ES2627120T3 - Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado - Google Patents

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Abstract

Combinación farmacéutica que comprende Sorafenib y un inhibidor adicional de la actividad de Mapk14, concretamente,**Fórmula** para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer de hígado.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Medicamento para el tratamiento del cáncer de hígado.
La presente invención se refiere a un medicamento y a una composición farmacéutica, respectivamente, que es adecuada para el tratamiento o prevención de cáncer de hígado, especialmente carcinoma hepatocelular (HCC) en 5 pacientes humanos.
Estado de la técnica
Hoy en día, las únicas opciones curativas para el tratamiento del cáncer de hígado son la resección quirúrgica o el trasplante de hígado. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan un crecimiento tumoral avanzado y, por lo tanto, no son aptos para estas opciones de tratamiento. El cáncer de hígado
10 es un tumor principalmente quimiorresistente y solo recientemente Llovet y sus colaboradores, describieron el inhibidor de multicininasa Sorafenib como el primer tratamiento sistémico que puede prolongar la supervivencia de los pacientes con HCC. Sin embargo, el tratamiento es costoso y solo proporciona una ventaja de supervivencia de menos de tres meses. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente para el desarrollo de medicamentos que aumenten la eficacia sobre el Sorafenib.
15 El documento WO 2010/128259 A1 describe una combinación farmacéutica de Sorfenib con un agente de alteración vascular.
El documento WO2005/009961 A2 describe un fluoro-derivado de Sorafenib.
Huynh et al, Biochemical Pharmacology, 550-560 (2010), describen Sorafenib para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de hígado.
20 Noel et al, Med Oncol 323-330 (2008) informan acerca de estudios sobre el tratamiento del cáncer usando Sorafenib
o Talidomida (Contergan).
Parekh et al, Experimental and Toxicologic Pathology 167-173 (2011) describen que el tratamiento con resveratrol disminuyó la expresión de ciclina D1 y p38 MAP cinasa, Akt y Pak1 en células HepG2, y que las células tratadas con resveratrol mostraron un aumento de la actividad de ERK.
25 Min et al, Seminars in Cancer Biology, 10-20 (2011), mencionan que p38α tiene un papel regulador negativo en la tumorigénesis, especialmente del hígado, y que la ruta de señalización p38α tiene un papel supresor en la tumorigénesis. Sorafenib se describe para inhibir la proliferación de células de HCC y para inducir la apoptosis mediante la inhibición de la fosforilación de MEK, ERK y la regulación de los niveles de ciclina D1.
Es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer de hígado
30 con un aumento de la eficacia. Es un objeto preferido de la invención proporcionar una composición farmacéutica para su uso contra cáncer de hígado, teniendo la composición una eficacia aumentada en comparación con una composición que contiene la misma cantidad de Sorafenib.
Descripción general de la invención
La invención logra estos objetos mediante las características definidas por las reivindicaciones, especialmente
35 proporcionando una composición farmacéutica, comprendiendo la composición Sorafenib y, además de Sorafenib, un inhibidor de Mapk14 (inhibidor de p38α cinasa) para su uso como medicamento en el tratamiento y/o en la prevención del cáncer, especialmente del cáncer de hígado. El inhibidor de la actividad de Mapk14 es un agente farmacéuticamente activo que, en combinación con Sorafenib, se usa como un medicamento para el tratamiento y/o la prevención del cáncer de hígado. En la combinación, se pueden proporcionar Sorafenib y el inhibidor de Mapk14
40 para administración conjunta, por ejemplo, como una composición que contiene tanto Sorafenib como un inhibidor de Mapk14, o Sorafenib y el inhibidor de Mapk14 pueden proporcionarse para administración separada, por ejemplo, en primer lugar Sorafenib y en segundo lugar un inhibidor de Mapk14, o en primer lugar un inhibidor de Mapk14 y en segundo lugar Sorafenib. Por consiguiente, la invención proporciona una combinación de Sorafenib con un inhibidor de Mapk14 como un medicamento para el tratamiento y/o prevención de cáncer de hígado para administración
45 conjunta o separada, así como para una composición que comprende una combinación de Sorafenib y de un inhibidor de Mapk14, por ejemplo, cada uno de Sorafenib y un inhibidor de la actividad de Mapk14 contenida en una formulación separada para su uso en administración separada, o una formulación que contiene tanto Sorafenib como un inhibidor de la actividad de Mapk14 en combinación. Además, la invención se refiere al tratamiento de cáncer, especialmente de cáncer de hígado, mediante la administración de esta composición farmacéutica, por ejemplo,
50 mediante la administración separada o simultánea de Sorafenib y del inhibidor de Mapk14 a un ser humano que padece cáncer, especialmente cáncer de hígado. Opcionalmente, el cáncer de hígado es un cáncer de hígado no vírico o un cáncer de hígado causado por un virus.
imagen2
Se ha demostrado durante la preparación de la invención que un agente que inhibe la actividad de Mapk14 aumenta la eficacia de Sorafenib, como un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer de hígado. Así, la inhibición de la actividad de Mapk14 puede obtenerse por inhibidores de la actividad de Mapk14 que se utilizan en
5 una combinación con Sorafenib para su uso como un medicamento para el tratamiento o prevención de cáncer de hígado.
En una realización preferida, el inhibidor de la actividad de Mapk14 es de los 4 compuestos que tienen preferencia o especificidad para inactivar el producto génico Mapk14, cuyos compuestos se dan en la siguiente tabla 1. Generalmente, un inhibidor de Mapk14 de acuerdo con la invención tiene una CI50 de como máximo 30 nM, 10 preferiblemente como máximo 20 nM, más preferiblemente como máximo 10 nM o máx. 5 nM o como máximo 1 nM, mucho más preferiblemente como máximo 0,1 o como máximo 0,01 nM. Preferiblemente, la CI50 se determina en un ensayo in vitro en Mapk14, por ejemplo, determinando la CI50 (concentración inhibitoria para un 50 % de inhibición) dependiendo de la concentración del inhibidor. Por ejemplo, Mapk14, que tiene preferiblemente la secuencia aminoacídica humana y estructura humana, por ejemplo, producido por la expresión del gen humano que codifica 15 Mapk14 en una línea celular humana, se aísla y se incuba en un tampón adecuado en presencia de un sustrato a fosforilar, por ejemplo, ATF-2, MAPKAPK-2 o Hsp27, ATP marcado con 32P-γ y el inhibidor. El ATP marcado con 32Pγ se separa del sustrato, y se determina la cantidad de 32P-fosforilación, por ejemplo, usando recuento por centelleo. El sustrato preferido es ATF-2, MAPKAPK-2 o Hsp27, y un tampón preferido es: HEPES 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, 1 mg/ml de BSA e inhibidor de proteasa, por ejemplo, Complete mini (Roche), usando incubación a temperatura
20 ambiente o 37 ºC. Para comparación, el inhibidor de Mapk14 tiene una CI50 menor que Sorafenib, que tiene una CI50 para Mapk14 de aprox. 38 nM.
Adicionalmente, o como alternativa, la actividad inhibitoria del inhibidor de Mapk14 se determina en un ensayo in vitro basado en células usando, por ejemplo, células cancerosas, por ejemplo, Hep3B. En el ensayo, la actividad inhibitoria de los inhibidores de p38 se determina para la proteína de sustrato de Mapk14 en relación con un gen 25 constitutivo, por ejemplo, α-tubulina. En el ensayo, las células se incuban con diversas concentraciones del inhibidor
o vehículo solamente respectivamente, por ejemplo, durante 2-4 días, y la proteína se extrae, por ejemplo, usando tampón que contiene NP40. En la proteína extraída, se determina la proteína de sustrato fosforilada de Mapk14, por ejemplo, por detección inmunológica de la proteína de sustrato fosforilada, por ejemplo, usando una transferencia Western de la proteína celular separada por SDS-PAGE. Para la detección inmunológica, puede usarse un
30 anticuerpo fosfo-específico. Una proteína de sustrato preferida es ATF-2, MAPKAPK-2 y/o Hsp27.
Adicionalmente, o como alternativa, la combinación de Sorafenib con el inhibidor adicional de Mapk14 de la invención en un ensayo basado en células tiene una toxicidad significativamente mayor o inhibición de la tasa de proliferación frente a las células cancerosas cultivadas, especialmente frente a las células de cáncer de hígado, por ejemplo, frente a Hep3B. En el ensayo, las células vivas cultivadas se cuentan tras la incubación con una 35 combinación de Sorafenib y el inhibidor de Mapk14, o con la misma concentración de Sorafenib o inhibidor frente a Mapk14 en solitario o vehículo, respectivamente, por ejemplo, a concentraciones de como máximo 20 µM, preferiblemente, como máximo 12 µm, más preferiblemente como máximo 5 µm. La significancia puede determinarse usando la prueba T de student de dos colas. Preferentemente, la combinación de Sorafenib y el inhibidor de Mapk14 de acuerdo con la invención, reducen la proliferación celular o tiene un efecto inhibidor sobre las
40 células de cáncer cultivadas mayor en al menos un factor de 2, preferiblemente al menos en un factor de 4, más preferiblemente al menos en un factor de 10, en comparación con Sorafenib de la misma concentración por sí mismo.
imagen3
Tabla 1: Inhibidores de la actividad de Mapk14
Nombre
Estructura
imagen4
imagen5
Nombre
Estructura
Eskepinona-L
imagen6

Claims (3)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Combinación farmacéutica que comprende Sorafenib y un inhibidor adicional de la actividad de Mapk14, concretamente,
    imagen2
    6
    imagen3
    para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer de hígado.
  2. 2. Combinación farmacéutica para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer de
    5 hígado de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el inhibidor tiene una CI50 para Mapk14 de un máximo de 30 nM.
  3. 3. Combinación farmacéutica para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención de cáncer de hígado de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que Sorafenib está contenido en una formulación para administración separada de una formulación que contiene el inhibidor de la actividad de Mapk14.
    10 4. Combinación farmacéutica para su uso como un medicamento en el tratamiento o prevención del cáncer de hígado de acuerdo con las reivindicaciones 1 y/o 2, en la que Sorafenib y el inhibidor de la actividad de Mapk14
    7 están contenidos en una composición.
    imagen4
    8
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