧化碳的超临界流体或包括二氧化碳的混合物的存在下进行。

在另一个实施方案中，制备化合物2的固体分散体的方法包括：

a)形成化合物2、聚合物和溶剂的混合物；并且

b)喷雾干燥混合物以形成包含化合物2和聚合物的固体分散体。

可任选地进行后干燥和/或抛光经湿喷雾干燥的分散体至低于残留溶剂的ICH或指定规格。

这些方法可用于制备本文公开的药物组合物。用于所述方法中的组分的量和特征可如本文所公开的那样。

在一些实施方案中，溶剂包含一种或多种用于溶解或悬浮化合物2和聚合物的挥发性溶剂。在一些实施方案中，该一种或多种溶剂使化合物2和聚合物完全溶解。

在一些实施方案中，该一种或多种溶剂为挥发性溶剂(例如，二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃(THF)或其混合物)。合适的挥发性溶剂的实例包括单独或与另一共溶剂组合溶解或悬浮治疗活性化合物的那些溶剂。在一些实施方案中，溶剂使治疗活性化合物完全溶解。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。

在一些实施方案中，溶剂为非挥发性溶剂(例如，有机酸如冰醋酸、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或水)。在一些实施方案中，非挥发性溶剂为溶剂体系中的组分。例如非挥发性溶剂以约1w/w％至约20w/w％(例如，约3w/w％至约15w/w％、约4w/w％至约12w/w％或约5w/w％至约10w/w％)作为组分存在于溶剂中。

在一些实施方案中，溶剂为溶剂混合物。例如，溶剂可包括约0％至约30％的丙酮和约70％至约100％的甲醇，或溶剂可包括约0％至约40％的丙酮和约60％至约100％的甲醇。甲醇于丙酮的其它示例性比率包括80∶20、75∶25、70∶30、60∶40、55∶45和50∶50。

在一些实施方案中，溶剂是包括至少一种非挥发性溶剂的溶剂组合。例如，溶剂是包括挥发性溶剂和非挥发性溶剂两种的组分的组合。在一些实施方案中，溶剂体系是挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮等溶剂与诸如冰醋酸等非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约1％至约15％的冰醋酸(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约3％至约12％的冰醋酸)。

在一些实施方案中，溶剂体系为挥发性溶剂的组合或诸如甲醇和丙酮等溶剂与诸如水等非挥发性溶剂的组合。例如，溶剂体系包含约40％至约80％的甲醇、约20％至约35％的丙酮和约0.1％至约15％的水(例如，约50％至约70％的甲醇、约25％至约30％的丙酮和约1％至约5％的水)。

在某些实施方案中，可通过本文描述的方法制备固体分散体的药物组合物。例如，(a)化合物2，和(b)一种或多种聚合物，和任选地一种或多种表面活性剂和任选地一种或多种附加赋形剂的固体分散体。

包含化合物2的固体分散体的药物组合物

在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其包含：(a)包含化合物2和聚合物的固体分散体；和(b)一种或多种药物可接受的载体。药物可接受的载体的实例为填料、崩解剂、湿润剂、助流剂和润滑剂。

在一些实施方案中，药物组合物可呈任何口服可接受的剂型口服施用，口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和含水混悬剂、分散体和溶液剂。

在一些实施方案中所述药物组合物为片剂。

在一些实施方案中药物组合物包含化合物2的直接压缩剂型。

在一些实施方案中，药物组合物还包括填料。填料可为，例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、乙基纤维素、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、磷酸钙、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、异麦芽酮糖醇(isomalt)或其混合物。在一些实施方案中，填料为微晶纤维素。

在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约10％w/w至50％w/w(例如，约15％w/w至约45％w/w；约20％w/w至约40％w/w；约25％w/w至约35％w/w；或约28％w/w至约32％w/w)。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约20％w/w至约35％w/w，例如约25％w/w至约34％w/w、或约26％w/w至约33％w/w、或约27％w/w至约32％w/w，例如，约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w、或约31.5％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29％w/w、约29.1％w/w、约29.2％w/w、约29.3％w/w、约29.4％w/w、约29.5％w/w、约29.6％w/w、约29.7％w/w、约29.8％w/w、约29.9％w/w、或约30％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约25％w/w至约35％w/w。在一些实施方案中，填料在药物组合物中存在的量为约29.5％w/w。

在一些实施方案中，药物组合物还包含崩解剂。崩解剂可为，例如，胶体二氧化硅、粉状纤维素、硅酸钙、聚乙烯聚吡咯烷酮、藻酸钙、甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、羧基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉、或其混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至15％w/w(例如，约3％w/w至约12％w/w；约4％w/w至约10％w/w；约5％w/w至约7％w/w；或约6％w/w至约7％w/w)。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约49.5％w/w约5％w/w、约5.5％w/w、约6％w/w、或约6.5％w/w、约7％w/w、约7.5％w/w、约8％w/w、约8.5％w/w、约9％w/w、约9.5％w/w、或约10％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约5％w/w至约7％w/w。在一些实施方案中，所述崩解剂在药物组合物中存在的量为约6％w/w。

在一些实施方案中，药物组合物还包含湿润剂。湿润剂可为，例如，月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(如吐温20和吐温80)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆335和泊洛沙姆407)、单油酸甘油酯、或其混合物。在一些实施方案中、所述湿润剂为月桂基硫酸钠。

在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/wand 2％w/w(例如，约0.5％w/w至约2％w/w；约0.5％w/w至约1.5％w/w；或约1％w/w至约1.5％w/w)。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、或约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、或约2％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约1.5％w/w。在一些实施方案中，所述湿润剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w。

在一些实施方案中，药物组合物还包含助流剂。助流剂可为，例如，二氧化硅、胶体二氧化硅、磷酸三钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、粉状纤维素、滑石、淀粉、及其混合物。在一些实施方案中，所述助流剂为胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1.5％w/w至约2.5％w/w)。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、或约4％w/w、约4.5％w/w、或约5％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w，2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w、或约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约1％w/w至约3％w/w。在一些实施方案中，所述助流剂在药物组合物中存在的量为约2％w/w。

在一些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂。润滑剂可为，例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸锌、硬脂酸钙、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯醇、月桂基硫酸镁、或其混合物。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w至5％w/w(例如，约1％w/w至约4％w/w；约1％w/w至约3％w/w；或约1％w/w至约2％w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、或约4％w/w、约4.5％w/w、或约5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.1％w/w、约0.2％w/w、约0.3％w/w、约0.4％w/w、约0.5％w/w、约0.6％w/w、约0.7％w/w、约0.8％w/w、约0.9％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w，2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、或约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约0.5％w/w至约2.5％w/w。在一些实施方案中，所述润滑剂在药物组合物中存在的量为约1.5％w/w。

在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约25％至85％重量。在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物总重量的约50％至约70％重量。

在一些实施方案中，化合物2占药物组合物总重量的约15％至45％，且一种或多种聚合物占药物组合物总重量的约15％至45％。

在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约20％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约40％w/w。

在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约25％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约35％w/w。

在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约30％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约30％w/w。

在一些实施方案中，化合物2占药物组合物的约35％w/w，一种或多种聚合物占药物组合物的约25％w/w。

在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约25％w/w至约35％w/w，崩解剂占药物组合物的约5％w/w至约7％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约2.5％w/w，从而一起构成组合物的100％重量。

在一些实施方案中，所述固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约29.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约2％w/w，润滑剂占药物组合物的约1.5％w/w。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，约25％w/w至约35％w/w化合物2、约25％w/w至约35％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、约25％w/w至约35％w/w的微晶纤维素、约5％w/w至约7％w/w交联羧甲基纤维素钠、约0.5％w/w至约1.5％w/w月桂基硫酸钠、约1％w/w至约3％w/w胶体二氧化硅、和约0.5％w/w至约2.5％w/w的硬脂酸镁，从而一起构成组合物的100％重量。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，约30％w/w化合物2、约30％w/w的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、约29.5％w/w的微晶纤维素、约6％w/w交联羧甲基纤维素钠、约1％w/w月桂基硫酸钠、约2％w/w胶体二氧化硅、和约1.5％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，在粒内添加固体分散体、填料、崩解剂、润湿剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，在粒外添加附加量的填料、崩解剂、助流剂和润滑剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，填料占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，崩解剂占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，湿润剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，以下粒内添加的组分：固体分散体占药物组合物的约60％w/w，填料占药物组合物的约21.5％w/w，崩解剂占药物组合物的约4％w/w，湿润剂占药物组合物的约1％w/w，助流剂占药物组合物的约1％w/w，且润滑剂占药物组合物的约0.5％w/w。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的填料占药物组合物的约8％w/w，附加量的崩解剂占药物组合物的约2％w/w，附加量的助流剂占药物组合物的约1％w/w，且附加量的润滑剂占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体，占药物组合物的约50％w/w至约70％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约18％w/w至约26％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w至约6％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.25％w/w至约1％w/w。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约4％w/w至约12％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约1％w/w至约3％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w至约1.5％w/w，并且在粒外添加。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含，以下粒内添加的组分：包含化合物2和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的固体分散体，占药物组合物的约60％w/w，微晶纤维素占药物组合物的约21.5％w/w，交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约4％w/w，月桂基硫酸钠占药物组合物的约1％w/w，胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且硬脂酸镁占药物组合物的约0.5％w/w。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含以下粒外添加的组分：附加量的微晶纤维素占药物组合物的约8％w/w，附加量的交联羧甲基纤维素钠占药物组合物的约2％w/w，附加量的胶体二氧化硅占药物组合物的约1％w/w，且附加量的硬脂酸镁占药物组合物的约1％w/w，并且在粒外添加。

使用方法

在某些实施方案中，化合物2对IDH1突变体(例如，IDH1 R132H，IDH1R132C，IDH1R132L，IDH1 R132V，IDH1 R132S或IDH1 R132GF)的抑制活性可通过PCT PublicationNo.WO 2013/107291和US Publication No.US2013/0190249的实施例A中所述的方法测试，在此以其整体引入作为参考，或通过类似方法测试。

在一个实施方案中，本文提供通过向受试者给予突变体IDH1抑制剂和DNA脱甲基化剂的组合治疗恶性血液肿瘤的方法。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供通过向受试者给予突变体IDH1抑制剂和DNA脱甲基化剂的组合治疗实体瘤的方法。

在一个实施方案中，所述突变体IDH1抑制剂为化合物2。

在一个实施方案中，所述DNA脱甲基化剂为阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2，或其固体悬浮液，和阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2的单晶形式和阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述化合物2的单晶形式为90％至100％纯之间的任何百分比。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2的单晶形式和阿扎胞苷的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物2的单晶形式为90％至100％纯之间的任何百分比。在一个实施方案中，所述恶性血液肿瘤为晚期恶性血液肿瘤。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、肉瘤、或非小细胞肺癌的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2或其晶形和阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌、肉瘤、或非小细胞肺癌的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2或其固体悬浮液和阿扎胞苷。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予治疗有效量的化合物2的单晶形式和阿扎胞苷。在一个实施方案中，所述化合物2的单晶形式为90％至100％纯之间的任何百分比。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2和阿扎胞苷的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，各肿瘤的特征为存在IDH1的突变体等位基因，包括向受试者给予包含治疗有效量的化合物2的单晶形式和阿扎胞苷的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物2的单晶形式为90％至100％纯之间的任何百分比。

在一个实施方案中，所述待治疗的恶性肿瘤的特征为IDH1的突变体等位基因，其中IDH1突变在患者中产生酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸的新能力。在该实施方案的一个方面，突变体IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G。另一方面，R132X突变为R132H或R132C。再一方面，R132X突变为R132H。

恶性肿瘤可通过为细胞样品测序来分析以测定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和具体特性(例如，在突变处存在的变化氨基酸)。

不受理论约束，申请人认为其中IDH1突变产生酶催化α-酮戊二酸依赖NAPH还原为R(-)-2-羟戊二酸的新能力的IDH1的突变等位基因，并且尤其是IDH1的R132H突变，是所有癌症类型的亚类的特征，与其在体内的细胞特性或定位无关。因此，本文所述的化合物和方法可用于治疗恶性血液肿瘤，包括晚期恶性血液肿瘤，如急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性赘生物(MPN)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、B-急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)或淋巴瘤(例如，T-细胞淋巴瘤)，各肿瘤的特征为存在赋予这些活性的IDH1的突变体等位基因并且特别是IDH1R132H或R132C突变。在另一方面，本文所述的化合物和方法可用于治疗实体瘤，如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(包括肝内胆管癌(IHCC)、前列腺癌、结肠癌或非小细胞肺癌(NSCLC)，各肿瘤的特征为存在赋予这些活性的IDH1的突变体等位基因并且特别是IDH1 R132H或R132C突变。

在一个实施方案中所述恶性肿瘤是在诊断或治疗时其中至少30、40、50、60、70、80或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，特别是IDH1 R132H或R132C突变的肿瘤。

在一个实施方案中，通过测量受试者中2HG的水平来监测恶性肿瘤治疗的功效。通常在治疗前测量2HG的水平，其中对化合物2的使用指示升高的水平。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2HG的水平以确定功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2HG的水平。治疗过程中和治疗之后2HG水平下降表明有效。类似地，确定在治疗过程中或治疗之后2HG水平并未升高也表明有效。通常，2HG测量与其它公知的对恶性肿瘤治疗功效的测定一起利用，如肿瘤的数量和尺寸和/或其它癌症相关损害的减小、受试者总体健康状况的改善及与恶性肿瘤治疗功效相关的其它生物标志物的改变。

2HG可在样品中通过PCT Publication No.WO 2011/050210和US PublicationNo.US2012/0121515的方法检测，其以其整体在此引入作为参考，或通过类似方法检测。在示例性方法中，通过LC/MS可以在样品中检测2HG。将样品与甲醇80:20混合，并在4摄氏度下以3000rpm离心20分钟。所得上清液可收集并保存在80摄氏度，然后进行LC MS/MS以评估2种羟基戊二酸水平。可以使用各种不同的液相色谱(LC)分离方法。每种方法都可以通过负电喷雾离子化(ESI，3.0kV)连接到以多反应监测(MRM)模式运行的三重四极杆质谱仪，其中MS参数在输注的代谢物标准溶液上进行了优化。根据先前报道的方法的变体(Luo等JChromatogr A 1147,153 64,2007)，代谢物可以通过反相色谱法使用10mM三丁基胺作为离子配对剂在水性流动相中进行分离。一种方法可以分辨TCA代谢物：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法对2-羟基戊二酸具有特异性，其在5分钟内运行从50％至95％B(如上定义的缓冲液)的快速线性梯度。如上所述，可以使用Synergi Hydro RP，100mm×2mm，2.1μm粒度(Phenomonex)作为柱。代谢物可以通过比较与已知浓度的纯代谢物标准品的峰面积进行定量。来自13C谷氨酰胺的代谢物通量研究可以如例如在Munger等人Nat Biotechnol 26,1179 86,2008中描述。

在一个实施方案中，2HG直接评估。

在另一个实施方案中，评估在进行分析方法的过程中形成的2HG衍生物。举例而言此类衍生物可以是在MS分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加成物(例如Na加成物)、水合变体或也可为盐加成物(例如Na加成物)的水合变体，例如，在MS分析中形成。

在另一实施方案中评估2HG的代谢衍生物。实例包括由于2HG的存在而增多、升高或减少的种类，例如将与2HG相关的戊二酸或谷氨酸盐，例如R-2HG。

示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，如以下提供的化合物或其盐加成物：

已知2HG在遗传代谢疾病2-羟基戊二酸酸尿症中积累。该疾病是由2-羟基戊二酸脱氢酶中的缺陷引起的，其将2HG转化为α-KG(Struys，E.A.等人Am J Hum Genet 76，358-60(2005))。如通过MRI和CSF分析所评估的，2-羟基戊二酸脱氢酶缺陷的患者在脑中积累2HG，发展为白质脑病，并且具有增加的患脑肿瘤的风险(Aghili，M.，Zahedi，F.&Rafiee，JNeurooncol 91，233-6(2009)；Kolker，S.，Mayatepek，E.&Hoffmann，G.F.Neuropediatrics33，225-31(2002)；Wajner，M.，Latini，A.，Wyse，A.T.&Dutra-Filho，C.S.J Inherit MetabDis 27，427-48(2004))。此外，2HG的脑水平升高导致ROS水平增加(Kolker，S.等人Eur JNeurosci 16，21-8(2002)；Latini，A.等人Eur J Neurosci 17，2017-22(2003))，可能导致癌症风险增加。2HG作为NMDA受体激动剂起作用的能力可能有助于该作用(Kolker，S.等人Eur J Neurosci 16，21-8(2002))。2HG通过竞争性抑制谷氨酸和/或αKG利用酶也可能对细胞有毒。这些包括使得利用谷氨酸氮用于氨基和核酸生物合成的转氨酶，以及αKG依赖性脯氨酰羟化酶，如调节Hif1-α水平的酶。

因此，根据另一实施方案，本文提供在受试者中治疗2-羟基戊二酸尿症，特别是D-2-羟基戊二酸尿症的方法，其通过向受试者给药化合物2和阿扎胞苷。

本文所述的治疗方法可以在化合物2和阿扎胞苷治疗之前和/或之后另外包含各种评价步骤。

在一个实施方案中，在用化合物2和阿扎胞苷治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤生长、大小、重量、侵袭力、阶段和/或其它表型的步骤。

在一个实施方案中，在用化合物2和阿扎胞苷治疗之前和/或之后，该方法进一步包括评估恶性肿瘤的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域常用方法实现，如DNA测序、免疫分析和/或评估2HG的存在、分布或水平。

在一个实施方案中，在用化合物2和阿扎胞苷治疗之前和/或之后，该方法进一步包括测定受试者中2HG水平的步骤。这可通过以下实现：光谱分析，例如基于磁共振的分析，例如MRI和/或MRS测量，体液样品分析，如血清或脊髓液分析，或通过手术材料的分析，例如通过质谱法。

在一个实施方案中，化合物2和阿扎胞苷同时给予。在一个实施方案中，化合物2和阿扎胞苷相继给予。

在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，化合物2可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。化合物2可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物，单独或与一种或多种活性剂一起配制在合适的剂量单元中。

在一个实施方案中，在本文提供的方法中给予的化合物2的量的范围可为，例如，约5mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约10mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约20mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约50mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约150mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为或约150mg/天至约250mg/天。在某些实施方案中，具体剂量为，例如，约10mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述剂量为或约1,500mg/天。在某些实施方案中，具体剂量为，例如，至多约10mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,500mg/天。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物或剂型中化合物2的量的范围可为，例如，约5mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约10mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约20mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约1,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约250mg。在一个实施方案中，所述范围为约100mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约250mg。在某些实施方案中，具体的量为，例如，约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,500mg。在某些实施方案中，具体的量为，例如，至多约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,500mg。

在一个实施方案中，化合物2可以作为单剂量例如单次推注或口服片剂或丸剂递送；或随时间推移递送，例如随着时间的连续输注，或随时间的分开的推注剂量。在一个实施方案中，如果需要，可以重复施用化合物1，例如，直到患者经历病情稳定或复原，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。稳定病情或缺乏稳定病情通过本领域已知的方法测定，例如评估患者症状、体检、使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。

在某些实施方案中，化合物2以周期给药于患者(例如，每天给药达一周，然后是不给药的休息期达至多三周)。周期治疗包括给药活性剂达一定时间段，然后休息一定时间段，且重复该顺序给药。周期治疗可减少耐药性的发生，避免或减少副作用，和/或改善治疗功效。

在一个实施方案中，本文提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，或大于40个周期中给予化合物2。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约2。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约3。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约4。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约5。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约6。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约7。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约8。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约9。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约10。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约11。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约12。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约13。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约14。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约15。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约16。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约17。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约18。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约19。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约20。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约21。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约22。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约23。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约24。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约25。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约26。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约27。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约28。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约29。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约30。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为大于约30个周期。

在某些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给予的多剂量的化合物2(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或大于28天)。

在一个实施方案中，根据待治疗疾病和受试者的状况，阿扎胞苷可通过口服、肠胃外(例如、肌内、腹腔内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下、或局部(例如，经皮或局部)给药途径给药。阿扎胞苷可与适合各给药途径的药物可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物，单独或与化合物2和/或一种或多种活性剂一起，配制在合适的剂量单元中。

在一个实施方案中，阿扎胞苷通过，例如，静脉内(IV)、皮下(SC)或口服途径给药。本文某些实施方案提供共同给药阿扎胞苷与化合物2和/或一种或多种其它活性剂以在需要的受试者中提供协同治疗效果。共同给药的活性剂可为本文所述的癌症治疗剂。在某些实施方案中，所述共同给药活性剂可为IDH1抑制剂。在某些实施方案中，所述共同给药药剂可通过例如，口服或注射(例如，IV或SC)给药。

在某些实施方案中，治疗周期包括向需要的受试者经多天给予的多剂量的阿扎胞苷(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或大于14天)，任选跟随着治疗休药期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、或大于28天)。用于本文提供的方法的合适的剂量包括，例如，治疗有效量和预防性有效量。例如，在某些实施方案中，在本文提供的方法中给予的阿扎胞苷的量的范围可为，例如，约50mg/m²/天至约2,000mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约100mg/m²/天至约1,000mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约100mg/m²/天至约500mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约50mg/m²/天至约500mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约50mg/m²/天至约200mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约50mg/m²/天至约100mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约50mg/m²/天至约75mg/m²/天。在某些实施方案中，阿扎胞苷的量为约120mg/m²/天至约250mg/m²/天。在某些实施方案中，所述具体剂量为约50mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约60mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约75mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约80mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约100mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约120mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约140mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约150mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约180mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约200mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约220mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约240mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约250mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约260mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约280mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约300mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约320mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约350mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约380mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约400mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约450mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约500mg/m²/天。在某些实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约120mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约140mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约180mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约220mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约240mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约260mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约280mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约320mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约380mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约450mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约500mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约750mg/m²/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1000mg/m²/天。

在一个实施方案中，在本文提供的方法中给予的阿扎胞苷的量的范围可为，例如，约5mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约10mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约20mg/天至约2,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约50mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约100mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约150mg/天至约500mg/天。在一个实施方案中，所述范围为约150mg/天至约250mg/天。在某些实施方案中，所述具体剂量为约10mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约20mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约50mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约75mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约100mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约120mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约150mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约250mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约300mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约350mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约400mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约450mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约500mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约600mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约700mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约800mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约900mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为约1,500mg/天。在某些实施方案中，所述具体剂量为至多约10mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约20mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约50mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约75mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约100mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约120mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约150mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约200mg/天,。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约250mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约300mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约350mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约400mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约450mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约500mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约600mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约700mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约800mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约900mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,000mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,200mg/天。在一个实施方案中，所述具体剂量为至多约1,500mg/天。

在一个实施方案中，在本文提供的药物组合物或剂型中的阿扎胞苷的量的范围可为，例如，约5mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约10mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约20mg至约2,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约1,000mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约50mg至约250mg。在一个实施方案中，所述范围为约100mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约500mg。在一个实施方案中，所述范围为约150mg至约250mg。在某些实施方案中，所述具体的量为约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为约1,500mg。在某些实施方案中，所述具体的量为至多约10mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约20mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约50mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约75mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约100mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约120mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约150mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约250mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约300mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约350mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约400mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约450mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约500mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约600mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约700mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约800mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约900mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,000mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,200mg。在一个实施方案中，所述具体的量为至多约1,500mg。

在一个实施方案中，阿扎胞苷可以作为单剂量例如单次推注或口服片剂或丸剂递送；或随时间推移递送，例如随着时间的连续输注，或随时间的分开的推注剂量。在一个实施方案中，如果需要，可以重复施用阿扎胞苷，例如，直到患者经历病情稳定或复原，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。稳定病情或缺乏稳定病情通过本领域已知的方法测定，例如评估患者症状、体检、使用X射线、CAT、PET或MRI扫描成像的肿瘤的可视化以及其他普遍接受的评估方式。

在一个实施方案中，阿扎胞苷可以每天给药一次或分成多个日剂量，例如每日两次、每日三次和每日四次。在一个实施方案中，给药可以是连续的(即每天保持连续几天或每天)，间歇性的，例如以周期的方式(即，包括不给药的几天、几周或几个月的休息)。在一个实施方案中，每天给予阿扎胞苷，例如每天一次或多于一次达一段时间。在一个实施方案中，阿扎胞苷每日施用达至少7天的不间断时间。在一些实施方案中，阿扎胞苷的给药长达52周。在一个实施方案中，间歇给予阿扎胞苷，即以规则或不规则的间隔停止和开始。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周施用一至六天。在一个实施方案中，阿扎胞苷隔日施用。在一个实施方案中，阿扎胞苷以周期方式给药(例如，每天给药或连续给药一段时间，其中被休息期中断)。在一个实施方案中，每天给予阿扎胞苷达连续两周至八周，然后是不给药的休息期达至多一周；或例如，每天给药达一周，然后是不给药的休息期达至多三周)。

在一个实施方案中，给药频率的范围为约每天至约每月。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天给药两次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天给药三次。在另一实施方案中，阿扎胞苷每天给药四次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每隔一天给药一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周给药两次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每周给药一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每两周给药一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每三周给药一次。在一个实施方案中，阿扎胞苷每四周给药一次。

在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持一天至6个月。在一个实施方案中，阿扎胞苷给药一周至3个月。在一个实施方案中，阿扎胞苷给药一周至四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷给药一周至三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷给药一周至二周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约二周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约6周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约9周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约12周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约15周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约18周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约21周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药一次保持约26周。在某些实施方案中，阿扎胞苷间歇给予。在某些实施方案中，阿扎胞苷以约50mg/m²/天至约2,000mg/m²/天的量间歇给予。在某些实施方案中，阿扎胞苷连续给予。在某些实施方案中，阿扎胞苷以约50mg/m²/天至约1,000mg/m²/天的量连续给予。

在某些实施方案中，阿扎胞苷以周期给药于患者(例如，每天给药达一周，然后是不给药的休息期达至多三周)。周期治疗包括给药活性剂达一定时间段，然后休息一定时间段，且重复该顺序给药。周期治疗可减少耐药性的发生，避免或减少副作用，和/或改善治疗功效。

在一个实施方案中，本文提供的方法包括在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，或大于40个周期中给予阿扎胞苷。在一个实施方案中，在一组患者中给予的周期的中位数为约1。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约2。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约3。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约4。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约5。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约6。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约7。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约8。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约9。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约10。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约11。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约12。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约13。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约14。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约15。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约16。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约17。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约18。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约19。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约20。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约21。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约22。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约23。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约24。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约25。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约26。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约27。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约28。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约29。在一个实施方案中，所述周期的中位数为约30。在一个实施方案中，所述周期的中位数为大于约30个周期。

在一个实施方案中，在由7天的治疗期和21天的休息期组成的28天的周期中，以本文提供的剂量向患者施用阿扎胞苷。在一个实施方案中，在第1天至第7天每天以本文提供的剂量向患者施用阿扎胞苷，接着是从第8天至第28天的休息期，而不施用阿扎胞苷。在一个实施方案中，阿扎胞苷以周期方式给予患者，每个周期由7天治疗期和21天休息期组成。在具体的实施方案中，将阿扎胞苷以约50，约60，约70，约75，约80，约90或约100mg/m²/天的剂量给予患者达7天，接着为21天的休息期。在一个实施方案中，阿扎胞苷是静脉内施用的。在一个实施方案中，阿扎胞苷皮下施用。

在其它实施方案中，阿扎胞苷口服周期给药。在一个实施方案中，阿扎胞苷以单一或分份剂量每天给药保持约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约二周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约5周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约6周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约8周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约10周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约15周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约20周。所述给药跟随着约1天至约10周的休息期。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约一周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约二周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约三周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约四周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约5周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约6周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约8周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约10周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约15周的周期治疗。在一个实施方案中，本文提供的方法考虑约20周的周期治疗。在一些实施方案中，阿扎胞苷以单一或分份剂量每天给药保持约一周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约二周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约三周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约四周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约5周。在一个实施方案中，阿扎胞苷每天给药保持约6周。在一个实施方案中，所述休息期为约1、3、5、7、9、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29、或30天。在一些实施方案中，所述休息期为1天。在一些实施方案中，所述休息期为3天。在一些实施方案中，所述休息期为7天。在一些实施方案中，所述休息期为14天。在一些实施方案中，所述休息期为28天。给药周期的频率、数量和长度可增加或减少。

在一个实施方案中，化合物2每天一次口服给药。在一个实施方案中，化合物2在每28-天周期的第1-28天给药。在一个实施方案中，50mg化合物2每天一次口服给药。在另一实施方案中，100mg化合物2每天一次口服给药。在另一实施方案中，200mg化合物2每天一次口服给药。在一个实施方案中，阿扎胞苷皮下给药7天。在一个实施方案中，阿扎胞苷在每28-天周期的第1-7天给药。在一个实施方案中，75mg/m²/天的阿扎胞苷在每28-天周期的第1-7天给药。

实施例

实施例1.在AML细胞中化合物2和阿扎胞苷的组合对EPO-分化的作用

TF1-IDH1^R132H细胞中的EPO分化测定。在TF1-IDH1^R132H细胞中评估细胞分化、生长和死亡的量度，使用体外EPO分化试验和图1所示的剂量-时间表范例。用载体、单独的AZA、单独的化合物2或AZA+化合物2的组合处理细胞。在相继方案中，细胞用AZA预处理三天，然后加入化合物2。在同时方案中，在整个测试过程中用AZA和化合物2共同处理细胞。终点评估分析是：细胞团粒颜色评估(血红蛋白化(hemoglobinization)测试)；HBG和KLF1 RNA通过RT-qPCR；CD235a-阳性细胞群通过流式细胞术(分化标记)；且生长和凋亡通过IncuCyteZoom实时成像。

化合物：化合物2用作DMSO中的10mM储备溶液。将该储备液等分成20μl批次并储存于-20℃。将运行的储液解冻并在室温下保存在黑暗中用于正在进行的实验。

将阿扎胞苷(AZA)储存在4℃的干燥器中。将所需的量称重于Mettler覆盖的称重天平中，并在不含RNase和DNase的水中重新配成10mM的运行储液。将溶液等分成30μl批次并储存在-20℃下。每次解冻新鲜的10mM AZA小瓶进行实验并在使用后丢弃。

每次需要从冷冻储液中新鲜制备每种化合物的100x原液，即通过在990μl培养基中加入10μl的10mM储液制备100μM储液。从该100X储液中，将所需体积加入到细胞中达到给定的所需最终浓度。

细胞系：将过表达IDH1^R132H等位基因的工程化TF-1红白血病细胞在含有HEPES和L-谷氨酰胺(Lonza 12-115F)、10％FBS(HyClone SH30088.03)、Pen/Strep(LifeTechnologies 15070-063)、G418：终浓度500μg/ml(Life Technologies 10131-027)、GM-CSF：终浓度5ng/ml(R&D 215-GM-050)的RPMI中生长。每次细胞传代时将新鲜的G418和GM-CSF添加到培养基中。培养基每2-3天更换一次(通过将细胞沉淀并在新鲜培养基中重悬，或者向10ml新鲜培养基中加入2ml细胞。当用化合物处理细胞时，通常通过沉淀细胞来改变培养基以确保适当化合物浓度)。

测定.EPO分化测定：用化合物2、AZA或组合(每2天更换一次培养基)预处理TF1/pLVX和TF1 IDH1^R132H细胞(100,000个细胞/ml)7天，并用PBS洗涤三次以除去残留的GM-CSF。然后在存在或不存在化合物2的情况下使用EPO(2单位/ml)诱导细胞分化。继续诱导7天，收集细胞沉淀物并成像以测定血红蛋白化含量(作为替代物以分化成血谱系)。

HBG和KLF1 qPCR：通过RNAeasy试剂盒(Qiagen)从细胞中分离RNA，并使用500ngRNA制备cDNA(Superscript VILO试剂盒，Life technologies)并随后进行实时qPCR以使用从Applied Biosciences获得的Taqman探针检测胎儿血红蛋白(HBG)和KLF-1基因表达。

结果.用AZA+化合物2组合增强EPO诱导的分化。

在TF1-IDH1^R132H细胞中评估细胞分化、生长和死亡的量度，使用体外EPO分化试验和图1所示的剂量-时间表范例。用载体、单独的AZA、单独的化合物2或AZA+化合物2的组合处理细胞。在相继方案中，细胞用AZA预处理三天，然后加入化合物2。在同时方案中，在整个测定过程中用AZA和化合物2共同处理细胞。

关于血红蛋白化分化终点(图2A，2B)、CD235标记物表达(图2C)和KLF1(Kruppel样因子1)和HBG(血红蛋白基因A/B)RNA水平(图3)，在同时和相继方案中都观察到类似的趋势。在同时方案中，单药物化合物2以剂量依赖性方式增加血红蛋白的产生，如通过用0.2和1.0μM化合物2增加细胞沉淀的红色以及增加红细胞分化标记物CD235a(血型糖蛋白A)(图2C)所证明。单药AZA对细胞沉淀的颜色影响很小或没有影响；然而，对于AZA+化合物2的组合，着色/血红蛋白化显著大于单独使用化合物2(图2A)。这伴随着与单一药剂相比用该组合处理的细胞上CD235a表达的增强(图2C)。在1μM的最高AZA浓度下，组合的增强效应最明显。在相继方案中，对于血红蛋白化终点(图2B)也观察到增强的分化，但是CD235a表达没有观察到(图2C)。

采用同时方案，用单一药剂化合物2观察到分化标志物HBG的RNA表达的剂量依赖性增加，并且AZA+化合物2(0.2μM)的同时组合导致增强(图3A)。例如，化合物2(0.2μM)和AZA(1.0μM)单一药剂分别显示HBG基因表达增加25倍和1倍(图3A)；而AZA(1.0μM)+化合物2(0.2μM)的组合导致46倍增加(图3A)。用单一药剂化合物2也观察到分化标志物KLF1的RNA表达的剂量依赖性增加；但用AZA增强的活性不如HBG表达明显(图3B)。用1μM AZA浓度的相继方案也观察到HBG RNA表达的增强的分化(图2C)。

用AZA+化合物2的同时组合增强细胞死亡。为了实时追踪细胞生长和死亡，使用IncuCyte Zoom进行实时分析(图4)。用DMSO、单一药剂AZA(1μM)，单一药剂化合物2(0.1、0.3或1.0μM)或AZA+化合物2在各浓度的组合处理TF-1-IDH1^R132H细胞。

生长：与DMSO对照相比，AZA减缓TF-1-IDH1^R132H细胞的生长，而作为单一药剂的化合物2略微促进细胞生长。用AZA+化合物2的组合处理的细胞生长与DMSO对照相当(比化合物2单一药剂慢，比AZA单一药剂快)。

细胞凋亡：单一药剂化合物2对细胞凋亡的诱导没有影响。在较晚的时间点(>60小时)，单一药剂AZA增加细胞凋亡超过DMSO对照。用AZA+化合物2(0.1和0.3μM化合物2)的组合处理的细胞比单一药剂AZA具有更大的细胞凋亡诱导，显示出增强作用。

讨论.AML是一种具有分化阻断表型的复杂疾病。分化阻断可以通过突变控制细胞记忆/表观遗传状态的基因(例如DNMT3A，TET2，IDH1/2和ASXL1)的突变所引起(Ley etal.,(2010).DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia.N Engl J Med 363,2424-2433；Patel et al.,(2012).Prognostic relevance of integrated genetic profilingin acute myeloid leukemia.N Engl JMed 366,1079-1089)。为了恢复向白血病造血干细胞的分化，分化程序需要重新布线以克服这些基础突变的表观遗传效应。

在该研究中，我们已经证明了将AZA+化合物2组合在IDH-1突变型AML，即TF1-IDH1^R132H细胞系的模型系统中的益处。研究结果总结如下：

同时的AZA+化合物2组合增强了分化和死亡，正如以下所显示：增加的血红蛋白化超过单一药剂，化合物2对HBG mRNA表达作用的增强和AZA对细胞凋亡作用的增强。

相继的AZA+化合物2治疗增强了分化，正如以下所显示：血红蛋白化的增加超过单一药剂、以及HBG基因的mRNA表达大于加合性增加。

这些结果一起表明组合AZA和化合物2的新型组合范例，其有益于IDH1-突变型AML患者，并且更特别是IDH1^R132H-突变型AML患者。基于这种机制，该组合可以翻译成其他IDH1-突变体癌症，特别是IDH1R132H-突变体癌症。

实施例2.异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变体靶向治疗和阿扎胞苷的2种组合的1b/2期开放标签随机化研究：口服化合物2加皮下注射阿扎胞苷和口服化合物1加皮下注射阿扎胞苷，其在分别携带IDH1或IDH2突变的新诊断的急性髓性白血病受试者中，该受试者不是接受强化诱导化疗的候选人

适应症：治疗18岁以上分别携带IDH1或IDH2突变的新诊断的急性髓性白血病(AML)的受试者，该受试者不是接受强化诱导化疗的候选人

治疗患有18岁以上的新诊断的患有IDH1或IDH2突变的急性骨髓性白血病(AML)的患者，其不是接受强化诱导化疗(IC)的候选者。

关键目标-1b期(剂量递增阶段)

主要目标

为评价口服化合物2加皮下(SC)阿扎胞苷和口服2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(以下称为化合物1)+SC阿扎胞苷的安全性和受性，其在分别携带IDH1或IDH2突变的新诊断的AML受试者中，该受试者不是接受强化诱导化疗的候选人。

为了建立口服化合物2和口服化合物1与SC阿扎胞苷一起给药时推荐的2期剂量(RP2D)。

次要目标

为评估口服化合物2加SC阿扎胞苷和口服化合物1加SC阿扎胞苷的组合治疗在分别具有IDH1或IDH2突变的新诊断AML受试者中的初步功效，所述受试者不是接受强化IC的候选者。

2期(随机阶段)

主要目标

为评估口服化合物2加SC阿扎胞苷和口服化合物1加SC阿扎胞苷的组合治疗相对SC阿扎胞苷在分别具有IDH1或IDH2突变的新诊断AML受试者中的功效，所述受试者不是接受强化IC的候选者。

次要目标

为了评价口服化合物2和口服化合物1与SC阿扎胞苷一起给药时的安全性。

为了表征当联合给药时口服化合物2、化合物1和SC阿扎胞苷的药代动力学(PK)。

为了评估口服化合物2和口服化合物1当与SC阿扎胞苷一起给药时与抑制骨髓和血浆样品中的2-羟基戊二酸(2-HG)水平之间的PK和PD关系。为了评价口服化合物2和口服化合物1与SC阿扎胞苷一起给药时相对SC阿扎胞苷单独给对健康相关的生活质量(HRQoL)结果的作用。

研究设计

该1b/2期研究是开放标签的随机多中心试验，用于评估口服化合物2+SC阿扎胞苷和口服化合物1+SC阿扎胞苷在新诊断的分别具有携带IDH1或IDH2突变的AML受试者中的安全性和功效。研究人群由不为接受强化IC的候选人的受试者组成。该研究包括1b期剂量递增阶段和2期随机化阶段。

1b期给药-寻找阶段

1b期阶段是开放标签剂量寻找研究，以评价口服化合物2和口服化合物1与SC阿扎胞苷的组合的安全性和耐受性，以确定当与SC阿扎胞苷联合给药时这两种药剂的RP2Ds。还将评估口服化合物2+SC阿扎胞苷和口服化合物1+SC阿扎胞苷方案的初步临床活性。

1b期阶段由3个阶段组成：1)筛选；2)治疗；和3)随访。

受试者筛选程序将在研究治疗开始之前28天内的筛选期内进行。具有IDH突变的AML的诊断将基于局部审查骨髓穿刺和/或外周血样品的血液病理学和IDH基因突变测试。根据研究者的判断，由于并存病、表现状态下降或其他因素的存在，符合入选条件的受试者不能为接受强化IC的受试者。具有IDH1突变的新诊断的AML的受试者将被分配到口服化合物2+SC阿扎胞苷组，并且将新近诊断出的具有IDH2突变的AML受试者分配到口服化合物1+SC阿扎胞苷组。在极少数情况下，受试者被诊断患有与IDH1和IDH2突变二者相关的AML，分配到口服化合物2还是化合物1治疗组将以联合研究者和医学监测者决定为基础，并在来源中进行记录。

在治疗期间将使用标准的3+3设计。剂量审查小组(DRT)由医疗监测者、主任安全医师、生物统计学家，其他功能区代表或指定人员(适当情况下)和所有活动现场调查员和/或指定人员(在受试者接受研究药物的地点)组成，其将审查每个剂量水平的周期1期间受试者经历的所有不良事件(AE)，以确定当与SC阿扎胞苷组合施用时口服化合物2或化合物1的最大耐受剂量(MTD)是否已经超过。计划评估口服化合物2的一个剂量水平(每日500mg)和2个剂量水平的口服化合物1(每日100mg和每日200mg)。如果发现这些剂量与SC阿扎胞苷的组合在周期1期间超过MTD，则评估口服化合物2每日低于500mg的剂量水平和口服化合物1每日低于100mg的剂量水平。剂量中断/延迟和剂量减少可以用于管理毒性。受试者可接受研究治疗直至疾病进展/复发，研究治疗变得不可耐受，或者受试者因任何原因希望停止研究治疗。研究人员根据修改后的国际工作组(IWG)AML反应标准(Cheson等，J Clin Oncol2003；21(24)：4642-9)对治疗的反应进行评估。血液学改善(HI)将根据IWG骨髓增生异常综合征HI标准(Cheson等，Blood 2006；108(2)：419-25)进行评估。当研究治疗停止时，受试者将接受治疗结束评估。治疗停止的原因将记录在电子病例报告表(eCRF)页面和源文件中。

除了撤回对于随访的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都继续评估AE、伴随药物、伴随程序、输注、保健资源利用、反应、血液学改善、随后的AML疗法和生存。

除了撤回对于随访或疾病进展的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都将继续在研究的随访期间评估直至疾病进展为止。

除了撤回对于随访的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都将继续评估随后的AML疗法和存活。

该研究将根据国际协调会议(ICH)良好临床实践(GCP)准则进行。

2期随机阶段

2期阶段是开放标签随机研究，以评估口服化合物2和口服化合物1与SC阿扎胞苷的组合相对单用SC阿扎胞苷的功效，以评估总体应答率(ORR)、无事件生存率(EFS)和形态学完全缓解(CR)。

2期阶段还将由3个阶段组成：1)筛选；2)治疗；和3)随访。

与1b期一样，受试者筛选程序将在开始研究治疗之前的28天内的筛选期内发生，但AML的诊断将在本地进行以供登记并基于随后的中心审查进行确认。使用骨髓穿刺和/或外周血样本集中评估IDH突变。根据研究者的判断、由于存在并存疾病、表现状态下降或其他因素，符合入选条件的受试者是不为接受强化IC的候选者的那些。

在审查资格之后，具有IDH1或IDH2突变的新诊断的AML的受试者将以2：1的比例随机化至3个组中的1个。将具有IDH1突变的受试者以2：1比率随机化接受口服化合物2+SC阿扎胞苷(第1组)与SC阿扎胞苷(第3组)；并且将具有IDH2突变的受试者以2：1比例随机化接受口服化合物1+SC阿扎胞苷(第2组)与SC阿扎胞苷(第3组)。组1和组2将随机分配至少50名受试者，组3将随机分配至少25名IDH1和25名IDH2(第3组共50名受试者)(所有组共150名受试者)。在极少数情况下，受试者被诊断患有与IDH1和IDH2突变二者相关的AML，分配到口服化合物2还是化合物1治疗组将以联合研究者和医学监测者决定为基础。

受试者将通过细胞遗传学分等级(更好或中间对比差的细胞遗传学风险。

研究治疗将与随机化分配同一天开始。研究治疗期间的评估包括有效性、安全性、HRQoL、医疗资源利用、药代动力学、药效学和相关研究。

在研究期间收集的所有骨髓穿刺和/或活检、外周血涂片和细胞遗传学的回顾性中心审查将由不知道受试者治疗的人员进行。中心评估将用于统计分析。中心评估和局部评估之间的分歧将由第三方评估者进行裁决，评估结果将用于统计分析。

治疗和HI的反应将由研究人员分别根据修改后的IWG AML响应标准(Cheson，JClin Oncol 2003；21(24)：4642-9)和IWG骨髓增生异常综合征HI标准(Cheson等，Blood2006；108(2)：419-25)由不知情的独立反应评估委员会(IRAC)进行回顾性评估，。

在研究治疗期间可进行给药中断、给药延迟或剂量改变以用于管理毒性和/或增加治疗反应。

允许化合物2、化合物1或阿扎胞苷在研究的组合组中停止用于受试者。如果在研究者的评估中受试者继续显示临床益处并且符合用于持续研究治疗的所有方案指定标准，则受试者可以继续用单一药物化合物2、化合物1或阿扎胞苷处理。如果受试者患有进行性疾病或接受替代治疗，研究治疗将停止。

终止受试者的决定不会被主办者推迟或拒绝，仍然是主治医师的责任。但是，在中断一个受试者之前，建议研究者联医疗监测者并发送适当的支持文件以供审查和讨论。

当停止研究治疗时，已经接受至少一个研究治疗剂量的所有受试者应当进行治疗结束(EOT)评估。停止的原因将记录在电子病例报告表(eCRF)页面和源文件中。

除了撤回对于随访的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都继续评估AE、伴随药物、伴随程序、输注、保健资源利用、反应、血液学改善、随后的AML疗法和生存。

除了撤回对于随访或疾病进展的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都将继续在研究的随访期间评估直至疾病进展为止。

除了撤回对于随访的同意之外，任何其它原因停止研究治疗的受试者都将继续评估随后的AML疗法和存活。

该研究将根据国际协调会议(ICH)良好临床实践(GCP)准则进行。

研究长度

对于1b期和2期，预计该研究的全长约为60个月，包括招募、筛选、治疗以及随访。对于1b期的招募预计7个月，2期17个月。对于单个受试者，研究的1b期阶段的预期持续时间约为13个月，包括筛查期最长为28天，研究的2期阶段的预期持续时间约为25个月，包括筛选期长达28天。

试验结束被定义为完成治疗后随访的最后一个受试者的最后一次访问的日期，或从最后一个受试者接收主要、次要和/或探索性分析所需的最后一个数据点的日期，如协议中预先指定的那样，以较晚的日期为准。

试验将继续，直到发生完全统计功效的所需量的EFS事件。

研究治疗

在每个28天周期的第1-28天每天口服一次化合物2和化合物1(QD)。应指导受试者每天大约在同一时间±4小时服用他们的每日剂量。每一剂量应该用一杯水服用，尽可能短的时间内服用。应指示受试者吞服整个片剂并且不咀嚼片剂。在化合物2或化合物1施用2小时之前和1小时之后需要禁食。在禁食期间允许饮水。

在1b期和2期期间，在第1天开始的每个28天治疗周期中，阿扎胞苷将被SC施用7天。在2期阶段期间，随机化至阿扎胞苷单独组的受试者将接受阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每个28天治疗周期中的7天。除非停止治疗，否则所有随机受试者每28天接受阿扎胞苷75mg/m²/天SC达7天，直至研究结束。此外，受试者可根据需要接受最佳支持治疗，包括抗生素和输注，并由研究者酌情决定。如果在7天给药期间漏服2剂或更少剂量，则应继续给药，以使受试者接受整个7天的治疗。如果在7天的给药期内错过3天或更长时间，研究者应联系主办者，并根据具体情况决定给药。

1b期:

1b期将使用3+3设计。对于化合物2，一个剂量水平将探索招收3个受试者。第1组将使用口服化合物2 500mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每28天周期中的7天，从每个周期的第1天开始。如果组1中的2个或更多受试者在组1中具有剂量限制性毒性(DLT)，则将以250mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每28天周期中的7天来探索组1。

对于化合物1，将探索两个剂量水平。第1组将使用口服化合物1 100mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每28天周期中的7天，从每个周期的第1天开始。如果未观察到DLT，RP2D将由DRT确认，并且100mg剂量将被用作研究的2期部分的起始剂量。第1组将使用口服化合物1 100mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每28天周期中的7天，从每个周期的第1天开始。组2的剂量递增也将开始于口服化合物1 200mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每个28天周期的7天，从每个周期的第1天开始，以探索组合在这个剂量水平的耐受性。如果2个或更多受试者在组1中具有DLT，第1组使用口服化合物1 50mg每天一次和阿扎胞苷75mg/m²/天SC达每28天周期中的7天从每个周期的第1天开始将被探索。

DRT将评估1个周期后每个受试者的所有毒性，并确定个体受试者是否需要进一步的剂量修饰。

2期:

化合物2组合组:

具有IDH1突变的受试者将在各28天周期的第1-28天以RP2D口服QD接受化合物2+阿扎胞苷75mg/m²/天SC达各28天周期中的7天。

化合物1组合组：

具有IDH2突变的受试者将在各28天周期的第1-28天以RP2D口服QD接受化合物1+阿扎胞苷75mg/m²/天SC达各28天周期中的7天。

阿扎胞苷单独组：

具有IDH1或IDH2突变的受试者将接受阿扎胞苷75mg/m²/天SC达各28天周期中的7天。

关键功效评估的概述

功效

系列血液和骨髓采样将用于确定从周期2开始对治疗的反应。在1b期将局部评估反应。在2期中，根据已报告的血液学实验室参数、外周血涂片、骨髓穿刺和/或活组织检查以及细胞遗传学，根据修改后的IWG标准，对反应进行局部评估并进行中央确认。

在复发或进展之前停止研究治疗的受试者将完成每月实地访视直至确认复发或进展。对于由于复发或进展而停止研究治疗的受试者，可以通过实地访视或电话进行月度随访。受试者将被随访，直到他们死亡、失去跟踪、取消对进一步数据收集的同意，或直到研究结束。

其他关键评估的概述

安全性

安全性评估包括不良事件、身体检查、东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态、生命体征、超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描、心电图(ECG)、心脏标志物、尿分析、凝血、血液学、血清化学、输液、怀孕测试(仅适用于有生育能力女性(FCBP))，以及伴随药物或程序。

化合物2和化合物1的血浆PK/PD

化合物2/化合物1和阿扎胞苷组合的PK曲线将通过化合物2/化合物1和阿扎胞苷组合在2期阶段中的血浆浓度和PK参数来评估。将针对关于化合物2或化合物1随时间的血浆浓度评估2-HG的血浆浓度。

研究性产品责任

在每个治疗周期的第1天分配口服化合物2和化合物1，并在每个治疗周期完成后进行分析。

阿扎胞苷将由研究现场人员SC施用。将在受试者CRF和原始文件的适当部分进行准确记录IP，包括制备和给药。

统计方法

1b期：

1b期中的统计分析本质上将主要是描述性的。将针对处置、人口统计学和基线疾病特征、安全性、PK、PD和临床活性参数制作表格。分类数据将通过频率分布(受试者的数量和百分比)进行汇总，连续数据将通过描述性统计(平均值、标准差、中值、最小值和最大值)进行汇总。数据将根据剂量水平总结，并在适当时进行总体分析。

2期:

根据修改的IWG AML应答标准，2期中总体应答率(ORR)的主要功效终点包括CR、CRp、形态学无白血病状态[MLFS]、CRi和PR的应答。ORR中的治疗差异将在ITT人群中使用Fisher精确检验进行检验。该测试将提供关键的p值用于分别比较口服化合物2+SC阿扎胞苷与合并的阿扎胞苷单疗法组(包括具有IHD1或IDH2突变并且随机化为阿扎胞苷单疗法的受试者)的ORR和口服化合物1+SC阿扎胞苷与合并的阿扎胞苷单疗法组的ORR。

在该研究中，将最多150位受试者随机化，其中50名IDH1受试者在口服化合物2+SC阿扎胞苷组中，50名IDH2受试者在口服化合物1+SC阿扎胞苷组中，和混合的50名IDH1或IDH2受试者在阿扎胞苷单一治疗组(合并的阿扎胞苷单一疗法)中。比较将分别针对口服化合物2+SC阿扎胞苷与合并的阿扎胞苷单疗法和化合物1+阿扎胞苷与合并的阿扎胞苷单疗法进行。假设合并的阿扎胞苷单一治疗组的ORR为30％，口服化合物1+SC阿扎胞苷组和口服化合物2+SC阿扎胞苷组的ORR均为50％，对于每个比较的这种设计的样本量(每个治疗组50个)将提供78％的能力来检测ORR的20％改善，并且在类型I误差率为0.2(双侧)时显示出ORR的统计学显著差异。样本量计算中未考虑多重比较。

纳入标准

受试者必须满足以下标准以参加研究：

在签署知情同意书(ICF)时，受试者年龄≥18岁。

在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署ICF。

受试者愿意且能够坚持研究访视时间表和其他协议要求。

受试者具有先前未经治疗的AML原发性(即从头)或继发性(MDS或骨髓增生性肿瘤([MPN]，或治疗相关的)AML的进展)，根据WHO分类具有≥20％骨髓中的白血病母细胞：有IDH1或IDH2基因突变(R132、R140或R172)；经过验证的本地测试可用于确认1期的资格，但必须进行中心测试以确认2期的资格；根据研究者的评估，不为接收加强IC的候选者。

受试者具有的东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态为0、1或2。

受试者具有足够的器官功能，定义为：血清天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(AST/SGOT)和丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≤3×ULN，除非认为是由于白血病器官受累；血清总胆红素<1.5×ULN。如果这些可归因于无效红细胞生成、吉尔伯特综合征(例如，UGT1A1中的基因突变)或白血病器官受累，则可接受更高水平；基于Cockroft-Gault肾小球滤过率(GFR)估计，血清肌酸酐<2×ULN或肌酸酐清除率>30mL/min：(140-年龄)×(体重kg)×(如果女性为0.85)/72×血清肌酸酐。

同意系列骨髓穿刺/活检。

具有生育能力的女性(FCBP)*可以参与，只要它们符合以下条件：在筛选和整个研究期间以及最后一次研究治疗后4个月(在加拿大最后一剂阿扎胞苷后6个月)同意避免性交或使用至少两种有效的避孕方法(口服、注射、贴剂或可植入的激素避孕药；输卵管结扎术；子宫内装置；用杀精子剂的合成双重屏障避孕药；或伴侣输精管结扎)；和在筛选时具有人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)妊娠试验(灵敏度至少25mIU/mL)的阴性血清β-亚基；和在治疗期开始研究治疗之前72小时内具有阴性血清或尿液(研究者根据当地法规的判断)β-hCG妊娠试验(灵敏度至少为25mIU/mL)(注意筛查血清妊娠试验如果在72小时的时间范围内进行，可以在治疗期开始研究治疗之前用作测试)。

具有有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意在筛查时和整个研究过程中避免性交或使用至少2种有效的避孕方法(例如，具有杀精子剂的合成避孕套等)，并且应避免在研究过程中以及最后一次研究治疗后4个月(在加拿大最后一剂阿扎胞苷后6个月)生孩子。

排除标准

以下任何一项的存在将排除受试者的招募：

基于形态学、免疫表型、分子测定或核型，疑似或被证实患有急性前髓细胞性白血病

受试者患有继发于慢性髓细胞性白血病(CML)的AML。

受试者接受了针对IDH1或IDH2突变的靶向药剂。

受试者已经接受了用于AML的先前的全身性抗癌疗法、HSCT或放射疗法。注意在开始研究治疗之前允许羟基脲用于控制白细胞(WBC)计数>30x 10⁹/L的受试者中的白细胞增多(然而，羟基脲不应在给药阿扎胞苷前和后72小时内给予)。对于继发性AML受试者(例如MDS或MPN)，既往癌症的治疗不是排除性的；全面的治疗信息将在CRF内收集。

受试者已经接受了先前用阿扎胞苷或地西他滨治疗MDS的治疗。

受试者患有或怀疑患有中枢神经系统(CNS)白血病。只有在筛查过程中怀疑有白血病的中枢神经系统受累时才需要评估脑脊液。

受试者具有直接危及生命的白血病的严重并发症，例如不受控制的出血、具有缺氧或休克的肺炎和/或弥散性血管内凝血。

受试者在开始研究治疗之前的6个月内具有显著的活动性心脏疾病，包括纽约心脏协会(NYHA)III或IV级充血性心力衰竭；急性冠脉综合征(ACS)；和/或中风；或在开始研究治疗前28天内通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描获得的左心室射血分数(LVEF)<40％。

受试者具有除MDS、MPN或AML之外的恶性肿瘤的先前病史，除非受试者在开始研究治疗之前≥1年没有疾病。然而，允许具有以下病史/并发症状的受试者：皮肤的基底或鳞状细胞癌；宫颈原位癌；乳房原位癌；前列腺癌的偶然组织学发现(使用肿瘤、淋巴结、转移临床分期系统的T1a或T1b)。

受试者对于人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的活动性感染是已知的血清阳性或具有活性病毒感染，

已知受试者患有吞咽困难、短肠综合征，胃轻瘫或限制口服给药的药物的摄入或胃肠吸收的其它状况

受试者具有不受控制的高血压(收缩压[BP]>180mmHg或舒张压BP>100mmHg)

受试者正在服用具有狭窄治疗范围的以下敏感CYP底物药物被排除研究之外，除非受试者在开始研究治疗之前至少5个半衰期可以转移至其他药物：苯妥英(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、硫利达嗪(CYP2D6)，茶碱和替扎尼定(CYP1A2)。

受试者正在服用乳腺癌抗性蛋白(BCRP)转运体敏感性底物罗苏伐他汀；受试者应该被排除在研究之外，除非他/她可以在开始研究治疗之前至少5个半衰期转移到其他药物

受试者具有活跃的不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染(定义为与感染有关的持续体征/症状，尽管有适当的抗生素、抗病毒疗法和/或其它治疗也没有改善)。

受试者已知或怀疑对研究疗法的任何组分有过敏性。

受试者正在服用已知延长QT间期的药物，除非他/她可以在开始研究治疗之前≥5半衰期内转移到其他药物。(如果没有相应的药物，QTc将被密切监控)

受试者在筛选时具有QTc间期(即Fridericia's校正[QTcF])≥450ms或增加QT延长或心律失常事件(例如心力衰竭，低钾血症，长QT间期综合征家族史)风险的其他因素。

怀孕或哺乳的女性受试者。

受试者具有任何显著的医疗状况、实验室异常或精神疾病，其会妨碍受试者参与研究。

受试者具有任何病症，包括存在实验室异常，如果他/她参加研究则使受试者处于不可接受的风险中。

受试者具有任何混淆解读研究数据的能力的情况。

在某些实施方案中，用化合物2和阿扎胞苷治疗的AML患者，例如经历本文提供的临床方案，将显示治疗响应。在一些实施方案中，治疗响应是完全缓解(CR)、形态学无白血病状态(MLFS)、具有不完全嗜中性粒细胞恢复的形态学完全缓解(CRi)、具有不完全血小板恢复的形态学完全缓解(CRP)或部分缓解(PR)，根据修订的IWG AML响应标准。在一些实施方案中，根据IWG MDS HI标准，治疗响应是血液学改善，例如嗜中性粒细胞响应(Hi-N)，血小板响应(HI-P)和/或红血球响应(HI-E)。在某些实施方案中，在本文提供的方法中用化合物2和阿扎胞苷治疗的AML患者将显示无事件存活(EFS)、应答持续时间、HRQoL和/或总体存活方面的改善。

已经如此描述了几个实施方案的几个方面，应该理解，本领域技术人员容易想到各种变化、修改和改进。这样的变化、修改和改进旨在成为本公开的一部分，并且被认为是在本发明的精神和范围内。因此，上述描述和附图仅作为示例。

Claims (40)

1.突变体异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂和阿扎胞苷在制备用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的药物中的用途，其中所述突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:

或其药物可接受的盐(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。

2.权利要求1所述的用途，其中所述IDH1突变为IDH1 R132X突变。

3.权利要求1或2所述的用途，其中所述IDH1突变为IDH1 R132H、R132C、R132L、R132V、R132S或R132GF突变。

4.权利要求1所述的用途，其中所述AML为先前未经治疗的AML。

5.权利要求1所述的用途，其中所述AML为新诊断的AML。

6.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为20至2000mg/天。

7.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为50至500mg/天。

8.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为约50mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

9.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为约75mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

10.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为约100mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

11.权利要求1所述的用途，其中化合物2的剂量为约500mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

12.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为50至500mg/m²/天。

13.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为50至200mg/m²/天。

14.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约50mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

15.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约60mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

16.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约75mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

17.权利要求1所述的用途，其中化合物2和阿扎胞苷同时给予。

18.权利要求1所述的用途，其中化合物2和阿扎胞苷相继给予。

19.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷以周期的方式给予。

20.权利要求19所述的用途，其中阿扎胞苷在每28天的治疗周期中皮下给药7天。

21.突变体异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)抑制剂和阿扎胞苷的组合药物在制备用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的药物中的用途，其中所述突变体IDH1抑制剂为(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，其具有下式:

或其药物可接受的盐(化合物2)，且其中所述AML特征为存在IDH1的突变体等位基因。

22.权利要求21所述的用途，其中所述IDH1突变为IDH1 R132X突变。

23.权利要求22所述的用途，其中所述IDH1突变为IDH1 R132H、R132C、R132L、R132V、R132S或R132GF突变。

24.权利要求21所述的用途，其中所述AML为先前未经治疗的AML。

25.权利要求21所述的用途，其中所述AML为新诊断的AML。

26.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为20至2000mg/天。

27.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为50至500mg/天。

28.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为约50mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

29.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为约75mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

30.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为约100mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

31.权利要求21所述的用途，其中化合物2的剂量为约500mg/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

32.权利要求21所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为50至500mg/m²/天。

33.权利要求21所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为50至200mg/m²/天。

34.权利要求21所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约50mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

35.权利要求21所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约60mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

36.权利要求21所述的用途，其中阿扎胞苷的剂量为约75mg/m²/天，其中“约”用于将数值修饰为高于和低于所述值10％的变化。

37.权利要求1所述的用途，其中化合物2和阿扎胞苷同时给予。

38.权利要求1所述的用途，其中化合物2和阿扎胞苷相继给予。

39.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷以周期的方式给予。

40.权利要求1所述的用途，其中阿扎胞苷在每28天的治疗周期中皮下给药7天。

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